JPH0374385A - ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法Info
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- JPH0374385A JPH0374385A JP1206869A JP20686989A JPH0374385A JP H0374385 A JPH0374385 A JP H0374385A JP 1206869 A JP1206869 A JP 1206869A JP 20686989 A JP20686989 A JP 20686989A JP H0374385 A JPH0374385 A JP H0374385A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分里子
本発明は抗アレルキー剤としても一用なピット［１，２
−ａｌピリミジン読導体又（，１，それらの生理学的に
許容されるＪ嘉の製ｊ告法に関する。
−ａｌピリミジン読導体又（，１，それらの生理学的に
許容されるＪ嘉の製ｊ告法に関する。
（以下余白）
従来の技術
一般式
進法は、−数式
１
（式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ、Ｒ及びＲ４はそれぞれ独立して水３ 素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、）工（式中、
Ｒはメチル基又はエヂル塁を表わし、Ｒ１−Ｒ４は上記
と同様である。）で示されるアクリル酸誘導体（以下化
合物［ＩＩ］と略す。）又（よ−数式 下化合物［Ｉ］とｖｅＪす。）及びそれらの塩類は、特
公昭６０−５０１９７号公報、特開昭６３−１８３５８
１弓公報、特開昭６３−２４６３７４号公報及び特開昭
６３−２４６３７５号公報にその製造法とともに記載さ
れてあり、抗アレルギー作用を有することか知られてい
る。
Ｒ、Ｒ及びＲ４はそれぞれ独立して水３ 素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、）工（式中、
Ｒはメチル基又はエヂル塁を表わし、Ｒ１−Ｒ４は上記
と同様である。）で示されるアクリル酸誘導体（以下化
合物［ＩＩ］と略す。）又（よ−数式 下化合物［Ｉ］とｖｅＪす。）及びそれらの塩類は、特
公昭６０−５０１９７号公報、特開昭６３−１８３５８
１弓公報、特開昭６３−２４６３７４号公報及び特開昭
６３−２４６３７５号公報にその製造法とともに記載さ
れてあり、抗アレルギー作用を有することか知られてい
る。
発明か解決しようとづる課題
上記公報類で開示されている化合物［丁１の製４
（式中、Ｒ１−Ｒ４は上記と同様である。）で示される
ニトリル化合物を種々のアジ化水素酸塩と反応させ、テ
トラゾール環化 である。ニトリル基をテトラゾール環化するにはフィネ
ガン（Ｗ、 Ｇ、 Ｆ ｉ ｎｎｅｇａｎ）等［ジャー
ナル オブジ アメリカン ケミカル ソザ」ニティー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ）８０巻、３９０８
ページ、１９５８年］の方法、′ＴＪ−なわら７ジ化水
素酸塩として、アジ化アルミニウム又はアジ化アンモニ
ウムを用いる方法が知られている。
ニトリル化合物を種々のアジ化水素酸塩と反応させ、テ
トラゾール環化 である。ニトリル基をテトラゾール環化するにはフィネ
ガン（Ｗ、 Ｇ、 Ｆ ｉ ｎｎｅｇａｎ）等［ジャー
ナル オブジ アメリカン ケミカル ソザ」ニティー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ）８０巻、３９０８
ページ、１９５８年］の方法、′ＴＪ−なわら７ジ化水
素酸塩として、アジ化アルミニウム又はアジ化アンモニ
ウムを用いる方法が知られている。
ここで、アジ化アルミニウム又はアジ化アンモニウムは
、アジ化ナトリウムと塩化アルミニウム又はアジ化ナト
リウムと塩化アンモニウムとを反応系内で組合せること
により、生成さじることかでき、前記公報類でもこの方
法により、テトラゾール環を形成している。
、アジ化ナトリウムと塩化アルミニウム又はアジ化ナト
リウムと塩化アンモニウムとを反応系内で組合せること
により、生成さじることかでき、前記公報類でもこの方
法により、テトラゾール環を形成している。
ところで、アジ化アル風ニウム等のアジ化水素酸の多価
金属塩は爆発性を有す極めて危険な化合物である。しか
も多価金属塩中には反応に関与しないアジ１へ基が存在
し、反応終了後有毒なアシ化水素か発生づ−る。このた
め作業環境及び操作には厳重な注意を払わな【プればな
らず、安全性及び大気汚染等について問題かあり、その
改善か望まれていた。一方、アジ化アンモニウムは極め
て昇華性か高い化合物であり、反応に【Ｊ、その大過剰
を使用しなければならないことから、安全性に問題があ
ることはアジ化アルミニウムと同様である。
金属塩は爆発性を有す極めて危険な化合物である。しか
も多価金属塩中には反応に関与しないアジ１へ基が存在
し、反応終了後有毒なアシ化水素か発生づ−る。このた
め作業環境及び操作には厳重な注意を払わな【プればな
らず、安全性及び大気汚染等について問題かあり、その
改善か望まれていた。一方、アジ化アンモニウムは極め
て昇華性か高い化合物であり、反応に【Ｊ、その大過剰
を使用しなければならないことから、安全性に問題があ
ることはアジ化アルミニウムと同様である。
また、米国特許第４４．７４９５３号にはテ１ヘラゾー
ル環形成の１−程を含まない化合物［Ｉ］の製造クラ法
か記載されている。ずなわら、２−アミノピリジン誘導
体、テトラゾール−５−イル酢酸ニスデル及びオルトキ
