JPH02193959A - １１ａ―クロロ―６―デメチル―６―デオキシ―７―（スルホアリールアゾ）テトラサイクリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品原料の製造法に関する。更に詳しくは１
ｌａ−クロロ−６−デメチル−６−ブオキシー７−（ス
ルホアリールアゾ）−テトラサイクリン類の製造法に関
する。

従来の技術 １１　ａ−クロロ−６−デメチル−６−ブオキシー７−
（スルホアリールアゾ）−テトラサイクリン類は、医薬
品として有用な、７−ジメチルアミノ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンの中間体として、重要な
化合物である。

本発明において、目的とする前記化合物は、既知文献（
例えば、フランス特許９２０８８又はアメリカ特許３，
２３９，４９９）には記載がなく新規な化合物であり、
従ってその製造法も知られていない。

本発明者らは、先に特開昭６３−３１３７６４において
、フェニルアゾ基のフェニル基が置換基を持たない、ｌ
１ａ−クロロ−６−デメチル−６−ブオキシー７−（ス
ルホフェニルアゾ）テトラサイクリン類の製法に関する
発明を行った。

発明が解決しようとする課題 前述の本発明者らによる出願、特開昭６３−３１３７６
４において生成物である１ｌａ−クロロ−６−ｙ”メチ
ル−６−ジオキシ−７−（スルホフェニルアゾ）テトラ
サイクリン類は、結晶性が悪く、ｐＨ″？２付近で酸析
を行う場合、濾過性の悪い沈殿となる点やジアゾニウム
塩の溶解性が悪いので、撹拌条件の影響を受は易い等の
問題点が認められる。

課題を解決するための手段 本発明者らは、前記した様な問題点を解決するべく鋭意
研究を重ねた結果、本発明により得られる化合物が、上
記の問題を軽減できる事を見出した。即ち本発明は１ｌ
ａ−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンと式（１）及び（２）で表されるスルホアリールア
ミノ化合物のジアゾニウム塩を、 ン類の製造法を提供する。

（式（１）及び（２）においてＲ１，Ｒ２はアルキル基
、ハロケン基、ニトロ基、シアン基、アルコキシ基、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル
基、アルキルカルボニル基、アシルアミノ基、置換又は
非置換ベンゾイルアミノ基、置換又は非置換フェニルア
ミノ基を表しｔは１〜３の整数、ｍ及びｎは、０〜４の
整数を表す。ただし、式（１）において、ｍ及びｎが共
に０である場合を除きかつＬ　＋　ｍ　＋　ｎ　（５で
ある。又式（２）において、ｔ　＋　ｍ　＋　ｎ　（７
である。）水性媒体中ｐＨを６〜８に調整しなからカッ
プリング反応を行う事を特徴とする式（３）又は（４）
で示さｔＬる１１ａ−クロロ−６−テメｆルー６−７’
オキシ−７−（アリールアゾ）−テトラサイクリ本発明
によるとＩ）Ｈ中２付近で酸析して目的物のアゾ化合物
を取出す際の沖過性が良くなり、また、カップリング反
応の撹拌による影響が軽減される。

本発明の製造法において原料として用いられル１１　ａ
−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリ
ンは、６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンに
酸性下でＮ−クロロサクシンイミドを作用させる公知の
方法等により得られる。

また、ジアゾニウム塩顛は、相当する置換アニリンスル
ホン酸類又は、置換又は非置換ナフチルアミンスルホン
酸類を塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸の水性溶液中で亜硝
酸ソーダ等で処理する一般的な方法により製造すること
ができる。

上記置換アニリンスルホン酸類、置換又は非置換ナフチ
ルアミンスルホン酸類は、遊離形、Ｎａ。

Ｋ、　Ｌｉ、　Ｍｇ＋　Ｃａ　　等のアルカリ及びアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩等の塩
の形いづれにても使用できる。

