JP2711112B2

JP2711112B2 - 医療用材料ならびに医療用器具

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Publication number: JP2711112B2
Application number: JP63198555A
Authority: JP
Inventors: 和彦萩原; 均鬼頭; 義宏押部; 博大村
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1988-08-09
Filing date: 1988-08-09
Publication date: 1998-02-10
Anticipated expiration: 2013-02-10
Also published as: JPH0246856A

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は抗血栓性に優れた医療用材料ならびに医療用
器具に関するものである。

〈従来の技術〉従来より、人工肺、カテーテル、人工心臓などに利用
するための抗血栓性材料はさまざまなものが考案されて
いる。ヘパリンを基材表面に固定する方法もその１つで
ある。その方法にはヘパリンを基材にイオン的に結合す
る方法、ヘパリンを基材に共有結合させる方法がある。

〈発明が解決しようとする課題〉しかしイオン的結合では血液に接触したときにヘパリ
ンが外れたり、あるいはヘパリンの活性発現に重要であ
る硫酸基と強固に結合しすぎるため、表面の活性が十分
ではなく、また共有結合では、AT−IIIとの結合部を基
材との結合点にしており、ヘパリンの表面活性は十分で
はなかった。またカチオン性表面にヘパリンをイオン結
合させた後、ヘパリンをグルタルアルデヒドで架橋させ
る試みも行なわれているが、アルデヒド基は主に第１級
アミノ基等としか反応しないため、ヘパリン中の第１級
アミノ基がほとんどないこと、基材に第１級アミノ基が
なければ基材と共有化できない事から、効果の持続性は
不十分なものであった。

したがって、本発明は上記問題点を解決した抗血栓性
に優れた医療用材料ならびに医療用器具を提供すること
を目的とする。

〈課題を解決するための手段〉本発明者らは従来のごとく単に基材表面に、ヘパリン
を固定しようとしても十分な抗血栓性を得ることができ
にくい、あるいは有用部位をこの固定のために用いてし
まうことに鑑み、研究を重ねた結果、有用部位は残した
まま固定を行うことに成功し本発明に至った。

すなわちヘパリンにおいては、Ｎ−硫酸基を一部脱硫
酸化して第１級アミノ化しておいたものを用いる。

基材においては、表面に官能基、好ましくは第１級ア
ミノ基を有するよう調製しておく。

この調製方法は任意であるが、ヒドロキシエチルメタア
クリレート（HEMA）およびメチルメタアクリレート（MM
A）を含む化合物を介して基材上に上記ヘパリンを結合
しうる官能基を導入するのが好ましい。この官能基は第
１級アミノ基あるいはエポキシ基であるのがよい。

ヒドロキシエチルメタアクリレート（HEMA）およびメ
チルメタアクリレート（MMA）は、それぞれのセグメン
トに分離して存在し、官能基はヒドロキシエチルメタア
クリレート（HEMA）を成分とするセグメント中に存在す
る構造を有するものを用いるのがよい。

ヒドロキシエチルメタアクリレート（HEMA）およびメ
チルメタアクリレート（MMA）を含む化合物は、ヒドロ
キシエチルメタアクリレート（HEMA）を30％以上含有す
るものを用いるのが好ましい。

このような基材およびヘパリンを用意して、基材表面
にヘパリンを固定させる。基材上に上記官能基を有する
化合物とヘパリンとの固定は、直接、またはカップリン
グ剤を介して共有結合により行う。カップリング剤とし
ては、グルタルアルデヒドのような二つ以上のアルデヒ
ド基を有する化合物を用いることができる。

以上のような製法で得られる医療用材料は種々の抗血
栓性材料として利用でき、この抗血栓性材料は特に血液
を接触する部分を有する医療用器具に用いることができ
る。医療用材料としては中空糸、チューブなどを挙げる
ことができ、医療用器具としては人工肺、人工心肺回
路、カテーテル、人工心臓などを挙げることができる。

また、中空糸、人工肺ともに多数の細孔を有する多孔
質膜を用いるのがよく、予め細孔には細孔より小径のシ
リカのような微粒子を充填しておくのがよい。

以下に本発明について詳細に説明する。

本発明の医療用材料は、アミノ基好ましくは第１級ア
ミノ基のような官能基を有する基材に、ヘパリンのＮ−
硫酸基の一部を脱硫酸化して第１級アミノ化したヘパリ
ンを固定したものである。

