JP2543965B2 - アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ この発明はアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
さらに詳細には、この発明は、抗菌剤として用いられる
７−アシルアミノ−２−オキサイソセフェム誘導体を製
造する際の中間体として有用なアゼチジノン誘導体の製
造方法に関する。

＜従来の技術及び発明が解決しようとする課題＞ ７−アシルアミノ−２−オキサイソセフェム誘導体は
弱い抗菌作用を有し、例えば特開昭51−192387号公報等
に記載の化合物が知られている。これらの７−アシルア
ミノ−２−オキサイソセフェム誘導体の基本骨格である
２−オキサイソセフェム部分の合成方法としては種々の
方法が知られているが、通常、アゼチジノン誘導体から
合成され、例えばカナディアン ジャーナル オブ ケ
ミストリー（Canadian J.of Chemistry）56,1335,（197
8）に記載されるような方法が知られている。

この発明の目的化合物である下記一般式（１−ａ）及
び（１−ｂ） （式中、R¹は水素原子又は水酸基の保護基；R²は水素原
子又はカルボキシ基の保護基； Ｒは基： 又は基： R³−COOCH₂− 上記式中、R³は低級アルキル基、又は置換基としてハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基若しくはハロゲ
ン置換低級アルキル基を有することのあるアリール基を
示す；及び R⁴はアジド基又は保護されたアミノ基を示す）で示され
るアゼチジノン誘導体は、前記文献等に記載された公知
化合物及び新規化合物を包含する。従来、アゼチジノン
誘導体の合成方法としては、前記文献に記載された方法
が知られているが、前記文献に記載された製造方法で
は、工程数が多くなり収率が低く、しかもアゼチジノン
骨格の3,4位がシス配置の化合物を選択的に得ることが
できないという問題がある。

＜目的＞ この発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、工
程数が少ないと共にアゼチジノン骨格の3,4位がシス配
置の化合物を選択的かつ高収率で得ることができる方法
を提供することを目的とする。

＜課題を解決するための手段＞ 上記課題を解決すべくなされた、この発明のアゼチジ
ノン誘導体の製造方法は、一般式（２−ａ） （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表される化合物に、一般式（３） Ｒ−CHO （３） （式中、Ｒは前記と同じ） で表される化合物を反応させ、次いで一般式（４） R⁴−CH₂COOH （４） （式中、R⁴は前記と同じ） で表される化合物又はそのカルボキシ基における反応性
誘導体を反応させて、一般式（１−ａ） （式中、R¹、R²、R⁴及びＲは前記と同じ）で表される
化合物を得るか、又は 一般式（２−ｂ） （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表される化合物に、前記一般式（３）で表される化合
物を反応させ、次いで前記一般式（４）で表される化合
物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応さ
せて、一般式（１−ｂ） （式中、R¹、R²、R⁴及びＲは前記と同じ）で表される
化合物を得ることを特徴とするものである。

上記の一般式（１−ａ）、（１−ｂ）、（２−ａ）、
（２−ｂ）、（３）及び（４）の化合物において示され
る各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等の炭素数が１〜６のアルキル基が例示で
きる。

ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
が挙げられる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、クロロメチ
ル、ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル、ジ
クロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル、ト
リクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロメチ
ル、２−クロロエチル−、２−ブロモエチル、２−フル
オロエチル、1,2−ジクロロエチル、2,2−ジフルオロエ
チル、１−クロロ−２−フルオロエチル、2,2,2−トリ
フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、３−フル
オロプロピル、3,3,3−トリクロロプロピル、４−クロ
ロブチル、５−クロロヘプチル、６−クロロヘキシル、
３−クロロ−２−メチルプロピル等の、１〜３個のハロ
ゲン原子を有し、アルキル部分の炭素数が１〜６のハロ
ゲン置換アルキル基を例示できる。

水酸基の保護基としては、例えば、ベンジル、α−フ
ェネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、４−メトキシベンジル、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−クロロベン
ジル、４−シアノベンジル等の、炭素数１〜６の低級ア
ルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子及びシアノ基から
なる群より選ばれた置換基を有していてもよいフェニル
基を１〜３個有し、かつアルキル部分の炭素数が１〜６
のフェニル（低級）アルキル基；ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の炭素数１〜６の低級
アルカノイル基；モノクロロアセチル、モノフルオロア
セチル、モノブロモアセチル、モノヨードアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリブロモアセ
チル、３−クロロプロピオニル、2,3−ジクロロプロピ
オニル、3,3,3−トリクロロプロピオニル、４−クロロ
ブチリル、５−クロロペンタノイル、６−クロロヘキサ
ノイル、３−フルオロプロピオニル、４−フルオロブチ
リル等の、ハロゲン原子が１〜３個置換した炭素数２〜
６の低級アルカノイル基;1−フェニルエトキシカルボニ
ル、２−フェニルエトキシカルボニル、３−フェニルプ
ロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニ
ル、５−フェニルペンチルオキシカルボニル、６−フェ
ニルヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭
素数が１〜６のフェニル（低級）アルコキシカルボニル
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキ
シ部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニル
基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
等の炭素数が２〜６の低級アルケニルオキシカルボニル
基；ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロ
ピオニル、４−フェニルブチリル、５−フェニルペンタ
ノイル、６−フェニルヘキサノイル、３−フェニル−２
−メチルプロピオニル、４−ニトロフェニルアセチル、
４−メチルフェニルアセチル、４−クロロフェニルアセ
チル−３−ニトロフェニルアセチル、3,4−ジメチルフ
ェニルアセチル、２−メチルフェニルアセチル等の、フ
ェニル環上の置換基としてニトロ基、炭素数１〜６の低
級アルキル基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた
置換基を１〜３個有することのあるフェニル基を有し、
かつアルカノイル部分の炭素数が１〜６のフェニル（低
級）アルカノイル基；メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数が１
〜６の低級アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−イソ
プロポキシエチル等の炭素数が１〜６のアルコキシ基を
有し、かつアルキル部分の炭素数が１〜６の低級アルコ
キシ（低級）アルキル基；テトラヒドロピラニル、４−
メチルテトラヒドロピラニル、４−ブロモテトラヒドロ
ピラニル等の、炭素数が１〜６の低級アルキル基又はハ
ロゲン原子を有していてもよいテトラヒドロピラニル
基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、トリフェニルシリル、トリベンジル
シリル等の有機シリル基などが例示できる。

カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数が１〜６
の低級アルキル基；ベンジル、ベンズヒドリル、α−フ
ェネチル、β−フェネチル、α，β−ジフェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−
フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル等のアルキル
部分の炭素数が１〜６の（モノ又はジ）フェニル低級ア
ルキル基などが例示できる。

上記の（モノ又はジ）フェニル低級アルキル基におけ
るフェニル部分には、置換基として、例えば、塩素原
子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原
子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１
〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基を有していてもよ
い。

置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ
基又はハロゲン置換低級アルキル基を有することのある
アリール基としては、例えば、４−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、２−クロロフェニル、2,4−ジクロ
ロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,4,5−トリクロ
ロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニ
ル、２−ブロモフェニル、3,5−ジブロモフェニル、４
−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フル
オロフェニル、４−ヨードフェニル、３−ヨードフェニ
ル、２−ヨードフェニル、２−クロロ−１−ナフチル、
５−クロロ−１−ナフチル、１−クロロ−２−ナフチ
ル、４−ブロモ−１−ナフチル、８−フルオロ−１−ナ
フチル、４−トリル、３−トリル、２−トリル、2,4−
ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3,4,5−ト
リメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、４−
エチルフェニル、３−エチルフェニル、２−エチルフェ
ニル、2,4−ジエチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、３−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル、４−ブチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−
ヘキシルフェニル、２−メチル−１−ナフチル、４−メ
チル−１−ナフチル、８−メチル−１−ナフチル、１−
メチル−２−ナフチル、４−エチル−２−ナフチル、４
−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフ
ェニル、3,4−ジニトロフェニル、２−ニトロ−１−ナ
フチル、８−ニトロ−２−ナフチル、４−クロロメチル
フェニル、３−クロロメチルフェニル、２−クロロメチ
ルフェニル、3,4−ジ（クロロメチル）フェニル、４−
ブロモメチルフェニル、３−ブロモメチルフェニル、２
−ブロモメチルフェニル、４−ヨードメチルフェニル、
３−ヨードメチルフェニル、２−ヨードメチルフェニ
ル、４−フルオロメチルフェニル、３−フルオロメチル
フェニル、２−フルオロメチルフェニル、４−ジクロロ
メチルフェニル、４−ジブロモメチルフェニル、４−ジ
フルオロメチルフェニル、４−トリクロロメチルフェニ
ル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−（２−クロ
ロエチル）フェニル、４−（1,2−ジクロロエチル）フ
ェニル、４−（２−フルオロエチル）フェニル、４−
（2,2−ジフルオロエチル）フェニル、４−（2,2,2−ト
リフルオロエチル）フェニル、４−（３−フルオロプロ
ピル）フェニル、４−（3,3,3−トリクロロプロピル）
フェニル、４−（４−クロロブチル）フェニル、４−
（５−クロロヘプチル）フェニル、４−（６−クロロヘ
キシル）フェニル、４−（３−クロロ−２−メチルプロ
ピル）フェニル、４−クロロメチル−１−ナフチル、８
−フルオロメチル−１−ナフチル、２−トリフルオロメ
チル−１−ナフチル、８−トリフルオロメチル−１−ナ
フチル等の、アリール基上の置換基としてハロゲン原
子、炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基又はハロゲン
原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基を有するこ
とのあるアリール基が例示できる。