ジアゾニウム塩の対イオンはＣ１ｅ、　Ｉ（ＳＯ４ｅ、
　Ｈ２ＰＯ４ｅ　等か又はそれ自身の分子内或は分子間
塩を形成していてもよい。

ジアゾ化される芳香族アミンは、式（１）、式（２）で
表されるがその具体的例なあげると、 ３−アミノ−４−メチルベンゼンスルホン酸、３−アミ
ノ−６−メチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５−
メチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−メチルベ
ンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−メチルベンゼンス
ルホン酸、４−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸
、３−アミノ−２−メチルベンゼンスルホン酸、２−ア
ミノ−３−メチルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−４
−エチルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−６−エチル
ベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５−エチルベンゼン
スルホン酸、２−アミノ−４−エチルベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−３−エチルベンゼンスルホン酸、４−
了ミノー２−エチルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
２−エチルベンゼンスルホン酸、２−アミノ−３−エチ
ルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−４−イソプロピル
ベンゼンスルホン酸、３−アミノ−６−イソプロピルベ
ンゼンスルホン酸、２−了ミノー５−イソプロピルベン
ゼンスルホン酸、２−アミノ−４−イソプロピルベンゼ
ンスルホン酸、４−アミノ−３−イソプロピルベンゼン
スルホン酸、４−アミノ−２−イソプロピルベンゼンス
ルホン酸、３−アミノ−２−インプロピルベンゼンスル
ホン酸、２−アミノ−３−イソプロピルベンゼンスルホ
ン酸等のアミノアルキルベンゼンスルホン酸類 ３−アミノ−４−メトキシベンゼンスルホン酸、３−ア
ミノ−６−メトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−
５−メトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−メ
トキシベンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−メトキシ
ベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−メトキシベンゼ
ンスルホン酸、３−アミノ−２−メトキシベンゼンスル
ホン酸、２−アミノ−３−メトキシベンゼンスルホン酸
、３−アミノ−４−エトキシベンゼンスルホン酸、３−
アミノ−６−エトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ
−５−エトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−
エトキシベンゼンスルホン酸、４−了ミノー３−エトキ
シベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−エトキシベン
ゼンスルホン酸、３−アミノ−２−エトキシベンゼンス
ルホン酸、２−了ミノー３−エトキシベンゼンスルホン
酸、３−アミノ−４−インプロポキシベンゼンスルホン
酸、３−アミノ−６−イソプロポキシベンゼンスルホン
酸、２−アミノ−５−イソプロポキシベンゼンスルホン
酸、２−アミノ−４−インプロポキシベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−３−イソプロボキシベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−２−インプロポキシベンゼンスルホン
酸、３−アミノ−２−インプロポキシベンゼンスルホン
酸、２−アミノ−３−インプロポキシベンゼンスルホン
酸等のアミノアルコキシベンゼンスルホン酸類 ３−アミノ−４−クロロベンゼンスルホン酸、３−アミ
ノ−６−クロロベンゼンスルホン酸、２−アミノ−５−
クロロベンゼンスルホン酸、２−アミノ−４−クロロベ
ンゼンスルホン酸、４−アミノ−３−クロロベンゼンス
ルホン酸、４−アミノ−２−クロロベンゼンスルホン酸
、３−アミノ−２−クロロベンゼンスルホン酸、２−ア
ミノ−３−クロロベンゼンスルホン酸、３−アミノ−４
−ブロモベンゼンスルホン酸、３−アミノ−６−ブロモ
ベンゼンスルホン酸、２−了ミノー５−ブロモベンゼン
スルホン酸、２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−３−ブロモベンゼンスルホン酸、４−
アミノ−２−ブロモベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
２−ブロモベンゼンスルホン酸、２−アミノ−３−ブロ
モベンゼンスルホン酸、３−アミノ−４−フロロベンゼ
ンスルホン酸、３−アミノ−６−フロロベンゼンスルホ
ン酸、２−アミノ−５−フロロベンゼンスルホン酸、２
−アミノ−４−フロロベンゼンスルホン酸、４−アミノ
−３−クロロベンゼンスルホン酸、４−了ミノー２−フ
ロロベンゼンスルホン酸、３−アミノ−２−フロロベン
ゼンスルホン酸、２−了ミノー３−フロロベンゼンスル
ホン酸等のアミノハロゲノベンゼンスルホン酸類３−ア
ミノ−４，６−ジメチルベンゼンスルホン酸、３−アミ
ノ−５，６−ジメチルベンゼンスルホン酸、４−アミノ
−３，６−シメチルベンゼンスルホン酸、３−アミノ−
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、４−アミ
ノ−２、３，５，６−ｆ　）　５　メチルベンゼンスル
ホン酸、４−アミノ−３，５−ジエチルベンゼンスルホ
ン酸等のアミノポリアルキルベンゼンスルホン酸類 ３−アミノ−４，６−シクロロベンゼンスルホｙ酸、３
