JPH01503786A - プロスタグランジン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロスタグランジン誘導体、それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 説明 本発明はプロスタグランジン様構造を有する化合物及びその製造方法に関する。

さらに、本発明はまた抗潰瘍作用を存する医薬組成物に関する。

消化性潰瘍の最も今日的治療は、一方ではそれらは酸性もしくはペプシン分泌を 緩和する傾向にある、すなわち攻撃剤であるのに反し、他方ではそれらは粘膜の 保護因子を促進するｆ頃向にある。

最近、いくつかのプロスタグランジン誘導体が、それらの双方の特徴を有するも のとして商品化されて来ている：ミソプロストール（ベルギー特許８２７．１２ ７、Ｇ、Ｄ、シアーレ社、シカゴ、Ｉ　１１．）及び、特にイタリアにおけるア ロサブロスドール（イタリア特許１，０６０，３６６、本出願人の所有する１９ ８２年７月１０日に発行）。

本出願人はまた新規プロスタグランジン誘導体の研究を継続し、ついで以下の内 容を見い出した。すなわちロサプロストールの構造に幾分官能的に変化せしめる と、上記ロサブロストールの有する細胞保護作用及び抗分泌作用よりもより強力 な細胞保護作用及び抗分泌作用を有する誘導体に至る。これらの新規誘導体は、 イタリア特許出願２２３５８　Ａ／８５の主題である。

これらのルートに従い、シクロペンテン環及び／または１位の官能基を変化させ ると高い抗潰瘍作用を有する誘導体に至ることが今や驚くべきことに見い出され た。

これらの新規化合物は次式の一つに対応する：ここで、ｎは２，３であり、ｍ＝ ４．５，６．７であり、ｐは５，６．７であり；ＹはＸが水素、−Ｎｌ２である 場合ＮＨＮＨｚ　、ＣＨＩＮ）Ｉｔ、ＮＲＲ’　（ここで、Ｒ及びＲ′は同一で も異なっていてもよく、それぞれ、水素、直鎖または枝分れ鎖のアルキル、アル ケニル、アルキニル、フェニル、置換アリールである）であるか；または、置換 基Ｘとともに一緒になってヒダントイン環（化合物ｍＡまたはＩｒＢに示すごと く、全く例示的目的のために示される）を構成することが出来る。

（ｍＡ）　（Ｉ［Ｂ） は ここでＲ及びＲ′は、先に定義した意味であり、Ｗは−ＯＲ。

または−ＮＲＲ’である。式ＩＡＣ式中、ｎは２でありｍは５であり、Ｐは６で あり、Ｘは水素であり、Ｙは−ＮＲＲ’　（Ｒ及びＲ′は先に定義した意味であ る）でありさらにＺはキシ、ベンジルオキシまたはＮＨＲ”　（ここでＲ／／は Ｃ，−Ｃ。

アルキルまたは水素である）であり）で表される化合物は、イタリア特許１０６ ０３６６並びにイタリア特許出願２２３５８　Ａ／８（本出願人の出願であり従 ってそれらは本出願で請求範囲としていない）の主題である。

本発明はまた、式ＩＡ及びＩＢの化合物の医薬として許容されうる塩を含有しＷ は−ＯＨである場合さらに一般に該化合物の医薬として許容されうるアニオン塩 を含有する。

表現「医薬として許容されうるカチオン塩」は、アルカリ及びアルカリ土類金属 塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはアルミ ニウム、アンモニウム亜鉛の塩並びに有機アミン、例えばトリエタノールアミン 、さらにまたアミノ酸、例えばりシン、アルギン、フェニルアラリン及びプロリ ン、内部塩及び塩基樹脂の塩を意味するものとする。

表現「医薬として許容されうるアニオン塩」は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素 酸、硝酸、リン酸、硫酸、または有機酸、例えばベンゼンスルホン酸、安息香酸 、クエン酸、ラウリルスルホン酸、フマル酸、臭酸、マレイン酸、メタンスルホ ン酸、酒石酸、アスコルビン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、サリチル酸及びコハ ク酸を添加することによって得られる塩を意味するものとする。多塩基性酸を用 い、塩は酸の１■ｏｌｅ当たりｌ　ｍｏｌｅ以上の塩基を含有出来る。しかし、 本発明化合物の１　ｍｏｌｅ当たりｌ　ｍｏｌｅの酸から得られる塩が好ましい 。

本発明化合物の抗潰瘍作用は、エタノール性誘発潰瘍により、塩酸誘発潰瘍によ りさらにラット中の胃腺分泌の影響により評価される。

本発明の化合物は、公知の反応に従い調製出来さらにこの反応の反応次式は、顕 示的目的のためにのみ以下に分泌する。

１）式ＩＡ及びＩＢ（ここで式中、ｎ、ｍ、ｐは先に定義した意味であり、Ｘは 水素、Ｎｌ２　テありＹはＮＨＮＨｚ　、　ＣＨｚＮＨｔ。

ＮＲＲ’　（ここでＲ及びＲ′は同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖 または枝分れ鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アリールであり）で あり、さらにＺは先に定義した意味である）の化合物は、それぞれ式ＩＩＩＡ及 び式Ｉ［［Ｂのケトンから出発し、自体公知の反応に従い、例えば環元アミノ化 （異なる金属の水素化物よりもむしろ金属触媒及び水素を用いて）またはトリフ ェニルーホスホニウムメトキシメＣ３一単位の導入、ビニルエーテルの加水分解 、アルコールへの環元、対応するメチレートの調製、ＮａＮｚとの反応及びアミ ンへの環元、あるいはまたケトンをアルコールに環元すること、メチレートの調 製、ＮａＮユによる置換及び該環元に従って調製出来る。環元アミノ化を次の反 応次式（次式ＩＡ及び（Ｉ［ＩＡ）　（ＩＶＡ） （Ｉ［［Ｂ）　（ＩＶＢ） ２）式ＩＡ及びＩＢ（式中、Ｘ及びＹは共に一緒になってヒダントイン環で形成 し、ｎ　、ｍ、ｐ及びＺは先に定義した意味である）の化合物を、それぞれ式ｍ Ａ及び式ＩＩ［Ｂのケトンから、調節したｐＨのもとでシアニド塩と反応させる ことにより調製する（反応次式２Ａ及び２Ｂ）：（Ｉ［ＩＢ）　（ＶＢ） 本発明化合物の抗潰瘍剤としての有効性を、次の試験によって測定した： ｉ）ラットにおけるエタノール誘発潰瘍試験は、文献（Ａ、　ロバート等、Ｇａ ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　７７巻、４３３ページ（１９７９））に従って 行なった（第１表）。