保護されたアミノ基としては、例えば、ホルミルアミ
ノ、アセチルアシノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキ
サノイルアミノ等の炭素数１〜６の低級アルカノイルア
ミノ基；モノクロロアセチルアミノ、モノフルオロアセ
チルアミノ、モノブロモアセチルアミノ、モノヨードア
セチルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロア
セチルアミノ、トリブロモアセチルアミノ、３−クロロ
プロピオニルアミノ、2,3−ジクロロプロピオニルアミ
ノ、3,3,3−トリクロロプロピオニルアミノ、４−クロ
ロブチリルアミノ、５−クロロペンタノイルアミノ、６
−クロロヘキサノイルアミノ、３−フルオロプロピオニ
ルアミノ、４−フルオロブチリルアミノ等のハロゲン原
子が１〜３個置換した炭素数２〜６の低級アルカノイル
アミノ基；ベンジルアミノ、α−フェネチルアミノ、β
−フェネチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、ベ
ンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ等のフェニル基を
１〜３個有しかつアルキル部分の炭素数が１〜６のフェ
ニル（低級）アルキルアミノ基;1−フェニルエトキシカ
ルボニルアミノ、２−フェニルエトキシカルボニルアミ
ノ、３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ、４−フ
ェニルブトキシカルボニルアミノ、５−フェニルペンチ
ルオキシカルボニルアミノ、６−フェニルヘキシルオキ
シカルボニルアミノ等のアルコキシ部分の炭素数が１〜
６のフェニル（低級）アルコキシカルボニルアミノ基；
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカル
ボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、第３級ブト
キシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミ
ノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等のアルコキシ部
分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニルアミノ
基；フタルイミド、４−ニトロフタルイミド等のニトロ
基を有することのあるフタルイミド基などを例示でき
る。

本発明の製造方法は下記の反応工程式−１で示すこと
ができる。

又は （式中、R¹、R²、R⁴及びＲは前記と同じ） 上記の反応工程式において、一般式（２−ａ）又は
（２−ｂ）で表される化合物と一般式（３）で表される
化合物との反応は、溶媒の存在下又は非存在下に行われ
る。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であ
れば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペ
リジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール類、ジメチルホルムア
ミド（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMP
A）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン性
極性溶媒、二硫化炭素などが例示できる。

この反応は脱水剤の存在下に行うのが好ましく、脱水
剤としては慣用の種々の脱水剤を使用することができ、
例えば、モレキュラーシーブ等の溶媒の脱水に通常用い
られる乾燥剤、塩化水素、硫酸、三フッ化ホウ素等の鉱
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の
有機酸、N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
等のトリ（低級）アルキルシリルアセトアミド等のシリ
ル化剤などが挙げられる。さらに、この反応は添加剤の
存在下又は非存在下に行われる。添加剤としては、例え
ば、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸
塩、トリプロピルアミン塩酸塩、トリブチルアミン塩酸
塩等の第３級アミンの鉱酸塩類、ヨウ化テトラブチルア
ンモニウム等の第４級アンモニウム塩類などが挙げられ
る。これらの添加剤の使用量は0.01〜0.5モル量、好ま
しくは約0.1モル量とするのが適当である。

一般式（３）で表される化合物の使用量は特に限定さ
れないが、一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表される
化合物に対して、一般式（３）で表される化合物を少な
くとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ
る。脱水剤の使用量も特に限定されないが、乾燥剤を使
用する場合には、一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表
される化合物に対して通常大過剰量、酸を使用する場合
には、一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表される化合
物に対して触媒量程度用いられる。

該反応は、通常、０℃〜80℃、好ましくは室温〜60℃
程度にて行われ、反応は１〜10時間程度で終了する。

斯くして得られる化合物は、単離精製して、又は単離
精製することなく次の反応に使用することができる。

上記で得られた化合物と一般式（４）で表される化合
物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体との反応
は、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。
一般式（４）で表される化合物のカルボキシ基における
反応性誘導体としては、例えば、クロライド、ブロマイ
ド等の酸ハライド類；酸アジド；シアノメチルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、フェニ
ルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル等の
活性エステルなどが挙げられる。

この反応で使用される塩基性化合物としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩などの無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニ
リンなどの有機塩基が挙げられる。該反応は、通常有機
溶媒中で行なわれ、使用される溶媒としては、例えば、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類などが例
示され、好ましくはハロゲン化炭化水素類が用いられ
る。

一般式（４）で表される化合物の使用量は、一般式
（２−ａ）又は（２−ｂ）の化合物と一般式（３）で表
される化合物との反応で得られた化合物に対して、一般
式（４）で表される化合物を少なくとも等モル量、好ま
しくは１〜1.5倍モル量程度用いられる。該反応は、−7
0℃〜10℃、好ましくは−40℃〜５℃程度で行なわれ、1
0分〜10時間、好ましくは10分〜５時間程度で終了す
る。

斯くして立体選択的にかつ高収率で、それぞれアゼチ
ジノン骨格の3,4位がシス配置である一般式（１−ａ）
又は（１−ｂ）で表される化合物が得られ、特に、約80
％e.e.以上の光学純度で目的化合物が得られるという特
徴を有する。

この発明の製造方法の好ましい態様としては、一般式
（２−ａ）又は（２−ｂ）で表される化合物において、
R¹が水素原子で表される化合物に、シリル化剤［例え
ば、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロ
リド、イソプロピルジメチルシリルクロリド、トリフェ
ニルシリルクロリド、トリベンジルシリルクロリド、ト
リメチルシリルアセトアミド、N,O−ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド等］を反応させて、一般式（２−
ａ）又は（２−ｂ）で表される化合物のR¹が有機シリル
基である化合物に導き、必要に応じて単離精製を行った
後、上記の反応工程に準じて、一般式（３）で表される
化合物を反応させ、次いで一般式（４）で表される化合
物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応さ
せる方法が挙げられ、さらに好ましい態様としては、一
般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表される化合物におい
て、R¹が水素原子で表される化合物と、前記シリル化剤
及び一般式（３）で表される化合物とを前記添加剤の存
在下に反応させ、次いで一般式（４）で表される化合物
又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応させ
る方法が挙げられる。これらの方法によれば、極めて立
体選択性に優れると共に高収率で一般式（１−ａ）又は
（１−ｂ）で表される化合物を得ることができる。

また、得られた一般式（１−ａ）及び（１−ｂ）で表
される化合物において、R¹が水酸基の保護基である場
合、必要に応じて、保護基の脱離反応に付し、それぞれ
R¹が水素原子の化合物に導くことができる。該水酸基の
保護基の脱離反応は、保護基の種類に応じて慣用の方法
にて行うことができる。

出発原料である一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表
される化合物において、R¹が水素原子の化合物は公知化
合物であり、また一般式（２−ａ）又は（２−ｂ）で表
される化合物において、R¹が水素原子以外の化合物はR¹
が水素原子の化合物から慣用の方法にて製造することが
できる。

この発明の製造方法で得られる一般式（１−ａ）及び
（１−ｂ）で表されるアゼチジノン誘導体は、６及び７
位がシス体の２−オキサイソセフェム系抗菌剤の合成原
料として有用であり、例えば、下記一般式（１−ｃ）及
び（１−ｄ）で表される化合物を用いて下記反応工程式
−２に示される方法により、２−オキサイソセフェム誘
導体に導くことができる。