−７ミノー５．６−ジクロロベンゼンスルホン酸、４−
アミノ−３，６−ジクロロベンゼンスルホン酸、３−ア
ミノ−２，４，６−トリクロロベンゼンスルホン酸、４
−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンスルホン酸、３−
アミノ−４−１０ロー６−ブロモベンゼンスルホン酸、
３−アミノ−５−フロロ−６−クロロベンゼンスルホン
酸等のアミノポリハロゲンベンゼンスルホン酸類 ３−アミノ−４，６−シメトキシベンゼンスルホン酸、
３−７ミノー５，６−シメトキシベンゼンスルホン酸、
４−了ミノー３．６−シメトキシベンゼンスルホン酸、
３−アミノ−２，４゜６−トりメ）キシベンゼンスルホ
ン酸、４−了ミノー３５−ジメトキシベンゼンスルホン
酸、３−了ミノー４−メトキシー６−インブロポキシベ
ンゼンスルホン酸、３−アミノ−５−メトキシ−６−ニ
トロベンゼンスルホン酸等の了ミノポリアルコキシベン
ゼンスルホン酸類 ４−了ミノー３−ニトロベンゼンスルホン酸、２−アミ
ノ−５−ニトロベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−
ニトロベンゼンスルホン酸等ノアミンー二トロベンゼン
スルホン酸類４−アミノ−３−カルボキシベンゼンスル
ホン酸、２−了ミノー５−カルボキシベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−２−カルボキシベンゼンスルホン酸等
のアミノ−カルボキシベンゼンスルホン酸類 ４−７ミノー３−カルボキシメチルベンゼンスルホン酸
、２−アミノ−５−カルボキシメチルベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−２−カルボキシメチルベンゼンスルホ
ン酸等のアミノ−カルボキシメチルベンゼンスルホン酸
４−アミノ−３−シアンベンゼンスルホン酸、２−アミ
ノ−５−シアノベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−
シアンベンゼンスルホン酸等のアミノ−シアノベンゼン
スルホン酸類４−アミノ−３−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸、２−アミノ−５−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸、４−了ミノー２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸等のア
ミノヒドロキシベンゼンスルホン酸類 ４−アミノ−３−メチルカルボニルベンゼンスルホン酸
、２−了ミノー５−メチルカルボニルベンゼンスルホン
酸、４−アミノ−２−メチルカルボニルベンゼンスルホ
ン酸等のアミノメチルカルボニルベンゼンスルホン酸類
４−アミノ−２−アセチルアミノベンゼンスルホン酸、
３−アミノ−５−アセチルアミノベンゼンスルホン酸、
２−アミノ−５−アセチルアミノベンゼンスルホン酸等
のアミノ−アセチルアミノベンゼンスルホン酸類 ３−了ミノー４−フェニルアミノベンゼンスルホン酸、
３−アミノ−６−フェニルアミノベンゼンスルホン酸、
２−アミノ−５−フェニルアミノベンゼンスルホン酸等
のアミノ−フェニルアミノベンゼンスルホン酸類 ４−アミノ−２−ベンゾイルアミノベンゼンスルホン酸
、３−アミノ−５−ベンゾイルアミノベンゼンスルホン
酸、２−アミノ−５−ベンゾイルアミノベンゼンスルホ
ン酸、４−アミノ−２−（２−１０ロベンゾイル）アミ
ノベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−（４−ニトロ
ベンゾイル）アミノベンゼンスルホン酸等のアミノベン
ゾイルアミノベンゼンスルホン酸類 ４−了ミノー３−メトキシー６−メチルベンゼンスルホ
ン酸、２−アミノ−５−メトキシ−４−メチルベンゼン
スルホン酸、２−アミノ−５−メチル−１，３−ペンゼ
Ｘルホン酸４−アミノー５−メチル−１，３−ベンゼン
ジスルホン酸、４−アミノ−２，５−ジメトキシ−１，
３−ベンゼンジスルホン酸、４−アミノ−５−１０ロー
２−メトキシベンゼンスルホン酸、４−アミノ−２−ク
ロロ−５−メトキシベンゼンスルホン酸、２−アミノ−
４−りｔｆｆｃｌ−５−メトキシベンゼンスルホン酸、
５−アミノ−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジスル
ホン酸等の置換アミンベンゼンスルホン酸類があげられ
る。更に４−了ミノナフタレンー１−スルホン酸、１−
了ミノナフタレンー２−スルホン酸、５−了ミノナフタ
レンー１−スルホン酸、３−アミノナフタレン−２−ス
ルホン酸、８−アミノナフタレン−２−スルホン酸、５
−了ミノー６−メチルナフタレン−２−スルホン酸、５
−アミノ−７−メチルナフタレン−１−スルホン酸、５
−７ミノー４−クロロナフタレン−１−スルホン酸、６
−アミノ−８−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸
、６−アミノ−４，８−ジメトキシナフタレン−２−ス
ルホン酸、４−アミノ−２，６−ジカルポキシナフタレ
ンー１−スルホン酸等、置換又は非置換アミノナフタレ
ンスルホン酸類 １−了ミノナフタレンー３．６−ジスルホン酸、１−ア
ミノナフタレン−２，４−ジスルホン酸、２−アミノナ
フタレン−３，５−ジスルホン酸、１−アミノ−５−ヒ
ドロキシナフタレン−２゜６−ジスルホン酸、８−アミ
ノ−４−ヒドロキシナフタレン−１，５−ジスルホン酸
、４−アミノ−５−クロロ−６−メチルナフタレン−１
，８−ジスルホン酸等の置換又は非置換アミノナフタレ
ンジスルホン酸類 等の例をあげる事ができるが、特にこれらに限定される
ものではない。その使用量は、カップリング反応はほぼ
定量的に進行するので１ｌａ−クロロ−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリンに対して１倍モルあれば
よいが、カップラーである１ｌａ−クロロ−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリンがやや不安定である
ため、ジアゾニウム塩を１，５倍モル以上５倍モル殊に
１．７倍モルから４倍モル用いるのが好ましい。この場
合ジアゾニウム塩を過剰に用いることによる不利益は、
特に見出せない。

