JP2563555B2 - ヨウ素化エステル - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、医療用Ｘ線および超音波イメージングのた
めの造影剤およびそれらの製造および使用に関する。
めの造影剤およびそれらの製造および使用に関する。
肝臓および脾臓の障害検出をこれらの臓器に集積する
造影剤を用いることにより向上させようという提案がな
されている。多くの物質が提示されているが、現時点で
はそのような製品は全く上市されておらず、またこれま
で提案された造影剤はいずれもいくつかの欠点を有して
いる。
造影剤を用いることにより向上させようという提案がな
されている。多くの物質が提示されているが、現時点で
はそのような製品は全く上市されておらず、またこれま
で提案された造影剤はいずれもいくつかの欠点を有して
いる。
肝臓および脾臓の細網内皮系が食細胞活動により粒子
を捕獲することはよく知られており、従って、微粒状造
影剤はこれらの臓器の可視化に特によく適している。ヨ
ウ素化油のエマルジヨン、特にケシの実油のヨウ素化エ
チルエステル、がこの考え方に従って提案されている。
（Vermess,M.,et al.,Radiology,137（1980）217）。し
かしながら、これらの物質ははなはだしく有毒であるこ
とが判明している。
を捕獲することはよく知られており、従って、微粒状造
影剤はこれらの臓器の可視化に特によく適している。ヨ
ウ素化油のエマルジヨン、特にケシの実油のヨウ素化エ
チルエステル、がこの考え方に従って提案されている。
（Vermess,M.,et al.,Radiology,137（1980）217）。し
かしながら、これらの物質ははなはだしく有毒であるこ
とが判明している。
もう一つの可能性は水溶性ヨウ素化造影剤を含有する
リポソームを用いることである。（Havron A.et al.,Ra
diology,140（1981）507）。しかしながら、ほんの限ら
れた量のヨウ素しか各リポソームに取り込ませることが
できないため、十分なコントラスト強化を得るには比較
的多量の脂質を投与する必要がある。これは、肺毛細血
管の塞栓の原因となりやすい。更に、リポソームは貯蔵
に対し比較的不安定であることが分っている。（Shulki
n,P.M.,et al.,J.Microencapsul.,1（1984）73）。
リポソームを用いることである。（Havron A.et al.,Ra
diology,140（1981）507）。しかしながら、ほんの限ら
れた量のヨウ素しか各リポソームに取り込ませることが
できないため、十分なコントラスト強化を得るには比較
的多量の脂質を投与する必要がある。これは、肺毛細血
管の塞栓の原因となりやすい。更に、リポソームは貯蔵
に対し比較的不安定であることが分っている。（Shulki
n,P.M.,et al.,J.Microencapsul.,1（1984）73）。
サブミクロンの二酸化トリウム粒子が肝臓の可視化に
用いられ、また臨床試験において有効なコントラスト増
を示しているが、該粒子が肝臓に極度に長く保持される
ためそれらの使用は中止されている。これは、トリウム
の固有の放射能とあいまって、新生物や繊維症を含む重
大な副作用を招来する。（Thomas,S.F.,Radiology,78
（1962）435）。
用いられ、また臨床試験において有効なコントラスト増
を示しているが、該粒子が肝臓に極度に長く保持される
ためそれらの使用は中止されている。これは、トリウム
の固有の放射能とあいまって、新生物や繊維症を含む重
大な副作用を招来する。（Thomas,S.F.,Radiology,78
（1962）435）。
更に、水溶性Ｘ線造影剤であるヨーデイパミド（iodi
pamide）のエチルエステルより成る粒子を用いることも
提案されている（Violante,M.R.,et al.,Invest.Radio
l.,2,（1984）133）。しかしながら、エチルエステルは
十分な程度に代謝的に不安定でなく、従って相当な時間
にわたり肝臓中に保持されるものと予測される。実際、
このエステルおよびケシの実油のヨウ素化エチルエステ
ルはいずれも静脈内投与後の肝細胞中の脂質液胞を増加
させた（Vermess et al.,Radiology,137（1980）21
7）。および（Violante M.R.,Invest.Radiol.,2（198
4）133）。かかる形態学的変化は肝細胞に対する副作用
を示すものである。
pamide）のエチルエステルより成る粒子を用いることも
提案されている（Violante,M.R.,et al.,Invest.Radio
l.,2,（1984）133）。しかしながら、エチルエステルは
十分な程度に代謝的に不安定でなく、従って相当な時間
にわたり肝臓中に保持されるものと予測される。実際、
このエステルおよびケシの実油のヨウ素化エチルエステ
ルはいずれも静脈内投与後の肝細胞中の脂質液胞を増加
させた（Vermess et al.,Radiology,137（1980）21
7）。および（Violante M.R.,Invest.Radiol.,2（198
4）133）。かかる形態学的変化は肝細胞に対する副作用
を示すものである。
このほど我々は、肝臓および脾臓の可視化に特に有用
な造影剤が、代謝的に不安定で、実質的に無毒性であっ
て標的臓器には保持されない水溶性物質を形成する、微
粒状で脂肪親和性のヨウ素含有エステルより成ることを
見出した。
な造影剤が、代謝的に不安定で、実質的に無毒性であっ
て標的臓器には保持されない水溶性物質を形成する、微
粒状で脂肪親和性のヨウ素含有エステルより成ることを
見出した。
本発明により、我々は、 式（Ｉ）： （式中、 R1は置換されたまたは未置換のＣ１〜20脂肪族、Ｃ
７〜20芳香脂肪族またはＣ６〜20アリール基、または
Ｏ、ＳおよびＮより選択される一個以上のヘテロ原子を
有するＣ１〜20複素環基であり； R2は水素、または置換されたまたは未置換の脂肪族、ア
リールまたは芳香脂肪族基であり；そして R3はR1について上記で定義された基であるがR1と同一
であっても異なってもよく、または R2およびR3は一緒になって置換されたまたは未置換の
Ｃ１〜４アルキレン基であり、 分子は少くとも一個のヨウ素原子を含み、そして体液
に可溶な生成物に代謝され得る） で示される代謝的に不安定な水不溶性ヨウ素化エステル
を提供する。
７〜20芳香脂肪族またはＣ６〜20アリール基、または
Ｏ、ＳおよびＮより選択される一個以上のヘテロ原子を
有するＣ１〜20複素環基であり； R2は水素、または置換されたまたは未置換の脂肪族、ア
リールまたは芳香脂肪族基であり；そして R3はR1について上記で定義された基であるがR1と同一
であっても異なってもよく、または R2およびR3は一緒になって置換されたまたは未置換の
Ｃ１〜４アルキレン基であり、 分子は少くとも一個のヨウ素原子を含み、そして体液
に可溶な生成物に代謝され得る） で示される代謝的に不安定な水不溶性ヨウ素化エステル
を提供する。
基R3がR2に結合していない場合の代謝生成物は、R1CO
OH、R3COOHおよびR2CHOとなろう。R3およびR2が一緒に
なってアルキレン基を形成する場合の生成物はR1COOHお
よびHOOC（R3.R2）CHOとなろう。
OH、R3COOHおよびR2CHOとなろう。R3およびR2が一緒に
なってアルキレン基を形成する場合の生成物はR1COOHお
よびHOOC（R3.R2）CHOとなろう。
R2は水素または所望により置換されたＣ１〜６脂肪族
基、Ｃ６〜10アリール基またはＣ７〜20芳香脂肪族基と
するのが便利である。
基、Ｃ６〜10アリール基またはＣ７〜20芳香脂肪族基と
するのが便利である。
脂肪族基は直鎖状または分枝鎖状、置換または未置換
のいずれであってもよく、そして例えばアルキルおよび
アルケニル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ブチルまたはアリル基などを包含する。芳香脂肪族基は
単炭素環式アリール−アルキル基例えばベンジル基など
を包含する。アリール基は単または二環式アリール基、
例えばフエニル、トリルまたはナフチル基などを包含す
る。複素環基は好ましくは一個のヘテロ原子を有する５
または６員複素環基、例えばフリル、チエニルまたはピ
リジル基などを包含する。
のいずれであってもよく、そして例えばアルキルおよび
アルケニル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、
ブチルまたはアリル基などを包含する。芳香脂肪族基は
単炭素環式アリール−アルキル基例えばベンジル基など
を包含する。アリール基は単または二環式アリール基、
例えばフエニル、トリルまたはナフチル基などを包含す
る。複素環基は好ましくは一個のヘテロ原子を有する５
または６員複素環基、例えばフリル、チエニルまたはピ
リジル基などを包含する。
前記炭化水素基R1、R2およびR3における可能な置換分
は、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、エステル
化ヒドロキシル、エーテル化チオール、Ｎ−アルキルア
ミノ、Ｎ−Ｃ１〜６−アシルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６−ア
シル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、カルバモイル、お
よびＮ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基およびハロゲ
ン原子を包含する。フエニルなどの芳香環が例えばトリ
ル基などの場合のようにＣ１〜６アルキル基を有してい
