JP2764183B2

JP2764183B2 - 医療用貼付剤

Info

Publication number: JP2764183B2
Application number: JP14004789A
Authority: JP
Inventors: 明人山中; 隆士木之下; 正記角南
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1989-05-31
Filing date: 1989-05-31
Publication date: 1998-06-11
Anticipated expiration: 2013-06-11
Also published as: JPH035422A

Description

【発明の詳細な説明】（ａ）産業上の利用分野本発明は経皮吸収性に優れ、且つ保存安定性に優れた
メトプロロール及び／又はその塩含有の医療用貼付剤に
関するものである。

（ｂ）従来の技術（酒石酸）メトプロロールは、高血圧症、狭心症の治
療に用いられるβ_１−受容体遮断薬である。

メトプロロールは、通常主薬として酒石酸塩を含有す
る錠剤として経口投与されるが所謂初回通過効果によ
り、吸収された薬物の相当量が初期に代謝を受け、生物
学的利用率は決して高いとは言い難い。

そこで、貼付剤により経皮的に投与する方法が提案さ
れるが、現像のところ、メトプロロール又はその塩を処
方した経皮吸収型製剤は開示されていない。

（ｃ）発明が解決しようとする課題錠剤に含有される酒石酸メトプロロールの如き塩形態
メトプロロールの場合においては保存安定性は良好であ
っても親水性・親油性基剤のいずれに保持しようとして
も基剤から皮膚への薬物の分配は低いものと考えられ
る。

一方、メトプロロール（遊離塩基を意味する）を比較
的親油性の高いゴム系やアクリル系の高分子物質を基剤
としたテープ剤に含有させた場合には、基剤から皮膚へ
の薬物の分配は比較的高いが、保存安定性が悪くなるな
どの課題が生じる。

（ｄ）課題を解決するための手段本発明者らは上記した課題を解消し、メトプロロール
及び／又はその塩の経皮吸収性が良好であり、しかも保
存安定性を向上させて患者治療に有効な効果を示す貼付
剤について鋭意研究を重ねた結果、以下の知見を得た。

即ち、メトプロロール及び／又はその塩を含有する感
圧性接剤層の露出表面のpHが７〜11.5であり、しかも該
感圧性接着剤層に、（ｉ）メトプロロール及び酸性物
質、（ii）メトプロロールの塩及び塩基性物質、（ii
i）メトプロロール及びメトプロロールの塩の成分のう
ちいずれか一つが含有されていると、製剤中のメトプロ
ロール及び／又はその塩の皮膚面への移行が容易とな
り、しかもバリアー層としての角質層をも容易に透過し
うるとの知見を得た。

又、感圧性接着剤層に塩形態のメトプロロールを含有
せしめる場合には、メトプロロールと塩を形成する物質
が酸性物質であるから、必ずしも酸性物質を感圧性接着
剤層に共存させる必要がなく、この場合には、むしろ塩
基性物質を含有させる方がその塩の経皮吸収性が向上す
るとの知見も得た。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明の医療用貼付剤は、感圧性接着剤層が柔
軟な支持体上に積層されてなる医療用貼付剤であって、
該感圧性接着剤層の露出表面のpHが７〜11.5であり、か
つ該感圧性接着剤層に下記成分のうちいずれか一つが含
有されていることを特徴とするものである。

（ｉ）メトプロロール及び酸性物質。

（ii）メトプロロールの塩及び塩基性物質。

（iii）メトプロロール及びメトプロロールの塩。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に用いられる感圧性接着剤層は、薬効成分とし
てのメトプロロール及び／又はその塩を含有、保持する
ための層で、皮膚面に密着する接着剤で形成された層で
あれば特に制限はなく、皮膚に対する接着性及び安定性
の点から好ましくは以下に列記したようなアクリル系感
圧性接着剤が挙げられるのである。

又、これらの感圧性接着剤のうち、皮膚刺激性が低く
薬物の溶解性の良好な接着剤、特に（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと、分子内にエーテル結合を有する
（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、これら以外の
共重合可能な単量体との共重合体からなる感圧性接着剤
が好適に用いられる。

上記アクリル系感圧性接着剤としては、例えば、（メ
タ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペ
ンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）ア
クリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニル
エステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メ
タ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル
酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエ
ステルの如き（メタ）アクリル酸アルキルエステルの一
種又は二種以上の重合体、或いは該エステルの一種以上
と共重合可能な単量体との共重合体などが挙げられる。

