JP2951004B2 - 結晶性バルプロン酸マグネシウムの製造方法 - Google Patents
結晶性バルプロン酸マグネシウムの製造方法Info
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- JP2951004B2 JP2951004B2 JP2411862A JP41186290A JP2951004B2 JP 2951004 B2 JP2951004 B2 JP 2951004B2 JP 2411862 A JP2411862 A JP 2411862A JP 41186290 A JP41186290 A JP 41186290A JP 2951004 B2 JP2951004 B2 JP 2951004B2
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- magnesium valproate
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【０００１】本発明は、ジ−ｎ−プロピル酢酸マグネシ
ウムの新規結晶性形態、及びその製造方法並びに該結晶
性形態を含有する製薬組成物に関する。
ウムの新規結晶性形態、及びその製造方法並びに該結晶
性形態を含有する製薬組成物に関する。
【０００２】一般にバルプロン酸の名で知られているジ
−ｎ−プロピル酢酸及びそのマグネシウム塩は、大脳内
アミン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を変調するそれ
らの能力のために、中枢神経系に作用する治療剤とし
て、特に抗てんかん−抗けいれん剤として、古くから知
られている。
−ｎ−プロピル酢酸及びそのマグネシウム塩は、大脳内
アミン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を変調するそれ
らの能力のために、中枢神経系に作用する治療剤とし
て、特に抗てんかん−抗けいれん剤として、古くから知
られている。
【０００３】特に、バルプロン酸マグネシウムは、その
向上した薬理学的及び薬物動態学的特性の故に、特に生
物的利用可能性に関連して、研究者の注目を引いてい
る。
向上した薬理学的及び薬物動態学的特性の故に、特に生
物的利用可能性に関連して、研究者の注目を引いてい
る。
【０００４】ＥＳ特許第４３００６２号は、アルコール
媒体中のバルプロン酸と酸化マグネシウムとの反応を包
含するバルプロン酸マグネシウムの一製造方法を開示し
ている。
媒体中のバルプロン酸と酸化マグネシウムとの反応を包
含するバルプロン酸マグネシウムの一製造方法を開示し
ている。
【０００５】この公知の方法は、特に医薬用に適する治
療剤の製造のためのその使用を疑問とする、いくつかの
欠点を有している。
療剤の製造のためのその使用を疑問とする、いくつかの
欠点を有している。
【０００６】実際には、反応は、懸濁液中で行なわれ
（これは強力な攪拌と長い反応時間を必要とする）、そ
れは、反応混合物の処理に際して、マグネシウム塩の沈
殿のためにアセトンを加えるときに生成物と共に沈殿す
る、未反応酸化物によって汚染された最終生成物をもた
らす。
（これは強力な攪拌と長い反応時間を必要とする）、そ
れは、反応混合物の処理に際して、マグネシウム塩の沈
殿のためにアセトンを加えるときに生成物と共に沈殿す
る、未反応酸化物によって汚染された最終生成物をもた
らす。
【０００７】その上、上記の方法によれば、生成物は本
質的に無定形形態で取得され、それは精製と乾燥が困難
であると共に、貧弱な生物的利用可能性を有している。
質的に無定形形態で取得され、それは精製と乾燥が困難
であると共に、貧弱な生物的利用可能性を有している。
【０００８】最後に、酸化マグネシウムを大過剰に使用
するので、それが最終生成物の汚染を増大させる。
するので、それが最終生成物の汚染を増大させる。
【０００９】本発明の方法によれば、バルプロン酸をア
ルコール性溶液中で実質的に理論量のマグネシウムアル
コキシドと反応させる。かくして、バルプロン酸のマグ
ネシウム塩は、常法によって、たとえば、溶剤の蒸発又
はバルプロン酸マグネシウムを溶解しないアセトン又は
その他の液体の添加によって、回収することができる。
本発明の目的である、この方法は、従来のものよりも生
態的利用可能性の大きい最終生成物の取得を可能とする
ばかりでなく、次のような技術的な利点をも有してい
る： １）塩化剤による汚染がないから、取得した最終生成物
がより純粋である。
ルコール性溶液中で実質的に理論量のマグネシウムアル
コキシドと反応させる。かくして、バルプロン酸のマグ
ネシウム塩は、常法によって、たとえば、溶剤の蒸発又
はバルプロン酸マグネシウムを溶解しないアセトン又は
その他の液体の添加によって、回収することができる。
本発明の目的である、この方法は、従来のものよりも生
態的利用可能性の大きい最終生成物の取得を可能とする
ばかりでなく、次のような技術的な利点をも有してい
る： １）塩化剤による汚染がないから、取得した最終生成物
がより純粋である。
【００１０】２）反応時間がきわめて短かく（２〜３
分）、溶液の加温の必要がない。
分）、溶液の加温の必要がない。
【００１１】３）溶液への抑制した量のアセトンの添加
が生成物の再結晶を回避することを可能とする。