てもよいことに留意すべきである。置換分は組合せで存
在してもよく、従って例えばＮ−アシルおよびＮ−アル
キル基がヒドロキシまたはエーテル化またはエステル化
ヒドロキシル基を有していてもよい。
は、ヒドロキシル、エーテル化ヒドロキシル、エステル
化ヒドロキシル、エーテル化チオール、Ｎ−アルキルア
ミノ、Ｎ−Ｃ１〜６−アシルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜６−ア
シル−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、カルバモイル、お
よびＮ−Ｃ１〜６アルキルカルバモイル基およびハロゲ
ン原子を包含する。フエニルなどの芳香環が例えばトリ
ル基などの場合のようにＣ１〜６アルキル基を有してい
てもよいことに留意すべきである。置換分は組合せで存
在してもよく、従って例えばＮ−アシルおよびＮ−アル
キル基がヒドロキシまたはエーテル化またはエステル化
ヒドロキシル基を有していてもよい。
エーテル化ヒドロキシル基はＣ１〜５アルコキシ基例
えばメトキシ基を包含する。エステル化ヒドロキシル基
はＣ１〜６アシルオキシ基例えばアセトキシ基などを包
含する。
えばメトキシ基を包含する。エステル化ヒドロキシル基
はＣ１〜６アシルオキシ基例えばアセトキシ基などを包
含する。
ハロゲン原子はフツ素、塩素、臭素およびヨウ素を包
含する。いずれの特定の基においても、例えばトリフル
オロメチル基の場合のように一個以上のハロゲン原子が
存在してもよい。分子全体としていくつかのヨウ素原
子、例えば少くとも３個を有しているのが特に好まし
い。
含する。いずれの特定の基においても、例えばトリフル
オロメチル基の場合のように一個以上のハロゲン原子が
存在してもよい。分子全体としていくつかのヨウ素原
子、例えば少くとも３個を有しているのが特に好まし
い。
基R1およびR3のうちの少くとも一方がヨウ素フエニル
基、好ましくはトリヨードフエニル基、であるのが特に
好ましい。かかる基は市販のカルボン酸またはアミド系
Ｘ線造影剤中に存在する極めて広い範囲にわたるそのよ
うな基より選択することができる。かかる基は、３−お
よび／または５−位に、カルバモイル、Ｎ−アルキルカ
ルバモイルまたはＮ−ヒドロキシアルキルカルバモイ
ル、アシルアミノ、Ｎ−アルキル−アシルアミノおよび
アシルアミノメチル基より選択される基を有する2,4,6
−トリヨードフエニル基を包含する。このような基にお
いて、アシル基は通常アセチル基であり、そしてＮ−ア
ルキルアシルアミノ基は通常Ｎ−メチルアセトアミノ基
である。Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル基は、通
常、ヒドロキシアルキル部分として1,3−または2,3−ジ
ヒドロキシプロピル基を包含する。
基、好ましくはトリヨードフエニル基、であるのが特に
好ましい。かかる基は市販のカルボン酸またはアミド系
Ｘ線造影剤中に存在する極めて広い範囲にわたるそのよ
うな基より選択することができる。かかる基は、３−お
よび／または５−位に、カルバモイル、Ｎ−アルキルカ
ルバモイルまたはＮ−ヒドロキシアルキルカルバモイ
ル、アシルアミノ、Ｎ−アルキル−アシルアミノおよび
アシルアミノメチル基より選択される基を有する2,4,6
−トリヨードフエニル基を包含する。このような基にお
いて、アシル基は通常アセチル基であり、そしてＮ−ア
ルキルアシルアミノ基は通常Ｎ−メチルアセトアミノ基
である。Ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル基は、通
常、ヒドロキシアルキル部分として1,3−または2,3−ジ
ヒドロキシプロピル基を包含する。
本発明による造影剤が実質的に非水溶性であること、
従って微粒状で投与された場合に肝臓または脾臓により
捕獲されることが重要である。分子の残りの部分が最小
の全体的水溶性を保証するのに十分脂肪親和性であれば
比較的親水的な基例えばヒドロキシルが存在してもよ
い。しかしながら、代謝性酵素分解の後は、代謝生成物
が生理学的pHにおいて標的臓器から排泄されるのに十分
な水溶性を有していることが重要である。
従って微粒状で投与された場合に肝臓または脾臓により
捕獲されることが重要である。分子の残りの部分が最小
の全体的水溶性を保証するのに十分脂肪親和性であれば
比較的親水的な基例えばヒドロキシルが存在してもよ
い。しかしながら、代謝性酵素分解の後は、代謝生成物
が生理学的pHにおいて標的臓器から排泄されるのに十分
な水溶性を有していることが重要である。
我々は、本発明による微粒状化合物が静脈内投与され
ると肝臓および脾臓の細網内皮系によって捕捉されるら
しいこと、そしてその結果としての粒子蓄積によりこれ
らの臓器のイメージングが大いに助長されることを見出
した。他方、肝臓の食作用細胞（クツパー細胞）は多く
のエステラーゼを含む広範囲にわたる加水分解酵素を有
するリソソームを含んでいる。従って前記粒子が食作用
を受けるとそれらはリソソームに入りそして水溶性生成
物に転化された後排泄される。本化合物から水溶性生成
物への転化は比較的迅速であるため、毒性反応の危険は
著しく低下する。
ると肝臓および脾臓の細網内皮系によって捕捉されるら
しいこと、そしてその結果としての粒子蓄積によりこれ
らの臓器のイメージングが大いに助長されることを見出
した。他方、肝臓の食作用細胞（クツパー細胞）は多く
のエステラーゼを含む広範囲にわたる加水分解酵素を有
するリソソームを含んでいる。従って前記粒子が食作用
を受けるとそれらはリソソームに入りそして水溶性生成
物に転化された後排泄される。本化合物から水溶性生成
物への転化は比較的迅速であるため、毒性反応の危険は
著しく低下する。
リポソームに比べ、本発明による固体造影剤の粒子は
はるかに高いヨウ素含有量を有している。従って特定量
のヨウ素によって与えられる所望のコントラストレベル
を達成するには、はるかに少量の物質の使用で済み、ま
た肺塞栓が生じる危険は大きく低下する。更に、通常結
晶性である本発明の微粒状物質は、従来提案されていた
リポソームよりも一般にはるかに貯蔵に対し安定してい
る。
はるかに高いヨウ素含有量を有している。従って特定量
のヨウ素によって与えられる所望のコントラストレベル
を達成するには、はるかに少量の物質の使用で済み、ま
た肺塞栓が生じる危険は大きく低下する。更に、通常結
晶性である本発明の微粒状物質は、従来提案されていた
リポソームよりも一般にはるかに貯蔵に対し安定してい
る。
本発明化合物はそのヨウ素含量の故に優れたＸ線画像
強化を与える。比較的重いヨウ素原子が存在するため、
粒子は超音波を反射しまた超音波画像の強化に用いるこ
ともできる。
強化を与える。比較的重いヨウ素原子が存在するため、
粒子は超音波を反射しまた超音波画像の強化に用いるこ
ともできる。
更に本発明は、注射用液体中の懸濁液としての微粒状
の本発明化合物より成る注射可能な造影剤をも提供す
る。
の本発明化合物より成る注射可能な造影剤をも提供す
る。
造影剤の平均粒度は一般に0.002〜７ミクロン、好ま
しくは0.01〜３ミクロンの範囲である。
しくは0.01〜３ミクロンの範囲である。
注射可能な液体はいずれの滅菌した生理学的に許容可
能な液体、例えば生理学的食塩水、であってよく、また
それは便宜のため、生理学的に許容し得る安定化剤、例
えば（例えば約30,000ダルトンの分子量を有する）ポリ
ビニルピロリドン、またはポリソルベート、例えばpoly
sorbate 80などを含んでいてもよい。
能な液体、例えば生理学的食塩水、であってよく、また
それは便宜のため、生理学的に許容し得る安定化剤、例
えば（例えば約30,000ダルトンの分子量を有する）ポリ
ビニルピロリドン、またはポリソルベート、例えばpoly
sorbate 80などを含んでいてもよい。
本造影剤はヒトまたはヒト以外の動物の肝臓および／
または脾臓のＸ線および超音波画像の増強に用いること
ができるが、その方法の場合、造影剤はイメージングの
前に血管内に、通常は静脈内に投与される。
または脾臓のＸ線および超音波画像の増強に用いること
ができるが、その方法の場合、造影剤はイメージングの
前に血管内に、通常は静脈内に投与される。
本発明化合物は、いずれの都合よい方法で製造しても
よい。一般に、それら化合物は、式R1COOHで示される酸
またはその官能性誘導体を式Ｘ−CHR2.O.COR3（式中Ｘ
はヒドロキシル基または離脱基（leaving group）例え
ばハロゲン原子またはメシルオキシまたはトシルオキシ
基などである）で示される化合物でエステル化すること
により形成される。Ｘが離脱基を表わす場合、式R1COOH
の酸の官能性誘導体は通常塩、例えばカリウム塩であ
る。かかる反応は、通常、例えばジメチルホルムアミド
などの極性溶媒中の溶液中で行われる。またエステル化
は、化合物XCHR2.O.COR3（式中ＸはOHである）をカプリ
ング剤、例えばジイミド、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、の存在下に酸R1COOHと、または酸ハライド
R1COHal（式中Halは塩素などのハロゲン原子である）と
反応させることにより達成することもできる。
よい。一般に、それら化合物は、式R1COOHで示される酸
またはその官能性誘導体を式Ｘ−CHR2.O.COR3（式中Ｘ
はヒドロキシル基または離脱基（leaving group）例え
ばハロゲン原子またはメシルオキシまたはトシルオキシ
基などである）で示される化合物でエステル化すること
により形成される。Ｘが離脱基を表わす場合、式R1COOH
の酸の官能性誘導体は通常塩、例えばカリウム塩であ