共重合可能な単量体としては、例えば（メタ）アクリ
ル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレ
イン酸、フマール酸の如きカルボキシル基含有単量体、
スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピ
ルアクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレ
ンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン
酸、アクリロイルオキシベンゼンスルホン酸の如きスル
ホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピ
ルエステルの如きヒドロキシル基含有単量体、（メタ）
アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ
−ブチルアクリルアミド、テトラメチルブチルアクリル
アミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドの如き
アミド基含有アクリル系単量体、（メタ）アクリル酸ア
ミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミ
ノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸tret−ブチルエス
テルの如きアルキルアミノアルキル基含有アクリル系単
量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、
（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）
アクリル酸ブトキシエチルエステル、（メタ）アクリル
酸テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル
酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）ア
クリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メ
タ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエス
テルの如き分子内にエーテル結合を有するアクリル酸ア
ルキルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸の
如きビニル系単量体、アクリル酸のウレタン、尿素、イ
ソシアネートエステルの如きアクリル系単量体などの官
能性単量体、及び（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニ
ル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルピ
リジン、ビニルピラジン、ビニルピペラジン、ビニルピ
ペラドン、ビニルピリミジン、ビニルピロール、ビニル
イミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾ
ール、ビニルチアゾール、ビニルモルホリン、スチレ
ン、α−メチルスチレン、ビス（N,N′−ジメチルアミ
ノエチル）マレエートなどのビニル系単量体が挙げられ
る。

本発明において、上記（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル及び共重合可能な単量体は、アルキル部分が直鎖
状及び分岐状の各種異性体、並びに置換基の位置が異な
った各種異性体及び誘導体も包含するものである。

アクリル系感圧性接着剤中の上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと共重合可能な単量体の配合比率は重
量比で50〜99/1〜50であることが皮膚接着性の凝集力の
バランスから望ましい。また、皮膚刺激性などの点から
分子内にエーテル結合を有する（メタ）アクリル酸アル
キルエステルを用いた場合には、（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルと、分子内にエーテル結合を有する（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルと、これら以外の共重
合可能な単量体との配合比率は重合比で40〜80/59〜10/
1〜40であることが望ましい。

他の感圧性接着剤としては、例えば、シリコーンゴ
ム、ポリイソブチレンゴム、ポリイソプレンゴム、スチ
レン−ブタジエン（又はイソプレン）−スチレンブロッ
ク共重合体ゴム、アクリル系ゴム、天然ゴムの如きゴム
系物質、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビニ
ル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸化物、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドンの如きビニル系高分子物質、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースの如きセルロース誘導体、プ
ルラン、デキストリン、寒天の如き多糖類、ポリウレタ
ン弾性体、ポリエステル弾性対も使用できる。

また、上記感圧性接着剤を使用する際において、凝集
力不足のために皮膚貼着後、適用皮膚面に糊残り現象を
生じて皮膚面の汚染を起こす恐れがある場合は、皮膚接
着性を損なわない程度に適度な化学的架橋処理（架橋性
単量体の共重合化や外部架橋剤の添加など）や物理的架
橋処理（電子線の如き電離性放射線の照射や紫外線架橋
など）を該組成物に施すことが望ましい。

又、本発明に用いられる薬効成分としてのメトプロロ
ール及び／又はその塩の含有量はその薬理効果を発揮す
る量であれば特に制限はないが、上記感圧性接着材料中
0.1〜50重量％、好ましくは１〜40重量％の範囲であ
り、単位面積当たり20〜3000μg/cm²、好ましくは100〜
2000μg/cm²とすることが望ましい。

本発明において、上記メトプロロール及び／又はその
塩更にpH調整物質を含有する感圧性接着剤層を担持する
ための支持体としては、例えばプラスチックフィルム、
不織布、織布、紙、金属箔、発泡フィルム、或いはこれ
らを組み合わせたものが挙げられる。

本発明の医療用貼付剤においては、上述の感圧性接着
剤層の露出表面のpHが７〜11.5であり、かつ該感圧性接
着剤層に、（ｉ）メトプロロール及び酸性物質、（ii）
メトプロロールの塩及び塩基性物質、（iii）メトプロ
ロール及びメトプロロールの塩、のうちいずれか一つの
成分が含有されていることにより、このメトプロロール
及び／又はその塩の経皮吸収性とその保存安定性が後述
する理由により向上するので望ましい。

