JPH0246856A

JPH0246856A - 医療用材料ならびに医療用器具

Info

Publication number: JPH0246856A
Application number: JP63198555A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Hagiwara; 和彦萩原; Hitoshi Kito; 鬼頭　均; Yoshihiro Oshibe; 押部　義宏; Hiroshi Omura; 大村　博
Original assignee: Terumo Corp; Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: Terumo Corp; NOF Corp
Priority date: 1988-08-09
Filing date: 1988-08-09
Publication date: 1990-02-16
Anticipated expiration: 2013-02-10
Also published as: JP2711112B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は抗血栓性に優れた医療用材料ならびに医療用器
具に関するものである。

〈従来の技術〉従来より、人工肺、カテーテル、人工心臓などに利用す
るための抗血栓性材料はさまざまなものが考案されてい
る。　ヘパリンを基材表面に固定する方法もその１つで
ある。　その方法にはヘパリンを基材にイオン的に結合
する方法、ヘパリンを基材に共有結合させる方法がある
。

〈発明が解決しようとする課題〉しかしイオン的結合では血液に接触したときにヘパリン
が外れたり、あるいはヘパリンの活性発現に重要である
硫酸基と強固に結合しすぎるため、表面の活性が十分で
はなく、また共有結合では、Ａ　Ｔ　−Ｉｌｌとの結合
部を基材との結合点にしており、ヘパリンの表面活性は
十分ではなかった。　またカチオン性表面にヘパリンを
イオン結合させた後、ヘパリンをグルタルアルデヒドで
架橋させる試みも行なわれているが、アルデヒド基は主
に第１級アミノ基等としか反応しないため、ヘパリン中
の第１級アミノ基がほとんどないこと、基材に第１１１
；Ｌアミノ基がなければ基材と共有化できない事から、
効果の持続性は不十分なものであった。

したがって、本発明は上記問題点を解決した抗血栓性に
優れた医療用材料ならびに医療用器具を提供することを
目的とする。

く課題を解決するための手段〉本発明者らは従来のごとく単に基材表面に、ヘパリンを
固定しようとしても十分な抗血栓性を得ることができに
くい、あるいは有用部位をこの固定のために用いてしま
うことに鑑み、研究を重ねた結果、有用部位は残したま
ま固定を行うことに成功し本発明に至った。

すなわちヘパリンにおいては、Ｎ−硫酸基を一部脱硫酸
化して第１級アミノ化しておいたものを用いる。

基材においては、表面に官能基、好ましくは第１級アミ
ノ基を有するよう調製しておく。

この調製方法は任意であるが、ヒドロキシエチルメタア
クリレート（ＨＥＭＡ）およびメチルメタアクリレ−）
−（ＭＭＡ）を含む化合物を介して基材上に上記ヘパリ
ンを結合しつる官能基を導入するのが好ましい。　　こ
の官能基は第１級アミノ基あるいはエポキシ基であるの
がよい。

ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）およびメチルメタアクリレート（ＭＭＡ）
は、それぞれのセグメントに分離して存在し、官能基は
ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）を成分
とするセグメント中に存在する構造を有するものを用い
るのがよい。

ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）およびメチルメタアクリレート（ＭＭＡ）
を含む化合物は、ヒドロキシエチルメタアクリレート（
ＨＥＭＡ）を３０％以上含有するものを用いるのが好ま
しい。

このような基材およびヘパリンを用意して、基材表面に
ヘパリンを固定させる。　基材上に上記官能基を有する
化合物とヘパリンとの固定は、直接、またはカップリン
グ剤を介して共有結合により行う、　カップリング剤と
しては、グルタルアルデヒドのような二つ以上のアルデ
ヒド基を有する化合物を用いることができる。

以上のような製法で得られる医療用材料は種々の抗血栓
性材料として利用でき、この抗血栓性材料は特に血液を
接触する部分を有する医療用器具に用いることができる
。　医療用材料としては中空糸、チューブなどを挙げる
ことができ、医療用器具としては人工肺、人工心肺回路
、カテーテル、人工心臓などを挙げることができる。

また、中空糸、人工肺ともに多数の細孔を有する多孔質
膜を用いるのがよく、予め細孔には細孔より小径のシリ
カのような微粒子を充填しておくのがよい。

以下に本発明について詳細に説明する。

本発明の医療用材料は、アミノ基好ましくは第１級アミ
ノ基のような官能基を有する基材に、ヘパリンのＮ−硫
酸基の一部を脱硫酸化して第１級アミン化したヘパリン
を固定したものである。