る。かかる反応は、通常、例えばジメチルホルムアミド
などの極性溶媒中の溶液中で行われる。またエステル化
は、化合物XCHR2.O.COR3（式中ＸはOHである）をカプリ
ング剤、例えばジイミド、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、の存在下に酸R1COOHと、または酸ハライド
R1COHal（式中Halは塩素などのハロゲン原子である）と
反応させることにより達成することもできる。
２個の基R1およびR3が同じである場合には、エステル
化は式R2CHX2（式中Ｘは離脱基である）で示される化合
物を酸R1COOHの官能性誘導体例えば塩と反応させること
により達成することができる。
化は式R2CHX2（式中Ｘは離脱基である）で示される化合
物を酸R1COOHの官能性誘導体例えば塩と反応させること
により達成することができる。
本発明の微粒状造影剤は、有利には、エタノールなど
水と混和し得る溶媒中の溶液から、都合よくは安定化剤
例えばポリビニルピロリドンを含むことができる水と混
合することにより、例えば超音波を用いて激しく攪拌し
ながら沈澱させて製造してもよい。このようにすること
によって1.0ミクロン程度の平均直径の粒子を得ること
ができる。例えば適切な粒度まで機械的に粉砕すること
も適している。次いでそれら粒子を前述の注射用液体に
懸濁することができる。
水と混和し得る溶媒中の溶液から、都合よくは安定化剤
例えばポリビニルピロリドンを含むことができる水と混
合することにより、例えば超音波を用いて激しく攪拌し
ながら沈澱させて製造してもよい。このようにすること
によって1.0ミクロン程度の平均直径の粒子を得ること
ができる。例えば適切な粒度まで機械的に粉砕すること
も適している。次いでそれら粒子を前述の注射用液体に
懸濁することができる。
以下実施例を例示だけの目的で示す。
α−（アリールチオ）アルキルエステルからα−クロロ
アルキルエステルを合成するための一般的手順 乾燥ジクロロメタン（2M）中のスルフリルクロライド
を０℃でα−（アリールチオ）アルキルエステル（1.0
当量）の乾燥ジクロロメタン（0.5M）中の溶液に滴下し
て加える。その混合物を周囲温度で攪拌してから乾燥ジ
クロロメタン（2M）中のシクロヘキセン（1.0当量）を
０℃で滴下して加える。攪拌を周囲温度で１時間続けた
後、溶媒を除去しそして残留物を真空下に蒸留する。
アルキルエステルを合成するための一般的手順 乾燥ジクロロメタン（2M）中のスルフリルクロライド
を０℃でα−（アリールチオ）アルキルエステル（1.0
当量）の乾燥ジクロロメタン（0.5M）中の溶液に滴下し
て加える。その混合物を周囲温度で攪拌してから乾燥ジ
クロロメタン（2M）中のシクロヘキセン（1.0当量）を
０℃で滴下して加える。攪拌を周囲温度で１時間続けた
後、溶媒を除去しそして残留物を真空下に蒸留する。
中間体１ １−（フエニルチオ）エチルピバレート ０℃の乾燥DMF（110ml）中の１−クロロエチルフエニ
ルスルフイド（11.0g,61.9mmol）を、乾燥DMF（110ml）
中のピバール酸（5.75g,56.3mmol）およびカリウムｔ−
ブトキサイド（6.32g,56.3mmol）の溶液に添加する。そ
の混合物を周囲温度で24時間攪拌した後水を添加しそし
て生成物をジエチルエーテル中に抽出する。そのエーテ
ル溶液をIM水酸化ナトリウムで洗浄しそしてブラインで
４回洗浄後、それを乾燥し（MgSO4）そして蒸発させ
る。蒸留により8.47g（63％）、沸点80℃（0.06mmH
g）、が得られた。1H−NMR（DMSO−d6）；デルタ＝1.10
（s,(CH3)3）;1.46（d,J＝7Hz,CH3）;6.20（q,J＝7Hz,C
H）;7.3−7.5ppm（m,5H）。
ルスルフイド（11.0g,61.9mmol）を、乾燥DMF（110ml）
中のピバール酸（5.75g,56.3mmol）およびカリウムｔ−
ブトキサイド（6.32g,56.3mmol）の溶液に添加する。そ
の混合物を周囲温度で24時間攪拌した後水を添加しそし
て生成物をジエチルエーテル中に抽出する。そのエーテ
ル溶液をIM水酸化ナトリウムで洗浄しそしてブラインで
４回洗浄後、それを乾燥し（MgSO4）そして蒸発させ
る。蒸留により8.47g（63％）、沸点80℃（0.06mmH
g）、が得られた。1H−NMR（DMSO−d6）；デルタ＝1.10
（s,(CH3)3）;1.46（d,J＝7Hz,CH3）;6.20（q,J＝7Hz,C
H）;7.3−7.5ppm（m,5H）。
中間体２ １−クロロエチルピバレート 標題化合物を既に詳記した一般的手順により中間体１
から製造する。量：SO2Cl2（23.1mmol,1.1当量）。反応
時間:2時間。収率:49％。沸点40℃（10mmHg）。1H−NMR
（DMSO−d6）：デルタ＝1.16（s,(CH3)3）;1.74（d,J＝
6Hz,CH3）;6.55ppm（q,J＝6Hz,CH）。
から製造する。量：SO2Cl2（23.1mmol,1.1当量）。反応
時間:2時間。収率:49％。沸点40℃（10mmHg）。1H−NMR
（DMSO−d6）：デルタ＝1.16（s,(CH3)3）;1.74（d,J＝
6Hz,CH3）;6.55ppm（q,J＝6Hz,CH）。
中間体３ （フエニルチオ）メチルフエニルアセテート 炭酸セシウム（12.9g,39.6mmol）を乾燥DMF（60ml）
中のフエニル酢酸（5.40g,39.6mmol）の溶液に添加す
る。その混合物を60℃で15分間攪拌し、そして０℃に冷
却後クロロメチルフエニルスルフイド（5.76g,36mmol）
を滴下して加える。攪拌を０℃で30分間、次いで周囲温
度で3.5時間、最後に70℃で30分間続けた後、水を添加
しそして生成物をジエチルエーテル中に抽出する。その
エーテル溶液を1M水酸化ナトリウムで洗浄し、そしてブ
ラインで４回洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させ
る。粗製生成物を更に精製することなく中間体４に用い
る。収率:8.10g（87％）。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝
3.65（s,CH2S）;5.39（s,CH2）;7.2−7.4ppm（m,5H）。
中のフエニル酢酸（5.40g,39.6mmol）の溶液に添加す
る。その混合物を60℃で15分間攪拌し、そして０℃に冷
却後クロロメチルフエニルスルフイド（5.76g,36mmol）
を滴下して加える。攪拌を０℃で30分間、次いで周囲温
度で3.5時間、最後に70℃で30分間続けた後、水を添加
しそして生成物をジエチルエーテル中に抽出する。その
エーテル溶液を1M水酸化ナトリウムで洗浄し、そしてブ
ラインで４回洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させ
る。粗製生成物を更に精製することなく中間体４に用い
る。収率:8.10g（87％）。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝
3.65（s,CH2S）;5.39（s,CH2）;7.2−7.4ppm（m,5H）。
中間体４ クロロメチルフエニルアセテート 標題化合物を既に詳述した一般的手順により中間体３
から製造する。量：SO2Cl2（19.0mmol,1.3当量）。反応
時間2.5時間。収率（両工程通しての）:1.46g（50
％）。沸点68−72℃（0.001mmHg）。1H−NMR（CDC
l3）：デルタ＝3.69（s,CH2）;5.68（s,CH2Cl）;7.2−
7.4ppm（m,5H）。
から製造する。量：SO2Cl2（19.0mmol,1.3当量）。反応
時間2.5時間。収率（両工程通しての）:1.46g（50
％）。沸点68−72℃（0.001mmHg）。1H−NMR（CDC
l3）：デルタ＝3.69（s,CH2）;5.68（s,CH2Cl）;7.2−
7.4ppm（m,5H）。
中間体５ （フエニルチオ）メチル２−チオフエンカルボキシレー
ト 炭酸セシウム（8.14g,25.0mmol）を乾燥DMF（40ml）
中のフエニル酢酸（3.20g,25.0mmol）の溶液に添加す
る。その混合物を60℃で25分間攪拌しそして０℃に冷却
後、クロロメチルフエニルスルフイド（3.60g,22.7mmo
l）を滴下して加える。攪拌を０℃で30分間、次いで周
囲温度で２時間、最後に70℃で15分間続けた後、水を添
加しそして生成物をジエチルエーテル中に抽出する。そ
のエーテル溶液を1M水酸化ナトリウムで洗浄しそしてブ
ラインで４回洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させ
る。粗製生成物を更に精製することなく中間体６に用い
る。収率:4.76g（80％）。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝
5.59（s,CH2）;7.0−7.9ppm（m,8H）。
ト 炭酸セシウム（8.14g,25.0mmol）を乾燥DMF（40ml）
中のフエニル酢酸（3.20g,25.0mmol）の溶液に添加す
る。その混合物を60℃で25分間攪拌しそして０℃に冷却
後、クロロメチルフエニルスルフイド（3.60g,22.7mmo
l）を滴下して加える。攪拌を０℃で30分間、次いで周
囲温度で２時間、最後に70℃で15分間続けた後、水を添
加しそして生成物をジエチルエーテル中に抽出する。そ
のエーテル溶液を1M水酸化ナトリウムで洗浄しそしてブ
ラインで４回洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させ
