JPS617238A - ｄｌ−クロルプレナリンの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、下記式■で示される ｄｌ−クロルブレナリンの工業的に有利な光学分割法に
関するものである。

［従来の技術］ ｄｌ−クロルプレナリンは気管支傘縮物質の遊離抑制作
用を有し、気管支筋を特異的に緩解するので、気管支喘
急等の呼吸器系疾患に使用されている。光学活性体の１
−りロルプレナリンは、更に優れた薬理作用を有する事
が知られているにも拘わらず、その光学活性体の分離方
法についての報告は見当らない。

［発明が解決しようとする問題点１ 本発明は、安価な原料を用いて容易な操作で効率良く光
学分割を行う事が出来、高品質の光学活性体を１ｑる事
が出来ると共に、これに使用する光学分割剤の回収率も
高くて、Ｔ業生産士有利な方法を児出そうとするもので
ある。

１問題点を解決づるための手段］ 本発明省は、反応溶媒として水、メタノール、エタノー
ル等を用い、光学分割剤どじ−Ｃは安価でしかも大吊入
丁が容易なｄ−酒石酸、１−−グルタミン酸、１−−−
アスパラギン酸等を）パび、史にこれらアミノ酸のアセ
デル、ベンゾイル、クロルベンゾイル、二１へ［］ベン
ゾイル等のアシル誘導体や、ｄ−酒石酸のアシル誘１す
体やアミド或はアニリド誘導体等の比較的簡ｔ４１な化
合物を合成し、ｄｌ−り［］ルプレナリンとの塩の生成
について種々検Ｈした。

殆どの場合、ジアステレオマー塩の結晶が析出しないで
飴状となったり、ラセミ体のまま結晶化したりして光学
分割の目的を果づ一事が出来なかったが、これらの中で
ただニトロタルドラニル酸と！−クロルプレナリンとか
らなるジアステレオマー塩のみが特異的に水に殆ど溶け
ない結晶を生成し、ｄ−クロルプレナリンの塩は結晶し
ない事を発見した。

更に本発明賃はこの事実に基き、水を溶媒どして用いて
、１モルのｄｉ−クロルプレナリンに１／２モルのニト
ロタル［ヘラニル酸と　１／２モルの塩酸とを同時に作
用させ、！−クロルプレプリンとニトロタル１−ラニル
酸からなるジアステレオマーｊｎの三水和物を結晶とし
て析出させ、ｄ−クロルブレナリンは水に易溶性の塩酸
塩にして両者を効率良く分離する事に成功し、本発明を
完成した。

すなわち本発明は、下記式■で示されるｄｉ−クロルプ
レナリンに、 該ｄ！−りロルブレナリンの１／２当損の下記一般式■
で示されるニトロタルドラニル酸ど無ｉ酸或は有機酸と
を水中で反応させて水に難溶性の！−クロルプレナリン
・ニトロタルドラニル酸塩の結晶を生成し、該！−り【
二１ルプレナリン・ニトロタルドラニル酸塩の結晶と水
に溶けたｄ〜クロルプレナリンの無機酸又は有機酸との
塩を分離することを特徴とするｄアーク「）ルプレナリ
ンの光学分割法にかかるものである。

ここで、光学分割用に使用する前記一般式■で示される
ニトロタルドラニル酸は、メタニ１〜口体及びパラニト
ロ体が使用出来る。これらはｄ−酒石酸に無水酢酸を反
応させて得られるジアセヂル酒石酸無水物を、クロロボ
ルム中でメタニトロアニリン或はバラニトロアニリンと
加温反応させ、冷接水酸化ナトリウム水溶液を加えてり
ロロ小ルム溶液から抽出すると同時に加水分解を行って
アセチル基を脱し、液を塩酸で酸性にすることにより容
易に結晶を得る事が出来る。このニトロタルドラニル酸
は塩酸酸性の水及びアンモニア水には比較的安定で、取
り扱いも容易であり、又水には溶は難いのでその回収率
も非常に良く、光学分割剤として優れている。

！−クロルプレナリン・ニトロタルドラニル酸塩を形成
させる際に使用する無Ｒ酸としては塩酸、硫酸、リン酸
等、又有機酸としては酢酸、マレイン酸等が挙げられる
が、ｄ−り［１ルプレナリンを水に溶は易い塩にして１
体ジアステレオマー塩を分離可能とするものであれば使
用可能である。

［作　　　用］ ！−り［１ルプレナリンのニトロタルドラニル酸塩は、
新規なジアステレオマー塩で比較的安定な化合物であり
、その二水和物は非常に結晶化し易く水には殆ど溶１）
ないから、光学分割に際Ｉノ殆ど定量的に結晶となって
析出し、又ｄ−クロルプレナリンはニトロタルドラニル
酸どは塩を形成せず、塩酸塩のままであり、この１１−
クロルプレナリン塩酸塩は水に非常によく溶けるので、
）濾過する事により両者を容易に分離する事が出来る。