ｉｉ）ラットにおける塩酸誘発潰瘍 試験は、文献（Ａ、　ロバート等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｔｒｏｌｏｇｙ　７７巻 、４３３ページ（１９７９））に従って行なった（第２表）。

１ｉｉ）ラットにおける青線分泌に関する影響試験は、文献（シエイ等、Ｇａｓ ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　５巻、４３ページ（１９４５））に従って行なっ た（第３表）。

ｉｖ）ラットにおける細胞保護作用 試験を下記の文献に従って行った： １　（Ａ、ロバート等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、　７７巻４３３ペ ージ（１９７９））　（第４表） ２（スザボ等、５ｅｉｅｎｅ　２１４巻（２００ページ）（１９８１））　（第 ４表）】−」−一表 ラットにおけるエタノール誘発潰瘍 第　１　表（続き） 第　１　表（続き） 第　１　表（続き） ラットにおける塩酸誘発潰瘍 第　２　表（続き） 芽−ぶＬ−表 ２週間後の胃腺分泌 第　３　表（続き） 細胞保護作用ｏＥｓ。■／ｋｇ 言及した試験における本発明化合物によって示される細胞保護作用及び抗分泌作 用は、本発明の化合物が、ヒトを含む哺乳動物における消化性潰瘍の治療に対し 医薬として有効であることを示している。

本発明の化合物は、好ましくは１種またはそれ以上の医薬として許容されうる希 釈剤及び／または賦形剤と混合して、医薬組成物として投与される。

本発明の記載の範囲内にゼいて、語句「医薬として許容されうる希釈剤及び／ま たは賦形剤」は、次のような物質を意味するものとする：例えばアミド及びその 誘導体（トウモロコシ及び米、デン粉、カルボキシメチルデン粉）、セルロース 及びその誘導体（例えばアビセル０、フィラデルフィア（米国）のＦＭＣ社の登 録商標、及びメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセル ロース）；シリケート及び酸化ケイ素（タルク、水和カルシウムシリケート、マ グネシウム及びアルミニウムシリケート、エアロシル０、ワオーカーケミ社（ミ ュンヘン、ドイツ連邦共和国）の登録商標、シロイド０、Ｗ、Ｒ，ブレース社に ューヨーク、米国）の登録商標）；固体イオン性界面活性剤（ラウリルスルホン 酸ナトリウム）及び非イオン性界面活性剤（例えばサッカロースと脂肪酸とのエ ステル）；アクリル誘導体及びそのポリマー；アルカリ及びアルカリ土類金属ス ルフェート、カーボネート及びホスフェート；ポリビニルピロリドン及びその誘 導体である。それらは好ましくは錠剤、顆粒剤、シロップ剤などの形態で経口投 与されあるいはまた非経口投与（ｉ、ｖ、またはｉｏｍ、）で投与される。用量 は、症状、性別、患者の体重及び状態並びに投与方法に従って変化しうるが、本 発明の化合物は成人に対し日用量０．１〜３０００■、好ましくは１〜２０００ ■の用量で、単一用量でまたは２４時間にわたって数回に分けた用量で経口投与 出来る。

例１ ２−（７−ヒドロキシヘプチル）−３−（ヘキシル）−シクロペンチルアミン（ 式ＩＡ）、ここでｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮＨｚ　、ＺはＣＨ ，０）１　テある（化合物ＩＢＩ−Ｐ−０１０２３）。

エチルエーテル（４００ｍ）に懸濁させた水素化アルミニウムリチウム（２，３ ｇ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気中、エチルエーテル（１００ｒｔｔｌ　）中に 溶解した２−（カルボキシルヘキシル）−３−ヘキシル−シクロペンチルアミン （１５ｇ）の溶液を＋２５°Ｃの温度に保持しながら滴下する。反応混合物を３ 時間撹拌する。ついで０°Ｃに冷却し、酢酸エチル（４０ｔｄ）を滴下ししかる のち水（１００ｄ）を注意深く滴下ししかるのち相を分離する。有機相を中性に なるまで洗浄しついで脱水し、減圧下で蒸発乾固し、表題化合物（１２，３ｇ　 ）をえる。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：　３３４０ｃ１Ｂ−’’Ｈ−ＮＭＲ：３．８〜３．３（ ｍ、３Ｈ）；２．１（ｓ、３Ｈ）；　１．８〜Ｏ，（幅広い、３１Ｈ）当量＝３ ０９．１（＝９６％） 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７６，３２７６，１ Ｈ１３，０７１２，９６ Ｎ　４．９４　５．０１ 例２ ５−スピロ（２−（６−カルボキシ−エチル）−３−ヘキシル−シクロペンチル ツーイミダシリン−２，４−ジオン（式ＩＡ）、ここでｎは２、ｍは５、ｐは６ 、Ｘ及びＹはヒダントイン核を表わし、ＺはＣ００）！　テあル（ＩＢＩ−Ｐ− ０１０２８）　、水（４５０ｄ）に溶解したシアン化カリウム（１８ｇ）及び炭 酸アンモニウム（８４ｇ）の溶液に、水（４５０ｄ）に溶解した９−オキソ−ビ ス−ツルーブロスタン酸（９０ｇ）のナトリウム塩の溶液を添加する０反応混合 物を撹拌しながら８０°Ｃで５時間加熱する。ついで０°〜５°Ｃに冷却し、６ Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化する。酸性溶液をエチルエーテル（３００ｄ　ｘ　３　 ）で抽出し、水で中性になるまで洗浄しついで脱水する。溶°液を蒸発乾固し、 しかるのち半固体物を得、これをヘキサンで繰り返し洗浄しついでエチルエ・− チル／ヘキサン（８：２）から再結晶する。白色結晶化合物５５ｇをうる。