が生成物の再結晶を回避することを可能とする。
【００１２】４）必要とする溶剤量が著るしく低下す
る。
る。
【００１３】本発明に従って使用するマグネシウムアル
コキシドは、公知であり、商業的に入手することができ
る。マグネシウムエトキシド、プロポキシド又はイソプ
ロポキシドのいずれをも同様に使用することができる。
コキシドは、公知であり、商業的に入手することができ
る。マグネシウムエトキシド、プロポキシド又はイソプ
ロポキシドのいずれをも同様に使用することができる。
【００１４】使用するアルコール性溶剤は、通常は塩化
剤として使用する相当するアルコールの中から選ぶ。メ
タノール又はエタノールが好適である。
剤として使用する相当するアルコールの中から選ぶ。メ
タノール又はエタノールが好適である。
【００１５】本発明の方法に従って取得した生成物を、
経口及び静脈内投与によるラットの薬物動態学的試験に
おいて、該ＥＳ特許第４３００６２号中に記すようにし
て取得したバルプロン酸マグネシウムと比較した。上記
の開示した方法によって取得した新規結晶形態は、比較
マグネシウム塩に対するよりも高く且つ長時間にわたる
血中濃度への原因を与える。かくして本発明は、さら
に、たとえば、“レミントンの製薬科学ハンドブッ
ク”、マックパブリッシングカンパニー、ニューヨー
ク、米国中に記載のもののような、通常の方法及び賦形
剤を用いて調製した、上記の方法によって取得したバル
プロン酸マグネシウムを治療剤として含有する製薬組成
物に関する。
経口及び静脈内投与によるラットの薬物動態学的試験に
おいて、該ＥＳ特許第４３００６２号中に記すようにし
て取得したバルプロン酸マグネシウムと比較した。上記
の開示した方法によって取得した新規結晶形態は、比較
マグネシウム塩に対するよりも高く且つ長時間にわたる
血中濃度への原因を与える。かくして本発明は、さら
に、たとえば、“レミントンの製薬科学ハンドブッ
ク”、マックパブリッシングカンパニー、ニューヨー
ク、米国中に記載のもののような、通常の方法及び賦形
剤を用いて調製した、上記の方法によって取得したバル
プロン酸マグネシウムを治療剤として含有する製薬組成
物に関する。
【００１６】製薬組成物の例は、単位用量当り０．１〜
１ｇの治療剤を含有する、カプセル、糖剤、溶液、水
薬、シロップ、座薬などを包含する。
１ｇの治療剤を含有する、カプセル、糖剤、溶液、水
薬、シロップ、座薬などを包含する。
【００１７】以下の実施例は、本発明の方法をさらに詳
細に例証する。
細に例証する。
【００１８】
２（Ｃ3Ｈ7） 2ＣＨＣＯＯＨ＋（Ｃ2Ｈ5Ｏ） 2Ｍｇ→ 〔（Ｃ3Ｈ7） 2ＣＨＣＯＯ〕 2Ｍｇ＋２Ｃ2Ｈ5ＯＨ １１４ｇの市販のマグネシウムエトキシドと３００mlの
無水アルコールの溶液を調製して短時間攪拌する。
無水アルコールの溶液を調製して短時間攪拌する。
【００１９】このようにして取得したマグネシウムエト
キシド溶液に対して２８８ｇのジ−イソプロピル酢酸を
室温において攪拌下に加える。塩化は２〜３分間で達成
される。取得した反応混合物に１０分間で１０００mlの
アセトンを加える。反応混合物をさらに５分攪拌したの
ち、生じる沈殿を減圧下に濾過する。単離した生成物を
一定重量となるまで乾燥する。無色の微結晶性生成物
を、それ以上精製することなしに、理論量の９５％の収
率で取得する。
キシド溶液に対して２８８ｇのジ−イソプロピル酢酸を
室温において攪拌下に加える。塩化は２〜３分間で達成
される。取得した反応混合物に１０分間で１０００mlの
アセトンを加える。反応混合物をさらに５分攪拌したの
ち、生じる沈殿を減圧下に濾過する。単離した生成物を
一定重量となるまで乾燥する。無色の微結晶性生成物
を、それ以上精製することなしに、理論量の９５％の収
率で取得する。
【００２０】 元素分析（Ｃ16Ｈ30Ｏ4Ｍｇ；分子量＝３１０．７）： ＮＭＲスペクトル（Ｄ2Ｏ；３０００ＭＨＺ）：０.８２
〜０.９１ppm（１２Ｈ、ｔ、ＣＨ3）；１.２〜１.５ppm
（１６Ｈ、ｍ、ＣＨ2）；２.１５〜２.２８（２Ｈ、
ｍ、ＣＨＣＯ） 薄層クロマトグラフィー：シリカゲルＦ254（メルク）
０.２５mm （トルエン−メタノール−アセトン−ＮＨ4ＯＨ２５
％：２０／２０／５０／１０） Ｒf；０.５（現像剤ブロムクレゾールグリーン） 本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりであ
る。
〜０.９１ppm（１２Ｈ、ｔ、ＣＨ3）；１.２〜１.５ppm
（１６Ｈ、ｍ、ＣＨ2）；２.１５〜２.２８（２Ｈ、
ｍ、ＣＨＣＯ） 薄層クロマトグラフィー：シリカゲルＦ254（メルク）
０.２５mm （トルエン−メタノール−アセトン−ＮＨ4ＯＨ２５
％：２０／２０／５０／１０） Ｒf；０.５（現像剤ブロムクレゾールグリーン） 本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりであ
る。
【００２１】１．アルコール性溶液中でバルプロン酸と
マグネシウムアルコキシドを反応させることを特徴とす
るバルプロン酸マグネシウムの製造方法。
マグネシウムアルコキシドを反応させることを特徴とす
るバルプロン酸マグネシウムの製造方法。
【００２２】２．バルプロン酸とマグネシウムアルコキ
シドを実質的に理論量で反応させることから成る上記第
１項記載の方法。
シドを実質的に理論量で反応させることから成る上記第