酸エステルとをルイス酸の存在下に反応させて得られる
３−ＩＱ−（２−ピリジル）−アミノコ−２（１１１−
テトラゾール−５−イル）アクリル酸エステル読導体を
ポリリン酸中１００〜１５０’Ｃに加熱し閉環させて化
合物［１］とするものである。しかしながら、この方法
で使用づ−るテｌ−ラゾールー５−イル西乍酸ニスデル
の製造は前記フイネカン等の方法で行なわれてあり、ア
ジ化水素酸塩の使用に伴う前述の問題は解決されていな
い。しかも、ポリリン酸（よ極めて粘稠な化合物で秤量
等その取扱いが困難であること、またリンを含む廃水は
湖沼水質の富栄養化を招き水質汚染を生じること等の問
題かあり、ポリリン酸を使用しない化合物［Ｉ］の製造
法の開発か望まれていた。
ル環形成の１−程を含まない化合物［Ｉ］の製造クラ法
か記載されている。ずなわら、２−アミノピリジン誘導
体、テトラゾール−５−イル酢酸ニスデル及びオルトキ
酸エステルとをルイス酸の存在下に反応させて得られる
３−ＩＱ−（２−ピリジル）−アミノコ−２（１１１−
テトラゾール−５−イル）アクリル酸エステル読導体を
ポリリン酸中１００〜１５０’Ｃに加熱し閉環させて化
合物［１］とするものである。しかしながら、この方法
で使用づ−るテｌ−ラゾールー５−イル西乍酸ニスデル
の製造は前記フイネカン等の方法で行なわれてあり、ア
ジ化水素酸塩の使用に伴う前述の問題は解決されていな
い。しかも、ポリリン酸（よ極めて粘稠な化合物で秤量
等その取扱いが困難であること、またリンを含む廃水は
湖沼水質の富栄養化を招き水質汚染を生じること等の問
題かあり、ポリリン酸を使用しない化合物［Ｉ］の製造
法の開発か望まれていた。
また、化合物ＩＩ］の一部のものは、その塩が使用され
ており、前記公報類では化合物［Ｉ］を塩基で処理して
塩を製造している。しかしながら、塩の形成工程は化合
物［Ｉ］の損失を伴い、これを含まない簡便な製造法が
好ましい。
ており、前記公報類では化合物［Ｉ］を塩基で処理して
塩を製造している。しかしながら、塩の形成工程は化合
物［Ｉ］の損失を伴い、これを含まない簡便な製造法が
好ましい。
本発明者らは、上記従来法の製造上の不利をなくし、工
業的に容易に化合物［Ｉ］及びそれらの塩を製造する方
法について研究した結果、本発明を完成した。
業的に容易に化合物［Ｉ］及びそれらの塩を製造する方
法について研究した結果、本発明を完成した。
課題を解決するための手段
本発明は、２−アミノピリジン誘導体とエトキシメチレ
ンシアノ酢酸エステルとを反応させて得られるアクリル
酸誘導体（化合物［■］〉を酸とともにアジ化水素酸塩
と反応させて下記−数式（式中、Ｒ及びＲ１−Ｒ４は前
記と同様である。〉で示されるテトラゾリルアクリル酸
誘導体（以下化合物［Ｉ］と略す。）を得る工程、化合
物［Ｉ］を塩基を用いて閉環させ化合物［Ｉ］の塩とす
る工程及び化合物［Ｉ］の塩に酸を加えて化合物［工］
を晶出させる工程からなるピット［１，２−ａ］ピリよ
ジン誘導体の製造法である。
ンシアノ酢酸エステルとを反応させて得られるアクリル
酸誘導体（化合物［■］〉を酸とともにアジ化水素酸塩
と反応させて下記−数式（式中、Ｒ及びＲ１−Ｒ４は前
記と同様である。〉で示されるテトラゾリルアクリル酸
誘導体（以下化合物［Ｉ］と略す。）を得る工程、化合
物［Ｉ］を塩基を用いて閉環させ化合物［Ｉ］の塩とす
る工程及び化合物［Ｉ］の塩に酸を加えて化合物［工］
を晶出させる工程からなるピット［１，２−ａ］ピリよ
ジン誘導体の製造法である。
また閉環反応終了後、直ちに酸で処理して、化合物Ｉエ
コを晶出させる製造法でもある。
コを晶出させる製造法でもある。
テ１〜ラゾール環化反応に用いられるアジ化水素酸塩と
してはアジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ
金属塩及びアジ化カルシウム、アジ化マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩等の各種アジ化水素酸塩があげられ
るが、アジ化ノ用〜リウムが最も好ましい。
してはアジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ
金属塩及びアジ化カルシウム、アジ化マグネシウム等の
アルカリ土類金属塩等の各種アジ化水素酸塩があげられ
るが、アジ化ノ用〜リウムが最も好ましい。
本発明でテ１〜ラゾール環化反応の反応温度は室温から
反応溶媒の還流温度のいずれの温度でも良く、反応時間
は３０分間から７２時間である。酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸若しくは醋酸等の有機酸、塩酸、硫酸
若しくは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。
反応溶媒の還流温度のいずれの温度でも良く、反応時間
は３０分間から７２時間である。酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸若しくは醋酸等の有機酸、塩酸、硫酸
若しくは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。
また反応溶媒として、メタノール、エタノール、０
プロパノール若しくはブタノール等のアルコール類、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＥ） 、ジオキサン若しくはグ
ライム等のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド
（ＤＭＦ） 、ジメチルスルフＡキシド（ＤＭＳＯ）、
ヘキザメチルフＡスフォリックトツアミト、水又はこれ
らの混合液を加えても良い。化合物［Ｉ］は反応終了後