結晶は水洗により１体を損失する事無く、１体を完全に
除去する事が出来る。

ジアステレオマー塩結晶に斉塩酸を加えてかき混ぜれば
、簡単にニトロタルトテニル酸が脱れて結晶となって、
析出し、オーりロルプレナリンは塩酸塩となって水に溶
ける。この！−クロルプレナリン塩酸塩水溶液及び前記
ｄ−クロルプロレナリン塩酸塩含有）片波をアルカリ性
にしてやれば、それぞれ１体と１体に分割された高品質
の光学活性クロルプレナリンを得る事が出来、その操作
も容易である。

本発明の方法は、１体のみのジアステレオマー塩を生成
させればよいので、一般に行われているジアステレオマ
ー塩による光学分割法に比し、効果を損う事無く分割剤
の使用量を半分に減らす事が出来るので優れており、又
この為に分割剤の回収作業を一段と容易にしている。

［実　施　例］ 以下、実施例に基づき本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ ２、Ｏｆの水に粉末状のパラニトロタルドラニル酸［（
α）、　　−＋　１０６．２”　（Ｃ＝　０．３、ジメ
チルホルムアミド）　、ｍ、ｐ、　２１６．５℃］、　
１３５０及び濃塩酸４５νｆを加え、４０℃に加温し、
撹拌しながら市−クロルプレナリン２１３．５（ｌを加
えるど結晶形が変化し、！−クロルプレナリンのパラニ
トロタルドラニル酸塩の結晶が析出した。４０℃で２時
間撹拌を続けた後、室温にし、濾過、水洗、乾燥し、！
−りロルプレナリン・パラニトロタルドラニル酸塩二水
和物の白色結晶２５９ｇを得た［含量１００．３％（非
水滴定法、無水物換算）、〔α〕。−十２４，０°　（
Ｃ＝　１．０、ジメチルホルムアミド）　、ｍ、ｐ、　
１０１．０℃（分解）、水分６．９％（カールフィッシ
ャー法）］。収率はほぼ定量的であった。元素分析値は
次の通りであった。

元素分析　Ｃ２１１（２６Ｃ！Ｎ３０８　　・２１−１
２．０として 計算値（％）； Ｃ：　４ｇ、５１　、Ｈ：　　５，８２　、Ｎ　：　　
８．０ｇ実測値（％）： Ｃ：　４８．２１　、Ｈ：　　５．８４　、Ｎ　：　　
８．０３この結晶を水１．５１に懸濁し、濃塩酸１００
　ｘＲを加え、室温で撹拌し続【プると、結晶は一旦溶
解し、代ってパラニトロタルドラニル酸の白色針状結晶
が析出した。２時間撹拌した後、濾過、水洗、乾燥し、
パラニトロタルドラニル酸１３０ｇを回収した［含量１
００．１％（アルカリ滴定法）、〔α）Ｄ−−１−１０
７，Ｏｏ　（ｃ　＝　０．３、ジメチルホルムアミド）
　、ｍ、ｐ、　２１６．２℃コ。次いで炉液と洗浄水と
を合し、活性炭処理して得られた無色液にクロロホルム
を加え、更にアンモニア水を加えてアルカリ性となし、
分液した。クロロホルム溶液を水洗、乾燥、濃縮し、！
−クロルプレナリン塩基の白色結晶１０６ｇを得たＥ含
量１００．１％（非水滴定法）、〔α〕２０＝−７１．
３゜（ｃ　＝　　１．０、ジメチルホルムアミド）　、
ｎ＋、ｐ。

９０．２℃］。収率はほぼ定量的であった。

！−クロルプ１ノナリン・パラニトロタルドラニル酸塩
の結晶戸数後の）片波には、ｄ−クロルプレナリン塩酸
塩が含まれている。！−クロルプレナリン塩基を得た時
と同様な処理を行い、ｄ−クロルプレナリン塩基の白色
結晶１０４ｑを得た［収率９７．４％、含量９９．９％
（非水滴定法）、〔α〕。−＋　６６．６°　（ｃ　＝
　　ｉ、ｏ、ジメチルボルムアミド）、…、ｐ、９０．
８°Ｃ］。

前述の！−クロルプレナリン塩基に当量の塩化水素をア
ルコール中で反応させて得られた結晶をアルコールより
再結晶し、！−りロルプレナリン塩酸塩の白色砂状結晶
を得た［含量１００．０％（非水滴定法）、〔α〕。−
−６４，５゜（ｃ　＝　　１．０、ジメチルホルムアミ
ド）　、ｍ、ｐ。