１項記載の方法。
【００２３】３．マグネシウムエトキシド又はメトキシ
ドを使用する上記第１又は２項記載の方法。
ドを使用する上記第１又は２項記載の方法。
【００２４】４．エチルアルコール中のマグネシウムエ
トキシドを使用する上記第３項記載の方法。
トキシドを使用する上記第３項記載の方法。
【００２５】５．アセトンの添加によってバルプロン酸
マグネシウムを沈殿させることから成る上記第１〜４項
記載の方法。
マグネシウムを沈殿させることから成る上記第１〜４項
記載の方法。
【００２６】６．上記第１項記載の方法によって取得し
た結晶性バルプロン酸マグネシウム。 ７．適当な製薬賦型剤との混合物として上記第６項記載
の結晶性バルプロン酸マグネシウムを含有する製薬組成
物。
た結晶性バルプロン酸マグネシウム。 ７．適当な製薬賦型剤との混合物として上記第６項記載
の結晶性バルプロン酸マグネシウムを含有する製薬組成
物。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭48−23920（ＪＰ，Ａ) Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｌｉ Ｘｕ ｅｂａｏ，第９巻，第１号，第37〜40頁 （1988) Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，第447巻，第 １号，第122〜132頁（1988）ＣＨＥＭＩ ＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ 87： 29016ｓ（1977年) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 53/128 C07C 51/41 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 アルコール性溶液中でバルプロン酸とマ
グネシウムアルコキシドを反応させることを特徴とする
バルプロン酸マグネシウムの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22837A/89 | 1989-12-22 | ||
| IT02283789A IT1237537B (it) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Valproato di magnesio cristallino e procedimento per la sua preparazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04112848A JPH04112848A (ja) | 1992-04-14 |
| JP2951004B2 true JP2951004B2 (ja) | 1999-09-20 |
Family
ID=11201013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2411862A Expired - Fee Related JP2951004B2 (ja) | 1989-12-22 | 1990-12-20 | 結晶性バルプロン酸マグネシウムの製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5180850A (ja) |
| EP (1) | EP0433848B1 (ja) |
| JP (1) | JP2951004B2 (ja) |
| KR (1) | KR0177150B1 (ja) |
| AT (1) | ATE107622T1 (ja) |
| CA (1) | CA2032850C (ja) |
| DE (1) | DE69010169T2 (ja) |
| DK (1) | DK0433848T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055282T3 (ja) |
| HK (1) | HK1006307A1 (ja) |
| IT (1) | IT1237537B (ja) |
| ZA (1) | ZA9010279B (ja) |
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| JP4677711B2 (ja) * | 2002-10-28 | 2011-04-27 | 日油株式会社 | 有機酸金属塩およびそれを含有する金属酸化物薄膜形成用塗布液 |
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| KR100699074B1 (ko) * | 2006-04-10 | 2007-03-28 | 한국과학기술연구원 | 벌집형 고체산화물연료전지 및 그 제조방법 |
| US20110015267A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Deanna Jean Nelson | Methods for the preparation and use of aqueous solutions of magnesium valproate hydrate and l-carnitine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE215530C (ja) * | ||||