分析： １、Ｒ，：　３２５０．３２００．３１４０．３０２０．１７００．１７５０． １７２０．１６７５．１４６０ｃｍ　−’’Ｈ−ＮＭＲ：９．４（ｓ、　ＩＨ） 　；７．３（ｓ、　１Ｂ）　；２．３５（＋Ｉ＋、４Ｈ）　；１．４（幅広い、 ２４Ｈ）　；０．９５（ｔ、３８） 例３ ２−　（７−ヒドロキシヘプチル）−３−ヘキシル−シクロペンタノール ＴＨＦ　（３１！、）に溶解した９−オキソ−ビス−ツループロスクン酸（３０ ８ｇ　）の溶液を、トリエチルアミン（１６８，５ｄ）に添加する。反応混合物 を撹拌しながら一３０℃に一時期、ついでエチルクロロホルメート（１０９ｄ） を１５分間滴下し、これにより温度をＯ〜＋５°Ｃに上昇せしめついで該温度を ３０分間保持する。塩をプフナーフィルターにより濾過しついで濾液を水（２１ ）に溶解した水素化ホウ素ナトリウム（１９８ｇ）の溶液に滴下し、この間温度 を＋１０〜１５°Ｃで約３０分間保持する。終わりに、反応混合物を＋１５°Ｃ で３０分間撹拌しついで塩をもう一度濾過し、相を分離しついで溶液をエチルエ ーテル（５００ｄ）で抽出する。ひきつづき−緒にした有機相を飽和ＮＣＬ溶液 で洗浄しついで減圧下で蒸発乾固する。２３８ｇの澄明なオイルをうる。

！、Ｒ，（νｍａｘ）：　３３３０ａｎ−’例４ ２−　（７−オキソ−ヘプチル）−３−ヘキシルーシクロペンクノール 塩化メチレン（３６０ｄ）に溶解した例３の化合物（１００ｇ）の溶液を、ＫＢ ｒ（１，１５ｇ）　、２　、２　、６　、６−チトラメチルービペリジンー１− オキシド（ＴＩＪＰＯ２０，２７５ｇ　）とともに添加する。

ついで反応混合物を一５°Ｃに冷却しついであらか゛じめ炭酸水素ナトリウム（ ８６１ｄ）で飽和した０、　５　Ｍの塩化ナトリウム溶液に、＋５〜１０°Ｃの 温度に保持しながら滴下する。ついで反応混合物を１５°Ｃで１時間放置しつい で相を分離する。有機相を水で洗浄し、脱水しついで減圧下で蒸発させる。１０ ２．９ｇの液状オイルをうる。

１、Ｒ，（νｍａｘ）：２２７０，１７２０ｃｍ−’例５ ３−へキシル−２−（６−ジアツーエチル）シクロペンタノールホルメート ギ酸（５００ｄ）に溶解した例４の化合物（１０２ｇ）の溶液を、ヒドロキシア ミン塩酸塩（３２ｇ）に室温で添加する。ついで反応混合物を５０°Ｃに加熱し 、３０分間撹拌する。減圧下で少用量まで蒸発させ、水（８００ｍ）に注ぎ、エ チルエーテル（８００ｍｅ）に添加しついでｐＨを１０％水酸化ナトリウムで中 性に調節する。エタノール相を分離し水で中性になるまで洗浄する。ついで脱水 しさらに蒸発させ濃厚黒色オイル（１００ｇ）をうる。オイルをギ酸（６００ｄ ）に吸収させ、４０゛Ｃで４０分間加熱する。ついで反応混合物を減圧下で蒸発 乾固し、エチルエーテル（５００ｄ）に吸収させ、水／飽和塩化ナトリウム溶液 を用いて中性になるまで洗浄する。反応混合物を脱水し、溶剤を蒸発させる。１ ０５ｇ（褐色のオイル）の収率をうる。

１、Ｒ，（νｍｚｘ）：２２００．１７４０ｃｍ−’３−へキシル−２−（６− ジアツーヘキシル）−シクロペンタノール メタノール（１５００ｔｄ）に溶解した例５の化合物（１０５ｇ　）を、水（２ ５０ｍＲ）に溶解した炭酸カリウム（４４ｇ）の溶液に添加し、さらに４０分間 撹拌する。反応混合物を減圧下で少用量まで濃縮し、水を添加し、エチルエーテ ル（５００ｍ）で抽出する。抽出液を水で中性になるまで洗浄し、ついで脱水し さらに溶剤を蒸発させる。、９６ｇの濃厚オイルを得、ついでこれを、Ｎ−ヘキ サン／酢酸エチル７：３混合物を用いて溶出するシリカゲルによるカラムクロマ トグラフィ処理にゆだね、８１ｇの表題化合物をうる。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：３４００，２２００ｃｍ−’’　Ｈ−ＮＭＲ：４．２（ ｍ、　ＩＨ）　；２．３　（ｔ、　２Ｈ）　；２　（ｓ、　ＩＨ）　；０．３　 （ｔ、　３Ｈ）例７ ３−へキシル−２−（６−ジアツーヘキシル）−シクロペンチル−アジド 塩化メチレン（６００ｔｄ）に溶解した例６の化合物（６０ｇ）の溶液を、トリ エチルアミン（４５，５戚）に添加する。ついで反応混合物をＯ″Ｃに冷却し、 塩化メチレン（Ｌｏｏｍ）に溶解した塩化メシル溶液（２１ｍｆ）に２０分にわ たって滴下する。反応混合物をＯ°〜−５°Ｃの温度で３０分間保持し、ついで 水（８００−）に注ぐ。相を分離し、有機相を水で中性になるまで洗浄する。脱 水しついで蒸発させ７８ｇの澄明なオイル（１，Ｒ，＝２２２０ｃｍ−’）をう る。油状残留物を、水（１６０ｄ）に吸収させ、ナトリウムアジド（３５ｇ）　 、ヘキサデシルトリブチル−ホスホニウムプロミド（１６ｇ）を添加しついで７ ５℃で４時間撹拌する。最後に、冷却しついでエチルエーテル（５００ｄ）で抽 出する。有機相を水で洗浄しさらに脱水する。

溶剤を減圧下で蒸発させ、濃厚オイル７１ｇをうる。ヘキサン／酢酸エチル９： １溶離液を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィ処理した後、４０ｇの表題 化合物をうる。

１、Ｒ，Ｃｖｍａｘ＞：２１００．２２００ｃｍ−’例８ ３−へキシル−２−（６−ジアツーヘキシル）−シクロペンチルアミン。

式ＩＡ（ここでｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮ）１２　、　ＺはＣ Ｎである）の誘導体（化合物ＩＢＩ−Ｐ−０１０３７）メタノール（５００ｍ） に溶解した例７の化合物（２０ｇ）に、炭素（２ｇ）上に担持した５％パラジウ ムを添加する。ついで反応混合物を水素雰囲気にゆだね、室温で４時間撹拌する 。