ジアゾ化は、通常と同様−１０’Ｃ〜１０℃程度の水性
媒体中で亜硝酸塩と酸との作用により、亜硝酸を遊離さ
せて行う。

生成したジアゾニウム塩は、酸性条件下（ｐＨ４以下）
において、カップリングされるべき１ｌａ−ｌコロ−６
−デメチル−６−デオキシテトラ〜８．特に好ましくは
６．５〜７，５に調節口、カップリング反応を行うのが
好ましい。なお一般的なカップリング方法（カップラー
の水性溶液に、ジアゾニウム塩の水性溶液をｐＨを７付
近に調節しながら滴下していく）を採用することも出来
るが上記のような方法の方がより好ましい。

カップリング液の調節に用いる塩基としては、ＬｉＯＨ
，ＮａＯＨ，ＫＯＨ等の苛性アルカリの他弱塩基性物質
が用いられる。弱塩基性物質の例とじてはアンモニア或
はその弱酸塩、弱酸のアルカリ金属塩が用いられる。そ
の具体例としてはアンモニア、炭酸アンモニウム、　炭
酸水素７ンモニウムー酢酸アンモニウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ、炭酸水素カリ、酢
酸ナトリウム、酢酸カリ、リン酸−水素ナトリウム等を
あげる事ができる。

用いる塩基又は弱塩基性物質の使用時の濃度としては苛
性アルカリの場合は０．５規定以下の水溶液、弱塩基性
物質の場合は１規定以下の水溶液が好ましい。本発明の
ためには弱塩基性物質の１規定以下の水溶液が最も好ま
しい。

カップリング反応は通常水媒体中−２０〜５０℃におい
て行われるが必要ならメタノール、エチレングリコール
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の極性
有機溶媒を共存せしめてもよい。

以下本発明の製造法における一般的な反応法につき述べ
る。

まず１ｌａ−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンを酸性の水媒体中に溶解させる。この時ｐ
）（は、７未満、特に、４以下とするのが望ましい。