まず上記官能基を有する基材について説明する。

基材としては、用途に応じて使い分けられることもあ
るが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン
などが一般に使用される。

この基材自体は一般に上記官能基を有していない場合
が多い。このような場合には基材に上記官能基を導入す
る。導入方法には種々あるが、以下に述べるような方法
によるのが好ましい。

本発明において、基材に上記官能基を導入するための
物質としては、ヒドロキシエチルメタアクリレート（以
下、HEMAと記す）およびメチルメタアクリレート（以
下、MMAと記す）を含むポリマーを用いるのが好適であ
る。

これに限定したのは、ポリマ自体の持つ血液および生
体適合性、安全性が高く、ポリマーの合成も比較的容易
で、コーティングも簡便に行なえることによる。

ここで、該HEMAおよびMMAを含むポリマーは、ブロッ
クコポリマーの形をなすのが好ましく、それぞれがセグ
メント（それぞれＡおよびＢセグメントという）を構成
して結合したものである。このポリマーにおいて、各セ
グメントは分離して存在する構造を有するのが好まし
い。その理由は、このようにそれぞれがセグメントを構
成して結合することにより、耐水性のよいMMAを含むセ
グメントを基材に密着させることができるからである。
ここでＡおよびＢセグメントとは、それぞれHEMAおよび
MMAを主として有する断片（部分）をいう。

そして、上記官能基はヒドロキシエチルメタアクリレ
ート（HEMA）を成分とするセグメントＡ中に存在させ
る。この官能基としては、第１級アミノ基、エポキシ基
などが考えられる。

このように上記官能基を持たせるために、HEMAのセグ
メント中にはHEMA以外に、グリシジルメチルメタアクリ
レート（GMA）などの官能基を有する化合物を持たしめ
てもよい。この場合、GMA中のエポキシ基と２つ以上の
第１級アミノ基を持つ化合物とを反応させ、表面に第１
級アミノ基を導入するのが好ましい。

同様に、MMAを成分とするセグメントＢにおいても、M
MA以外の化合物を含ましめてもよい。

しかし、ヒドロキシエチルメタアクリレート（HEMA）
およびメチルメタアクリレート（MMA）を含む化合物
は、ヒドロキシエチルメタアクリレート（HEMA）を30％
以上含有するのがよい。これは、HEMAが少なくなると表
面が疎水性になり、導入した官能基が水溶液中での反応
時に表面に表われにくくなる理由による。

次に、上述した第１級アミノ基を有する基材に固定す
るためのヘパリンについて述べる。

ヘパリンは抗血栓性を示す化合物として広く知られ、
NHSO₃NaというＮ−硫酸部位を有している。ヘパリンを
そのまま基材表面に固定すると問題を生じることは前述
の通りである。

そこで、本発明においては、Ｎ−硫酸部位の一部の脱硫
酸化を行って第１級アミノ化しておく。

第１級アミノ化の程度は、ヘパリン中の全アミノ基の
内、第１級アミノ基の量が５〜25％にするのがよい。よ
り好ましくは10〜20％、更に好ましくは10〜15％がよ
い。ここで、ヘパリン中の第１級アミノ基の量とは、Ｎ
−硫酸部位を脱硫酸化して第１級アミノ化したもの、お
よびヘパリン自体が持っていたもの両方を含む。ヘパリ
ン中の第１級アミノ基の量が５％未満では基材に固定さ
れにくくなり、25％をこえるとヘパリンの活性が低下し
てくるので、５〜25％にしておくのがよい。

ヘパリンのＮ−硫酸部位の脱硫酸化は次のようにして
行うことができる。その具体例を挙げて説明する。

市販のヘパリンを蒸留水にとかし、10％ヘパリン溶液
を作製した。このヘパリン溶液10mlに5.5NH₂SO₄ 0.4ml
を加え、95℃にて反応させ、経時的にサンプリングし、
そのアミノ基量の増加をニンヒドリン法（注１）、ヘパ
リン活性を合成基質法で測定した。結果を第１図に示
す。