おわりに、触媒を濾別しついで溶剤を減圧下で蒸発させる。

１８ｇの表題化合物をうる。

分析 １、’Ｒ，（νｍａｘ）：３３００．２２００ｃａ＋−鵞塩基としてのタイター ＝９５％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７７，６３７７，１７ Ｈ１２，３１１２，２４ Ｎ　１０．０６　９．８４ 例９ ３−へキシル−２−（６−ジエトキシメチルーヘキシル）−シクロペンタノール エタノール（８００ｍ）に溶解した例４の化合物（８０ｇ）に、ｐ−トルエンス ルホン酸（２，５ｇ）を添加しついで室温で１時間撹拌する。反応混合物を水（ １１）及び５％炭酸水素塩（１００ｄ）に注ぎついでエチルエーテル（５００ｄ ）で抽出する。

有機相を分離しついで水で洗浄しさらに脱水する。蒸発させ、９２ｇの液状オイ ルをうる。

１、Ｒ，（ν＋ｎａｘ）：　３３００ＣＩ１１−’例１０ ３−へキシル−２−（６−ジエトキシメチルーヘキシル）−シクロペンチル−ア ジド 例９の化合物（２９ｇ）を塩化メチレン（３００ｍＥ）　、）リエチルアミン（ ２５ｄ）、塩化メシル（１４ｄ）、水（２８０ｄ）、ナトリウムアジド（１４， ２ｇ　）　、ヘキサデシル−トリブチル−ホスホニウムプロミド（４，４ｇ）を 用いて例７に記載したと同様に処理し、表題化合物２７ｇをうる。

１、Ｒ，（νｍａｘ）：　２１００ｃｉ−’例１１ ３−へキシル−２−（６−ジエトキシメチルーヘキシル）−シクロペンチルアミ ン、弐ＩＡ（ここでｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮｌ２　、ＺはＣ ）Ｉ　（ＯＥｔ）　２である）の化合物（ＩＢＩ−Ｐ−０１０５３）。

例１０の化合物（２７ｇ）を、メタノール（５００ｄ）のかわりにエタノールを 用いさらに５％Ｐｄ　／Ｃ（１，５ｇ）を用い例７に記載したと同様に処理する 。ついで２２ｇの液体オイルを得、これを塩化メチレン／エタノール（８：２） の溶離液を用いシリカゲルによるクロマトグラフィ処理にゆだね、１４ｇ表題化 合物をうる。

分析 １、Ｒ，（νｍａｘ）：３３００．２２００ｃｍ−’’Ｈ−Ｎｌ’ｌＲ：４．２ （ｔ、ＩＨ）　；３．５（ｍ、５Ｈ）　；２．２〜０．８（ｍ、３９Ｈ）塩基と してのタイター＝９９％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７４，３６７４，２１ Ｈ１２，６７１２，３３ Ｎ　７．８８　８．０１ 例１２ ３−へキシル−２−（７−ヒトロキシーオクチル）−シクロペンチル−アジド 例１０の化合物（２３ｇ）に、アセトン（３５０ｄ）及び２Ｎ塩酸（５０ｄ）を 添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。しかるのち反応混合物にエチル エーテル（３００ｍ）及び水（５００ｄ）を添加する。

相を分離しついで有機相を水で中性になるまで洗浄する。反応混合物を脱水し、 減圧下で蒸発させ１８ｇの油状残留物を得、これをエチルエーテル（１８Ｍ）に 吸収させ、エーテル（１２０ｄ）に溶解した０、５ＮのＣＨ，Ｍｇｌの溶液を用 い０°Ｃで処理する。添加終了後、反応混合物をわずかに酸性の水で分解し、つ いで有機相を水で洗浄する。反応混合物を脱水しついで減圧下で蒸発させる。１ ４ｇの澄明オイルをうる。

１、Ｒ，（νｌｌ１ａｘ）　：３３６０＋　２１００Ｃ１１−’例１３ ３−へキシル−２−（７−ケドーオクチル）−シクロペンチル−アジド アセトン（２００ｍｌ）に溶解した例１２の化合物（１０，２ｇ）に、ジョーン ズ試薬（１２Ｊｄ）の水溶液をＯ″Ｃで添加し、しかるのち反応混合物を０〜５ °Ｃで１５分間放置しついでエタノール／水（１：１）の溶液（２００ｄ）に注 ぐ。相を分離し、エタノール相を水で中性になるまで洗浄する。溶剤を脱水しつ いで蒸発させる。９．４ｇの褐色オイルをうる。

１、Ｒ，（νｌｌ１ａｘ）　＝２１００．１７２０Ｃ１１−’例１４ ３−へキシル−２−（７，７’−ジエチルオキシ−オクチル）−シクロペンチル −アジド ｎ−ヘキサン（９８０ＩｎＲ）に溶解した、例１３の化合物に、トリエチルオル トホルメート（７０ｄ）にモンモリロナイト（６０ｇ）を懸濁させることによっ てあらかじめ調製した、ＫＩＯモンモリロナイト／トリエチルオルトホルメート （１００ｇ　）を添加し、ついでブフナーで濾過し、得られた錯体を湿潤状態で 用いる。反応混合物を室温で２時間撹拌し、さらに固体を濾別する。濾過した有 機相を炭酸水素塩で洗浄しついで脱水する。蒸発乾固し１０ｇの褐色オイルをう る。

１、Ｒ，（νｍａｘ）：　２１００ｃｎビ１例１５ ３−へキシル−２−（７，７’−ジエチルオキシ−オクチル）−シクロペンチル アミン、式ＩＡ（式中、ｎは２、ｍは５、Ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮ）１２　、 Ｚは−Ｃ（ＯＣＪｓ）　ｚ　ＣＨ３Ｔ：ある）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−０１０５ ６）例１４の化合物（１０ｇ）（７）、：Ｌ　９　／　−ル（１５０ｍ）及び５ ％Ｐｄ　／Ｃ（２ｇ）を用い例８に記載したと同様に処理する。