ところで、この基剤には水は含まれず、従って感圧性
接着剤層に含有される酸性物質及び／又は塩基性物質は
一般に言われるpH調整剤とは異なるものである。

上記酸性物質としては安全性の面から薬学的に許容さ
れる範囲の物質であれば特に限定されるものではない
が、有機酸を使用することが好ましく、特に有機カルボ
ン酸が好ましい。具体的には、クエン酸、コハク酸、酒
石酸、マレイン酸、フマール酸、サリチル酸、乳酸等の
有機カルボン酸が挙げられる。

また、上記塩基性物質としてはメトプロロールよりも
強塩基のものを使用することが好ましいが、特に安全性
の面から薬学的に許容される範囲の塩基性能が好まし
い。

具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うな無機物、或いはトリエタノールアミン、ジエタノー
ルエミン、トリイソプロパノールアミン、ジイソプロパ
ノールアミンなどのアミン類、或いはアリギニンなどの
アミノ酸が挙げられるが、皮膚刺激性の面からトリエタ
ノールアミン又はアルギニンが好ましい。

これらの酸性物質及び／又は塩基性物質の含有量はメ
トプロロール及び／又はその塩１モルに対して0.1〜10
モルであり、好ましくは0.5〜５モルである。

ところで、本発明の医療用貼付剤においては、感圧性
接着剤層の露出表面のpHが７〜11.5の範囲になるように
酸性物質及び／又は塩基性物質を共存させて調節するこ
とが必要であるが、このように露出表面のpHの調節する
ことにより、メトプロロール及び／又はその塩の経皮吸
収性が一層向上し、更に保存安定性も向上するのであ
る。

この場合、表面pHとは、感圧性接着剤層の表面に蒸留
水を滴下しその滴下水のpHが平衡になった時の値で定義
されるものである。

表面pHが７未満ではメトプロロールは皮膚面へ十分に
移行せず、一方表面pHが11.5を超えると皮膚刺激性が顕
著となる。

（ｅ）作用本発明の医療用貼付剤において、経皮吸収性及び保存
安定性が向上する理由は明らかではないが、以下の如く
考えられる。

即ち、感圧性接着剤層中にメトプロロール及び／又は
その塩更に酸性物質及び／又は塩基性物質を共存させる
ことにより、メトプロロール及び／又はその塩更に酸性
物質及び／又は塩基性物質並びに感圧性接着剤成分、官
能基の間において相互に何等かの分子間力が働く。この
分子間力は、分子相互の作用様式または大きさの点で溶
液中とは異なるものであり、溶液中では生じない力、溶
液中よりも弱い力等様々であり、このため塩形態のメト
プロロールのみを配合してなるテープ製剤の如く保存安
定性が良好で、且つメトプロロール遊離塩基のみを配合
してなるテープ製剤のように経皮吸収性が良好になるも
のと考えられる。

ところで、本発明の医療用貼付剤において、感圧性接
着剤層に塩形態のメトプロロールを含有させた場合に
は、メトプロロールと塩を形成する物質が酸性物質であ
るから、メトプロロールの保存安定性が良好である。し
かし、メトプロロール遊離塩基のみを配合してなる製剤
のように経皮吸収性が良好にするために、塩基性物質を
感圧性接着剤層に共存させる必要がある。

（ｆ）実施例以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本
発明はこれに何等限定されるものではなく、種々の変形
が可能である。なお、本文中で部とあるのは重量部を示
す。

実施例１アクリル酸２−エチルヘキシルエステル55部、アクリ
ル酸メトキシエチルエステル30部、酢酸ビニル15部、ア
ゾビスイソブチロニトリル0.3部を４つ口フラスコに仕
込み、不活性ガス雰囲気下にて60〜63℃に昇温して重合
反応を開始させ、125部の酢酸エチルを滴下しながら反
応温度を制御して10時間反応を続け、さらに温度75〜80
℃で２時間熟成してアクリル系共重合体溶液を得た（こ
のようにして得られた共重合体溶液を、以下では単に共
重合体溶液（Ａ）と呼ぶ）。

得られた共重合体溶液（Ａ）に酒石酸メトプロロール
及びエタノールアミンを乾燥後の含有率がそれぞれ20重
量％、９重量％となるように添加混合し、厚さ75μｍの
ポリエステル製離型ライナー上に薬物含有量が1600μg/
cm²となるように塗布、乾燥して感圧性接着剤層を形成
した。