（式中、R²、R³及びR⁴は前記と同じ； R⁵はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルカンスルホニルオキシ基、又は低級アルキル
基、ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていても
よいアリールスルホニルオキシ基； R⁶は窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれたヘテ
ロ原子を１〜４個有する不飽和ヘテロ環基を示し、該ヘ
テロ環基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、フェニル基を
１〜３個有するフェニル低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、水酸基、オキソ基、アミノ基、カルバモ
イル基、シアノ基、低級アルキル置換アミノ低級アルキ
ル基、ピペリジニル低級アルキル基、ピロリジニル低級
アルキル基、カルバモイル低級アルキル基及びシアノ低
級アルキル基からなる群より選ばれた置換基を１〜３個
又は４−低級アルキル−１−ピペラジニル低級アルキル
基を有していてもよい；及び X¹及びX²は、同一又は異なって、それぞれハロゲン原子
を示す） 一般式（１−ｃ）で表される化合物から一般式（５）
で表される化合物を製造する反応（ａ）は、不活性溶媒
の存在下、一般式（１−ｃ）で表される化合物にオゾン
を作用させて酸化するものである。不活性溶媒として
は、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類などが例示できる。一般式（１−
ｃ）で表される化合物に対するオゾンの使用割合は、少
なくとも等モル量以上、通常一般式（１−ｃ）で表され
る化合物に対して過剰に使用される。該反応は、−100
℃〜０℃、好ましくは−50℃〜−30℃にて行なわれる。
反応時間は、オゾンの供給量、反応温度等により異なる
が、通常反応系に過剰のオゾンが検出されるまで（例え
ば、反応系にオゾンの青色が検出されるまで）反応させ
る。該反応は、反応終了後、所望により窒素ガス等の不
活性ガスを導入して過剰のオゾンを除去した後、還元剤
で後処理を行なうのが好ましい。還元剤としては、ジメ
チルスルフィド、水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム等が挙げられる。この後処理は通常冷却下ないし
室温にて行なわれる。

上記の反応で得られた一般式（５）で表される化合物
から一般式（６）で表される化合物を製造する反応
（ｂ）は、一般式（５）で表される化合物のアルデヒド
基を水酸基に還元するもので、アルデヒド基を水酸基に
還元する慣用の還元方法のいずれも用いることができ
る。この反応は、例えば、溶媒の存在下、一般式（５）
で表される化合物に還元剤を作用させて行なわれる。こ
の反応で使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタ
ノール、エタノール等のアルコール類などが例示でき
る。また、使用される還元剤としては、水素化ホウ素化
合物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素
リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素テトラメチルアンモニウム、ジボラン等）、水素化ア
ルミニウム化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウムナトリム、水素化アルミニウ
ム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化
トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム等）を例示で
きる。

該反応は−60℃〜室温、好ましくは−30℃〜−10℃に
て、１〜10時間、好ましくは１〜５時間程度で終了す
る。

一般式（１−ｄ）で表される化合物から一般式（６）
で表される化合物を製造する反応（ｃ）は、無溶媒又は
適当な不活性溶媒中、加水分解触媒の存在下、一般式
（１−ｄ）で表される化合物を加水分解反応に付すこと
により行われる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベン
ゼン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル
類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMP
A）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン性
極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記の有機溶媒と
の混合溶媒などを例示できる。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウ
ム、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フ
ッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイ
ス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機
酸、酸型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩
基性化合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、1,5
−ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン−５、1,4−ジアザビ
シクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデセン−７などの有機塩基、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が例示できる。

上記の反応で、一般式（１−ｄ）で表される化合物に
対する酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、１
〜100倍モル量、好ましくは１〜20倍モル量とするのが
よい。また、該反応は、−20℃〜80℃、好ましくは−10
℃〜50℃の温度条件下で行なわれ、30分〜48時間、好ま
しくは１〜24時間程度で終了する。

一般式（６）で表される化合物から一般式（７）で表
される化合物を製造する反応（ｄ）は、溶媒の存在下、
一般式（６）で表される化合物に、スルホン酸化合物若
しくはそのスルホ基における反応性誘導体、又はハロゲ
ン化剤を反応させることにより行なわれる。一般式
（７）で表される化合物のR⁵において、ハロゲン原子と
しては、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、ハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニルオキ
シ基としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ等が挙げられ、また低級アルキ
ル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていて
もよいアリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼン
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ
等が挙げられる。

一般式（６）で表される化合物とスルホン酸化合物又
はそのスルホ基における反応性誘導体との反応は、溶媒
の存在下、一般式（６）で表される化合物に上記R⁵のス
ルホニルオキシ基に対応するスルホン酸化合物又はその
スルホ基における反応性誘導体（例えば、クロライド、
ブロマイドなどのハライド類、酸無水物等）を反応させ
ることにより行われる。この反応で使用される溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが例示でき
る。

一般式（６）で表される化合物に対する上記スルホン
酸化合物又はそのスルホ基における反応性誘導体の使用
割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜1.5倍モ
ル量程度とするのがよい。該反応は、好ましくは塩基性
化合物の存在下に行なわれる。塩基性化合物としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩などの無
機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチル
アニリン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン−５
（DBN）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DAB
CO）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７
（DBU）等の有機塩基が挙げられ、有機塩基が好まし
い。また該反応は、通常−10℃〜100℃、好ましくは０
℃〜室温程度で行なわれ、１〜20時間、好ましくは１〜
10時間程度で終了する。

一般式（７）で表される化合物において、R⁵がハロゲ
ン原子の化合物は、一般式（６）で表される化合物にハ
ロゲン化剤を反応させることにより得られる。この反応
に使用されるハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン分子、チオニルクロリド、チオ
ニルブロミド等のチオニルハライド等が挙げられる。該
反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒としては、例え
ば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類が挙げられる。一般式（６）で
表される化合物に対するハロゲン化剤の使用量は、一般
式（６）で表される化合物に対して、ハロゲン化剤を少
なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられ
る。該反応は、通常−10℃〜100℃、好ましくは０℃〜5
0℃程度で行なわれ、１〜20時間、好ましくは１〜10時
間程度で終了する。

一般式（７）で表される化合物から一般式（８）で表
される化合物を製造する反応（ｅ）は、一般式（７）で
表される化合物を酸化反応に付すことにより行われる。
この反応に使用される酸化剤としては、水酸基をオキソ
基に変換する酸化反応に使用される酸化剤のいずれも使
用することができ、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−
クロロ過安息香酸等の過カルボン酸類、クロム酸、重ク
ロム酸ナトリウム等のクロム酸類、二酸化マンガン等が
挙げられる。該反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒と
しては該反応に悪影響を与えない溶媒であればいずれの
溶媒も使用することができ、例えば、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、酢酸、プロピオン酸等のア
ルカン酸類、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ク
ロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、水及びそれらの
混合溶媒などが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式
（７）で表される化合物に対して、少なくとも１当量、
好ましくは１〜２当量用いられる。該反応は、通常、−
70℃〜60℃、好ましくは０℃〜室温程度で行われ、一般
に30分〜10時間程度で反応は終了する。

一般式（８）で表される化合物から一般式（９）で表
される化合物を製造する反応（ｆ）は、一般式（８）で
表される化合物に、溶媒の存在下又は非存在下に、ハロ
ゲン化剤を反応させることにより行われる。使用される
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲ
ン分子、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシ
ンイミド、Ｎ−ブロモスクミンイミド等のＮ−ハロゲン
化スクシンイミド、スルフリルクロリド、スルフリルブ
ロミド等のスルフリルハライド、ピリジン ハイドロブ
ロミド パーブロミド、ピリジン ハイドロクロリド
パークロリド等のピリジン ハイドロハライド パーハ
ライド、次亜塩素酸、ｔ−ブチルハイポクロリド、クロ
ラミンＢ、クロラミンＴなどが挙げられる。また使用さ
れる溶媒としては、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアル
コール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなど及び
これらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、好ましくは
塩基性化合物の存在下に行われ、塩基性化合物として
は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。一般式
（８）の化合物に対するハロゲン化剤の使用割合は、少
なくとも等モル量、好ましく１〜２倍モル量用いるのが
よい。また、ハロゲン化剤に対する塩基性化合物の使用
割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜３倍モル
量用いるのがよい。該反応は、通常０℃〜50℃、好まし
くは室温にて行われ、一般に30分〜10時間程度で終了す
る。