、反応液にメタノール、エタノール、プロパノール若し
くはイソプロピルアルコール等のアルコール類、ＴＨＦ
、ジオキサン、アセＩ〜ン又は水をカロえて結晶を析
出させ、これを濾取づ−ることにより、単離づ−ること
かてぎる。
トラヒドロフラン（ＴＨＥ） 、ジオキサン若しくはグ
ライム等のエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド
（ＤＭＦ） 、ジメチルスルフＡキシド（ＤＭＳＯ）、
ヘキザメチルフＡスフォリックトツアミト、水又はこれ
らの混合液を加えても良い。化合物［Ｉ］は反応終了後
、反応液にメタノール、エタノール、プロパノール若し
くはイソプロピルアルコール等のアルコール類、ＴＨＦ
、ジオキサン、アセＩ〜ン又は水をカロえて結晶を析
出させ、これを濾取づ−ることにより、単離づ−ること
かてぎる。
閉環反応に使用される塩基としては水酸化ナト１）ラム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩若しくは水酸化カ
ルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属塩
、又はナトリウムメトキシド、ナトリ「ラムエトキシド
、ナ１〜リウムプロポキシト若しくはカリウムｔｅｒｔ
、ブＩ〜キシド等の金属アルコキシドがあげられる。反
応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル若しくはイソプロピルアルコール オキサン若しくはグライム等のエーテル類、アセトニト
リル、ＤＭＦ 、 ＤＭＳＯ、ヘキザメチルフォスフ寸
すックｌへリアミド又は水があげられる。
、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩若しくは水酸化カ
ルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属塩
、又はナトリウムメトキシド、ナトリ「ラムエトキシド
、ナ１〜リウムプロポキシト若しくはカリウムｔｅｒｔ
、ブＩ〜キシド等の金属アルコキシドがあげられる。反
応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル若しくはイソプロピルアルコール オキサン若しくはグライム等のエーテル類、アセトニト
リル、ＤＭＦ 、 ＤＭＳＯ、ヘキザメチルフォスフ寸
すックｌへリアミド又は水があげられる。
化合物［工］の塩は、閉環反応終了後反応液にメタノー
ル、エタノール、プロパノール若しくはイソプロピルア
ルコール等のアルコール類、ＴＨＦ、ジオキサン又はア
セトンを加え、析出した結晶を濾取することにより単離
することかできる。
ル、エタノール、プロパノール若しくはイソプロピルア
ルコール等のアルコール類、ＴＨＦ、ジオキサン又はア
セトンを加え、析出した結晶を濾取することにより単離
することかできる。
化合物［工］の晶出に使用される酸としては、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸若しくは醋酸等の有閣酸、塩酸、硫酸
若しくは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。
酸、プロピオン酸若しくは醋酸等の有閣酸、塩酸、硫酸
若しくは硝酸等の鉱酸の水溶液又は有機酸と鉱酸との混
合液があげられる。
以下に本発明を異体例をもって更に説明する。
実施例１
２−シアノ−３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（ ２．３１ ９． １０ミリモル）
と酢酸（１２ｍｆりの溶液にアジ化ナトリウム（ ６６
０ｍｇ。
アクリル酸エチル（ ２．３１ ９． １０ミリモル）
と酢酸（１２ｍｆりの溶液にアジ化ナトリウム（ ６６
０ｍｇ。
１０、２ミリモル）の水（２ｍｆり溶液を加え、内温１
００〜１０５°Ｃで１時間力ロ熱した。放冷後、反応液
に水（５０−）を加え析出した結晶を濾取して、３（３
−メチル−２−ビリジルレア三））−２−（１目−テト
ラゾール−５−イル〉アクリル酸エチルを得た。
００〜１０５°Ｃで１時間力ロ熱した。放冷後、反応液
に水（５０−）を加え析出した結晶を濾取して、３（３
−メチル−２−ビリジルレア三））−２−（１目−テト
ラゾール−５−イル〉アクリル酸エチルを得た。
収量２．３０９ 収率８４％ 融点２４４〜２４８°
Ｃ実施例２ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（１Ｎ
−テ］へラブ−ルー５ーイル）アクリル酸エチル（ １
．００ ９。
Ｃ実施例２ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（１Ｎ
−テ］へラブ−ルー５ーイル）アクリル酸エチル（ １
．００ ９。
３、６５ミリモル〉に１規定水酸化カリウム（１０ｄ）
を加え２時間攪拌した。イソプロピルアルコール（３（
７）を加え析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（
ＩＨ−テトラゾール−５ーイル）−４Ｈ−ピリド［１．
２−ａ］ピリミジン−４−オン カリウム塩を１尋た。
を加え２時間攪拌した。イソプロピルアルコール（３（
７）を加え析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（
ＩＨ−テトラゾール−５ーイル）−４Ｈ−ピリド［１．
２−ａ］ピリミジン−４−オン カリウム塩を１尋た。
収量７００ｍｇ 収率７２％ 融点３２０’Ｃ以上実
施例３ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（ １．