る。粗製生成物を更に精製することなく中間体６に用い
る。収率:4.76g（80％）。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝
5.59（s,CH2）;7.0−7.9ppm（m,8H）。
中間体６ クロロメチル２−チオフエンカルボキシレート 標題化合物を既に詳述した一般的手順により中間体５
から製造する。量：SO2Cl2（18.6mmol,1.2当量）。反応
時間１時間。収率:83％。沸点67−69℃（0.12mbar）。1
H−NMR（CDCl3）：デルタ＝5.90（s,CH2）;7.0−8.0ppm
（m,3H）。
から製造する。量：SO2Cl2（18.6mmol,1.2当量）。反応
時間１時間。収率:83％。沸点67−69℃（0.12mbar）。1
H−NMR（CDCl3）：デルタ＝5.90（s,CH2）;7.0−8.0ppm
（m,3H）。
中間体７ （フエニルチオ）メチル４−メトキシ−３−メチルベン
ゾエート 炭酸セシウム（13.00g,40.0mmol）を周囲温度で乾燥D
MF（50ml）中の４−メトキシ−３−メチル安息香酸（6.
65g,40.0mmol）の溶液に添加する。その混合物を65℃で
20分間攪拌しそして０℃で冷却後、乾燥DMF（10ml）中
のクロロメチルフエニルスルフイド（5.76g,36mmol）を
滴下して加える。攪拌を０℃で30分間、次いで周囲温度
で２時間、最後に70℃で１時間続けた後、水を添加しそ
して生成物をジエチルエーテル中に抽出する。そのエー
テル溶液を1M水酸化ナトリウムで洗浄し、そしてブライ
ンで４回洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させる。
粗製生成物を更に精製することなく中間体８に用いる。
収率:1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝2.25（s,CH3）;3.85
（s,OCH3）;5.63（s,CH2）;7.1−7.6ppm（m,8H）。
ゾエート 炭酸セシウム（13.00g,40.0mmol）を周囲温度で乾燥D
MF（50ml）中の４−メトキシ−３−メチル安息香酸（6.
65g,40.0mmol）の溶液に添加する。その混合物を65℃で
20分間攪拌しそして０℃で冷却後、乾燥DMF（10ml）中
のクロロメチルフエニルスルフイド（5.76g,36mmol）を
滴下して加える。攪拌を０℃で30分間、次いで周囲温度
で２時間、最後に70℃で１時間続けた後、水を添加しそ
して生成物をジエチルエーテル中に抽出する。そのエー
テル溶液を1M水酸化ナトリウムで洗浄し、そしてブライ
ンで４回洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして蒸発させる。
粗製生成物を更に精製することなく中間体８に用いる。
収率:1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝2.25（s,CH3）;3.85
（s,OCH3）;5.63（s,CH2）;7.1−7.6ppm（m,8H）。
中間体８ クロロメチル４−メトキシ−３−メチルベンゾエート 標題化合物を既に詳述した一般的手順により中間体７
から製造する。量：SO2Cl2（30.0mmol,1.2当量）。反応
時間:1.5時間。収率:90％。沸点100−102℃/10mmHg。1H
−NMR（CDCl3）；デルタ＝2.26（s,CH3）;3.87（s,OC
H3）;5.94（s,CH2）;7.1−7.6ppm（m,3H）。
から製造する。量：SO2Cl2（30.0mmol,1.2当量）。反応
時間:1.5時間。収率:90％。沸点100−102℃/10mmHg。1H
−NMR（CDCl3）；デルタ＝2.26（s,CH3）;3.87（s,OC
H3）;5.94（s,CH2）;7.1−7.6ppm（m,3H）。
中間体９ １−クロロ−２−フエニルエチルアセテート Neuenschwander,Markus et.al.,Helv.Chim.Acta,61
（1978）2047に示された手順に従って製造される。粗製
生成物を更に精製することなく実施例12に用いる。収
率:81％。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝1.98（s,CH3）;
3.25（m,CH2）;6.52（m,CH）;7.1−7.3ppm（m,5H）。
（1978）2047に示された手順に従って製造される。粗製
生成物を更に精製することなく実施例12に用いる。収
率:81％。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝1.98（s,CH3）;
3.25（m,CH2）;6.52（m,CH）;7.1−7.3ppm（m,5H）。
実施例１ ピバロイルオキシメチル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（130ml）中のクロロメチルピバレート（12.0
ml,82.6mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（75
0ml）中のカリウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨ
ードベンゼンカルボキシレート（50.0g,75.0mmol）およ
びヨウ化ナトリウム（600mg,4.0mmol）の溶液に50℃で2
0分間にわたり滴下して加える。４時間攪拌後沈澱を
別しそして溶媒を減圧除去する。残留物をクロロホルム
（400ml）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
除去しそして残留物をアセトンから再結晶して標題化合
物とする:26.6g（53％）；融点232−234℃。1H−NMR（C
DCl3）：デルタ＝1.26（s,C(CH3)3）;1.82（s,N（CH3)C
OCH3）;2.22（s,NCOCH3）;3.08（s,NCH3）;6.02（s,C
H2）;8.15ppm（s.NH）。
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（130ml）中のクロロメチルピバレート（12.0
ml,82.6mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）（75
0ml）中のカリウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨ
ードベンゼンカルボキシレート（50.0g,75.0mmol）およ
びヨウ化ナトリウム（600mg,4.0mmol）の溶液に50℃で2
0分間にわたり滴下して加える。４時間攪拌後沈澱を
別しそして溶媒を減圧除去する。残留物をクロロホルム
（400ml）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
除去しそして残留物をアセトンから再結晶して標題化合
物とする:26.6g（53％）；融点232−234℃。1H−NMR（C
DCl3）：デルタ＝1.26（s,C(CH3)3）;1.82（s,N（CH3)C
OCH3）;2.22（s,NCOCH3）;3.08（s,NCH3）;6.02（s,C
H2）;8.15ppm（s.NH）。
実施例２ ジ〔５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードフエニルカ
ルボニルオキシ〕メタン ジヨ−ドメタン（300μl,3.8mmol）を乾燥DMF（75m
l）中のカリウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨ
ードベンゼンカルボキシレート（5.0g,7.5mmol）の溶液
に60℃で５分間にわたり滴下して加える。４日間攪拌後
沈澱を別しそして溶媒を減圧除去する。残留物を温ジ
オキサンで磨砕しそして過して標題化合物を得る：収
率3.35g（67％）。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.70
（s,N（CH3)COCH3）;2.10（s,NCOCH3）;3.00（s,NC
H3）;6.28（s,CH2）;6.28（s,CH2）;10.13ppm（s,N
H）。
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードフエニルカ
ルボニルオキシ〕メタン ジヨ−ドメタン（300μl,3.8mmol）を乾燥DMF（75m
l）中のカリウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨ
ードベンゼンカルボキシレート（5.0g,7.5mmol）の溶液
に60℃で５分間にわたり滴下して加える。４日間攪拌後
沈澱を別しそして溶媒を減圧除去する。残留物を温ジ
オキサンで磨砕しそして過して標題化合物を得る：収
率3.35g（67％）。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.70
（s,N（CH3)COCH3）;2.10（s,NCOCH3）;3.00（s,NC
H3）;6.28（s,CH2）;6.28（s,CH2）;10.13ppm（s,N
H）。
実施例３ １−（ピバロイルオキシ）エチル５−（Ｎ−アセチルア
ミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−
2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（6ml）中の１−クロロエチルピバレート（0.