操作終了後、８ｇの表題化合物をうる。

分析： １、Ｒ，（ｖ　１ＩＩａｘ）：　３３４０ｃｍ−！’）ｌ−ＮＩＩＲ：３．４（ ｍ、５）１）　；２〜０．８（＋ｎ、４２Ｈ）塩基としてのタイター＝９６％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７４，７７４，４２ Ｈ１２，８１１２，６６ Ｎ　３．７９　３．９１ 例１６ ３−へキシル−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−ヒドロキシメチル−シ クロペンクン カリウム第３ブチレート（３０ｇ）を無水ＤＭＳＯ（３ｆ）に１度に添加しつい で完全に溶解するまで撹拌し、しかるのちこの？８液にメトキシメチルトリフェ ニル−ホスホニウムクロリド９−オキソ−ツループロスタノン酸のメチルエステ ルを、急速に添加しついで反応混合物を室温で撹拌する。ついで水（６１）及び ＩＮ塩酸（０．６ｆ）に注ぎ、エチルエーテル（２Ｘ４ｆ）で抽出し、ついでエ ーテル相を中性になるまで水で洗浄する。反応混合物を脱水し、減圧下で蒸発さ せる。

得られた残留物（ｌｌ１ｇ）を９：１のＮ−ヘキサン／酢酸エチルを用いシリカ ゲルクロマトグラフィ処理により精製し、３１ｇの褐色濃厚オイルをうる。該物 質を一旦アセトン（１１）及び３Ｎ塩酸（２００ｉｆｆｉ）に吸収させ、ついで 室温で１時間撹拌する。アセトンを減圧下で蒸発させ、反応混合物を塩化メチレ ンで抽出し、有機相を水で中性になるまで洗浄し、さらに減圧下で蒸発させ４９ ｇの褐色オイル残留物をうる。か（して得られた残留物を、メタノール（５００ 　ｇ　）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７ｇ）で０°Ｃで１時間処理する 。反応混合物と減圧下で少量になるまで蒸発させ、わずかに酸性の水を添加し、 エチルエーテル（４００ｄ）で抽出する。エーテル相を水で洗浄しさらに脱水す る。減圧下で蒸発させ３２ｇの表題化合物をうる。

１、Ｒ．　（νｍａｘ）：３２００．１７４０ｃｍ−’例１７ ３−へキシル−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−アジドメチル−シクロ ペンクン 例１６の化合物（３２ｇ）を、塩化メチレン（３００ｄ）　、）リエチルア′ミ ン（２１．５ｄ）　、塩化メシル（１５ｄ）、水（４５０ｄ）、アジ化ナトリウ ム（１６．６　ｇ　）　、ヘキサデシル−トリブチルホスホニウムプロミド（５ ．１ｇ）を用い例７に記載したと同様に処理する。反応終了後、３０ｇのクロマ トグラフィー処理した化合物をうる。

１、Ｒ．　（＋ｚｍａｘ）：２１００；１７４０ｃｌ’例１８ ３−へキシル−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−アミノメチル−シクロ ペンクン 例１７の化合物（３０ｇ）を、メタノール（３０ｇ）、５％Ｐｄ　／Ｃ　（１　 ０　ｇ）を用い、例８に記載したと同様に処理する．シリカゲルによるクロマト グラフィー処理した化合物１５、１ｇを得、さらに８：２のｎ−ヘキサン／エー テルで溶出させる。

１、Ｒ．　（νｍａｘ）：３３００，１７４０ｃｍ−’例１９ ３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル）−アミノメチル−シクロペン タン、式ＩＡ　（ｎは２、ｍは５、Ｐは６、Ｘは水素、ＹはＣＨｚＮＨｚ，又は ＣＯＯＨである）の化合物（ＩＢＩ−Ｐ−０１０５８）。

メタノール（８０ｍりに溶解した例１８の化合物（６．６ｇ）を、水（３０ａ＋ １）に溶解した炭酸カリウム（５．６ｇ）の溶液で処理しさらに３時間還流させ る。メタノールを蒸発させ、５、８に調節する。固体白色沈殿物を濾別しついで 減圧下で乾燥させる。

５２ｇの白色結晶表題化合物をうる。

１、Ｒ．　（　ｖ　＋＊ａｘ）　：２７００．　１６２５，　１５３０。

塩素としてのタイター＝９３％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ　７３．２６　７３．１９ Ｈ　１１．９７　１１．９５ Ｎ　４．５０　４．６２ 例２Ｏ Ｎ−〔３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル）−シクロペンチル）　 −Ｎ’　−　（第３ブトキシ−カルボニル））−ヒドラジン メタノール（１００ｍｉりに？８解した９−オキソ−１９　、　２０−ビス−ツ ルーブロスタン酸（２９．６　ｇ　）の溶液にメタノール（１００戚）に溶解し たＢｏｃ−ヒドラジン（１　６　ｇ）を添加しついで１時間３０°Ｃで撹拌する 。水（４００ｄ）を添加しついでエーテル（４００ｒｆ）で相を抽出する。エー テル相を水（２００ｉＮ）で洗浄しついで脱水する。蒸発後、４８．８ｇの固体 を得、これは融点１０７°Ｃである。この物質を再びメタノール（４００ｄ）に 溶解しついで小さな水素添加装置内で酸化白金（２ｇ）で処理する。

反応混合物を４〜５気圧の水素圧のもと、６００°Ｃで６時間保持する。触媒と 濾別しついで溶剤を蒸発させる。得られた粗製化合物（４４．６　ｇ　）をシリ カゲルによるクロマトグラフィ処理にゆだね、エーテル／ｎ−へキサン１：１で 溶出する。表題化合物（３５ｇ）を白色蟻状固体としてうる。

分析： １．Ｒ，（νｍａｘ）：３３００，１７１０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ：１．４（ｓ ；９Ｈ） 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ６６，９５６６，８１ Ｈ１０，７５１０，８６ Ｎ　６．７９　６．５５ 例２１ 〔３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル）〕−ヒドラジン塩酸塩、式 ＩＡ（ここでｎは２、ｍは５、ｐは６、χは水素、ＹはＮＨ−Ｎ）１Ｋ　、Ｚは Ｃ０ＯＨテある）の化合物（ＩＢＩ−Ｐ−０１０６２）。