次に、上記感圧性接着剤層を厚さ９μｍのポリエステ
ルフィルム製の支持体上に転着して本発明の医療用貼付
剤を得た。

実施例２アクリル酸２−エチルヘキシルエステル95部、アクリ
ル酸５部、過酸化ベンゾイル0.2部を４つ口フラスコに
仕込み、不活性ガス雰囲気下にて、62〜65℃に昇温して
重合反応を開始させ、125部の酢酸エチルを滴下しなが
ら反応温度を制御して８時間反応を続け、更に75〜80℃
で２時間熟成して共重合体溶液（Ｂ）を得た。

得られた共重合体溶液（Ｂ）に、酒石酸メトプロロー
ル及び水酸化ナトリウムを乾燥後の含有率がそれぞれ30
重量％、６重量％となるように添加、混合し、厚さ75μ
ｍのポリエステル製離型ライナー上に薬物含有量が2000
μg/cm²となるように塗布、乾燥して感圧性接着剤層を
形成した。

次に、上記感圧性接着剤層をエチレン−酢酸ビニル共
重合体（酢酸ビニル含量28重量％）を厚さ50μｍに積層
した厚さ６μｍのポリエステル製フィルムのエチレン−
酢酸ビニル共重合体側に転着して本発明の医療用貼付剤
を得た。

実施例３ VISTANEX MML−80（粘度平均分子量990,000）25部、H
IMOL−4H（粘度平均分子量40,000）75分子量をヘキサン
に溶解して得たポリイソブチレン溶液（固形分濃度25重
量％）に、酒石酸メトプロロール及びＬ−アルギニンを
乾燥後の含有率がそれぞれ５重量％、１重量％となるよ
うに添加、混合し、厚さ75μｍのポリエステル製離型ラ
イナー上に薬物含有量が800μg/cm²となるように塗布、
乾燥して感圧性接着剤層を形成した。

次に、上記感圧性接着剤層を30μｍのポリエチレンフ
ィルム製の支持体上に転着して本発明の医療用貼付剤を
得た。

実施例４実施例１で得られた共重合体溶液（Ａ）に、メトプロ
ロール及びサリチル酸を乾燥後の含有率がそれぞれ20重
量％、３重量％となるように添加混合し、厚さ75μｍの
ポリエステル製離型ライナー上に薬物含有量が1600μg/
cm²となるように塗布、乾燥して感圧性接着剤層を形成
した。

実施例５実施例１で得られた共重合体溶液（Ａ）に、メトプロ
ロール及びコハク酸及びトリエタノールアミンを乾燥後
の含有率がそれぞれ20重量％、８重量％、10重量％とな
るように添加混合し、厚さ75μｍのポリエステル製離型
ライナー上に薬物含有量が2000μg/cm²となるように塗
布、乾燥して感圧性接着剤層を形成した。

実施例６実施例１で得られた共重合体溶液（Ａ）に、メトプロ
ロール及び酒石酸メトプロロールを乾燥後の含有率がそ
れぞれ20重量％、10重量％となるように添加混合し、厚
さ75μｍのポリエステル製離型ライナー上に薬物含有量
が2000μg/cm²となるように塗布、乾燥して感圧性接着
剤層を形成した。

比較例１実施例１で得られた共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸メ
トプロロールを乾燥後の含有率が30重量％となるように
添加混合し、厚さ75μｍのポリエステル製離型ライナー
上に薬物含有量が1600μg/cm²となるように塗布、乾燥
して感圧性接着剤層を形成した。

次に、上記感圧性接着剤層を厚さ９μｍのポリエステ
ルフィルム製の支持体上に転着して貼付剤を得た。

比較例２実施例１で得られた共重合体溶液（Ａ）に、メトプロ
ロールを乾燥後の含有率が20重量％となるように添加混
合し、厚さ75μｍのポリエステル製離型ライナー上に薬
物含有量が1600μg/cm²となるように塗布、乾燥して感
圧性接着剤層を形成した。

比較例３実施例１で得られた共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸メ
トプロロール及び酒石酸を乾燥後の含有率がそれぞれ20
重量％、４重量％となるように添加混合し、厚さ75μｍ
のポリエステル製離型ライナー上に薬物含有量が1600μ
g/cm²となるように塗布、乾燥して感圧性接着剤層を形
成した。

次に、上記感圧性接着剤層をエチレン−酢酸ビニル共
重合体（酢酸ビニル含量28重量％）を厚さ50μｍに積層
した厚さ６μｍのポリエステル製フィルムのエチレン−
酢酸ビニル共重合体側に転着して貼付剤を得た。