１９８．２℃］。又、ｄ−クロルプレナリン塩基も同様
に処理し、ｄ−クロルプレナリン塩酸塩の白色砂状結晶
を得た［含量１００．２％、〔α〕０＝　＋　６４．２
°　（ｃ　＝　１．０、ジメチルホルムアミド）、＝１
０− ｍ、ｐ、１９８．０　　°Ｃ］　。

精製した！−及びｄ−クロルブレナリン塩酸塩より生成
した各塩基を更にノルマルヘキサンより再結晶して得た
白色剣状結晶の比旋光度は次の通りであった。

！−クロルプレナリン塩基： 〔α］Ｄ・−−７２，２°　（Ｃ＝　　１．０、ジメチ
ルホルムアミド〉 ｄ−クロルブレナリン塩基： （ａ　）Ｄ＝　＋　７２，０°　（Ｃ＝　　１．０、ジ
メチルホルムアミド） 実施例２ メタニド「１タル１〜ラニル酸［〔α）　２０＝　８４
，９゜（ｃ　＝　０．３、ジメチルホルムアミド）　、
ｍ、ｐ。

２０３．０℃］を用い、実施例１ど同様な操作を行ない
、！−クロルプレナリン・メタニ１へロタルトラニル酸
塩三水和物の白色結晶２５８ｇを得た［含量１００．２
％（非水滴定法、無水物換算）、ムアミド）　、ｍ、ｐ
、　１０３．８℃、水分７．０％（カールフィッシャー
法）１ｏ収率はほぼ定量的であった。元素分析値は次の
通りであった。

元素分析Ｃ）−Ｉ　　ＣアＮｏ　　・２１−１２０とし
て 計算値（％）： Ｃ：　１１８．５１　、ｌ−１：　　５，８２　、Ｎ　
：　　８，０８実測値（％）： Ｃ：　４８．３３　、ｌ−１：　　５，９３　、Ｎ　＋
　　８．０１この結晶及びｐ液を実施例１ど同様に処即
し、！−及びｄ−り目ルプレナリン塩基の白色結晶を夫
々１ｑた。！−塩基：含吊１００，２％（非水滴定法）
、（α）、　＝−７１，９°　（ｃ　＝　１．０、ジメ
チル小ルノ＼アミド）　、ｍ、ｐ、９０．６℃：　ｄ−
塩基：含量１００，４％（非水滴定法）、（α）ｏ−＋
−６８，３°　（ｃ　＝　　１．０．ジメチルホルムア
ミド）、ｍ、ｐ、９０．７℃ 又、メタニド［１タルドラニル酸もほぼ定量的に回収さ
れた。

「発明の効果］ 以上述べたように本発明のｄ！−クロルグレナリンの光
学分割法によれば、下記の如き種々の優れた効果を発揮
する。

（Ｉ）　　ニトロタルドラニル酸を光学分割剤どして使
用するので、！−クロルプレナリンはニトロタルドラニ
ル酸と水に不溶性のジアステレオマー塩を生成し結晶化
するが、ｄ−り［１ルプレナリンはジアステレオマーｊ
福を形成せず、水に易溶性の無機又は有機酸塩のまま存
在するので、！一体とｄ一体の分前が容易であり、光学
分割を容易に行える。

（ＩＩ）　　ｆ−り１］ルプレナリン・ニトロタルドラ
ニル酸塩を酸処理することにより簡単に！−クロルプレ
ナリン塩酸塩が得られ、薬理活↑（１の高い！−クロル
プレナリンが容易に得られる。

＠）　ニド［］タルドラニル酸は比較的安定で取り扱い
も容易であり、水に溶は難いので、！−クロルブレナリ
ンとの分前が容易であり目つ回収率も高い。従って、光
学分割剤として優れている。

の　光学分割剤ニトロタルドラニル酸は１−ク【］ルプ
レナリンとのみジアステレオマー塩を形成し結晶化する
ので、使用量が６１−クロルプレナリンの１／２当量で
よいため、経洛的である。

特　　許　　出　　願　　人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式 I で示されるｄｌ−クロルプレナリンに、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I 該ｄｌ−クロルプレナリンの１／２当量の下記一般式I
   Iで示されるニトロタルトラニル酸と▲数式、化学式、
   表等があります▼II（−ＮＯ＿２はメタ又はパラ位） 無機酸或は有機酸とを水中で反応させて水に難溶性のｌ
   −クロルプレナリン・ニトロタルトラニル酸塩の結晶を
   生成し、該ｌ−クロルプレナリン・ニトロタルトラニル
   酸塩の結晶と水に溶けたｄ−クロルプレナリンの無機酸
   又は有機酸との塩を分離することを特徴とするｄｌ−ク
   ロルプレナリンの光学分割法。