００ ９。
施例３ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アクリル酸エチル（ １．
００ ９。
３、６５ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム（１０−
）をｂ口え２時間攪拌した。アセトン（５０ｍ＞を加え
析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（ｉｌｌ−テ
トラゾール−５−イル）−４０−ピリド［１．２−ａｌ
ピリミジン−４−オン ナトリウム塩を得た。
）をｂ口え２時間攪拌した。アセトン（５０ｍ＞を加え
析出した結晶を濾取し、９−メチル−３−（ｉｌｌ−テ
トラゾール−５−イル）−４０−ピリド［１．２−ａｌ
ピリミジン−４−オン ナトリウム塩を得た。
３
収ｉｔ ８２０ｍｇ 収率９０％ 融点３２０’Ｃ以
上実施例４ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アク１）ル酸エチル（ ｉ
．ｏｏ ｇ。
上実施例４ ３−（３−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）アク１）ル酸エチル（ ｉ
．ｏｏ ｇ。
３、６５ミリモル〉に１規定水酸化ナトリウム（１０−
）を加え１．５時間攪拌後、塩酸で酸性にした。
）を加え１．５時間攪拌後、塩酸で酸性にした。
析出した結晶を濾取して、９−メチル−３−（１Ｎ−テ
１〜ラゾールー５ーイル）−４Ｈ−ピリドＦ１ 、 ２
−ａｌビワミジン−４−オンを得た。
１〜ラゾールー５ーイル）−４Ｈ−ピリドＦ１ 、 ２
−ａｌビワミジン−４−オンを得た。
収量７５０ｍＦｌ 収率９０％ 融点３１０〜３１１
°Ｃ分解実施例５ ２−シアノ−３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（ ２．３１ ９． １０ミリモル）
を実施例１の酢酸をギ酸にかえたほかは、はぼ同様に処
理して３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−
（１１１テ１〜ラゾール−５−イル）アクリル酸エチル
を得た。
°Ｃ分解実施例５ ２−シアノ−３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（ ２．３１ ９． １０ミリモル）
を実施例１の酢酸をギ酸にかえたほかは、はぼ同様に処
理して３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−
（１１１テ１〜ラゾール−５−イル）アクリル酸エチル
を得た。
次いで得られた３−（５−メチル−２−ピリジルアミノ
）−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５ーイル〉アクリル
酸エチルのエタノール溶液（１０ｄ）にナトリウムエト
ギシド（ ６８１ｍｇ， １０ミリモル）をハロえ３０
分間殴拌４ 後、塩酸で酸性にし析出した結晶８濾取して７−メチル
−３−（ＩＨ−テトラソール−５−イル）−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ミコピリミジン−４−７１ンを得た。
）−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５ーイル〉アクリル
酸エチルのエタノール溶液（１０ｄ）にナトリウムエト
ギシド（ ６８１ｍｇ， １０ミリモル）をハロえ３０
分間殴拌４ 後、塩酸で酸性にし析出した結晶８濾取して７−メチル
−３−（ＩＨ−テトラソール−５−イル）−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ミコピリミジン−４−７１ンを得た。
収量４６ｏｍ３ 収率２０％ 融点３２１〜３２２°
Ｃ分解実施例６ ２−シアノ−３−（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸メチル（１，００ｇ、 １２ミリモル〉と
１規定塩酸（１（７！＞の溶液にアシ化ナトリウム（６
６０ｍｇ、 １０．２ミ１）モル〉の水（２＋ｍ）溶液
を加え、内温１００〜１０５°Ｃで１時間７ＪＤ熱した
。放冷後、反応液に水（５０ｍｆりを加え攪拌した。析
出した結晶を読取し、３−（５−クロロ−２−ピリジル
アミノ）２−（ＩＨ−ｙｌ〜ラゾール−５−イル〉アク
リル酸メチルを得た。得られた３−（５−クロロ−２−
ピリジルアミノ）−２−（１１１−テ１−ラゾールー５
−イル〉アクリル酸メチルを実施例４とほぼ同様に処理
して７−りロロー３−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イ
ル）−４１１−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−
オンを得た。
Ｃ分解実施例６ ２−シアノ−３−（５−クロロ−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸メチル（１，００ｇ、 １２ミリモル〉と
１規定塩酸（１（７！＞の溶液にアシ化ナトリウム（６
６０ｍｇ、 １０．２ミ１）モル〉の水（２＋ｍ）溶液
を加え、内温１００〜１０５°Ｃで１時間７ＪＤ熱した
。放冷後、反応液に水（５０ｍｆりを加え攪拌した。析
出した結晶を読取し、３−（５−クロロ−２−ピリジル
アミノ）２−（ＩＨ−ｙｌ〜ラゾール−５−イル〉アク
リル酸メチルを得た。得られた３−（５−クロロ−２−
ピリジルアミノ）−２−（１１１−テ１−ラゾールー５
−イル〉アクリル酸メチルを実施例４とほぼ同様に処理