０°Ｃに冷却した酢酸エチル（４００ｍ１）に溶解した例２ｏの化合物（２７， ５ｇ）の溶液に、気体塩化水素を通ずる。反応混合物を室温で３時間撹拌し、蒸 発乾固しついで脱イオン水（５００ｄ）及びエチルエーテル（３００ｄ）に吸収 させる。相を分離しついで水相を蒸発乾固させる。得られた残留物（１３ｇ）を エチルエーテルに吸収させついで一１０°Ｃで１時間撹拌する。反応混合物を濾 過し、少量の冷エーテルで洗浄する。５．８ｇの表題化合物をうる。

分析： 融点−１１８〜１２０°Ｃ １、Ｒ，（νｍａｘ）：　３３００，１６００．１５５０ｏｎ−’元素分析：　 理論値　実験値 Ｃ６１，９５６１，８６ Ｈ１０，６９１０，７１ Ｎ　８．０３　８．０５ 例２２ ３−へキシル−（７−アジトーヘプチル）−シクロペンチル−アジド 例３の化合物（２０ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ　（１２０ｍ１）　、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）： １（３３，８ｄ）　、塩化メシル（１６，４ｍｌり　、水（１９０ｍＲ）　、Ｎ ａＮ＋　（１４ｇ）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムプロミド（４，４ｇ ）を用い例７で記載したごとく処理する。この反応及びクロマトグラフィ処理後 、表題化合物をうる（１８　ｇ）。

１、Ｒ，（νｍａｘ）：　２２００ｃｉ−’例２３ ３−へキシル−２−（７−アミノ−ヘプチル）−シクロペンチル−アミン　弐Ｉ Ａ（式中、ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮＨ２、ＺはＣＨｚＮＨ２ である）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−例２２の化合物（１８ｇ）を、メタノール（３ ００戚）、エチルエーテル（５０ｍｆ）、を共溶媒５％Ｐｄ／Ｃ（７，２ｇ）と して用い例１１に記載したごとく処理する。

反応終了後シリカゲルによるクロマトグラフィー処理を行い８：２の塩化メチレ ン及びメタノールで溶出させ、４．６ｇの表題化合物をうる。

分析： 塩基としてのタイター＝９０％ １、Ｒ，（ｖ　ｍａｘ）　：３３００．１６７０ＣＩＤ−菖元素分析：　理論値 　実験値 Ｃ７６，６７６，５ Ｈ１３，４７１３，４１ Ｎ　９．９３　９．９６ ３−へキシル−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−シクロヘキサノン 無水ＴＨＦ　（１３０ｄ）に懸濁せしめたＭｇ（４，５ｇ　）の懸濁液に、ブロ モヘキサン（３０，５ｇ　）を滴下し、溶液が完全に溶解するまで溶射を還流す る。反応混合物を０°Ｃに冷却し、ＣＵＴ（３，５ｇ）を添加しアルキル銅の形 成が終了するまで０°Ｃで１時間撹拌する。ついで混合物を一３０°Ｃに冷却し 、ついで１０分にわたってＴＨＦ　（３０ｍｆｆ１）に７容解した２−（カルボ メトキシ−ヘキシル）−２−シクロヘキサン−１−オン（２１ｇ）の溶液を滴下 する。−３０〜−２５°Ｃで１５分後、水酸化アンモニウム（３００ｄ）で８に 調節したｐＨを有する、水に溶解した塩化アンモニウムの飽和溶液を直ちに添加 する。反応混合物を、３０分から１時間室温で撹拌し、ついで相を分離する。有 機相を飽和塩化ナトリウム溶液を用いて中性になるまで洗浄しついで脱水する。

ついで溶剤を蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し、８：２のｎ− ヘキサン／酢酸エチルで溶出させ、表題化合物（１８ｇ）をうる。

１、Ｒ，（ν＋ｎａｘ）：１７４０，１７１０ｃｍ−’。

例２５ ３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル）−シクロヘキサノン 例２４の化合物（１８ｇ）を、メタノール（２０−）に溶解し、ついで水（８０ ｄ）に溶解した水酸化ナトリウム（４ｇ）の溶液で処理する。反応混合物を撹拌 しながら、２時間還流し、冷却しついでｐＨ２に酸性化し、塩化メチレン（８０ ｄ）で抽出しついで中性になるまで水で洗浄する。溶剤を脱水し、蒸発させる。

１５．５　ｇの表題化合物をうる。

Ｔ−Ｒ−＝３０００．１７４０．１７１０ｃｍ−’例２６ ３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル）−シクロへキシル−アミン。

式ＩＡ（式中、ｎは３、ｍは５、Ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮｌ（、、ＺはＣ０Ｏ Ｈである）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−例２５の化合物を、４０〜５０°Ｃのオート クレーブ中、メタノール（２００ｒＮ）　、アンモニア（３５ｇ）、酸化白金（ ０，１５０ｇ）とともに処理しついで水素圧（５，７気圧）で３日間保持する。

しかるのち、９９ｇの表題化合物をうる。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：３３００，１５５０ｃｍ−’　；融点＝１６１〜１６３ °Ｃ元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７３，３１７３，１５ Ｈ１２，５４１２，２９ Ｎ　４．５　４．６２ 塩基としてのタイター＝９７％ 例２７ ３−へキシル−２−（７−アミノ−へブチル）−シクロへキシル−アミン。式Ｉ Ａ（式中、ｎは３、ｍは５、ｐは６、χは水素、ＹはＮｌ２　、ＺはＣＨ２ＮＨ ２である）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−０５０１２）。

この化合物を、化合物ＩＢＩ−Ｐ−０１０６８（例２２及び２３）を調製するた めに用いたと同様の方法で、３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル） −シクロヘキサノンから出発して製造する。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：３２Ｂ０．１４６０ｃｍ−’塩基としてのタイター＝９ １％ 例２８ ３−へキシル−２−（５−カルボメトキシ−ペンチル）−シクロヘキサノン ３７ｇの２−（５−カルボメトキシ−ペンチル）−２−シクロヘキセン−１−オ ンを、ブロモヘキサン（５４，５ｇ　）　、Ｍｇ（７，９２ｇ　）　、ＴＨＦ　 （５４０ｉｎ）　、Ｃｕ１（１２，３ｇ　）　、ｐＨ３，４の飽和塩化アンモニ ウム溶液（５５０ｄ）を用い、例２４に記載したと同様に処理する。反応終了後 、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理にゆだねたのち、３８．４　ｇの表 題化合物をうる。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：１７４０，１７１０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ：３．７（ｓ 、３）１）　；２．３（ｔ、２）１）　、　１．４〜０．９（幅広い、２９Ｈ） 　。