その濃度は、１ｗ１％〜１０ｗｔ％程度とするのがよい
が、５　ｗｔ％以上では通常完溶せず、そのような場合
はスラリー状で反応させてもよい。

ここに、前記したような一般的処方により調製したアリ
ールスルホン酸類のジアゾニウム塩の水溶液又はスラリ
ーを仕込み、混合する。この場合ジアゾニウム塩は０℃
付近に冷却しておいた方が、好ましい。ここで、ジアゾ
ニウム塩の濃度は、１〜１０　ｗｔ％程度であるのが好
ましい。

混合した際のｐＨは酸性であればよいが、特に、１〜４
程度であるのが好ましい。

ここに前記の希薄な塩基性物質の水溶液等を滴下して、
ｐ）ｌを上昇させるのが好ましい。カップリング反応は
、ｐＨが５付近より起こりはじめるが、最も適したｐ）
（は、６．５〜７．５の間である。

８以上とすると加水分解による副生成物が増大する。

カップリングの反応温度は、−２０〜＋５０℃がよいが
、特に−５〜＋２０’Ｃの間が適している。

カップリングの反応時間は０．２〜４時間程度でよいが
、特に０．５時間〜２．５時間程度で行うのがよい。

反応終了後は塩酸、硫酸等の酸を用いて、ｐＨを２〜２
．５とし、酸析により生成した結晶を炉別して取る。ま
た、Ｎａ　ＣＬ、　Ｎａ２Ｓ　０４等の塩を加えて塩析
する事もできる。

得られる結晶を、乾燥して、収率８５〜９５％の１ｌａ
−クロロ−６−デメチル−６−ブオキシーフースルホア
リールアゾーテトラサイクリン類を得る。これは、赤褐
色の結晶でその純度は液体クロマトグラフィーによって
容易に測定出来る。

本発明の製法による目的化合物は十分な純度を有するが
必要なら酸析、塩析等によって精製してもよい。

尚本発明により生成する１ｌａ−クロロ−６−デメチル
−６−ブオキシーフースルホアリール了シーテトラサイ
クリン類は、結晶性が良好で濾過性が改善された結晶と
して得られる。

以下実施例により詳しく説明する。

実施例１゜ 水２５０ｍ／に、１ｌａ−クロロ−６−デメチル−６−
デオキシテトラサイクリン硫酸塩５．０ｇ（９ミリモル
）を仕込み５°Ｃまで冷却した。

一方、水５０ｍ１．濃塩酸４．１ｇ及び３−アミノ−６
−メチル−ベンゼンスルホン酸３．３７ｇ（１８ミリモ
ル）をビーカー中で撹拌しながら３〜７℃において粉末
の亜硫酸ナト＋Ｊウム１．３ｇを３０分で少量ずつ仕込
み、仕込み終了後３０分更に撹拌し、ジアゾ化液（スラ
リー状）を得た。

これらの２液を５℃において混合した。

この混合液に、０，５Ｎ−炭酸す）　ＩＩウム水溶液を
滴下し、約１時間かけてｐＨ＝　６．８まで上昇させた
。更に、０〜５℃にてｐＨを７．０〜７．５に維持し、
カップリング反応を完結させた。反応液のｐＨ調節には
、０．５Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液を使用した。

カップリング終了後、希硫酸により、ｐＨ＝　２．０と
すると赤褐色の沈殿が析出した。これを、吸引濾過した
。濾過性は、良好であった。炉別した結晶を減圧下、デ
シケータで乾燥し、１１ａ−クロロ−６−デメチル−６
−デオキシ−７（４−メｆルー３−スルホフェニル了ゾ
）　−テトラサイクリン５．９ｇを得た。このものの含
水率は１２．５％であり、液クロ純度は９８．８％であ
った。純度換算の収率は、８７．７％であった。

実施例２゜ 水２５０ｍ１に１ｌａ−クロロ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリン硫酸塩５．０ｇ（９ミリモル）
を仕込み５℃まで冷却した。