して７−りロロー３−（Ｉｌｌ−テトラゾール−５−イ
ル）−４１１−ピリド［１，２−ミコピリミジン−４−
オンを得た。
収量８７０ｍｇ 収率５６％ 融点３００〜３０１°
Ｃ分解実施例７ ２−シアノ−３−（５−フェニル−２−ピ１ノジルアミ
ノ）アクリル酸エチル（２，９３ｇ、 １０ミリモル）
をＤＨＦ （２０−）及び酢酸（１（Ｗ）に溶解し、
アジ化す１−リウム（６６０ｍｇ、 １０．２ミリモル
〉の水（７））合液を加え、内温１００〜１０５°Ｃて
１時間加熱した。
Ｃ分解実施例７ ２−シアノ−３−（５−フェニル−２−ピ１ノジルアミ
ノ）アクリル酸エチル（２，９３ｇ、 １０ミリモル）
をＤＨＦ （２０−）及び酢酸（１（Ｗ）に溶解し、
アジ化す１−リウム（６６０ｍｇ、 １０．２ミリモル
〉の水（７））合液を加え、内温１００〜１０５°Ｃて
１時間加熱した。
放冷後、反応液に水（５０Ｉｄりを加え攪拌し析出した
結晶を読取して３−（５−フェニル−２−ピリジルアミ
ノ）−２−（１Ｎ−テ１〜ラゾールー５−イル）−アク
リル酸エチルを得た。次いて得られた３−（５−フェニ
ル２−ビワジルアミノ）−２−（ＩＩ−１−テ１〜ラゾ
ールー５−イル）アクリル酸エチルをＤＭＦ （２０
ｄ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ、ブ［ヘキシド（２，
２４ａ、 ２０ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。水（５０ｍｆりを加え塩酸で酸性にし析出した結晶
を濾取して７−）工二ルー３−（１１−１−テ１〜ラゾ
ールー５−イル）−４Ｈ−ピット［１，２−ａｌ ピリ
ミジン−４刊ンを１ｑた。
結晶を読取して３−（５−フェニル−２−ピリジルアミ
ノ）−２−（１Ｎ−テ１〜ラゾールー５−イル）−アク
リル酸エチルを得た。次いて得られた３−（５−フェニ
ル２−ビワジルアミノ）−２−（ＩＩ−１−テ１〜ラゾ
ールー５−イル）アクリル酸エチルをＤＭＦ （２０
ｄ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ、ブ［ヘキシド（２，
２４ａ、 ２０ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。水（５０ｍｆりを加え塩酸で酸性にし析出した結晶
を濾取して７−）工二ルー３−（１１−１−テ１〜ラゾ
ールー５−イル）−４Ｈ−ピット［１，２−ａｌ ピリ
ミジン−４刊ンを１ｑた。
収量７ＢＯｒｎ；） 収率２７％ 融点３０８〜３０
９°Ｃ分解実施例８ ２−シアノ−３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（５００ｍＦ！、 ２．１６ミリモ
ル）を実施例１の酢酸を酸１（６ｍｆりと丁１１Ｆ
（ｆ７）の混合液にかえたほかは、はぼ同様に処理して
３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テ１〜ラゾール５−イル）アクリル酸エチルを得、次
いて得られた３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）
−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル〉アクリル酸エ
チルを実施例４とほぼ同様に処理して６−メチル−３−
（Ｉローテトラゾール−５−イル）−４旧ピツト［１，
２−ミコピリミジン−４−オンを得た。
９°Ｃ分解実施例８ ２−シアノ−３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）
アクリル酸エチル（５００ｍＦ！、 ２．１６ミリモ
ル）を実施例１の酢酸を酸１（６ｍｆりと丁１１Ｆ
（ｆ７）の混合液にかえたほかは、はぼ同様に処理して
３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）−２−（ＩＨ
−テ１〜ラゾール５−イル）アクリル酸エチルを得、次
いて得られた３−（６−メチル−２−ピリジルアミノ）
−２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル〉アクリル酸エ
チルを実施例４とほぼ同様に処理して６−メチル−３−
（Ｉローテトラゾール−５−イル）−４旧ピツト［１，
２−ミコピリミジン−４−オンを得た。
収Ｌｉ １７０ｍｇ 収率３４％ 融点２９５〜２９
６°Ｃ分解実施例９ ３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメヂル）−２−ビリジルアよノコ−
２−シアンアクリル酸エチル（１，００ｑ、 ２．３
６ミリモル）の酸１（１０ｄ＞溶液にアジ化ナトリウム
（２００ｍｇ。
６°Ｃ分解実施例９ ３−（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメヂル）−２−ビリジルアよノコ−
２−シアンアクリル酸エチル（１，００ｑ、 ２．３
６ミリモル）の酸１（１０ｄ＞溶液にアジ化ナトリウム
（２００ｍｇ。
３．０７ミリモル〉の水（２ｄ）溶液を加え、内温１０
０〜１２０°Ｃて２時間加熱した。１ｊＩｉ冷後、反応
液に水（５０ｄ）を加え析出した結晶を濾取し、３−［
３−（４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロビ
ルフエノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−２−（
ＩＨ−テトラ７ ゾール−５−イル）アクリル酸エチルを得た。
０〜１２０°Ｃて２時間加熱した。１ｊＩｉ冷後、反応
液に水（５０ｄ）を加え析出した結晶を濾取し、３−［