例２９ ３−へキシル−２−（５−カルボキシ−ペンチル）−シクロヘキサノン 例２８の化合物（２０ｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）、水酸化ナトリウム（５ ，１ｇ）、水（５２ｄ）を用い、例２５に記載したと同様に処理する。しかるの ち表題化合物１８．１ｇをうる。

１、Ｒ，（νｍａｘ）：　３０００〜３７００．１７０ＯＣＴ１１−’例３０ ３−へキシル−２−（５−カルボキシ−ペンチル）−シクロヘキシル−アミン。

式ＩＡ（式中、ｎは３、ｍは５、ｐは５、Ｘは水素、ＹはＮｌ２　、ＺはＣ０Ｏ Ｈテある）の誘導体ｏｓ■−ｐ−例２９の化合物（１８，１ｇ　）を、エタノー ル（２００ｄ）　、アンモニア（６２ｇ）　、ｐｔｏ□（０，１８ｇ）　と−と もに室温でオートクレーブ中で処理し、ついで水素圧のもと３日間放置する。３ 日終了後、エチルエーテル（１００ｍｊりから再結晶後、１２ｇの表題化合物を うる。

分析： １、Ｒ，（ν＋＊ａｘ）：　３４００〜２８００．１５５０ｃｍ−’融点＝１５ ５〜１５８°Ｃ，（分解をともなう）塩基としてのタイター＝９８％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７２，６７７２，４２ Ｈ１１，８６１１，６８ Ｎ　４．７０　４．５９ 例３１ ３−へキシル−２−（６−ジアツーヘキシル）−シクロヘキ’／）Ｌ／−アミン 　式ＩＡ（式中、ｎは３、ｍは５、Ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮＨｚ　、ＺはＣＮ である）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−０５００９）。

例２５の３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル）−シクロヘキサンか ら出発し化合物ＩＢＩ−Ｐ−０１０３７（例３．４゜５．６．７．８）を調製に 対し用いたのと同様の方法を用いて、表題化合物をうる。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：　２２２０ａｎ−’’Ｈ−ＮＭＲ：２．２（ｔ、２Ｈ） 　；１．４（ｓ、２Ｂ）　；１．２〜０．９（幅広い、３１Ｈ）塩基としてのタ イター＝９２％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７８，４１７８，３２ Ｈ１２，４７１２，４５ Ｎ　９．６２　９．６３ 例３２ ５−スピロ−［２−（７−カルボキシ−ヘキシル）−３−ヘキシル−シクロヘキ シルクーイミダシリン−２，４−ジオン式ＩＡ（式中、ｎは３、ｍは５、Ｐは６ 、Ｘ及びＹはともに一緒になってヒダントイン核を形成し、ＺはＣ０ＯＨである ）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−０５０１０） 例２５の化合物（１８ｇ）を、水（９０ｍＲ）に溶解した水酸化ナトリウム溶液 （２，３２ｇ　）に溶解しついでシアン化カリウム（３，８ｇＬ炭酸アンモニウ ム（１７ｇＬ水（９０ｄ）を用い、例２に記載したと同様に処理する。しかるの ち、表題化合物を白色結晶固体（１２，５ｇ　）としてうる。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：　３２５０．１７２０．１６８０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ ：８．３（ｓ、１Ｂ）；２．３６（ｔ、２Ｈ）、　１．８〜０．９（幅広い３３ Ｈ）タイター（酸）＝９７％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ６６，２８６５，７５ Ｈ９，５３９，７３ Ｎ　７．３５　７．２６ 例３３ ３−へキシル−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−カルボニル−シクロヘ キサン ＤＭＳＯ（１，５１！、）　に溶解したカリウム第３プチレー）　（１４，５ｇ ）の溶液に、アルゴン雰囲気中、Ｐｈ＋ＰＣ］ＣＨｚＯＭｅ　（４４，４ｇ）を 添加し、２０分後、例２４の化合Ｔｈ（２８ｇ）を添加し、１６時間撹拌する。

ついで反応混合物を冷水（５００ｍｆｆ）に注ぎついで６Ｎ塩酸（３０ｄ）で酸 性化し、エチルエーテル（５００ｄ）で抽出しついで水／飽和塩化ナトリウム１ ：ｌの用量を用い中性になるまで洗浄する。溶剤を脱水しついで減圧下で蒸発乾 固させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理にゆだね、ヘキサン／酢酸エ チル８：２を用いて溶出させ、２３ｇの黄色オイルを得、これをアセトン（５０ ０ｄ）及び３Ｎ塩酸（１２０ｍｅ）に吸収させついで１時間撹拌する。これを水 （３００ｄ）に希釈しついでエチルエーテル（３００ｉｆ）で抽出する。エーテ ル相を、水／飽和塩化ナトリウム１：１用液で中性になるまで洗浄しついで脱水 する。反応混合物を減圧下で蒸発させ２１ｇの表題化合物をうる。

１、Ｒ，（νｍａｘ、）：　２７２０．１７４０ｃｍ−’例３４ ３−へキシル−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−ヒドロキシメチル−シ クロヘキサン 例３３の化合物（２１ｇ）を、メタノール（２００ｄ）に溶解しついで水素化ホ ウ素ナトリウム（１，１２ｇ）を用い０°〜＋５°Ｃで少しずつ処理する。０° 〜＋５°Ｃで１時間後、反応混合物を３Ｎ塩酸でゆっくり酸性化しついで相をエ ーテル（３００ｄ）で抽出する。エーテル相を、水で中性になるまで洗浄しつい で脱水する。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラ フィー処理にゆだね、８：２のヘキサン／酢酸エチルで溶出させ、８ｇの表題化 合物をうる。

１、Ｒ，（νｍａｘ、）：３２００ｃｕ＋−’、　１７４０ｃｍ−’。

例３５ ３−へキシル−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−アジドメチル−シクロ ヘキサン 例３４の化合物（８ｇ）をＣＨｚＣｌｚ（１００ｍｆｆ）　、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３ 　（４，９５１１１ｉり、塩化メシル（２，４戚）　、ＮａＮ＊　（３８ｇ）　 、水（５０ｄ）、ヘキサデシル−トリブチルホスホニウムプロミド（１，２ｇ） を用い、例７で記載したと同様に処理し、８．６ｇの表題化合物をうる。