40g,3.3mmol）（中間体２）を乾燥DMF（30ml）中のカリ
ウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート（2.00g,3.0mmol）およびヨウ化ナトリ
ウム（24mg,0.16mmol）の溶液に50℃で滴下して加え
る。20時間攪拌後沈澱を別しそして溶媒を減圧除去す
る。残留物をクロロホルム（40ml）に溶解しそして飽和
炭酸水素ナトリウムで４回洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得る：収率
1.85g（81％）。HPLCによる純度:97％。アセトンから再
結晶すると98％の純度（HPLC）となる。1H−NMR（DMSO
−d6）：デルタ＝1.19（s,(CH3)3）;1.59（d,J＝6Hz,CH
3）;1.66（s,N(CH3)COCH3）;2.04（s,NCOCH3）;2.96
（s,NCH3）;7.06ppm（m,CH）。
ミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−
2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（6ml）中の１−クロロエチルピバレート（0.
40g,3.3mmol）（中間体２）を乾燥DMF（30ml）中のカリ
ウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート（2.00g,3.0mmol）およびヨウ化ナトリ
ウム（24mg,0.16mmol）の溶液に50℃で滴下して加え
る。20時間攪拌後沈澱を別しそして溶媒を減圧除去す
る。残留物をクロロホルム（40ml）に溶解しそして飽和
炭酸水素ナトリウムで４回洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得る：収率
1.85g（81％）。HPLCによる純度:97％。アセトンから再
結晶すると98％の純度（HPLC）となる。1H−NMR（DMSO
−d6）：デルタ＝1.19（s,(CH3)3）;1.59（d,J＝6Hz,CH
3）;1.66（s,N(CH3)COCH3）;2.04（s,NCOCH3）;2.96
（s,NCH3）;7.06ppm（m,CH）。
実施例４ １−（アセチルオキシ）エチル５−（Ｎ−アセチルアミ
ノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,
6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中の１−クロロエチルアセテート（N
euenschwander,Markus et.al.,Helv.Chim.Acta,61，（9
78）2047）（4.38g,35.7mmol）を乾燥DMF（320ml）中の
カリウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼ
ンカルボキシレート（21.64g,32.5mmol）およびヨウ化
ナトリウム（0.26g,1.75mmol）の溶液に50℃で滴下して
加える。20時間攪拌後に沈澱を別しそして溶媒を減圧
除去する。残留物をクロロホルム（300ml）に溶解しそ
して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、その溶液を活性炭で処理しそし
て溶媒を減圧除去して標題化合物を得る：収率20.61g
（89％）。HPLCによる純度:92％。分取式HPLCにより99
％の純度が得られる。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝
1:60（d,J＝6Hz,CH3）;1.66（s,N（CH3)COCH3）;2.04
（s,NCOCH3）;2.11（s,OCOCH3）;2.96（s,NCH3）;7.80
（q,J＝6Hz,CH）;10.11ppm（s,NH）。
ノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,
6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中の１−クロロエチルアセテート（N
euenschwander,Markus et.al.,Helv.Chim.Acta,61，（9
78）2047）（4.38g,35.7mmol）を乾燥DMF（320ml）中の
カリウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセ
チル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼ
ンカルボキシレート（21.64g,32.5mmol）およびヨウ化
ナトリウム（0.26g,1.75mmol）の溶液に50℃で滴下して
加える。20時間攪拌後に沈澱を別しそして溶媒を減圧
除去する。残留物をクロロホルム（300ml）に溶解しそ
して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、その溶液を活性炭で処理しそし
て溶媒を減圧除去して標題化合物を得る：収率20.61g
（89％）。HPLCによる純度:92％。分取式HPLCにより99
％の純度が得られる。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝
1:60（d,J＝6Hz,CH3）;1.66（s,N（CH3)COCH3）;2.04
（s,NCOCH3）;2.11（s,OCOCH3）;2.96（s,NCH3）;7.80
（q,J＝6Hz,CH）;10.11ppm（s,NH）。
実施例５ ピバロイルオキシメチル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（メチルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（84ml）中のクロロメチルピバレート（7.62
g,50.6mmol）を乾燥DMF（450ml）中のカリウム５−（Ｎ
−アセチルアミノ）−３−（メチルアミノカルボニル）
−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート（30.00
g,46.0mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.37g,2.5mmo
l）の溶液に50℃で滴下して加える。４時間攪拌後、沈
澱を別しそして溶媒を減圧除去する。残留物をくり返
し水中で磨砕し洗浄しそして最後にイソプロパノールか
ら再結晶する。収率:32.30g（96％）。HPLCによる純度:
98％。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.20（s,(C
H3)3）;2.02（s,CH3CO）;2.73ppm（d,J＝5Hz,NCH3）;5.
95（s,CH2）;8.4−8.7（m,NHCH3）;10.00（s,NH）。
３−（メチルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨード
ベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（84ml）中のクロロメチルピバレート（7.62
g,50.6mmol）を乾燥DMF（450ml）中のカリウム５−（Ｎ
−アセチルアミノ）−３−（メチルアミノカルボニル）
−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート（30.00
g,46.0mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.37g,2.5mmo
l）の溶液に50℃で滴下して加える。４時間攪拌後、沈
澱を別しそして溶媒を減圧除去する。残留物をくり返
し水中で磨砕し洗浄しそして最後にイソプロパノールか
ら再結晶する。収率:32.30g（96％）。HPLCによる純度:
98％。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.20（s,(C
H3)3）;2.02（s,CH3CO）;2.73ppm（d,J＝5Hz,NCH3）;5.
95（s,CH2）;8.4−8.7（m,NHCH3）;10.00（s,NH）。
実施例６ （２−チエニルカルボニルオキシ）メチル５−（Ｎ−ア
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（70ml）中のクロロメチル２−チオフエンカ
ルボキシレート（0.63g,3.6mmol）（中間体６）を乾燥D
MF（45ml）中のセシウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボキシレート（3.00g,3.9mmol）
およびヨウ化ナトリウム（28mg,0.19mmol）の溶液に50
℃で滴下して加える。４時間攪拌後に沈澱を別しそし
て溶媒を減圧除去する。残留物をクロロホルム（50ml）
に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し
て標題化合物を得る：収率2.46g（89％）。HPLCによる
純度:97％。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.66（s,N
(CH3)COCH3）;2.04（s,NCOCH3）;2.96（s,NCH3）;6.18
（s,CH2）;7.2−8.1（m,3H）;10.11ppm（s,NH）。
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（70ml）中のクロロメチル２−チオフエンカ
ルボキシレート（0.63g,3.6mmol）（中間体６）を乾燥D
MF（45ml）中のセシウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−ト
リヨードベンゼンカルボキシレート（3.00g,3.9mmol）
およびヨウ化ナトリウム（28mg,0.19mmol）の溶液に50
℃で滴下して加える。４時間攪拌後に沈澱を別しそし
て溶媒を減圧除去する。残留物をクロロホルム（50ml）
に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗
浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去し
て標題化合物を得る：収率2.46g（89％）。HPLCによる
純度:97％。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.66（s,N
(CH3)COCH3）;2.04（s,NCOCH3）;2.96（s,NCH3）;6.18
（s,CH2）;7.2−8.1（m,3H）;10.11ppm（s,NH）。
実施例７ フエニルアセチルオキシメチル５−（Ｎ−アセチルアミ
ノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,
6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中のクロロメチルフエニルアセテー
ト（1.02g,5.5mmol）（中間体４）を、乾燥DMF（70ml）
中のセシウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベ
ンゼンカルボキシレート（3.80g,5.0mmol）およびヨウ
化ナトリウム（37mg,0.25mmol）の溶液に50℃で滴下し
て加える。４時間攪拌後に沈澱を別し、そして溶媒を
減圧除去する。残留物をクロロホルム（50ml）に溶解
し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標
題化合物を得る：収率:2.50g（64％）。HPLCによる純
度:97％。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝1.78（s,N(CH3)C
OCH3）;2.21（s,NCOCH3）;3.05（s,NCH3）;3.72（s,C
H2）;6.01（s,OCH2）;7.30（s,C6H5）;7.79ppm（s,N
H）。
ノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,
6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中のクロロメチルフエニルアセテー
ト（1.02g,5.5mmol）（中間体４）を、乾燥DMF（70ml）
中のセシウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベ
ンゼンカルボキシレート（3.80g,5.0mmol）およびヨウ
化ナトリウム（37mg,0.25mmol）の溶液に50℃で滴下し
て加える。４時間攪拌後に沈澱を別し、そして溶媒を
減圧除去する。残留物をクロロホルム（50ml）に溶解
し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標
題化合物を得る：収率:2.50g（64％）。HPLCによる純
度:97％。1H−NMR（CDCl3）：デルタ＝1.78（s,N(CH3)C
OCH3）;2.21（s,NCOCH3）;3.05（s,NCH3）;3.72（s,C
H2）;6.01（s,OCH2）;7.30（s,C6H5）;7.79ppm（s,N
H）。
実施例８ ４−メトキシ−３−メチルベンゾイルオキシメチル５−
（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシ
レート 乾燥DMF（100ml）中のクロロメチル４−メトキシ−３
−メチルベンゾエート（中間体８）（2.38g,11.0mmol）
を乾燥DMF（140ml）中のカリウム５−（Ｎ−アセチルア
ミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,
4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート（6.70g,10.