一方、水７５ｍ１！、濃塩酸４．１ｇ及び２−アミノ−
５−メトキシベンゼンスルホン酸３．６５ｇ（１８ミリ
モル）をビーカー中で撹拌しながら３〜７℃において粉
末の亜硝酸す）　ＩＪウム１，３ｇを３０分で、少量づ
つ仕込み、仕込み終了後３０分間更に撹拌し、ジアゾ化
液（スラリー状）を得た。これらの２液を、５℃におい
て混合しこの混合液に、０，５Ｎ−炭酸ナトリウム水溶
液を滴下し、約１時間かけてｐ）（＝　６．８まで上昇
させた。更に０〜５℃にてｐＨを７．０〜７．５に維持
しカップリング反応を完結させた。反応液のｐＨ調節に
は０．５Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液を使用した。カップ
リング終了後、希硫酸によりｐｌ（＝２．０とすると赤
褐色の沈殿が生成した。これを吸引濾過したが、濾過性
は良好であった。戸別した結晶を減圧下、デシケータで
乾燥し、１１ａ−クロロ−６−デメチル−６−ブオキシ
ー７（４−メトキシ−２−スルホフェニルアゾ）テトラ
サイクリン６．０ｇを得た。このものの含水率は１１６
１％であり、液クロ純度は９８．５％であった。純度換
算の収率は８８．１％であった。

実施例３゜ 水２５０ｍ１に１ｌａ−クロロ−６−デメチル−６−デ
オキシテトラサイクリン硫酸塩５．０ｇ（９ミリモル）
を仕込み５℃まで冷却した。

一方、水７５ｍ１、濃塩酸４．１ｇ及び４−アミン−３
−カルボキシベンゼンスルホン酸３．９１ｇ（１８ミリ
モル）をビーカー中で撹拌しながら３〜７℃において粉
末の亜硝酸ナトリウム１４３ｇを３０分で少量ずつ仕込
み、仕込み終了後、更に３０分間撹拌し、ジアゾ化反応
液（スラリー状）を得た。

これらの２液を５℃において混合し、この混合液に、０
．５Ｎ−炭酸ナトリウム水溶液を滴下し約１時間かけて
Ｉ）Ｈな６．８まで上昇させた。更に０〜５℃にてｐＨ
を７．０〜７．５に維持し、カンプリング反応を完結さ
せた。反応液のｐ）（調節には０．５Ｎ−炭酸ナトリウ
ム水溶液を使用した。

カップリング終了後、希硫酸によりｐＨ＝　２．０とし
赤褐色の沈殿を生成させた。この沈殿の濾過性は良好で
あった。戸別した結晶を減圧下、デシケータで乾燥し、
１ｌａ−クロロ−６−デメチル−７−（２−カルボキシ
−４−スルホフェニルアゾ）テトラサイクリン６．３ｇ
を得た。このものの含水率は１２．１％であり、液クロ
純度は９８．１％であった。純度換算の収率は８９．２
％であった。

実施例４〜１３゜ 実施例３と同様に、ジアゾニウム塩の種顛ヲか 加えてカップリング反応を実施した。ｌ１ａ−クロロ−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン硫酸塩５
．０ｇ（９ミリモル）を使用し、アミノアリールスルホ
ン酸類は、種々のモル数を使用した。ジアゾ化時の塩酸
量はアミノアリールスルホン酸類の２．２５　倍モル、
亜硝酸ソーダ量は１．０５倍モル使用した。

水の使用量、反応温度、ｐＨ１その他の条件は実施例３
と同様とした。結果を表にまとめて示す。

川堤 州堤 発明の効果 １１ａ−クロロ ６−デメチル− ６−デオキシ ー７−（スルホ了 ］ −ルアゾ）テ トラサイ ク リ ン類の製造法が見出された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１１ａ−クロロ−６−デメチル−６−デオキシテト
   ラサイクリンと下記式（１）又は（２） ▲数式、化学式、表等があります▼式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼式（２） （式（１）及び（２）において、Ｒ＿１、Ｒ＿２は、ア
   ルキル基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アルコキ
   シ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アルキルカル
   ボキシル基、アルキルカルボニル基、アシルアミノ基、
   置換又は非置換ベンゾイルアミノ基、置換又は非置換フ
   ェニルアミノ基を表し、ｌは１−３の整数、ｍ及びｎは
   、０〜４の整数を表す。ただし、式（１）においてｍ及
   びｎが共に０である場合を除きかつｌ＋ｍ＋ｎ＜５であ
   る。 又式（２）においてｌ＋ｍ＋ｎ＜７である。） で表される化合物のジアゾニウム塩を水性媒体中、ｐＨ
   を６〜８に調整しながらカップリング反応を行う事を特
   徴とする下記式（３）又は（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） で表される１１ａ−クロロ−６−デメチル−６−デオキ
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