一般式（８）で表される化合物から一般式（10）で表
される化合物を製造する反応（ｇ）は、一般式（８）で
表される化合物に、溶媒の存在下又は非存在下に、ハロ
ゲン化剤を加熱条件下で反応させることにより行われ
る。この反応に使用されるハロゲン化剤及び溶媒として
は、前記反応工程（ｆ）で例示されたハロゲン化剤及び
溶媒が挙げられる。また、この反応は塩基性化合物の存
在下に行なうのが好ましく、塩基性化合物としては前記
反応工程（ｆ）で挙げられた塩基性化合物を用いること
ができる。該反応は、通常、50℃〜100℃、好ましくは6
0℃〜80℃にて行われ、一般に１〜10時間程度で終了す
る。

一般式（９）で表される化合物から一般式（10）で表
される化合物を製造する反応（ｈ）は、酸性化合物の存
在下、一般式（９）で表される化合物を、加熱処理する
ことにより行われる。このに反応に使用される酸性化合
物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸等の有機酸を例示することができる。なお、ハロゲ
ン化水素酸を使用する場合には、一般式（９）で表され
る化合物のX²と同種のハロゲンからなるハロゲン化水素
酸を用いるのが好ましい。該反応は溶媒の存在下に行な
うのが好ましく、溶媒としては前記反応工程（ｆ）で挙
げられた溶媒を用いることができる。また、該反応は、
必要に応じて、塩基性化合物を、反応系に添加してもよ
く、この塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン等の有機塩基などが挙げられる。一般式（９）
で表される化合物に対する酸性化合物の使用割合は、少
なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量程度用い
られる。該反応は、通常50℃〜100℃、好ましくは60℃
〜80℃にて行われ、一般に30分〜６時間程度で終了す
る。

一般式（10）で表される化合物から一般式（11）で表
される化合物を製造する反応（ｉ）は、溶媒の存在下又
は非存在下に、一般式（10）で表される化合物に塩基性
化合物を反応させることにより行なわれる。この反応で
使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが例示で
きる。また、使用される塩基性化合物としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩などの無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニ
リン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノネン−５（DB
N）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン（DABC
O）、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（D
BU）等の有機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましい。一
般式（10）で表される化合物に対する上記の塩基性化合
物の使用割合は、少なくとも等モル量、通常はやや過剰
量用いられる。該反応は、０℃〜100℃、好ましくは20
℃〜80℃程度で行なわれ、１〜20時間、好ましくは１〜
10時間程度で終了する。

一般式（11）で表される化合物から一般式（13）で表
される化合物を製造する反応（ｊ）は、適当な不活性溶
媒中、一般式（11）で表される化合物と一般式（12）で
表されるチオール化合物とを塩基性化合物の存在下に反
応させることにより行われる。上記の反応で用いられる
塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ピリジン等
の第３級アミン類などの有機塩基性化合物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどの無機塩基性化合物を例示でき
る。不活性溶媒としては、この反応に悪影響を与えない
溶媒であれば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジ
ン、ピペリジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキ
サン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（H
MPA）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン
性極性溶媒、二硫化炭素などが例示できる。一般式（1
1）で表される化合物に対する一般式（12）で表される
化合物の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは
１〜２倍モル量とするのがよく、一般式（12）で表され
る化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、少なくと
も等モル量、好ましくは１モル〜２倍モル量とするのが
よい。反応温度は−10℃〜100℃、好ましくは０℃〜50
℃で行われ、一般に30分〜10時間程度で終了する。

一般式（10）で表される化合物から一般式（13）で表
される化合物を製造する反応（ｋ）は、適当な不活性溶
媒中、一般式（10）で表される化合物と一般式（12）で
表されるチオール化合物とを塩基性化合物の存在下に反
応させることにより行われる。この反応で使用される不
活性溶媒及び塩基性化合物としては、前記反応工程
（ｉ）及び（ｊ）で例示されたのが挙げられる。また、
一般式（10）で表される化合物に対する塩基性化合物及
びチオール化合物（12）の使用割合も前記反応工程
（ｉ）及び（ｊ）の説明を参照することができる。該反
応は、通常０℃〜100℃、好ましくは室温〜80℃にて行
われ、一般に30分〜10時間程度で終了する。

一般式（13）で表される化合物から一般式（14）で表
される化合物を製造する反応（１）は、一般式（13）で
表される化合物を、その置換基であるR⁴の種類に応じ
て、還元反応、加水分解反応又はヒドラジン分解反応に
付すことにより行われる。

この反応において、基R⁴がアジド基の場合、一般式
（14）で表される化合物は一般式（13）で表される化合
物を無溶媒又は適当な不活性溶媒の存在下に還元剤を作
用させて、一般式（14）で表されるアミン化合物を得る
ことができる。この反応において用いられる溶媒として
は、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類を例
示できる。還元剤としては、硫化水素等が例示できる。
硫化水素を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類を添加するとよい。一般式（13）で表
される化合物に対する還元剤の使用割合は等モル〜100
倍モル量、好ましくは３〜50倍モル量とするのがよく、
また該反応は、通常−30℃〜50℃、好ましくは−10℃〜
10℃にて行なわれ、30分〜10時間程度で終了する。

また、基R⁴が保護されたアミノ基の場合には、一般式
（13）で表される化合物を、アミノ保護基の脱離反応に
付すことにより一般式（14）で表されるアミン化合物が
得られる。該反応は、アミノ保護基の種類に応じて、一
般式（13）で表される化合物に酸性化合物又は塩基性化
合物を反応させる方法、一般式（13）で表される化合物
を接触還元反応に付す方法、一般式（13）で表される化
合物をヒドラジン分解反応に付す方法などにより行なわ
れる。

保護基の脱離反応を、酸性化合物又は塩基性化合物を
用いる方法を行う場合、使用される酸性化合物として
は、無水塩化アルミニウム、塩化第２スズ、四塩化チタ
ン、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル
錯体、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無
機酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、酢酸等の有機酸、酸型イオン交換樹脂などの酸
類が挙げられ、また塩基性化合物としてはトリエチルア
ミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、DBU、DBN、DABCOなどの有機塩基、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のア
ルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が例示
できる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
アニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベン
ゼン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のア
ルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル
類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホル
ムアミド（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMP
A）、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の非プロトン性
極性溶媒、二硫化炭素、水又は水と上記の有機溶媒との
混合溶媒などを例示できる。

保護基の脱離反応を接触還元法で行なう場合、用いら
れる接触還元接触としては、例えば、プラチナ触媒（例
えば、酸化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状
白金、コロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、
パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラ
ジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル
触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケル等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラ
ネーコバルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄
等）、銅触媒（例えば、還元銅、ラネー銅等）などを例
示できる。また、該還元反応は通常、溶媒中で行われ、
使用される溶媒としては、前記の酸性化合物又は塩基性
化合物を用いた脱離反応で使用された溶媒と同様な溶媒
が用いられる。

また、アミノ保護基がニトロ基を有していてもよいフ
タルイミド基の場合には、無溶媒又は不活性溶媒中、一
般式（13）で表される化合物をヒドラジン又はヒドラジ
ン誘導体と反応させるヒドラジン分解反応に付すことに
より一般式（14）のアミン化合物が得られる。この反応
に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、メタルール、エタノール等のア
ルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジン誘導体
としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン等の低
級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラジン等のア
リール置換ヒドラジンなどを例示できる。

上記の一般式（13）で表される化合物から一般式（1
4）で表される化合物を得る反応において、酸性化合物
又は塩基性化合物を使用する場合には、一般式（13）で
表される化合物に対する酸性化合物又は塩基性化合物の
使用割合は、１〜100倍モル量、好ましくは１〜20倍モ
ル量とするのがよい。また、該反応は、−20℃〜80℃、
好ましくは−10℃〜50℃の温度条件下で行なわれ、30分
〜48時間、好ましくは１〜24時間程度で終了する。ま
た、接触還元法を適用する場合には、一般式（13）で表
される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は、0.1
〜10倍モル量、好ましくは0.1〜１倍モル量とするのが
よい。また、該反応は０℃〜200℃、好ましくは０℃〜1
00℃の温度条件下で行なわれ、30分〜48時間、好ましく
は30分〜６時間程度で終了する。さらにヒドラジン分解
反応を適用する場合には、一般式（13）で表される化合
物に対するヒドラジン又はヒドラジン誘導体の使用割合
は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量用
いられ、また該反応は通常０℃〜100℃、好ましくは０
℃〜80℃にて行なわれ、１〜40時間程度で反応は終了す
る。