0mmol）およびヨウ化ナトリウム（75mg,0.50mmol）の溶
液に50℃で滴下して加える。室温で4.5時間および16時
間攪拌後沈澱を別し、そして溶媒を減圧除去する。残
留物をクロロホルム（100ml）に溶解し、そして飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得る：収
率:7.00g（87％）。HPLCによる純度:93％。1H−NMR（CD
Cl3）；デルタ＝1.77（s,N(CH3)COCH3）;2.20（s,NCOCH
3）;2.26（s,CH3）;3.05（s,NCH3）;3.87（s,OCH3）;6.
25（s,OCH2）;7.1−7.7（m,3H）。
（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシ
レート 乾燥DMF（100ml）中のクロロメチル４−メトキシ−３
−メチルベンゾエート（中間体８）（2.38g,11.0mmol）
を乾燥DMF（140ml）中のカリウム５−（Ｎ−アセチルア
ミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,
4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート（6.70g,10.
0mmol）およびヨウ化ナトリウム（75mg,0.50mmol）の溶
液に50℃で滴下して加える。室温で4.5時間および16時
間攪拌後沈澱を別し、そして溶媒を減圧除去する。残
留物をクロロホルム（100ml）に溶解し、そして飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得る：収
率:7.00g（87％）。HPLCによる純度:93％。1H−NMR（CD
Cl3）；デルタ＝1.77（s,N(CH3)COCH3）;2.20（s,NCOCH
3）;2.26（s,CH3）;3.05（s,NCH3）;3.87（s,OCH3）;6.
25（s,OCH2）;7.1−7.7（m,3H）。
実施例９ ピバロイルオキシメチル３−（α−（３−（Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（メチルアミノカルボニ
ル）−2,4,6−トリヨードベンゾイルアミノ）（Ｎ−ア
セチルアミノ））−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードベンゼン
カルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中のクロロメチルピバレート（0.83
g,5.5mmol）を乾燥DMF（70ml）中のセシウム３−（α−
（３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（メ
チルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードベンゾイ
ルアミノ）（Ｎ−アセチルアミノ））−５−（Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−アミノカルボニル）−2,4,6−
トリヨードベンゼンカルボキシレート（7.00g,5.0mmo
l）およびヨウ化ナトリウム（37mg,0.25mmol）の溶液に
50℃で滴下して加える。７時間攪拌後に溶媒を減圧除去
する。残留物をまずCHCl3、最後にH2Oを用いてくり返
し、磨砕し洗浄し過する。収率:5.70g（82％）。HPLC
による純度:95％。元素分析（C30H31l6N5O6）：計算値C
26.05％、H2.26％、l55.06％。実測値C25.98％、H2.20
％、l54.90％。1H−および13C−NMRは、標題化合物では
エステル化されているカルボキシル基自体を除き、標題
化合物および（遊離カルボン酸としての）出発物質につ
いて類似している。標題化合物のピバロイルオキシメチ
ル基の1H−NMR（DMSO−d6）は次のとおりである：デル
タ＝1.18（s,（CH3)3）および5.93ppm（s,CH2）。CH2基
の化学シフトは実施例１と符号し（デルタ＝5.97ppm,DM
SO−d6中）、そして出発物質であるクロロメチルピバレ
ート（デルタ＝5.84ppm）と符号しない。
ル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（メチルアミノカルボニ
ル）−2,4,6−トリヨードベンゾイルアミノ）（Ｎ−ア
セチルアミノ））−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードベンゼン
カルボキシレート 乾燥DMF（50ml）中のクロロメチルピバレート（0.83
g,5.5mmol）を乾燥DMF（70ml）中のセシウム３−（α−
（３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（メ
チルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードベンゾイ
ルアミノ）（Ｎ−アセチルアミノ））−５−（Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−アミノカルボニル）−2,4,6−
トリヨードベンゼンカルボキシレート（7.00g,5.0mmo
l）およびヨウ化ナトリウム（37mg,0.25mmol）の溶液に
50℃で滴下して加える。７時間攪拌後に溶媒を減圧除去
する。残留物をまずCHCl3、最後にH2Oを用いてくり返
し、磨砕し洗浄し過する。収率:5.70g（82％）。HPLC
による純度:95％。元素分析（C30H31l6N5O6）：計算値C
26.05％、H2.26％、l55.06％。実測値C25.98％、H2.20
％、l54.90％。1H−および13C−NMRは、標題化合物では
エステル化されているカルボキシル基自体を除き、標題
化合物および（遊離カルボン酸としての）出発物質につ
いて類似している。標題化合物のピバロイルオキシメチ
ル基の1H−NMR（DMSO−d6）は次のとおりである：デル
タ＝1.18（s,（CH3)3）および5.93ppm（s,CH2）。CH2基
の化学シフトは実施例１と符号し（デルタ＝5.97ppm,DM
SO−d6中）、そして出発物質であるクロロメチルピバレ
ート（デルタ＝5.84ppm）と符号しない。
実施例10 アセチルオキシメチル５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリ
ヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（100ml）中のクロロメチルアセテート（Neue
nschwander,Markus et.al.,Helv.Chim.Acta,61（1978）
2047）（2.30g,21.2mmol）を乾燥DMF（210ml）中のセシ
ウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート（13.4g,17.7mmol）およびヨウ化ナトリ
ウム（133mg,0.89mmol）の溶液に50℃に滴下して加え
る。21時間攪拌後沈澱を別し、そして溶媒を減圧除去
する。残留物をクロロホルム（200ml）に溶解しそして
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得
る：収率2.50g（64％）。元素分析C15H15I3N2O6：計算
値C25.74％、H2.16％、N4.00％。実測値C25.63％、H2.1
9％、N4.19％。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.67
（s,N(CH3)COCH3）;2.05（s,NCOCH3）;2.14（s,OCOC
H3）;2.98（s,NCH3）5.94（s,CH2）;9.93ppm（s,NH）。
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリ
ヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（100ml）中のクロロメチルアセテート（Neue
nschwander,Markus et.al.,Helv.Chim.Acta,61（1978）
2047）（2.30g,21.2mmol）を乾燥DMF（210ml）中のセシ
ウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート（13.4g,17.7mmol）およびヨウ化ナトリ
ウム（133mg,0.89mmol）の溶液に50℃に滴下して加え
る。21時間攪拌後沈澱を別し、そして溶媒を減圧除去
する。残留物をクロロホルム（200ml）に溶解しそして
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得
る：収率2.50g（64％）。元素分析C15H15I3N2O6：計算
値C25.74％、H2.16％、N4.00％。実測値C25.63％、H2.1
9％、N4.19％。1H−NMR（DMSO−d6）：デルタ＝1.67
（s,N(CH3)COCH3）;2.05（s,NCOCH3）;2.14（s,OCOC
H3）;2.98（s,NCH3）5.94（s,CH2）;9.93ppm（s,NH）。
実施例11 アセチルオキシ−フエニルメチル５−（Ｎ−アセチルア
ミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,
4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（20ml）中のクロロメチルフエニルアセテー
ト（Neuenschwander,Markus et.al.,Helv.Chim.Acta,61
（1978）2047）（1.59g,8.6mmol）を乾燥DMF（100ml）
中のセシウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベ
ンゼンカルボキシレート（7.28g,9.6mmol）およびヨウ
化ナトリウム（64mg,0.42mmol）の溶液の50℃で滴下し
て加える。20時間攪拌後に沈澱を別し、そして溶媒を
減圧除去する。残留物をクロロホルム（200ml）に溶解
し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そして
水で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧除去して標題化合物を得る：収率4.80g（72％）。1
H−NMR（CDCl3）：デルタ＝1.78（s,N(CH3)COCH3）;2.2
0（s,NCOCH3）;2.20（s,OCOCH3）;3.04（s,NCH3）;7.3
−7.7（m,5H）;7.97（s,CH）;8.39ppm（s,NH）。
ミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,
4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（20ml）中のクロロメチルフエニルアセテー
ト（Neuenschwander,Markus et.al.,Helv.Chim.Acta,61
（1978）2047）（1.59g,8.6mmol）を乾燥DMF（100ml）
中のセシウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベ
ンゼンカルボキシレート（7.28g,9.6mmol）およびヨウ
化ナトリウム（64mg,0.42mmol）の溶液の50℃で滴下し
て加える。20時間攪拌後に沈澱を別し、そして溶媒を
減圧除去する。残留物をクロロホルム（200ml）に溶解
し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そして
水で２回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧除去して標題化合物を得る：収率4.80g（72％）。1
H−NMR（CDCl3）：デルタ＝1.78（s,N(CH3)COCH3）;2.2
0（s,NCOCH3）;2.20（s,OCOCH3）;3.04（s,NCH3）;7.3
−7.7（m,5H）;7.97（s,CH）;8.39ppm（s,NH）。
実施例12 １−アセチルオキシ−２−フエニルエチル５−（Ｎ−ア
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（25ml）中の１−クロロ−２−フエニルエチ
ルアセテート（中間体９）を乾燥DMF（300ml）中のカリ
ウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート（15.5g,23.2mmol）およびヨウ化ナトリ
ウム（158mg,1.0mmol）の溶液に50℃に滴下して加え
る。21時間攪拌後に沈澱を別しそして溶媒を減圧除去
する。残留物をクロロホルム（200ml）に溶解しそして
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得