また文献上、ヘパリン中の全スルホアミノ基を脱硫酸
化するとされる条件（２％ヘパリン0.04NHCl95℃）にて
反応を行ない、経時的なアミノ基量の増加を同様に測定
した。

結果を第２図に示す。

（注１）ニンヒドリン試薬：ニンヒドリン2g、トヒド
リンダンチン0.3gをメチルセロソルブ75mlに溶かし、4N
酢酸ナトリウム（pH5.5）を25ml加える。

検体0.75mlにニンヒドリン試薬0.5mlを加え、沸騰水
中で15分間加熱する。

急冷した後25％エタノール5mlを加え、570nmで吸光度を
測定する。アミノ基の定量はロイシンの発色度として数
値化する。

第１図において、○印は血液の凝固第２因子に対する
抗凝固性を示すもので、●印は血液の凝固第10因子に対
する抗凝固性を示すものである。ヘパリンが高分子量域
でなければその抗凝固性を発現しない凝固因子と、低分
子量域でもその抗凝固性を発現する凝固因子とがあり、
第１図ではその凝固因子の代表する第２と第10因子を例
にとってヘパリンの高低両分子量域に対する抗凝固活性
はほぼ同じであることを意味する。

第１図および第２図からわかるように、インキュベー
ション時間とともにヘパリン中の第１級アミノ基は増加
するが、第１図からわかるように、ヘパリン活性は徐々
に低下する。したがってヘパリン活性が不適当に低下し
ないような領域でヘパリンのＮ−硫酸部位のアミノ化を
行う必要がある。

次に、上述したように得た官能基を有する基材と、一
部のＮ−硫酸部位を脱硫酸化して第１級アミノ化したヘ
パリンとの固定について述べる。

基材とヘパリンとの上記固定は、カップリング剤の一
例として少なくとも２つのアルデヒド基を有する化合物
を用い、第１級アミノ基とアルデヒド基の反応により結
合することができる。このようなアルデヒド化合物とし
ては、グルタルアルデヒドなどを挙げることができる。
カップリング剤としては、このほかにポリエチレングリ
コールジグリシジルエーテルなどを用いてもよい。

また、基材とヘパリンとは直接結合することもでき
る。このとき、官能基としてはアミノ基と結合しうるエ
ポキシ基、アルデヒド基などとしておくべきである。

このように、上記官能基を有する基材にＮ−硫酸基の
一部を脱硫酸化して第１級アミノ化したヘパリンを固定
した医療用材料は、ヘパリンの抗血栓性を利用した抗血
栓性材料であり、これは種々の医療器具、例えば、人工
肺、人工心肺回路カテーテル、人工心臓などに少なくと
も血液と接触する部分に用いることができる。

特に、ガス交換膜として多数の細孔を有する多孔質膜
（たとえば中空糸）を上記のごとく処理すれば、抗血栓
性を有する中空糸が得られ、上記多孔質膜（たとえば中
空糸）を人工肺に用いれば、抗血栓性のすぐれた人工肺
が得られる。

また、人工肺に用いる多孔質膜の細孔中には予め細孔
より小径の微粒子を充填しておくのがよい。その理由
は、ガス交換膜が多孔質で疎水性であることから、ガス
交換膜に均一にポリマーをコーティングすることができ
ず、このため抗血栓性が十分に発揮できない、またヘパ
リンの固定により膜が親水化するため、長時間循環時に
細孔からの血漿の漏れが生じてくることがあるからであ
る。

多孔質膜への微粒子の充填については特開昭62−6437
4号に記載されているようにするとよい。ここでは簡潔
に述べる。

多孔質膜にこの細孔よりも小径の微粒子の分散液をち
ょうど細孔内に微粒子が目詰りするように流す。

該微粒子の材質としては、シリカ、アルミナ、ジルコ
ニア、マグネシア、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、ケ
イ酸塩、酸化チタン、シリコンカーバイト、カーボンブ
ラック、ホワイトカーボン等の無機物質、あるいは、ポ
リスチレンラテックス、スチレンゴム（SBR）ラテック
ス、ニトリルゴム（NBR）ラテックス等の高分子ラテッ
クスなどが用いられ得るが、特にシリカが望ましい。ま
た、該微粒子の平均直径は0.003〜1.0μｍ、好ましくは
0.003〜0.5μｍ程度のものである。