まず上記官能基を有する基材について説明する。

基材としては、用途に応じて使い分けられることもある
が、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンな
どが一般に使用される。

この基材自体は一般に上記官能基を有していない場合が
多い。　このような場合には基材に上記官能基を導入す
る。　導入方法には種々あるが、以下に述べるような方
法によるのが好ましい。

本発明において、基材に上記官能基を導入するための物
質としては、ヒドロキシエチルメタアクリレート（以下
、ＨＥＭＡと記す）およびメチルメタアクリレート（以
下、ＭＭＡと記す）を含むポリマーを用いるのが好適で
ある。

これに限定したのは、ポリマー自体の持つ血液および生
体適合性、安全性が高く、ポリマーの合成も比較的容易
で、コーティングも簡便に行なえることによる。

ここで、該ＨＥＭＡおよびＭＭＡを含むポリマーは、ブ
ロックコポリマーの形をなすのが好ましく、それぞれが
セグメント（それぞれＡおよびＢセグメントという）を
構成して結合したものである。　このポリマーにおいて
、各セグメントは分離して存在する構造を有するのが好
ましい。　その理由は、このようにそれぞれがセグメン
トを構成して結合することにより、耐水性のよいＭＭＡ
を含むセグメントを基材に密着させることができるから
である。　ここでＡおよびＢセグメントとは、それぞれ
ＨＥＭＡおよびＭＭＡを主として有する断片（部分）を
いう。

そして、上記官能基はヒドロキシエチルメタアクリレー
ト（ＨＥＭＡ）を成分とするセグメントＡ中に存在させ
る。　この官能基としては、第１級アミノ基、エポキシ
基などが考えられる。

このように上記官能基を持たせるために、ＨＥＭＡのセ
グメント中にはＨＥＭＡ以外に、グリシジルメチルメタ
アクリレート（ＧＭＡ）などの官能基を有する化合物を
持たしめてもよい。　この場合、ＧＭＡ中のエポキシ基
と２つ以上の第１級アミノ基を持つ化合物とを反応させ
、表面に第１級アミノ基を導入するのが好ましい。

同様に、ＭＭＡを成分とするセグメントＢにおいても、
ＭＭＡ以外の化合物を含ましめてもよい。

しかし、ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ
）およびメチルメタアクリレート（ＭＭＡ）を含む化合
物は、ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）
を３０％以上含有するのがよい。　これは、ＨＥＭＡが
少なくなると表面が疎水性になり、導入した官能基が水
溶液中での反応時に表面に表われにくくなる理由による
。

次に、上述した第１級アミノ基を有する基材に固定する
ためのヘパリンについて述べる。

ヘパリンは抗血栓性を示す化合物として広く知られ、Ｎ
ＨＳＯ３ＮａというＮ−硫酸部位を有している。　ヘパ
リンをそのまま基材表面に固定すると問題を生じること
は前述の通りである。

そこで、本発明においては、Ｎ−硫酸部位の一部の脱硫
酸化を行って第１級アミノ化しておく。

第１級アミノ化の程度は、ヘパリン中の全アミノ基の内
、第１級アミノ基の量が５〜２５％にするのがよい。　
より好ましくは１０〜２０％、更に好ましくは１０〜１
５％がよい。　ここで、ヘパリン中の第１級アミノ基の
量とは、Ｎ−硫酸部位を脱硫酸化してＭｘ級アミノ化し
たもの、およびヘパリン自体が持っていたもの両方を含
む。　ヘパリン中の第１級アミン基の量が５％未満では
基材に固定されにくくなり、２５％をこえるとヘパリン
の活性が低下してくるので、５〜２５％にしておくのが
よい。

ヘパリンのＮ−硫酸部位の脱硫酸化は次のようにして行
うことができる。　その具体例を挙げて説明する。

市販のヘパリンを蒸留水にとかし、１０％ヘパリン溶液
を作製した。　このヘパリン溶液１０ｍ２に５．５８＋
（２５０４０，４ｍｌを加え、９５℃にて反応させ、経
時的にサンプリングし、そのアミノ基量の増加をニンヒ
ドリン法（注１）、ヘパリン活性を合成基質法で測定し
た。　結果を第１図に示す。