斯くして得られる一般式（14）で表される化合物は、
７位のアミノ基を慣用のアシル化方法を用いてアシル化
することにより、優れた抗菌力を有する２−オキサイソ
セフェム系抗菌剤［例えば、ヨーロッパ特許公開公報N
o.215435（A1）参照］に導くことができる。

なお、前記反応工程式−２において、出発原料とし
て、一般式（１−ｃ）及び（１−ｄ）で表される化合物
に代え、一般式（１−ｂ）で表される化合物を用いれ
ば、反応工程式−２に示される方法に準じて、一般式
（14）で表される化合物において、6R,7Rの化合物を得
ることができる。

＜実施例＞ 以下、参考例及び実施例に基づいて、この発明をより
詳細に説明する。

参考例１ ２−（４−ニトロフタルイミド）酢酸 濃硫酸350mlに発煙硝酸（ｄ＝1.52） 60mlを加え、氷冷攪拌下、２−フタルイミド酢酸70gを
加えた。氷冷下１時間、室温にて２時間撹拌した後、反
応液を氷水2lに投入し、析出する結晶を濾過する。得ら
れた結晶を水性エタノール（水2lおよびエタノール１
）で再結晶することより標記化合物60gを得た。

微黄色稜状晶 mp:196〜197℃ NMR（DMSO−d6）δ： 4.42（2H,s）、8.23（1H,d,J＝8Hz）、8.52〜8.8（2H,
m） 参考例２ ２−（４−ニトロフタルイミド）酢酸クロリド ２−（４−ニトロフタルイミド）酢酸58.6gをトルエ
ン250mlに懸濁した後、五塩化リン48.8gを加え、３時間
加熱環流した。反応後、溶媒を減圧留去し残渣にヘキサ
ンを加えることにより、標記化合物62.3gを得た。

微黄色稜状晶 mp:129〜130℃ NMR（CDCl₃）δ： 4.92（2H,s）、8.18（1H,dd,J＝8Hz,1Hz）、8.6〜8.8
（2H,m） 実施例１ １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−ニ
トロフタルイミド）−４−Ｒ−スチリルアゼチジン−２
−オン Ｄ−スレオニン1.2g（10ミリモル）を塩化メチレン20
mlに懸濁し、N,O−ビス（トリメチルシリル（アセトア
ミド4.94ml（20ミリモル）を加え、15時間加熱、還流
し、均一溶液とした。続いて、シンナムアルデヒド1.51
ml（10ミリモル）を加え、再び５時間還流し溶液を得た
（溶液Ａと称する）。

一方、２−（４−ニトロフタルイミド）酢酸クロリド
2.24g（10ミリモル）を塩化メチレン50mlに溶解し、−5
0℃以下に冷却し、トリエチルアミン1.54ml（11ミリモ
ル）を加え、同温度で10分間攪拌した（溶液Ｂと称す
る）。

次いで、−40℃〜−50℃にて溶液Ａを溶液Ｂに加え、
同温度で30分間反応させた後、徐々に室温に戻した。反
応後、メタノール5ml、濃塩酸1mlを添加し、つづいて水
100mlで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濾過、減圧、濃縮し、無定形物質を4.17g得
た。

得られた無定形物質をジメチルホルムアミド10mlに溶
解し、室温にて炭酸カリウム1.66g（12ミリモル）、ヨ
ウ化カリウム1.66g（10ミリモル）、さらに臭化４−ニ
トロベンジル2.16g（10ミリモル）を加え、１時間攪拌
した。反応後、溶液に酢酸エチル−テトラヒドロフラン
混液（1:1）100mlを加え、水、飽和食塩水各々100mlで
順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエ
ーテルで析出させ、析出物を濾取して標記化合物3.18g
を得た。

白色稜状晶 mp:213〜214℃ NMR（CDCl₃）δ： 1.40（3H,d,J＝6.2Hz）、 4.35（1H,d,J＝4.6Hz）、 4.36〜4.63（1H,m）、4.93（1H,dd,J＝5.5Hz,9.0Hz）、
5.34（2H,s）、 5.68（1H,d,J＝5.5Hz）、 6.25（1H,dd,J＝9.0Hz,15.8Hz）、6.66（1H,d,J＝15.8H
z）、7.21（5H,s）、7.53（2H,d,J＝9.0Hz）、 8.05（1H,dd,J＝1.1Hz,7.6Hz）、8.16（2H,d,J＝9H
z）、 8.60（1H,dd,J＝2.0Hz,7.6Hz）、8.65（1H,s） また、結晶を濾別した濾液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル:n−
ヘキサン＝2:1）で精製して、１−［１−Ｒ−（４−ニ
トロベンジル）オキシカルボニル−２−Ｓ−ヒドロキシ
プロピル］−３−Ｒ−（４−ニトロフタルイミド）−４
−Ｓ−スチリルアゼチジン−２−オン300mgを得た。

淡黄色無定形 mp:66〜74℃ 実施例１と同様な方法により適当な原料を用いて実施
例２〜６までの化合物を得た。

実施例２ １−（１−Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３−Ｓ−フタルイミド−４−Ｒ−
スチリルアゼチジン−２−オン 白色無定形 mp:52〜57℃ 実施例３ １−（１−Ｒ−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３−Ｓ−フタルイミド−４
−Ｒ−スチリルアゼチジン−２−オン 白色稜状晶 mp:109〜115℃ 実施例４ １−（１−Ｒ−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３−Ｓ−（４−ニトロフタ
ルイミド）−４−Ｒ−スチリルアゼチジン−２−オン 白色稜状晶 mp:222〜223℃ 実施例５ １−（１−Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３−Ｓ−（４−ニトロフタルイミ
ド）−４−Ｒ−スチリルアゼチジン−２−オン 淡黄色無定形 mp:78〜80℃ 実施例６ １−［１−Ｒ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボ
ニル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｒ−スチリルアゼチジン−
２−オン 微黄色稜状晶 mp:122〜123℃ 実施例７ １−［１−Ｓ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−Ｒ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｒ−（４−ニ
トロフタルイミド）−４−Ｓ−スチリルアゼチジン−２
−オン Ｄ−スレオニンの代わりにＬ−スレオニンを用い、実
施例１と同様な用量および方法にて、標記化合物3.21g
を得た。

淡黄色無定形 mp:66〜74℃ また母液より、１−［１−Ｓ−（４−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニル−２−Ｒ−ヒドロキシプロピル］
−３−Ｓ−（４−ニトロフタルイミド）−４−Ｒ−スチ
リルアゼチジン−２−オン290mgを得た。

実施例７と同様な方法にて適当な原料を用いて実施例
８〜12の化合物を得た。

実施例８ １−（１−Ｓ−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３−Ｒ−フタルイミド−４
−Ｓ−スチリルアゼチジン−２−オン 白色無定形 mp:62〜76℃ 実施例９ １−（１−Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｒ−ヒ
ドロキシプロピル）−３−Ｒ−（４−ニトロフタルイミ
ド）−４−Ｓ−スチリルアゼチジン−２−オン 淡黄橙色無定形 mp:77〜83℃ 実施例10 １−（１−Ｓ−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
Ｒ−ヒドロキシプロピル）−３−Ｒ−（４−ニトロフタ
ルイミド）−４−Ｓ−スチリルアゼチジン−２−オン 淡黄褐色無定形 mp:59〜68℃ 実施例11 １−（１−Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｒ−ヒ
ドロキシプロピル）−３−Ｒ−フタルイミド−４−Ｓ−
スチリルアゼチジン−２−オン 微黄色稜状晶 mp:103〜108℃ 実施例12 １−［１−Ｓ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボ
ニル−２−Ｒ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｒ−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｓ−スチリルアゼチジン−
２−オン 淡黄色無定形 mp:86〜97℃ 実施例13 １−［１−Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｓ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシプロピル］−３−
Ｓ−フタルイミド−４−Ｓ−（４−クロロベンゾイル）
オキシメチルアゼチジン−２−オン ４−クロロベンゾイルオキシアセトアルデヒド0.6g
（３ミリモル）及びＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ
−スレオニン ベンジルエステル0.94g（３ミリモル）
に塩化メチレン10mlを加えて30分間攪拌した。次いで、
無水硫酸マグネシウム3.6g（30ミリモル）を加え、室温
で２時間攪拌した後、−40℃に冷却した。トリエチルア
ミン0.83ml（６ミリモル）を加え、２−フタルイミド酢
酸クロリド1.26g（６ミリモル）の塩化メチレン（10m
l）溶液を、液温が−30℃〜−25℃を保つように冷却し
ながら滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌し
た。次いで、反応液に酢酸エチル80mlを加え、10分間攪
拌した後、不溶物を濾別し、さらに不溶物を酢酸エチル
50mlで洗浄した。濾液と洗液とを合せ、減圧濃縮し、再
度酢酸エチル40mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧
濃縮した後、メタノール10mlを加え、室温で１時間放置
した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥
することにより標記化合物0.7gを得た。