る：収率6.70g（40％）。1H−NMR（CDCl3）；デルタ＝
1.80（s,N（CH3)COCH3）;2.20（s,NCOCH3）;3.05（s,NC
H3）;3.30（m,CH2）;7.1−7.3（m,5HおよびCH）。
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボキシレート 乾燥DMF（25ml）中の１−クロロ−２−フエニルエチ
ルアセテート（中間体９）を乾燥DMF（300ml）中のカリ
ウム５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカ
ルボキシレート（15.5g,23.2mmol）およびヨウ化ナトリ
ウム（158mg,1.0mmol）の溶液に50℃に滴下して加え
る。21時間攪拌後に沈澱を別しそして溶媒を減圧除去
する。残留物をクロロホルム（200ml）に溶解しそして
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で４回洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去して標題化合物を得
る：収率6.70g（40％）。1H−NMR（CDCl3）；デルタ＝
1.80（s,N（CH3)COCH3）;2.20（s,NCOCH3）;3.05（s,NC
H3）;3.30（m,CH2）;7.1−7.3（m,5HおよびCH）。
粒子調製１ ポリビニルピロリドン（1.00g,分子量30,000ダルト
ン）を蒸留水（25.0ml）に溶解し、そして0.22μｍの孔
径を有するメンブレンフイルタを通して過する。実施
例１の生成物（0.1g）の96％エタノール（5.0ml）中の
過溶液をそのポリビニルピロリドン溶液に激しく超音
波攪拌しながら徐々に添加する。形成された微粒子を遠
心分離し、そしてくり返し洗浄する。粒子の粒度および
粒度分布は光学および電子顕微鏡的に分析することがで
きる。平均直径は1.0μｍであり、そしてそれは主画分
の直径でもある。
ン）を蒸留水（25.0ml）に溶解し、そして0.22μｍの孔
径を有するメンブレンフイルタを通して過する。実施
例１の生成物（0.1g）の96％エタノール（5.0ml）中の
過溶液をそのポリビニルピロリドン溶液に激しく超音
波攪拌しながら徐々に添加する。形成された微粒子を遠
心分離し、そしてくり返し洗浄する。粒子の粒度および
粒度分布は光学および電子顕微鏡的に分析することがで
きる。平均直径は1.0μｍであり、そしてそれは主画分
の直径でもある。
粒子調製２ 実施例１の生成物の機械的粉砕により、８μｍの平均
直径を有する粒子が得られる。
直径を有する粒子が得られる。
粒子調製３ ポリビニルピロリドン（1.00g,分子量40,000ダルト
ン）を蒸留水（25.0ml）に溶解し、そして0.22μｍの孔
径を有するメンブレンフイルタを通して過する。実施
例２の生成物（0.2g）のメタノール（5.0ml）中の過
溶液（0.22μｍ）を激しい超音波攪拌下にそのポリビニ
ルピロリドン溶液に徐々に添加する。形成された微粒子
を遠心分離しそしてくり返し洗浄する。粒子の粒度およ
び粒度分布は光学および電子顕微鏡により分析できる。
平均直径は0.2μｍでありそしてそれは主画分の直径で
もある。
ン）を蒸留水（25.0ml）に溶解し、そして0.22μｍの孔
径を有するメンブレンフイルタを通して過する。実施
例２の生成物（0.2g）のメタノール（5.0ml）中の過
溶液（0.22μｍ）を激しい超音波攪拌下にそのポリビニ
ルピロリドン溶液に徐々に添加する。形成された微粒子
を遠心分離しそしてくり返し洗浄する。粒子の粒度およ
び粒度分布は光学および電子顕微鏡により分析できる。
平均直径は0.2μｍでありそしてそれは主画分の直径で
もある。
粒子調製４ ポリビニルピロリドン（1.00g,分子量40,000ダルト
ン）を蒸留水（25.0ml）に溶解し、そして0.22μｍの孔
径を有するメンブランフイルタを通して過する。実施
例３の生成物（0.1g）の96％エタノール（5.0ml）中の
過溶液（0.22μｍ）を激しい超音波攪拌下にそのポリ
ビニルピロリドン溶液に徐々に添加する。形成された微
粒子を遠心分離しそしてくり返し洗浄する。粒子の粒度
および粒度分布は光学および電子顕微鏡により分析でき
る。平均直径は2.0μｍであり、そしてそれは主画分の
直径でもある。
ン）を蒸留水（25.0ml）に溶解し、そして0.22μｍの孔
径を有するメンブランフイルタを通して過する。実施
例３の生成物（0.1g）の96％エタノール（5.0ml）中の
過溶液（0.22μｍ）を激しい超音波攪拌下にそのポリ
ビニルピロリドン溶液に徐々に添加する。形成された微
粒子を遠心分離しそしてくり返し洗浄する。粒子の粒度
および粒度分布は光学および電子顕微鏡により分析でき
る。平均直径は2.0μｍであり、そしてそれは主画分の
直径でもある。
薬学的組成物１ 粒子調製１の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、注射溶液用の滅菌過した等張
の0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に分散する。
で激しく攪拌しながら、注射溶液用の滅菌過した等張
の0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に分散する。
薬学的組成物２ 粒子調製１の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（4.0g,
分子量40,000）を含有する注射溶液用の滅菌過した0.
9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
で激しく攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（4.0g,
分子量40,000）を含有する注射溶液用の滅菌過した0.
9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
薬学的組成物３ 粒子調製１の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、0.1N水酸化ナトリウムの添加に
よりpH7.4に調節され、ポリビニルピロリドン（4.0g,分
子量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌過
した0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
で激しく攪拌しながら、0.1N水酸化ナトリウムの添加に
よりpH7.4に調節され、ポリビニルピロリドン（4.0g,分
子量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌過
した0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
薬学的組成物４ 粒子調製３の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、注射溶液用の滅菌過した等張
の0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に分散する。
で激しく攪拌しながら、注射溶液用の滅菌過した等張
の0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に分散する。
薬学的組成物５ 粒子調製３の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（4.0g,
分子量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌
過した0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
で激しく攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（4.0g,
分子量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌
過した0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
薬学的組成物６ 粒子調製３の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、0.1N水酸化ナトリウムの添加に
よりpH7.4に調節されポリビニルピロリドン（4.0g,分子
量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌過し
た0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
で激しく攪拌しながら、0.1N水酸化ナトリウムの添加に
よりpH7.4に調節されポリビニルピロリドン（4.0g,分子
量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌過し
た0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
薬学的組成物７ 粒子調製４の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、注射溶液用の滅菌過した等張
の0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に分散する。
で激しく攪拌しながら、注射溶液用の滅菌過した等張
の0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に分散する。
薬学的組成物８ 粒子調製４の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で激しく攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（4.0g,
分子量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌
過した0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
で激しく攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（4.0g,
分子量40,000ダルトン）を含有する注射溶液用の滅菌
過した0.9％塩化ナトリウム／水（100ml）に懸濁する。
薬学的組成物９ 粒子調製４の粒子（1.0g）を均一懸濁液が得られるま
で、0.1N水酸化ナトリウムの添加によりpH7.4に調節さ
れポリビニルピロリドン（4.0g,分子量40,000ダルト
ン）を含有する注射溶液用の滅菌過した0.9％塩化ナ
トリウム／水に懸濁する。
で、0.1N水酸化ナトリウムの添加によりpH7.4に調節さ
れポリビニルピロリドン（4.0g,分子量40,000ダルト
ン）を含有する注射溶液用の滅菌過した0.9％塩化ナ
トリウム／水に懸濁する。
試験管内生物学的分解 実施例１の粉末生成物をpH7.4でSeronormに懸濁し（5
mg/ml）（SeronormはNycomed ASの商標である）そして3
7℃で攪拌する。コントロールとしてpH7.4のリン酸緩衝
食塩水（PBS）中でも実験を行う。異なる時点におい
て、バイアルを遠心分離（4,000rpm,10分）した後その
上清からサンプルを採取する。Isopaque（５−（Ｎ−ア
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボン酸）の放出
をHPLCにより分析する。50％以上の物質が６時間の間に
加水分解され、そして24時間後には90％が加水分解され
る。PBS中では加水分解は全く検出し得なかった。
mg/ml）（SeronormはNycomed ASの商標である）そして3
7℃で攪拌する。コントロールとしてpH7.4のリン酸緩衝
食塩水（PBS）中でも実験を行う。異なる時点におい
て、バイアルを遠心分離（4,000rpm,10分）した後その
上清からサンプルを採取する。Isopaque（５−（Ｎ−ア
セチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカルボン酸）の放出
をHPLCにより分析する。50％以上の物質が６時間の間に
加水分解され、そして24時間後には90％が加水分解され
る。PBS中では加水分解は全く検出し得なかった。
実施例３の粉末生成物をpH7.4でSeronormに懸濁し
（0.5mg/ml）そして37℃で攪拌する。コントロールとし
てpH7.4のリン酸緩衝食塩水（PBS）中でも実験を行う。
異なる時点においてバイアルを遠心分離（4,000rpm,10
分）した後その上清からサンプルを採取する。Isopaque
（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカル
ボン酸）の放出をHPLCにより分析する。4.1％の物質が2
4時間の間に加水分解される。PBS中では72時間の間に0.