また文献上、ヘパリン中の全スルホアミノ基を脱硫酸化
するとされる条件（２％ヘパリン０．０４ＮＨＣＩＬ９
５℃）にて反応を行ない、経時的なアミノ基量の増加を
同様に測定した。

結果を第２図に示す。

（注１）ニンヒドリン試薬；ニンヒドリン２ｇ、トヒド
リンダンチン０．３ｇをメチルセロソルブ７５ｍｆｔに
溶かし、４Ｎ酢酸ナトリウム（ｐＨ５，５）を２５ｍ１
加える。

検体０．７５ｍｊＺにニンヒドリン試薬０．　５ｍ１Ｌ
を加え、沸騰水中で１５分間加熱する。

急冷した後２５％エタノール５ｍｌを加え、５７０ｎｍ
で吸光度を測定する。　　アミノ基の定量はロイシンの
発色度として数値化する。

第１図において、Ｑ印は血液の凝固第２因子に対する抗
凝固性を示すもので、・印は血液の凝固第１０因子に対
する抗凝固性を示すものである。　ヘパリンが高分子量
域でなければその抗凝固性を発現しない凝固因子と、低
分子量域でもその抗凝固性を発現する凝固因子とがあり
、第１図ではその凝固因子の代表する第２と第１０因子
を例にとってヘパリンの高低両分子量域に対する抗凝固
活性はほぼ同じであることを意味する。

第１図および第２図かられかるように、インキュヘーシ
ョン時間とともにヘパリン中の第１級アミン基は増加す
るが、第１図かられかるように、ヘパリン活性は徐々に
低下する。　したがってヘパリン活性が不適当に低下し
ないような領域でヘパリンのＮ−硫酸部位のアミノ化を
行う必要がある。

次に、上述したように得た官能基を有する基材と、一部
のＮ−硫酸部位を脱硫酸化して第１級アミン化したヘパ
リンとの固定について述べる。

基材とヘパリンとの上記固定は、カップリング剤の一例
として少なくとも２つのアルデヒド基を有する化合物を
用い、第１級アミノ基とアルデヒド基の反応により結合
することができる。　このようなアルデヒド化合物とし
ては、グルタルアルデヒドなどを挙げることができる。

　カップリング剤としては、このほかにポリエチレング
リコールジグリシジルエーテルなどを用いてもよい。

また、基材とヘパリンとは直接結合することもできる。

　このとき、官能基としてはアミン基と結合しうるエポ
キシ基、アルデヒド基°などとしておくべきである。

このように、上記官能基を有する基材にＮ−硫酸基の一
部を脱硫酸化して第１級アミノ化したヘパリンを固定し
た医療用材料は、ヘパリンの抗血栓性を利用した抗血栓
性材料であり、これは種々の医療器具、例えば、人工肺
、人工心肺回路カテーテル、人工心臓などに少なくとも
血液と接触する部分に用いることができる。

特に、ガス交換膜として多数の細孔を有する多孔質膜（
たとえば中空糸）を上記のごとく処理すれば、抗血栓性
を有する中空糸が得られ、上記多孔質膜（たとえば中空
糸）を人工肺に用いれば、抗血栓性のすぐれた人工肺が
得られる。

また、人工肺に用いる多孔質膜の細孔中には予め細孔よ
り小径の微粒子を充填しておくのがよい。　その理由は
、ガス交換膜が多孔質で疎水性であることから、ガス交
換膜に均一にポリマーをコーティングすることができず
、このため抗血栓性が十分に発揮できない、またヘパリ
ンの固定により膜が親水化するため、長時間循環時に細
孔からの血漿の漏れが生じてくることがあるからである
。

多孔質膜への微粒子の充填については特開昭６２−６４
３７４号に記載されているようにするとよい。　ここで
は簡潔に述べる。

多孔質膜にこの細孔よりも小径の微粒子の分散液をちょ
うど細孔内に微粒子が目詰りするように流す。

該微粒子の材質としては、シリカ、アルミナ、ジルコニ
ア、マグネシア、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、ケイ
酸塩、酸化チタン、シリコンカーバイト、カーボンブラ
ック、ホワイトカーボン等の無機物質、あるいは、ポリ
スチレンラテックス、スチレンゴム（ＳＢＲ）ラテック
ス、ニトリルゴム（ＮＢＲ）ラテックス等の高分子ラテ
ックスなどが用いられ得るが、特にシリカが望ましい。