白色針状晶 mp:153℃ 比旋光度：［α］_D ¹²＝−167° （クロロホルム、Ｃ＝1.128） NMR（CDCl₃）δ： 0.05（3H,s）、0.11（3H,s）、0.84（9H,s）、1.43（3
H,d）、4.3〜5.5（7H,m）、5.58（1H,d）,7.30（2H,d
d）、7.37（5H,s）、7.6〜7.9（6H,m） 実施例14 １−［１−Ｒ−メトキシカルボニル−２−Ｓ−（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）オキシプロピル］−３−Ｓ−フタ
ルイミド−４−Ｓ−（４−クロロベンゾイル）オキシメ
チルアゼチジン−２−オン Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｄ−スレオニン ベ
ンジルエステルに代えてＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル
−Ｄ−スレオニン メチルエステルを用い、実施例13と
同様な方法にて標記化合物を得た。

NMR（CDCl₃）δ： 0.11（3H,s）、0.14（3H,s）、0.85（9H,s）、1.44（3
H,d）、3.93（3H,s）、4.4〜5.2（5H,m）、5.76（1H,
d）、7.42（2H,dd）、7.6〜8.0（6H,m） 実施例15 １−［１−Ｒ−（ベンジルオキシカルボニル−２−Ｓ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシプロピル］−３−
Ｓ−フタルイミド−４−Ｓ−ヒドロキシメチルアゼチジ
ン−２−オン １−［１−Ｒ−（ベンジルオキシカルボニル−２−Ｓ
−（ｔ−ブチルメジチルシリル）オキシプロピル］−３
−Ｓ−フタルイミド−４−Ｓ−（４−クロロベンゾイ
ル）オキシメチルアゼチジン−２−オン6.65g（10ミリ
モル）をテトラヒドロフラン20ml及びメタノール20mlの
混合溶媒に溶解し、氷冷下、1N水酸化ナトリウム10mlを
滴下した。同温で１時間攪拌した後、減圧濃縮し有機溶
媒を除去した。残渣に水10mlを加え、10％塩酸水にてpH
2に調整した後、酢酸エチル100mlにて抽出した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
液；酢酸エチル:n−ヘキサン＝1:2］にて分離精製する
ことにより、標記化合物0.92gを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 0.05（3H,s）、0.15（3H,s）、0.85（9H,s）、1.45（3
H,d）、4.2〜5.6（7H,m）、5.62（1H,d）、7.4〜7.9（9
H,m） 実施例16 １−［１−Ｓ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｒ−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシプロピル］−３−
Ｒ−フタルイミド−４−Ｒ−（４−クロロベンゾイル）
オキシメチルアゼチジン−２−オン ４−クロロベンゾイルオキシアセトアルデヒド0.6g
（３ミリモル）及びＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ
−スレオニン ベンジルエステル0.94g（３ミリモル）
に塩化メチレン10mlを加えて30分間攪拌した。次いで、
無水硫酸マグネシウム3.6g（30ミリモル）を加え、室温
で２時間攪拌した後、−40°に冷却した。トリエチルア
ミン0.83ml（６ミリモル）を加え、２−フタルイミド酢
酸クロリド1.26g（６ミリモル）の塩化メチレン（10m
l）溶液を、液温が−30℃〜−25℃を保つように冷却し
ながら滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌し
た。次いで、反応液に酢酸エチル80mlを加え、10分間攪
拌した後、不溶物を濾別し、さらに不溶物を酢酸エチル
50mlで洗浄した。濾液と洗液とを合せ、減圧濃縮し、再
度酢酸エチル40mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧
濃縮した後、メタノール10mlを加え、室温で１時間放置
した。析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥
することにより標記化合物0.7gを得た。

白色針状晶 mp:153℃ 比旋光度：［α］_D ¹²＝＋163° （クロロホルム、Ｃ＝0.648） NMR（CDCl₃）δ： 0.05（3H,s）、0.11（3H,s）、0.84（9H,s）、1.43（3
H,d）、4.3〜5.5（7H,m）、5.58（1H,d）、7.30（2H,d
d）、7.37（5H,s）、7.6〜7.9（6H,m） 実施例17 １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−ニ
トロフタルイミド）−４−Ｒ−スチリルアゼチジン−２
−オン Ｄ−スレオニン1.2g（10ミリモル）、シンナムアルデ
ヒド1.51ml（10ミリモル）及びトリエチルアミン塩酸塩
0.14g（１ミリモル）を無水塩化メチレン20mlに懸濁さ
せ、N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド5.19m
l（21ミリモル）を加え、８時間加熱、還流し、均一溶
液とした。次に、溶液を−５℃に冷却し、２−（４−ニ
トロフタルイミド）酢酸クロリド2.24g（10ミリモル）
を塩化メチレン50mlに溶解した溶液を同温度に保ちなが
ら滴下した。同温度で30分間反応させた後、室温に戻
し、メタノール5ml、濃塩酸1mlを添加し、続いて水100m
lで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濾過、減圧濃縮し、無定形物質を4.55g得た。

得られた無定形物質をジメチルホルムアミド10mlに溶
解し、室温にて炭酸カリウム1.66g（12ミリモル）、臭
化４−ニトロベンジル2.16g（10ミリモル）を加え、１
時間攪拌した。反応後、溶液に酢酸エチル10mlを加え、
さらに水100mlを加えると、沈澱物が析出した。この析
出物を濾過し、酢酸エチル10mlで洗浄し、標記化合物4.
19gを得た。

白色稜状晶 mp:213〜214℃ 参考例３ １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−ニ
トロフタルイミド）−４−Ｓ−ホルミルアゼチジン−２
−オン １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｒ−スチリルアゼチジン−
２−オン30gを塩化メチレン400mlおよびメタノール200m
lの混合溶媒に懸濁し、ドライアイス−アセトン浴にて
冷却した。続いて、オゾンを導入し、薄層クロマトグラ
フィーにて原料の消失を確認した上、ジメチルスルフィ
ド7.5mlを加え、徐々に室温に戻した。塩化メチレン200
mlおよび飽和食塩水300mlを加えた後、塩化メチレン層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶
媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して標
記化合物24.9gを得た。

淡黄色稜状晶 mp:85〜87℃ NMR（CDCl₃）δ： 1.61（3H,d,J＝6.2Hz）、 4.32〜4.95（3H,m）、 5.35（2H,s）,5.70（1H,d,J＝5.5Hz）、 7.56（2H,d,J＝9Hz）、 8.02〜8.38（3H,m）、 8.60〜8.75（2H,m） 参考例４ １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−ニ
トロフタルイミド）−４−Ｓ−ヒドロキシメチルアゼチ
ジン−２−オン １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｓ−ホルミルアゼチジン−
２−オン23gをテトラヒドロフラン150mlに溶解し、−20
℃に冷却した（溶液Ａと称する）。

一方、氷冷下、テトラヒドロフラン50mlに水素化ホウ
素ナトリウム2gを懸濁させ、さらに無水塩化亜鉛8.6gを
加えた後、同温度で10分間、さらに、室温で30分間攪拌
した（溶液Ｂと称する）。

次いで、氷冷下、上記溶液Ａに溶液Ｂを滴下する。滴
下後、同温度で２時間反応し、反応液に飽和食塩水を加
え、さらに、酢酸エチル200mlで２回抽出する。有機層
を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトン−水で再結晶す
ることにより標記化合物11.2gを得た。