該微粒子は、分散液とされて、該ガス交換膜にかけられ
る。分散媒としては、該微粒子および該ガス交換膜に対
して安定なものであればいずれを用いても良いが、たと
えば水、アルコール類等が用いられる。しかしながら分
散媒が水である場合には、該ガス交換膜が疎水性の場合
は、分散液を流す前にエタノール、イソプロパノール等
のアルコール類を該ガス交換膜の表面に接触させてガス
交換膜の表面を親水化させておくことが必要である。

ガス交換膜が中空糸の場合には、中空糸の内部から適
当に加圧した微粒子分散液を通過させると、微粒子の充
填が好適になされる。

〈実施例〉以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明する。

I.基材への官能基の導入（実施例１）下表１に示す種々の組成のポリマーP1〜P4を作製し、
マイクロポーラスポリプロピレンの平膜にコーティング
した。ポリマー液の調整は、メチルセロソルブの15％ポ
リマー溶液をメタノールあるいはメタノール：アセトン
＝9:1溶液で2.5％ポリマー溶液に希釈して行なった。

ここで、ヒドロキシエチルメタアクリレート（HEMA）
を含むセグメントにはグリシジルメチルメタアクリレー
ト（GMA）を結合させてエポキシ基を導入し、メチルメ
タアクリレート（MMA）を含むセグメントにはアクリル
酸（AA）を導入してある。

II 一部脱硫酸化ヘパリンの作製（実施例２）市販のヘパリンを蒸留水に溶かし、10％ヘパリン溶液
を作製した。このヘパリン溶液10mlを5.5N硫酸0.4ml中
に入れ、97℃で10分間インキュベートした。

得られたヘパリン中の全アミノ基の内１級アミノ基
は、ヘパリンが最初から有するものおよびＮ−硫酸部位
が脱硫酸化されて第１級アミノ化されたものを含めて11
％であった。

III 基材へのヘパリンの固定および評価（実施例３）実施例１にしたがって作製した膜をpH10に調整した0.
1％エチレンジアミン、および1.7％PGD−10（ポリエチ
レングリコールジアミン）に45℃、24時間浸漬した。

続いて実施例２により反応させた一部脱硫酸化ヘパリン
および反応前のヘパリンについて0.5％、pH4.5酢酸緩衝
溶液を作製し、この膜をこの溶液中に45℃、24時間浸漬
した。続いて2.5％グルタルアルデヒドpH4.5酢酸緩衝溶
液中に、室温で24時間浸漬した。続いて１％NaBH₄、pH1
0炭酸緩衝溶液中に、室温、４時間浸漬した。

これらの処理をした膜を0.01N塩酸に浸漬した後、ト
ルイジンブルーにより染色した結果、脱硫酸化していな
いヘパリンを浸漬した膜は、いずれもほとんど染色され
なかったが、ポリマーP2〜P4の一部脱硫酸化ヘパリンを
浸漬したものは、赤紫色に染色された。ただしポリマー
P1については何れも染色されなかった。またpH9のホウ
酸緩衝溶液中に15時間浸漬し、イオン結合したヘパリン
を除去した後、同様に染色した結果、ヘパリンを浸漬し
た膜は全く染色されなくなったほかは変化がなかった。

（実施例４）中性領域における基材とヘパリンのイオン
結合性実施例１にしたがって作製した膜をpH10に調整した0.
1％エチレンジアミン、および1.7％PGD−10（ポリエチ
レングリコールジアミン）に45℃、24時間浸漬した。

続いて実施例２により反応させた一部脱硫酸化ヘパリ
ンおよび反応前のヘパリンについて0.5％、pH4.5酢酸緩
衝溶液を作製し、この膜をこの溶液中に45℃、24時間浸
漬した。続いてpH7.4リン酸緩衝溶液中に室温24時間浸
漬したのち同様に染色した結果、いずれもほとんど染色
はされなかった。