　また、該微粒子の平均直径は０．００３〜１．０μｍ
、好ましくは０．００３〜０．５μｍ程度のものである
。

該微粒子は、分散液とされて、該ガス交換膜にかけられ
る。　分散媒としては、該微粒子および該ガス交換膜に
対して安定なものであればいずれを用いても良いが、た
とえば水、アルコール類等が用いられる。　　しかしな
がら分散媒が水である場合には、該ガス交換膜が疎水性
の場合は、分散液を流す前にエタノール、イソプロパツ
ール等のアルコール類を該ガス交換膜の表面に接触させ
てガス交換膜の表面を親水化させておくことが必要であ
る。

ガス交換膜が中空糸の場合には、中空糸の内部から適当
に加圧した微粒子分散液を通過させると、微粒子の充填
が好適になされる。

てエポキシ基を導入し、メチルメタアクリレ−）−（Ｍ
ＭＡ）を含むセグメントにはアクリル酸（ＡＡ）を導入
しである。

表１　ポリマーの組成〈実施例〉以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明する。

■、基材への官能基の導入（実施例１）下表１に示す種々の組成のポリマーＰ１〜Ｐ４を作製し
、マイクロポーラスポリプロピレンの平膜にコーティン
グした。　ポリマー液の調整は、メチルセロソルブの１
５％ポリマー溶液をメタノールあるいはメタノール：ア
セトン＝９　：　１？８液で２．５％ポリマー溶液に希
釈して行なった。

ここで、ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ
）を含むセグメントにはグリシジルメチルメタアクリレ
ート（ＧＭＡ）を結合させ＋１　一部脱硫酸化ヘバリン
の作製（実施例２）市販のヘパリンを蒸留水に溶かし、１０％ヘパリン溶液
を作製した。　　このヘパリン溶液１０ｍＩＬを５．５
Ｎ硫酸０．４ｍｕ中に入れ、９７℃で１０分間インキュ
ベートした。

得られたヘパリン中の全アミノ基の内１級アミノ基は、
ヘパリンが最初から有するものおよびＮ−硫酸部位が脱
硫酸化されて第１級アミノ化されたものを含めて１１％
であった。

ｍ　　基Ｍへのヘパリンの固定および評価（実施例３）実施例１にしたがって作製した膜をｐＨ１０に調整した
０、１％エチレンジアミン、および１．７％ＰＧＤ−１
０（ポリエチレングリコールジアミン）に４５℃、２４
時間浸漬した。

続いて実施例２により反応させた一部脱硫酸化ヘバリン
および反応前のヘパリンについて０．５％、ｐＨ４，５
酢酸緩衝溶液を作製し、この膜をこの溶液中に４５℃、
２４時間浸漬した。　続いて２．５％グルタルアルデヒ
ドロＨ４，５酢酸緩衝溶液中に、室温で２４時間浸漬し
た。　続いて１％Ｎ＆ＢＨａ、ｐＨ１０炭酸緩衝溶液中
に、室温、４時間浸漬した。

これらの処理をした膜を０．０ＩＮ塩酸に浸漬した後、
トルイジンブルーにより染色した結果、脱硫酸化してい
ないヘパリンを浸漬した膜は、いずれもほとんど染色さ
れなかったが、ポリマーＰ２〜Ｐ４の一部脱硫酸化ヘバ
リンを浸漬したものは、赤紫色に染色された。　ただし
ポリマーＰ】については何れも染色されなかった。　ま
たｐＨ９のホウ酸緩衝溶液中に１５時間浸漬し、イオン
結合したヘパリンを除去した後、同様に染色した結果、
ヘパリンを浸漬した膜は全く染色されなくなりたほかは
変化がなかった。

（実施例４）中性領域における基材とヘパリンのイオン
結合性実施例１にしたがって作製した膜をｐＨ１０に調整した
０、１％エチレンジアミン、および１．７％ＰＧＤ−１
０（ポリエチレングリコールジアミン）に４５℃、２４
時間浸漬した。

続いて実施例２により反応させた一部脱硫酸化ヘバリン
および反応前のヘパリンについて０．５％、ｆ））１４
．５酢酸緩衝溶液を作製し、この膜をこの溶液中に４５
℃、２４時間浸漬した。　続いてｐＨ７，４リン酸緩衝
溶液中に室温２４時間浸漬したのち同様に染色した結果
、いずれもほとんど染色はされなかった。