３−（４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロビ
ルフエノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−２−（
ＩＨ−テトラ７ ゾール−５−イル）アクリル酸エチルを得た。
収量１．１０９ 収率１００％ 融点１９５〜１９７
°Ｃ実施例１０ ３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロビルフエノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−
２−（１Ｈテ１〜ラゾール−５−イル）アクリル酸エチ
ル（２００ｍｇ、 ０．４３ミリモル）をメタノール
（６ｄ）及び１規定水酸化ナトリウム（２ｄ）に溶解し
、室温で４５分間攪拌した。アセトン（６ｄ）をカロえ
析出した結晶を読取し、９−［（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４ｈ−ピリド［
１，２−ａコピリミジン−４−オン ナトリウム塩を得
た。
°Ｃ実施例１０ ３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロビルフエノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ−
２−（１Ｈテ１〜ラゾール−５−イル）アクリル酸エチ
ル（２００ｍｇ、 ０．４３ミリモル）をメタノール
（６ｄ）及び１規定水酸化ナトリウム（２ｄ）に溶解し
、室温で４５分間攪拌した。アセトン（６ｄ）をカロえ
析出した結晶を読取し、９−［（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル］−３
−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４ｈ−ピリド［
１，２−ａコピリミジン−４−オン ナトリウム塩を得
た。
収量１９０ｍｇ 収率１００％
融点２３６〜２４６°Ｃ分解
実施例１１
３−［３−（４−アセチル−３−ヒト′ロキシー２−ｎ
−プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ
−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５−イル）アクリル酸
エチル（２００ｍｇ、 ０．４３ ＠リモル）をメタ
ノール（６−）８ 及び１規定水酸化カリウム（２ｍ！りに溶解し、室温で
４５分間攪拌した。塩酸で中和し析出した結晶を濾取し
、９−［（４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−〇−プ
ロビルフエノギシ〉メチル］−３−（Ｉｆｆ−テ１〜ラ
ゾール−５−イル）−４０−ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン−４−オンを得た。
−プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノコ
−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５−イル）アクリル酸
エチル（２００ｍｇ、 ０．４３ ＠リモル）をメタ
ノール（６−）８ 及び１規定水酸化カリウム（２ｍ！りに溶解し、室温で
４５分間攪拌した。塩酸で中和し析出した結晶を濾取し
、９−［（４−アセデル−３−ヒドロキシ−２−〇−プ
ロビルフエノギシ〉メチル］−３−（Ｉｆｆ−テ１〜ラ
ゾール−５−イル）−４０−ピリド［１，２−ａｌピリ
ミジン−４−オンを得た。
収Ｎ１００＃ｌｆｆ 収率５５％ 融点２６８〜２７
１°Ｃ分解実施例１２ ３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ１−
２−シアノアクリル酸エチル（１，２９，２，８３ミリ
モル〉の酪酸（１０−＞溶液にアシ化ナトリウム（２０
０ｍｙ。
１°Ｃ分解実施例１２ ３−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−
プロピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ１−
２−シアノアクリル酸エチル（１，２９，２，８３ミリ
モル〉の酪酸（１０−＞溶液にアシ化ナトリウム（２０
０ｍｙ。
３．０７ミリモル）の水（２７り溶液を加え、内温ｉｏ
ｏ〜１２０’Ｃて１時間加熱した。放冷後、反応液に水
（４０ｍｆりをカロえ攪拌し析出した結晶を濾取して３
−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシメチル テ１〜ラゾール−５−イル）アク１）ル酸エヂルを得た
。
ｏ〜１２０’Ｃて１時間加熱した。放冷後、反応液に水
（４０ｍｆりをカロえ攪拌し析出した結晶を濾取して３
−［５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピルフェノキシメチル テ１〜ラゾール−５−イル）アク１）ル酸エヂルを得た
。
得られた３−［５−（４−アヒヂルー３ーヒドロキシー
２−ｎブロビルフエノギシメヂル）−２−ピリジルアミ
ノ］−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５ーイル）アクリ
ル酸エヂルをエタノール＜ｉｏｙ＞及び１規定水酸化ナ
トリウム（５Ｍ）に溶解し、室温で５０分間攪拌した。
２−ｎブロビルフエノギシメヂル）−２−ピリジルアミ
ノ］−２−（ＩＨ−テ１〜ラゾールー５ーイル）アクリ
ル酸エヂルをエタノール＜ｉｏｙ＞及び１規定水酸化ナ