このことより中性付近では、基材とヘパリンはイオン
結合しないと考えられた。

（実施例５）ヘパリン固定化チューブの抗血栓性内径1.4mmのポリアミドのチューブに実施例１に示し
たポリマーをコーティングし、実施例３と同様にして実
施例２で作製した一部脱硫酸化ヘパリンを固定化した。
これらのチューブについて、pH9のホウ酸緩衝溶液で15
時間洗浄し、さらにpH7.4のリン酸緩衝溶液で２時間洗
浄した後、各チューブの表面抗トロンビン活性を測定し
た。具体的な方法は、ヘパリン固定チューブを56cmに切
断し、トロンビン０〜10U/cc（４％Alb生食溶液）を0.5
ml注入し、15minロータリーミキサーで内面と接触させ
る。その後、内液のトロンビン濃度を測定し、内面吸着
トロンビン量を算出する。トロンビン吸着チューブは生
食で洗浄後0.6mM S−2238 1.0mlを2ml/minでチューブ内
を流し、チューブから出てきた液は50％酢酸0.2ml中に
滴下し反応を止める。その反応液の吸光度を測定し、内
面吸着トロンビン量に対するＳ−2238の発色性の検量線
を作成する。

次に、トロンビンを吸着させたチューブにATIII 1u/c
cを入れインキュベーションした後、同様にＳ−2238を
内面残存トロンビンで発色させ、その発色度と検量線よ
り内面残存トロンビンを算出する。

ATIIIのインキュベーション時間を変化させた時の内
面残存トロンビン量の変化が第３図である。その結果を
第３図に示す。以上より赤紫色に染色されたものは活性
があった。

第３図から、グリシジル基を導入したポリマーでは表
面ヘパリン活性があり、その中でもHEMA含量の多いもの
が活性が高いことがわかる。

IV 人工肺へのヘパリンの固定および評価（実施例６）内径200μ、肉厚25μ、空孔率45％、平均孔径700Åの
ポリプロピレン性中空糸型人工肺（膜面積0.8m²）に表
１に示すポリマーP2をコーティングし、この膜をpH10に
調整した1.7％PGD−10（ポリエチレングリコールジアミ
ン）に45℃、24時間浸漬した。

続いて実施例２により反応させた一部脱硫酸化ヘパリ
ン0.5％、pH4.5酢酸緩衝溶液を作製し、この膜をこの溶
液中に45℃、24時間浸漬した。続いて2.5％グルタルア
ルデヒド、pH4.5酢酸緩衝溶液中に、室温で24時間浸漬
した。続いて１％NaBH₄、pH10炭酸緩衝溶液中に、室
温、４時間浸漬して人工肺Ａを得た。

一方同様の人工肺について、血液入口からエタノール
を流入させガス交換膜を親水化した後、蒸留水で置換し
た後、平均粒径が0.0125μｍのコロイダルシリカ／水分
散液を流入させガス交換膜に濾過させ、シリカを細孔に
充填した。次に蒸留水を流入してガス交換膜内部に残留
するシリカ／水分散液を十分排除した後、乾燥を行なっ
た。その後、人工肺Ａと同様の処理を行なって人工肺Ｂ
を得た。

また、表１に示すポリマーをコーティングしない同様
の人工肺を比較として人工肺Ｃとする。

（実施例７）抗血栓性の評価実施例６にしたがってヘパリンを固定した人工肺Ａ、
ＢおよびＣについて、25Kgの雑犬にて大腿動静脈Ａ−Ｖ
シャントを行ない、max400ml/minで血液を循環させた。

その結果、人工肺Ａ、Ｂとも８時間の循環中圧損の増
加に伴う流量の低下は生じなかった。

人工肺Ａは９時間より流量の低下が見られたが、人工
肺Ｂでは12時間後も流量の低下は見られなかった。

これに対し、人工肺Ｃにおいては、人工肺中の血栓形
成のため、２時間で循環は不能になった。また、人工肺
Ａでは６時間より血漿の漏出がみられたが、人工肺Ｂで
は12時間後も血漿の漏出はみられなかった。

〈発明の効果〉本発明においては、予め基材に所定の官能基を導入
し、またヘパリンも部分的にＮ−硫酸部位を脱硫酸化し
て第１級アミノ化し、これらの基材およびヘパリンの官
能基同士を直接、あるいはカップリング剤を介して結合
することにより、ヘパリンを基材に固定しているため
に、得られる医療用材料これを用いた人工肺のような医
療用器具における抗血栓性、血漿漏出性が著しく改良さ
れ、長時間の使用に耐えられるようになった。