このことより中性付近では、基材とヘバリンはイオン結
合しないと考えられた。

（実施例５）ヘパリン固定化チューブの抗血栓性内径１．４ｍｍのポリアミドのチューブに実施例１に示
したポリマーをコーティングし、実施例３と同様にして
実施例２で作製した一部脱硫酸化ヘバリンを固定化した
。　これらのチューブについて、ｐＨ９のホウ酸緩衝溶
液で１５時間洗浄し、さらにｐＨ７，４のリン酸緩衝溶
液で２時間洗浄した後、各チューブの表面抗トロンビン
活性を測定した。　具体的な方法は、ヘパリン固定チュ
ーブを５６ｃｍに切断し、トロンビン０〜１０　Ｕ　／
　ｃ　ｃ　（４％ＡＪＺｂ生食溶液）を０．５ｍｕ注入
し、１５ｍｔｎロータリーミキサーで内面と接触させる
。　その後、内液のトロンビン濃度を測定し、内面吸着
トロンビン量を算出する。　　トロンビン吸着チューブ
は生食で洗浄後０．６ｍＭ　　Ｓ−２２３８１，０ｍＪ
ｌを２ｍｊ２／ｍｉｎでチューブ内を流し、チューブか
ら出てきた液は５０％酢酸０．２ｍ１Ｌ中に滴下し反応
を止める。　その反応液の吸光度を測定し、内面吸着ト
ロンビン量に対するＳ−２２３８の発色性の検量線を作
成する。

次に、トロンビンを吸着させたチューブにＡ　Ｔ　ＩＩ
Ｉ　　Ｉ　Ｕ　／　ｃ　ｃを入れインキュベーションし
た後、同様にＳ−２２３８を内面残存トロンビンで発色
さゼ、その発色度と検量線より内面残存トロンビンを算
出する。

Ａ　Ｔ　Ｉｌｌのインキュベーション時間を変化させた
時の内面残存トロンビン量の変化が第３図である。　そ
の結果を第３図に示す。　以上より赤紫色に染色された
ものは活性があった。

第３図から、グリシジル基を導入したポリマーでは表面
ヘパリン活性があり、その中でもＨＥＭＡ含量の多いも
のが活性が高いことがわかる。

！■　人工肺へのヘパリンの固定および評価（実施例６
）内径２００μ、肉厚２５μ、空孔率４５％、平均孔径７
００人のポリプロピレン性中空糸型人工肺（膜面積０．
８ｍ２）に表１に示すポリマーＰ２をコーティングし、
この膜をｐＨ１０に調整した１、７％ＰＧＤ−１０（ポ
リエチレングリコールジアミン）に４５℃、２４時間浸
漬した。

続いて実施例２により反応させた一部脱硫酸化ヘバリン
０．５％、ｐＨ４，５酢酸緩衝溶液を作製し、この膜を
この溶液中に４５℃、２４時間浸漬した。　続いて２．
５％グルタルアルデヒド、ｐＨ４，５酢酸緩衝溶液中に
、室温で２４時間浸漬した。　続いて１％ＮａＢＨ４、
ｐＨｌ０炭酸緩衝溶液中に、室温、４時間浸漬して人工
肺Ａを得た。

一方同様の人工肺について、血液入口からエタノールを
流入させガス交換膜を親水化した後、蒸留水で置換した
後、平均粒径が０．０１２５μｍのコロイダルシリカ／
水分散液を流入させガス交換膜に濾過させ、シリカを細
孔に充填した。　次に蒸留水を流入してガス交換膜内部
に残留するシリカ／水分散液を十分排除した後、乾燥を
行なった。　その後、人工肺Ａと同様の処理を行なって
人工肺Ｂを得た。

また、表１に示すポリマーをコーティングしない同様の
人工肺を比較として人工肺Ｃとする。

（実施例７）抗血栓性の評価実施例６にしたがってヘパリンを固定した人工肺Ａ、Ｂ
およびＣについて、２５Ｋｇの雑犬にて大腿動静脈Ａ−
Ｖシャントを行ない、ｍ　ａ　ｘ　４００　ｍ　１１　
／　ｍ　ｉ　ｎで血液を循環させた。

その結果、人工肺Ａ、Ｂとも８時間の循環中圧損の増加
に伴う流量の低下は生じなかった。

人工肺Ａは９時間より流量の低下が見られたが、人工肺
Ｂでは１２時間後も流量の低下は見られなかった。

これに対し、人工肺Ｃにおいては、人工肺中の血栓形成
のため、２時間で循環は不能になった。　また、人工肺
Ａでは６時間より血漿の漏出がみられたが、人工Ｉｉｉ
巳では１２時間後も血漿の漏出はみられなかフた。