微黄色稜状晶 mp:152〜154℃ NMR（DMSO−d6−CDCl₃）δ： 1.39（3H,d,J＝6.2Hz）、 3.88〜4.15（2H,m）、4.37〜4.71（3H,m）、5.39（2H,
s）,5.52（1H,d,J＝5.5Hz）、 7.68（2H,d,J＝9Hz）、8.20（3H,m）,8.72（2H,m） 参考例４と同様な方法により適当な原料を用いて参考
例５〜９の化合物を得た。

参考例５ １−（１−Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３−Ｓ−フタルイミド−４−Ｓ−
ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン 無色無定形 mp:62〜65℃ 参考例６ １−（１−Ｒ−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３−Ｓ−フタルイミド−４
−Ｓ−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン 白色稜状晶 mp:78〜82℃ 参考例７ １−（１−Ｒ−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−
Ｓ−ヒドロキシプロピル）−３−Ｓ−（４−ニトロフタ
ルイミド）−４−Ｓ−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン 微黄色無定形 mp:68〜72℃ 参考例８ １−（１−Ｒ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｓ−ヒ
ドロキシプロピル）−３−Ｓ−（４−ニトロフタルイミ
ド）−４−Ｓ−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン 無色無定形 mp:70〜76℃ 参考例９ １−［１−Ｒ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボ
ニル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｓ−ヒドロキシメチルアゼ
チジン−２−オン 淡黄色無定形 mp:82〜87℃ 参考例10 １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−ニ
トロフタルイミド）−４−Ｓ−メタンスルホニルオキシ
メチルアゼチジン−２−オン １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｓ−ヒドロキシメチルアゼ
チジン−２−オン4gを、塩化メチレン40mlおよびジメチ
ルホルムアミド10mlの混合溶媒に溶解させ、室温にて塩
化メシル3.3g及びトリエチルアミン5.1mlを加え、同温
度で４時間撹拌した。反応後、反応液に10％塩酸20mlお
よび水100mlを加え塩化メチレン層を分離した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、
残渣をアセトン−水から再結晶して標記化合物3.4gを得
た。

白色稜状晶 mp:162〜163℃ NMR（CDCl₃）δ： 1.38（3H,d,J＝6.2Hz）、 2.89（3H,s）、4.35〜5.08（5H,m）、5.35（2H,s）、7.
59（2H,d,J＝9.0Hz）、8.24（2H,d,J＝9Hz）、8.04〜8.
30（1H,m）、8.66（2H,m） 参考例11 （3S,4S）−１−［２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−１−プロペニル］−３−
（４−ニトロフタルイミド）−４−メタンスルホニルオ
キシメチルアゼチジン−２−オン １−［１−Ｒ−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−Ｓ−ヒドロキシプロピル］−３−Ｓ−（４−
ニトロフタルイミド）−４−Ｓ−メタンスルホニルオキ
シメチルアゼチジン−２−オン2g（3.3ミリモル）を40
℃にてアセトン10mlに溶解し、この溶液を室温に戻し
た。この溶液にジョーンズ（Jone′ｓ）試薬1.5ml（４
ミリモル）を添加し室温で２時間攪拌した。反応液にイ
ソプロピルアルコール5ml加え濃縮し、残渣に塩化メチ
レン80mlと水40mlを加え塩化メチレン層を分離した。水
層をさらに塩化メチレン35mlで２回抽出し、この抽出液
と上記の塩化メチレン溶液とを合わせた後、飽和食塩水
50mlで２回洗浄し無水硫酸マグネシウム乾燥した。塩化
メチレンを減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄
した後、アセトン−水から再結晶して標記物質910mgを
得た。

白色稜状晶 mp:198〜199℃ NMR（CDCl₃−DMSO−d6）δ： 2.35（3H,s）、2.93（3H,s）、4.30〜4.75（3H,m）、5.
44（2H,s）、5.62（d,1H,J＝3.5Hz）、7.63（d,2H,J＝9
Hz）、8.33（d,2H,J＝9Hz）、8.6〜8.85（2H,m）、12.4
5（1H,br） 参考例11と同様な方法により適当な原料を用いて参考
例12〜14の化合物を得た。

参考例12 （3S,4S）−１−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−フタルイ
ミド−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−
２−オン 白色無定形 mp:94〜98℃ 参考例13 （3S,4S）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−２
−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−（４−ニトロフ
タルイミド）−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼ
チジン−２−オン 白色無定形 mp:73〜77℃ 実施例14 （3S,4S）−１−（１−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−（４−ニ
トロフタルイミド）−４−メタンスルホニルオキシメチ
ルアゼチジン−２−オン 微黄色無定形 mp:97〜104℃ 実施例15 ４−ニトロベンジル （6S,7S）−７−（４−ニトロフ
タルイミド）−８−オキソ−４−オキサ−３−（ピリジ
ン−４−イル）チオメチル−１−アザビシクロ［4,2,
0］オクト−２−エン−２−カルボキシレート （3S,4S）−１−［２−ヒドロキシ−１−（４−ニト
ロベンジル）オキシカルボニル−１−プロペニル］−３
−（４−ニトロフタルイミド）−４−メタンスルホニル
オキシメチルアゼチジン−２−オン910mg（1.5ミリモ
ル）をジオキサン40mlに40℃で溶解し、これに臭素0.1m
l（1.8ミリモル）を添加した後、60℃にて24時間加温す
る。氷冷下にて４−メトカプトピリジン167mg（1.5ミリ
モル）とトリエチルアミン1.05ml（7.5ミリモル）をジ
オキサン1.5mlとジメチルホルムアミド20滴に溶解した
溶液を添加し10時間、室温にて攪拌した。反応液に酢酸
エチル100mlおよび水70mlを添加し酢酸エチル層を分取
した後、酢酸エチル層を水50ml、２％酢酸水溶液50ml、
２％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlおよび飽和食塩水50
mlの順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濾過し濾液を活性炭20mgで処理した。活性炭を濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン−ｎ−ヘ
キサンで再結晶して標記化合物420mgを得た。

淡黄色針状晶 mp:111〜113℃ NMR（CDCl₃）δ： 3.9〜4.65（m,5H）、5.43（q,2H,J＝11.5,21.5Hz）、5.
97（d,1H,J＝5Hz）、7.30（d,2H,J＝7Hz）、7.7（d,2H,
J＝9Hz）、8.15（d,1H,J＝9Hz）、8.25（d,2H,J＝9H
z）、8.48（d,2H,J＝9Hz）、8.60〜8.80（m,2H） 参考例15と同様な方法により適当な原料を用いて参考
例16〜19の化合物を得た。

参考例16 ４−ニトロベンジル （6S,7S）−７−アジド−８−オ
キソ−４−オキサ−３−（ピリジン−４−イル）チオメ
チル−１−アザビシクロ［4,2,0］オクト−２−エン−
２−カルボキシレート NMR（CDCl₃）δ： 3.6〜4.2（2H,m）、4.36（2H,AB_q）、4.67（1H,dd）、
5.28（1H,d）、5.37（2H,AB_q）、 7.33（2H,d）、7.67（2H,d）、 8.26（2H,d）、8.46（2H,d） 参考例17 ４−メトキシベンジル （6S,7S）−７−アジド−８−
オキソ−４−オキサ−３−（ピリジン−４−イル）チオ
メチル−１−アザビシクロ［4,2,0］オクト−２−エン
−２−カルボキシレート NMR（CDCl₃）δ： 3.6〜4.2（5H,m）、4.32（2H,AB_q）、4.61（1H,dd）、
5.21（1H,d）、5.23（2H,s）、5.23（2H,s）、6.92（2
H,d）、7.26（2H,d）、7.40（2H,d）、8.41（2H,d） 参考例18 ４−メトキシベンジル （6S,7S）−７−（４−ニトロ
フタルイミド）−８−オキソ−４−オキサ−３−（ピリ
ジン−４−イル）チオメチル−１−アザビシクロ［4,2,
0］オクト２−エン−２−カルボキシレート NMR（CDCl₃）δ： 3.83（3H,s）、3.8〜4.2（2H,m）、4.2〜4.7（3H,m）、
5.28（2H,s）、5.94（1H,d）、6.92（2H,d）、7.34（2
H,d）、7.43（2H,d）、8.13（1H,d）、8.43（2H,d）、
8.6〜8.9（2H,m） 参考例19 ４−ベンズヒドリ （6S,7S）−７−（４−ニトロフタ
ルイミド）−８−オキソ−４−オキサ−３−（ピリジン
−４−イル）チオメチル−１−アザビシクロ［4,2,0］
オクト−２−エン−２−カルボキシレート NMR（CDCl₃）δ： 3.7〜4.1（2H,m）、4.2〜4.7（3H,m）、5.99（1H,d）、
7.0（1H,s）、7.2〜7.7（12H,m）、8.13（1H,d）、8.37
（2H,d）、8.6〜8.9（2H,m） 参考例20 ４−ニトロベンジル （6S,7S）−７−アミノ−８−オ
キソ−４−オキサ−３−（ピリジン−４−イル）チオメ
チル−１−アザビシクロ［4,2,0］オクト−２−エン−
２−カルボキシレート ４−ニトロベンジル （6S,7S）−７−（４−ニトロ
フタルイミド）−８−オキソ−４−オキサ−３−（ピリ
ジン−４−イル）チオメチル−１−アザビシクロ［4,2,
0］オクト−２−エン−２−カルボキシレート720mg（1.
17ミリモル）をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、冷却
（−50℃）下メチルヒドラジン0.124ml（2.33ミリモ
ル）を加え、同温度で20分間撹拌した。反応液を３％酢
酸水溶液に注ぎ、塩化メチレン20mlで抽出した。有機層
を３％酢酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥
した。濾過後、濾液を減圧濃縮することにより標記化合
物330mgを得た。