| ES430062A1 (es) | 1974-09-14 | 1976-10-16 | Roger Lab | Procedimiento de obtencion de un nuevo derivado de accion antiepiletica. |
| DD215533A1 (de) * | 1983-05-24 | 1984-11-14 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung neuer alkali- und erdalkalisalze der di-n-propylessigsaeure |
| DE3709230A1 (de) * | 1987-03-20 | 1988-10-06 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Neues calciumsalz der valproinsaeure |
-
1989
- 1989-12-22 IT IT02283789A patent/IT1237537B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-12-11 DK DK90123800.6T patent/DK0433848T3/da active
- 1990-12-11 ES ES90123800T patent/ES2055282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 DE DE69010169T patent/DE69010169T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-11 EP EP90123800A patent/EP0433848B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-11 AT AT90123800T patent/ATE107622T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-13 US US07/626,910 patent/US5180850A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1990-12-20 JP JP2411862A patent/JP2951004B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 CA CA002032850A patent/CA2032850C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 KR KR1019900021226A patent/KR0177150B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105519A patent/HK1006307A1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，第４４７巻，第１号，第１２２〜１３２頁（１９８８）ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ８７：２９０１６ｓ（１９７７年） |
| Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｌｉ Ｘｕｅｂａｏ，第９巻，第１号，第３７〜４０頁（１９８８） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| KR0177150B1 (ko) | 1999-05-15 |
| IT8922837A1 (it) | 1991-06-22 |
| JPH04112848A (ja) | 1992-04-14 |
| EP0433848A1 (en) | 1991-06-26 |
| US5180850A (en) | 1993-01-19 |
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| ZA9010279B (en) | 1991-10-30 |
| ES2055282T3 (es) | 1994-08-16 |
| DK0433848T3 (da) | 1994-10-24 |
| EP0433848B1 (en) | 1994-06-22 |
| KR910011869A (ko) | 1991-08-07 |
| IT1237537B (it) | 1993-06-08 |
| IT8922837A0 (it) | 1989-12-22 |
| DE69010169T2 (de) | 1994-10-06 |
| CA2032850A1 (en) | 1991-06-23 |
| HK1006307A1 (en) | 1999-02-19 |
| ATE107622T1 (de) | 1994-07-15 |
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