第３図は実施例５で得られた試料（医療用材料）の表面
ヘパリン活性を示すグラフである。

〈発明の効果〉本発明においては、予め基材に所定の官能基を導入し、
またヘパリンも部分的にＮ−硫酸部位を脱硫酸化して第
１級アミノ化し、これらの基材およびヘパリンの官能基
同士を直接、あるいはカップリング剤を介して結合する
ことにより、ヘパリンを基材に固定しているために、得
られる医療用材料これを用いた人工肺のような医療用器
具における抗血栓性、血漿漏出性が著しく改良され、長
時間の使用に耐えられるようになった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）基材上にヘパリンが固定されてなる医療用材料で
あって、ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）および
メチルメタアクリレート（ＭＭＡ）を含む化合物を介し
て基材上に導入された官能基と、ヘパリンの第１級アミ
ノ基とが、直接、またはカップリング剤を介して共有結
合していることを特徴とする医療用材料。
（２）官能基が第１級アミノ基である請求項１記載の医
療用材料。
（３）ヘパリンはＮ−硫酸基の一部が脱硫酸化して第１
級アミノ化されたものである請求項１記載の医療用材料
。
（４）前記ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭ
Ａ）およびメチルメタアクリレート（ＭＭＡ）が、それ
ぞれのセグメントに分離して存在し、官能基はヒドロキ
シエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）を成分とするセ
グメント中に存在する構造を有する請求項１記載の医療
用材料。
（５）前記ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭ
Ａ）およびメチルメタアクリレート（ＭＭＡ）を含む化
合物は、ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ
）を３０％以上含有する請求項１記載の医療用材料。
（６）抗血栓性材料として用いられるものである請求項
１乃至５のいずれかに記載の医療用材料。
（７）少なくとも血液と接触する部分が請求項１乃至６
のいずれかに記載の医療用材料から形成されてなる医療
用器具。
（８）少なくとも血液と接触する部分が請求項１乃至６
のいずれかに記載の医療用材料から形成されてなる中空
糸。
（９）（ａ）ヒドロキシエチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）
およびメチルメタアクリレート（ＭＭＡ）を含む化合物
を介して基材上に官能基を導入し、（ｂ）この官能基と、ヘパリンの第１級アミノ基とを、
直接、またはカップリング剤を介して共有結合させる、ことを特徴とする医療用材料の製法。
（１０）（ａ）工程は、基材上に、ヒドロキシエチルメタアクリ
レート（ＨＥＭＡ）およびメチルメタアクリレート（Ｍ
ＭＡ）を含むとともにエポキシ基を有する化合物を被覆
させた後、二つ以上の第１級アミノ基を有する化合物を
反応させることにより行う請求項９記載の製法。
（１１）（ｂ）工程は、官能基に、ヘパリンのＮ−硫酸基の一部
を脱硫酸化して第１級アミノ化したヘパリンを直接、ま
たはカップリング剤を介して共有結合させることにより
行う請求項９または１０記載の製法。
（１２）カップリング剤が少なくとも二つのアルデヒド
基を有する化合物である請求項９または１１記載の製法
。
（１３）少なくとも二つのアルデヒド基を有する化合物
がグルタルアルデヒドである請求項１２記載の製法。
（１４）医療用器具を構成する基材の血液との接触面に
、請求項９乃至１３のいずれかに記載の（ａ）工程およ
び（ｂ）工程を施すことにより、前記接触面に抗血栓性
を付与する工程を含むことを特徴とする医療用器具の製
法。
（１５）ガス交換膜として多数の細孔を有する多孔質膜
を用いた人工肺において、血液流通面が請求項１乃至６
のいずれかに記載の医療用材料で形成されていることを
特徴とする人工肺。
（１６）前記多孔質膜の細孔中には該細孔より小径の微
粒子が多数充填されていることを特徴とする請求項１５
記載の人工肺。
（１７）前記微粒子がシリカである請求項１６記載の人
工肺。
（１８）ガス交換膜として使用される多数の細孔を有す
る多孔質膜の血液流通面を基材として、請求項９乃至１
３のいずれかに記載の（ａ）工程および（ｂ）工程を施
すことを特徴とする人工肺の製法。