淡褐色 NMR（CDCl₃）δ： 1.83（2H,s）、3.6〜4.2（2H,m）、4.33（2H,AB_q）、4.
70（1H,dd）、4.86（1H,d）、5.39（2H,AB_q）、7.27（2
H,d）、7.68（2H,d）、8.26（2H,d）、8.44（2H,d） 参考例21 （3S,4S）−１−（１−ブロモ−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル）−３−フタルイミド−
４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オ
ン （3S,4S）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−
２−オキソプロピル）−３−フタルイミド−４−メタン
スルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オン2.00gを
ジオキサン200mlに溶解後、炭酸水素ナトリウム1.00gを
加えた。上記混液に臭素0.3mlを添加し、室温にて１時
間攪拌した。酢酸エチル20mlで希釈後、水洗（20ml×４
回）し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、黄色無定形物の標記化合物2.44gを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 2.42（1.8H,s）、2.54（1.2H,s）、2.86（1.2H,s）、2.
87（1.8H,s）、4.46〜4.95（3H,m）、5.30（1.2H,s）、
5.34（0.8H,s）、5.51（0.4H,d,J＝5Hz）、5.56（0.6H,
d,J＝5Hz）、7.38（5H）、7.84（4H,m） 参考例22 （3S,4S）−１−（３−ブロモ−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル）−３−フタルイミド−
４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オ
ン （3S,4S）−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−
２−オキソプロピル）−３−フタルイミド−４−メタン
スルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オン20.0gを
ジオキサン200mlに溶解後、炭酸水素ナトリウム3.6gを
加えて60℃にて攪拌した。この溶液に臭素2.2mlを添加
し、同温度にて2.5時間攪拌した。冷却後酢酸エチル200
mlで希釈し、水洗（200ml×３回）した後、有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して、黄色
無定形の標記化合物23.11gを得た。

NMR（CDCl₃）δ： 2.85（3H,s）、4.12および4.52（2H,q,J＝80Hz）、4.65
〜4.70（3H,m）、5.29および5.36（2H,q,J＝14Hz）、5.
55（1H,d,J＝6.7Hz）、7.41（5H,brs）、7.85（4H,
m）、12.2（1H,brs） 参考例23 （3S,4S）−１−（３−ブロモ−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル）−３−フタルイミド−
４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オ
ン （3S,4S）−１−（３−ブロモ−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−オキソプロピル）−３−フタルイミド
−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−
オン0.58gをジオキサン10mlに溶解後、炭酸水素ナトリ
ウム100mgを加え60℃に加熱した。この溶液に臭化水素
酸の30％酢酸溶液0.26mlを加えて1.5時間攪拌した。酢
酸エチルにて希釈後水洗を行ない、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し溶媒を留去して、標記化合物0.4gを得た。

参考例24 ベンジル （6S,7S）−７−フタルイミド−８−オキソ
−４−オキサ−３−ブロモメチル−１−アザビシクロ
［4,2,0］オクト−２−エン−２−カルボキシレート （3S,4S）−１−（３−ブロモ−１−ベンジルオキシ
カルボニル−２−オキソプロピル）−３−フタルイミド
−４−メタンスルホニルオキシメチルアゼチジン−２−
オン23.11gをジメチルホルムアミド200mlに溶解後、ト
リエチルアミン5.4mlを加え室温にて30分間攪拌した。
反応液に酢酸エチル200mlと水200mlを加えて希釈後、有
機層を分離し、さらに水層より酢酸エチル50mlにて抽出
した。有機層を合わせて水洗（200ml×３回）を行な
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、活性炭で脱色後、溶
媒を減圧留去すると結晶化し、酢酸エチルで洗浄するこ
とにより、標記化合物11.6gを得た。

白色結晶 mp:173〜174℃（褐色発泡分解） NMR（CDCl₃）δ： 3.91〜4.00（1H,m）、4.37〜4.55（2H,m）、4.42および
4.64（2H,q,J＝44Hz）、5.30および5.34（2H,q,J＝6.5H
z）、 5.89（1H,d,J＝5.4Hz）、 7.29〜7.54（5H,m）7.84（4H,m） 比旋光度：〔α〕_D ¹⁰＝−40.675° （クロロホルム、Ｃ＝1.008） 参考例25 ベンジル （6S,7S）−７−フタルイミド−８−オキソ
−４−オキサ−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル
−１−アザビシクロ［4,2,0］オクト−２−エン−２−
カルボキシレート ベンジル （6S,7S）−７−フタルイミド−８−オキ
ソ−４−オキサ−３−（ブロモメチル−１−アザビシク
ロ［4,2,0］オクト−２−エン−２−カルボキシレート1
g、４−メルカプトピリジン240mgおよび塩化メチレン10
mlの混合物にトリエチルアミン0.3mlを加え、室温にて
１時間攪拌した。反応液を水洗（200ml×２回）後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エ
チルアルコールより結晶化させ、標記化合物0.83gを得
た。

mp:119〜120℃ NMR（CDCl₃）δ： 3.86〜3.95（1H,m）、4.19および4.44（2H,q,J＝4.9H
z）、 4.34〜4.51（2H,m）、5.29および5.31（2H,q,J＝5.4H
z）、 5.87（1H,d,J＝5.2Hz）、 7.19（2H,dd,J＝1.4Hz,4.8Hz）、7.30〜7.52（5H,m）、 7.83（4H,m）、8.36（2H,dd,J＝1.4Hz,4.8Hz） 比旋光度：〔α〕_D ¹⁰＝−92.157° （クロロホルム、Ｃ＝1.020）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 壺内 英継 滋賀県大津市におの浜２丁目２番６号― 608 (72)発明者 須藤 公夫 滋賀県大津市美空町１―１―26―302 (72)発明者 辻 浩一 滋賀県大津市坂本本町1457

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（２−ａ） （式中、R¹は水素原子又は水酸基の保護基、R²は水素原
   子又はカルボキシ基の保護基を示す） で表される化合物に、一般式（３） Ｒ−CHO （３） （式中、Ｒは基： 又は基： R³−COOCH₂− 上記式中、R³は低級アルキル基、又は置換基としてハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基若しくはハロゲン
   置換低級アルキル基を有することのあるアリール基を示
   す） で表される化合物を反応させ、次いで一般式（４） R⁴−CH₂COOH （４） （式中、R⁴はアジド基又は保護されたアミノ基を示す） で表される化合物又はそのカルボキシ基における反応性
   誘導体を反応させて、一般式（１−ａ） （式中、R¹、R²、R⁴及びＲは前記と同じ）で表される化
   合物を得るか、又は 一般式（２−ｂ） （式中、R¹及びR²は前記と同じ） で表される化合物に、前記一般式（３）で表される化合
   物を反応させ、次いで前記一般式（４）で表される化合
   物又はそのカルボキシ基における反応性誘導体を反応さ
   せて、一般式（１−ｂ） （式中、R¹、R²、R⁴及びＲは前記と同じ）で表される
   化合物を得ることを特徴とするアゼチジノン誘導体の製
   造方法。