トリウム（５Ｍ）に溶解し、室温で５０分間攪拌した。
酢酸を加え酸性として析出した結晶を濾取し、７［（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシ）メチル］−３− （１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）４１１−ピリド［１．２−ａｌ ピリミジン−４−
オンを得た。
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノ
キシ）メチル］−３− （１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）４１１−ピリド［１．２−ａｌ ピリミジン−４−
オンを得た。
収量３８０ｍｙ 収率３２％ 融点２５６〜２６０°
Ｃ分解実施例１３ ３−［４−（４−アセチル−３−ヒトロギシー２−１）
−ブＬ］ピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ
１−２−シアンアクリル酸メチル（ １．５０ ９，
３．６６ミリモル）と酢酸（１０ｄ）とＤＨＳＯ ＜
２０Ｍ）の溶液にアジ化ナトリウム（ ３３０ｍｙ，
５．１ミリモル〉の水（２蔵）溶液を加え、室温で
７２時間晴攪拌た。反応液に水（５０ｄ）を加え攪拌し
析出した結晶を濾取し、３−［４−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−
２−ピリジルアミノ］−２−（１目−テトラゾール−５
−イル〉アクリル酸メチルを得た。得られた３−［４−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ１−２（１Ｆ１
−テ１〜ラゾールー５ーイル）アクリル酸メチルを１規
定水酸化カリウム（８ｄ）に溶解し、室温で５０分間攪
拌した。メタノール（２０被）を加え析出した結晶を溶
解後、ｇｉ ＰｊＱで中和した。析出した結晶を濾取し
、８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〇ープ
］］ピルフエノギシ〉メチル］−３− （ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−仰一ピ１ノド［１．２−ａ］ピ１
ノミシン−４−オンを得た。
Ｃ分解実施例１３ ３−［４−（４−アセチル−３−ヒトロギシー２−１）
−ブＬ］ピルフェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ
１−２−シアンアクリル酸メチル（ １．５０ ９，
３．６６ミリモル）と酢酸（１０ｄ）とＤＨＳＯ ＜
２０Ｍ）の溶液にアジ化ナトリウム（ ３３０ｍｙ，
５．１ミリモル〉の水（２蔵）溶液を加え、室温で
７２時間晴攪拌た。反応液に水（５０ｄ）を加え攪拌し
析出した結晶を濾取し、３−［４−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシメチル）−
２−ピリジルアミノ］−２−（１目−テトラゾール−５
−イル〉アクリル酸メチルを得た。得られた３−［４−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフ
ェノキシメチル）−２−ピリジルアミノ１−２（１Ｆ１
−テ１〜ラゾールー５ーイル）アクリル酸メチルを１規
定水酸化カリウム（８ｄ）に溶解し、室温で５０分間攪
拌した。メタノール（２０被）を加え析出した結晶を溶
解後、ｇｉ ＰｊＱで中和した。析出した結晶を濾取し
、８−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−〇ープ
］］ピルフエノギシ〉メチル］−３− （ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−仰一ピ１ノド［１．２−ａ］ピ１
ノミシン−４−オンを得た。
収ｆｆＵ ２２０ｍ３ 収率１４％ 融点２６３ 〜
２７２°Ｃ分解発明の効果 本発明によれば、抗アレルギー剤として有用なピリド［
１．２−ａ］ピ１ノミシン誘導体又はそれらの塩の製造
方法が提供される。
２７２°Ｃ分解発明の効果 本発明によれば、抗アレルギー剤として有用なピリド［
１．２−ａ］ピ１ノミシン誘導体又はそれらの塩の製造
方法が提供される。
本発明製造方法では、爆発性及び昇華性かないアジ化水
素酸塩の使用か可能であり、その使用量は理論準に比べ
て小過剰で十分である。従って本発明製造方法は、安全
性の高い、また人気及び水質の汚染の問題の少ない、し
かも反応【ｊ，高収率て進行づ−るという極めて慶れた
製造方法である。
素酸塩の使用か可能であり、その使用量は理論準に比べ
て小過剰で十分である。従って本発明製造方法は、安全
性の高い、また人気及び水質の汚染の問題の少ない、し
かも反応【ｊ，高収率て進行づ−るという極めて慶れた
製造方法である。
１
また従来、化合物［工］の塩を製造づ゛るのに化合物［
Ｉ］を単離する必要があった。本発明によれば化合物［
ＩＩＩ］から直接化合物ＩＩ］の塩を得ることが可能と
なり、製造工程を短縮することかできた。
Ｉ］を単離する必要があった。本発明によれば化合物［
ＩＩＩ］から直接化合物ＩＩ］の塩を得ることが可能と
なり、製造工程を短縮することかできた。
出 願 人 東京田辺製薬株式会社
Claims (8)
- （１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ＾１は
水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３
及びＲ＾４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基、フェニル基又は▲数式、化学式、表