比較例４実施例２で得られた共重合体溶液（Ｂ）に、メトプロ
ロール及びトリエタノールアミンを乾燥後の含有率がそ
れぞれ20重量％、５重量％となるように添加混合し、厚
さ75μｍのポリエステル製離型ライナー上に薬物含有量
が2000μg/cm²となるように塗布、乾燥して感圧性接着
剤層を形成した。

比較例５実施例１で得られた共重合体溶液（Ａ）に、メトプロ
ロール及びコハク酸及びトリエタノールアミンを乾燥後
の含有率がそれぞれ20重量％、８重量％、0.1重量％と
なるように添加混合し、厚さ75μｍのポリエステル製離
型ライナー上に薬物含有量が2000μg/cm²となるように
塗布、乾燥して感圧性接着剤層を形成した。

表面pH測定試験上記のようにして得られた実施例１〜６及び比較例１
〜５の貼付剤を、12mmφの円形に切り抜き、ライナーを
剥離して露出させた感圧性接着剤層の表面に0.1mlの蒸
留水を滴下し、滴下水のほぼ平衡に達したpH値を測定し
た。ここで言うところのほぼ平衡に達したとは、30秒以
上値が変わらなくなったことを意味する。

これらの結果を第２表に示す。

ウサギ皮膚移行試験大きさ30mmφに切り抜いた実施例１〜６及び比較例１
〜５の貼付剤をウサギ背部皮膚面に８時間貼付したのち
剥離し、残存する酒石酸メトプロロール或いはメトプロ
ロールをメタノールにて抽出し、初期含有量から皮膚面
へのみかけの移行率を算出した（以下、単に皮膚移行率
とする）。

これらの試験結果を第２表に示す。

なお、表面pHは、各実施例及び各比較例共に、試料数
４の平均値を、また皮膚移行率については、各実施例及
び各比較例共に、試料数３の平均値を各々示した。

ビーグル犬血漿中濃度実施例1,2,5及び比較例1,2にて得られた製剤を総投与
量が50mgとなるように切り抜いたものをビーグル犬背部
に貼着し、貼着後2,3,4,6,9,12,15,24,36,48時間後のメ
トプロロール血漿中濃度をHTLCにより測定した。

なお動物数は１群３匹とした。その平均値を第１図に
示した。

製剤の安定性実施例１〜６及び比較例１〜５で得られた貼付剤を、
温度50℃にて1,2,3ケ月間保存したのち大きさ30mmφの
切片を切り抜き、残存するメトプロロールをメタノール
にて抽出し、初期含有量に対する残存率を算出した。

この結果を第２図に示した。

第１図より、実施例１、２、５は比較例１に比べて血
漿中濃度が高く、しかも長時間にわたって安定している
ことが認められる。

また、第２図より、実施例は比較例２、４に比べてメ
トプロロールの安定性が良好であることがわかる。

以上の結果より、実施例は経皮吸収性、安定性が共に
良好であるのに対し、比較例には両性質共を満足させる
ものが認められないことがわかる。

（ｇ）発明の効果本発明の医療用貼付剤においては感圧性接着剤等が柔
軟な支持体上に積層されてなる医療用貼付剤であって、
該感圧性接剤層の露出表面のpHが７〜11.5であり、かつ
該感圧性接着剤層に、（ｉ）メトプロロール及び酸性物
質、（ii）メトプロロールの塩及び塩基性物質、（ii
i）メトプロロール及びメトプロロールの塩のうちいず
れか一つの成分が含有されており、このように感圧性接
着剤層の露出表面のpHが７〜11.5に調節されているので
この薬物の経皮吸収性および保存安定性の両特性が良好
になり、この結果、高血圧症や狭心症などの治療に極め
て有効であるなどの効果を有するのである。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１・２及び実施例５と比較例１・２をビ
ーグル犬背部に適用した場合のメトプロロールの血漿中
濃度の経時変化を示す特性線図、第２図は実施例１〜６
及び比較例１〜５を温度50℃で保存した場合の保存安定
性を示す特性線図である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】感圧性接着剤層が柔軟な支持体上に積層さ
れてなる医療用貼付剤であって、該感圧性接着剤層の露
出表面のpHが７〜11.5であり、かつ該感圧性接着剤層に
下記成分のうちいずれか一つが含有されていることを特
徴とする医療用貼付剤。（ｉ）メトプロロール及び酸性物質。（ii）メトプロロールの塩及び塩基性物質。（iii）メトプロロール及びメトプロロールの塩。