【図面の簡単な説明】

第１図はヘパリンのＮ−硫酸部位の脱硫酸化と活性の変
化を示すグラフである。第２図はヘパリンのＮ−硫酸部位の脱硫酸化による第１
級アミノ基量の変化を示すグラフである。第３図は実施例５で得られた試料（医療用材料）の表面
ヘパリン活性を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者大村博愛知県知多郡武豊町字六貫山５―３―１

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】基材上にヘパリンが固定されてなる医療用
材料であって、ヒドロキシエチルメタアクリレート（HEMA）およびメチ
ルメタアクリレート（MMA）を含む化合物を介して基材
上に導入された官能基と、ヘパリンの第１級アミノ基と
が、直接、またはカップリング剤を介して共有結合して
いることを特徴とする医療用材料。
【請求項２】官能基が第１級アミノ基である請求項１記
載の医療用材料。
【請求項３】ヘパリンはＮ−硫酸基の一部が脱硫酸化し
て第１級アミノ化されたものである請求項１記載の医療
用材料。
【請求項４】前記ヒドロキシエチルメタアクリレート
（HEMA）およびメチルメタアクリレート（MMA）が、そ
れぞれのセグメントに分離して存在し、官能基はヒドロ
キシエチルメタアクリレート（HEMA）を成分とするセグ
メント中に存在する構造を有する請求項１記載の医療用
材料。
【請求項５】前記ヒドロキシエチルメタアクリレート
（HEMA）およびメチルメタアクリレート（MMA）を含む
化合物は、ヒドロキシエチルメタアクリレート（HEMA）
を30％以上含有する請求項１記載の医療用材料。
【請求項６】抗血栓性材料として用いられるものである
請求項１乃至５のいずれかに記載の医療用材料。
【請求項７】少なくとも血液と接触する部分が請求項１
乃至６のいずれかに記載の医療用材料から形成されてな
る医療用器具。
【請求項８】少なくとも血液と接触する部分が請求項１
乃至６のいずれかに記載の医療用材料から形成されてな
る中空糸。
【請求項９】（ａ）ヒドロキシエチルメタアクリレート
（HEMA）およびメチルメタアクリレート（MMA）を含む
化合物を介して基材上に官能基を導入し、（ｂ）この官能基と、ヘパリンの第１級アミノ基とを、
直接、またはカップリング剤を介して共有結合させる、ことを特徴とする医療用材料の製法。
【請求項１０】（ａ）工程は、基材上に、ヒドロキシエ
チルメタアクリレート（HEMA）およびメチルメタアクリ
レート（MMA）を含むとともにエポキシ基を有する化合
物を被覆させた後、二つ以上の第１級アミノ基を有する
化合物を反応させることにより行う請求項９記載の製
法。
【請求項１１】（ｂ）工程は、官能基に、ヘパリンのＮ
−硫酸基の一部を脱硫酸化して第１級アミノ化したヘパ
リンを直接、またはカップリング剤を介して共有結合さ
せることにより行う請求項９または10記載の製法。
【請求項１２】カップリング剤が少なくとも二つのアル
デヒド基を有する化合物である請求項９または11記載の
製法。
【請求項１３】少なくとも二つのアルデヒド基を有する
化合物がグルタルアルデヒドである請求項12記載の製
法。
【請求項１４】医療用器具を構成する基材の血液との接
触面に、請求項９乃至13のいずれかに記載の（ａ）工程
および（ｂ）工程を施すことにより、前記接触面に抗血
栓性を付与する工程を含むことを特徴とする医療用器具
の製法。
【請求項１５】ガス交換膜として多数の細孔を有する多
孔質膜を用いた人工肺において、血液流通面が請求項１
乃至６のいずれかに記載の医療用材料で形成されている
ことを特徴とする人工肺。
【請求項１６】前記多孔質膜の細孔中には該細孔より小
径の微粒子が多数充填されていることを特徴とする請求
項15記載の人工肺。
【請求項１７】前記微粒子がシリカである請求項16記載
の人工肺。
【請求項１８】ガス交換膜として使用される多数の細孔
を有する多孔質膜の血液流通面を基材として、請求項９
乃至13のいずれかに記載の（ａ）工程および（ｂ）工程
を施すことを特徴とする人工肺の製法。