等があります▼基を表わす。） で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体を塩基を用い
て閉環させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）で示さ
れるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の製造法。 - （２）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）
で示されるアクリル酸誘導体を酸とともにアジ化水素酸
塩と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）
で示されるテトラゾリルアクリル酸誘導体とし、これを
塩基を用いて閉環させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は上記と同様である。）で示さ
れるピリド［１，２−ａ］ピリミジン誘導体の製造法。 - （３）酸が有機酸、鉱酸又は有機酸と鉱酸との混合液で
ある請求項２記載の製造法。 - （４）有機酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸又は酪酸であ
る請求項３記載の製造法。 - （５）鉱酸が塩酸、硫酸又は硝酸である請求項３記載の
製造法。 - （６）塩基がアルカリ金属塩又は金属アルコキシドであ
る請求項１、２、３、４又は５記載の製造法。 - （７）アルカリ金属塩が水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムである請求項６記載の製造法。 - （８）金属アルコキシドがナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド又はカリウ
ムｔｅｒｔ、ブトキシドである請求項６記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206869A JP2837449B2 (ja) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1206869A JP2837449B2 (ja) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0374385A true JPH0374385A (ja) | 1991-03-28 |
| JP2837449B2 JP2837449B2 (ja) | 1998-12-16 |
Family
ID=16530389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1206869A Expired - Lifetime JP2837449B2 (ja) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2837449B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010146341A3 (en) * | 2009-06-16 | 2011-03-03 | Cardoz Ab | Crystalline form of pemirolast |
| CN116023361A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-04-28 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 3-氨基-2-(1h-四氮唑-5-基)-丙烯酸乙酯及其类似物制备方法 |
-
1989
- 1989-08-11 JP JP1206869A patent/JP2837449B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010146341A3 (en) * | 2009-06-16 | 2011-03-03 | Cardoz Ab | Crystalline form of pemirolast |
| WO2010146348A3 (en) * | 2009-06-16 | 2011-03-03 | Cardoz Ab | Crystalline form of pemirolast |
| JP2012530118A (ja) * | 2009-06-16 | 2012-11-29 | カルドズ・アーベー | ペミロラストの新しい結晶形 |
| US9006431B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-04-14 | Rspr Pharma Ab | Crystalline form of pemirolast |
| EA025865B1 (ru) * | 2009-06-16 | 2017-02-28 | Кардоз Аб | Кристаллическая форма пемироласта |
| CN116023361A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-04-28 | 北京四环科宝制药股份有限公司 | 3-氨基-2-(1h-四氮唑-5-基)-丙烯酸乙酯及其类似物制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2837449B2 (ja) | 1998-12-16 |
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