12％が加水分解する。
（0.5mg/ml）そして37℃で攪拌する。コントロールとし
てpH7.4のリン酸緩衝食塩水（PBS）中でも実験を行う。
異なる時点においてバイアルを遠心分離（4,000rpm,10
分）した後その上清からサンプルを採取する。Isopaque
（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカル
ボン酸）の放出をHPLCにより分析する。4.1％の物質が2
4時間の間に加水分解される。PBS中では72時間の間に0.
12％が加水分解する。
実施例10の粉末生成物をpH7.4でSeronormに懸濁し
（0.5mg/ml）そして37℃で攪拌する。コントロールとし
てpH7.4のリン酸緩衝食塩水（PBS）中でも実験を行う。
異なる時点においてバイアルを遠心分離（4,000rpm,10
分）した後その上清からサンプルを採取する。Isopaque
（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカル
ボン酸）の放出をHPLCにより分析する。この基質はSero
norm中で２時間後に完全に加水分解する。PBS中では72
時間の間に58％が加水分解される。
（0.5mg/ml）そして37℃で攪拌する。コントロールとし
てpH7.4のリン酸緩衝食塩水（PBS）中でも実験を行う。
異なる時点においてバイアルを遠心分離（4,000rpm,10
分）した後その上清からサンプルを採取する。Isopaque
（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカル
ボン酸）の放出をHPLCにより分析する。この基質はSero
norm中で２時間後に完全に加水分解する。PBS中では72
時間の間に58％が加水分解される。
実施例４の粉末生成物をpH7.4でSeronormに懸濁し
（0.5mg/ml）そして37℃で攪拌する。コントロールとし
てpH7.4のリン酸緩衝食塩水（PBS）中でも実験を行う。
異なる時点においてバイアルを遠心分離（4,000rpm,10
分）した後その上清からサンプルを採取する。Isopaque
（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカル
ボン酸）の放出を分析する。Seronorm中では２時間のイ
ンキユベーシヨンの間に29％の物質が加水分解され、そ
して24時間後に加水分解は完了する。PBS中では24時間
の間に34％が加水分解された。
（0.5mg/ml）そして37℃で攪拌する。コントロールとし
てpH7.4のリン酸緩衝食塩水（PBS）中でも実験を行う。
異なる時点においてバイアルを遠心分離（4,000rpm,10
分）した後その上清からサンプルを採取する。Isopaque
（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼンカル
ボン酸）の放出を分析する。Seronorm中では２時間のイ
ンキユベーシヨンの間に29％の物質が加水分解され、そ
して24時間後に加水分解は完了する。PBS中では24時間
の間に34％が加水分解された。
生体内代謝 薬学的組成物２の粒子をラツトの尾静脈に静脈内注射
する。用量は200mg/kg、注射速度は1ml/分、そして濃度
は10mg/mlとする。注射30分後に用量の約35％が肝臓に
認められる。この取込みは0.9mgI/g（肝臓）である。こ
のヨウ素含量は次いで徐々に低下して６時間後には７％
となる。注射後（p.i.）24時間では肝臓中にヨウ素は全
く検出し得ない。注射後最初の３時間の間胆汁および尿
をサンプリングする。これらの経路による排泄はそれぞ
れ注射用量の49％および16％である。すべてのヨウ素は
Isopaque（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベン
ゼンカルボン酸）として排泄される。24時間の間にすべ
てのヨウ素が尿または糞に等量ずつ（各々約50％）排泄
される。
する。用量は200mg/kg、注射速度は1ml/分、そして濃度
は10mg/mlとする。注射30分後に用量の約35％が肝臓に
認められる。この取込みは0.9mgI/g（肝臓）である。こ
のヨウ素含量は次いで徐々に低下して６時間後には７％
となる。注射後（p.i.）24時間では肝臓中にヨウ素は全
く検出し得ない。注射後最初の３時間の間胆汁および尿
をサンプリングする。これらの経路による排泄はそれぞ
れ注射用量の49％および16％である。すべてのヨウ素は
Isopaque（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベン
ゼンカルボン酸）として排泄される。24時間の間にすべ
てのヨウ素が尿または糞に等量ずつ（各々約50％）排泄
される。
薬学的組成物８の粒子をラツトの尾静脈に静脈内注射
する。用量は200mg/kg、注射速度は、1ml/分、そして濃
度は10mg/mlとする。注射30分後に用量の80％以上が肝
臓に認められる。この取込みは1.8mgI/g（肝臓）であ
る。このヨウ素含量は次いで徐々に低下して72時間後に
は１〜２％となる。注射後１週間では肝臓中にヨウ素は
全く検出し得ない。注射後最初の３時間の間胆汁および
尿をサンプリングする。これらの経路による排泄はそれ
ぞれ注射用量の9.5および42％である。すべてのヨウ素
はIsopaque（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベ
ンゼンカルボン酸）として排泄される。７日間の間にす
べてのヨウ素が尿または糞に等量ずつ（各々約50％）排
泄される。
する。用量は200mg/kg、注射速度は、1ml/分、そして濃
度は10mg/mlとする。注射30分後に用量の80％以上が肝
臓に認められる。この取込みは1.8mgI/g（肝臓）であ
る。このヨウ素含量は次いで徐々に低下して72時間後に
は１〜２％となる。注射後１週間では肝臓中にヨウ素は
全く検出し得ない。注射後最初の３時間の間胆汁および
尿をサンプリングする。これらの経路による排泄はそれ
ぞれ注射用量の9.5および42％である。すべてのヨウ素
はIsopaque（５−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベ
ンゼンカルボン酸）として排泄される。７日間の間にす
べてのヨウ素が尿または糞に等量ずつ（各々約50％）排
泄される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/78 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 69/78 Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00
Claims (5)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、 R1は置換されたまたは未置換のＣ１〜20脂肪族、Ｃ
７〜20芳香脂肪族またはＣ６〜20アリール基、または
Ｏ、ＳおよびＮにより選択される一個以上のヘテロ原子
を有するＣ１〜20複素環基であり； R2は水素、または置換されたまたは未置換の脂肪族、ア
リールまたは芳香脂肪族基であり；そして R3は既にR1について定義された基であるがR1と同一であ
っても異なってもよく、あるいは R2およびR3は一緒になって置換されたまたは未置換のＣ
１〜４アルキレン基であり、 分子は少くとも一個のヨウ素原子を含み、そして体液に
可溶な生成物に代謝され得る） で示される非水溶性ヨウ素化エステルであり、微粒状で
あって注射用液体中に懸濁されそして0.01〜３ミクロン
の範囲に平均粒度を有する非水溶性ヨウ素化エステルよ
り成る注射可能な造影剤。 - 【請求項２】式Ｉの化合物において、R1および／または
R3がヨウ素化フエニル基である請求項１記載の剤。 - 【請求項３】R1および／またはR3がトリヨードフエニル
基である請求項２記載の剤。 - 【請求項４】式（Ｉ）の化合物を水と混和し得る溶媒中
の溶液から水と混合することにより攪拌下に沈澱させる
ことより成る請求項１記載の剤の製造方法。 - 【請求項５】（ｉ）式（Ｉ）の固体化合物を機械的に粉
砕し；そして （ii）得られる微粒状化合物を注射用液体中に懸濁する 段階より成る請求項１記載の剤の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878717625A GB8717625D0 (en) | 1987-07-24 | 1987-07-24 | Chemical compounds |
| GB8717625 | 1987-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| GB (1) | GB8717625D0 (ja) |
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