１、Ｒ，（νｍａｘ）：２１２０．１７４０ｃｍ−’元素分析：　理論値　実験 値 Ｃ６９，００６６，９１ Ｈ１０，７５１０，５３ Ｎ　１１．４０　１１．２４ 例３６ ３−へキシル−２−（６−カルボキシ−ヘキシル）−アミノメチル−シクロヘキ サン　式ＩＡＣ式中、ｎは３、ｍは５、Ｐは６、Ｘは水素、ＹはＣＨＪ）１２、 ＺはＣ０ＯＨである）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−０５０１１） 例３５の化合物（８，３ｇ）を、メタノール（１６０ｍｌり　、５％Ｐｃｌ　／ Ｃ（１，１ｇ＞を用い例８に記載したと同様に処理し、澄明なオイル（７，４ｇ ）を得、これをメタノール（２５ｇ）に吸収させついで水（５００ｄ）に溶解し た水酸化ナトリウム（１，４９ｇ　）の溶液に添加する。反応混合物を６５°Ｃ で２時間撹拌しながら加熱し、ついで室温に冷却し、ｐ）ｌを６Ｎ塩酸で５．５ に調節する。反応混合物を＋５°Ｃで１時間撹拌し、得られた固体を濾過しつい でまず少量の冷メタノールで洗浄しついでエーテルで洗浄する。濾過しついで減 圧下で乾燥し３，５ｇの表題化合物をうる。

元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７３，７９７３，７８ Ｈ１２，０７１２−１４ Ｎ　４・３　４．３９ 塩基としてのタイター＝９４％ 例３７ ２−ペンチル−３−（７−カルボキシ−へブチル）−シクロメタノール（８００ ｍｌりに？８解した２−（ｎ−ペンチル）−３−（カルボメトキシへブチル）シ クロペンクン−１−オン（１５０ｇ　）　（ＩＬ　ＦＡＲＭＡＣｏ　２７．６１ ０（１９７２）に記載したと同様に調製する）の溶液を、０６〜＋５”Ｃで水酸 化ホウ素ナトリウム（２４，１ｇ　）を用い少しずつ処理する。０°〜５°Ｃで １．５時間後、反応混合物を水（９００ｄ）に注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化しついで エチルエーテル（１りで抽出する。有機相を水で中性になるまで洗浄しついで脱 水する。溶剤を蒸発させ、１４８ｇの澄明なオイルをうる。

Ｉ、Ｒ，（νｍａｘ）：３２００，１７３５ｃｍ−’例３８ ２−ペンチルー３−（７−カルボキシ−へブチル）−シクロペンチルアミン　式 ｒＢ（式中、ｎは２、ｍは４、ｐは７、Ｘは水素、ＹはＮ１（２、ＺはＣ００Ｈ テある）誘導体（ＩＢｒ−Ｐ−１０００２）。

例３７の化合物（１４８ｇ　）を、ＣＨ２Ｃｌ□（１，５ｆｔ）、（ＣｚＨｓ） 　３（１０９ｄ）　、塩化メシル（５４，８ｍｆｆ１）　、ＮａＮｒ　（６４， ５ｇ　）　、水（１，３ｆＬヘキサデシルートリブチルホスホニウムブロミド（ ２３，５ｇ　）を用い、例７で記載したと同様に処理し、しかるのち１４３ｇの クロマトグラフィー処理した化合物（１，Ｒ，＝２１００印−１）を得、しかる のちメタノール（１，５ｆｔ）、５％Ｐｄ　／Ｃ（２４ｇ）を用い、例８で記載 したと同様に処理する。１００ｇの澄明なオイルを得、これをメタノール（７０ ０ｍ）、炭酸カリウム（９３ｇＬ水（３１０ｄ）を用い、例１９で記載したと同 様に処理する。かくして４８ｇの表題化合物を、白色結晶固体の形でうる。

元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７２，６７７２，５８ Ｈ１１，３６１１，８３ Ｎ　４．７１　４．８２ 例３９ Ｎ−〔２−ペンチル−３−（７−カルボキシ−ヘプチル）−シクロペンチルツー メチル−アミン　式ＩＢ（式中、ｎは２、ｍは４、Ｐは７、Ｘは水素、ＹはＮＨ ＣＨ３、ＺはＣ０ＯＨである）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−１０００４） メタノール（１００ｄ）に？８解した２−（ペンチル−３−（カルボキシ−ヘプ チル）−シクロペンタノン−１−オン（５０ｇ）の溶液にメタノール（１００ｍ ｊりに溶解した水酸化ナトリウム（６，９ｇ）の溶液を添加する。この溶液を、 ＣＨ３Ｎ１（２（５３ｒｄ）及びＰｔＯｚ（Ｉｇ）を用い−４０”Ｃで５００ｄ のオウトクレープスティール中で処理する。これを水素（４気圧）のもと、さら に５０°Ｃで一２４時間加熱する。ついで触媒を濾別しついで乾燥し５０．８ｇ の白色半固体物質をうる。この残留物をＣ１ｈＣＮ（７００ｄ）で３時間０〜５ °Ｃで吸収させ、濾別し、５０ｇの表題化合物を白色結晶固体の形でうる。

分析： ｍ、ｐ、：２００〜２２４°Ｃ０ 塩基としてのタイター−９８％ １、Ｒ，（νｍａｘ）：３３００，１５００ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ：８．１　（ ｓ、　ＩＨ）　；２．５（ｓ、　ＩＨ）　；１．８〜０．９（幅広い、３２）１ ）　。

例４０ ２−ペンチル−３−（８−ヒドロキシ−オクチル）−シクロペンチルアミン　式 ＩＢ（式中、ｎは２、ｍは４、Ｐは７、Ｘは水素、ＹはＮＯ３、ＺはＣ）１２０ Ｂである）誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−１０００７）例３８の化合物のメチルエステル を、エチルエーテル（３００ｄ）　、水酸化アルミニウムヘチウム（２，８５ｇ 　）を用い、例１で記載したと同様に処理し、１６．８　ｇの表題化合物をうる 。

分析： 塩基としてのタイター＝９６％ １、Ｒ，（νｍａｘ）：　３０００．１６５０．１４６０ｃｍ−’’Ｈ：ＮＭＲ ：３．６（ｔ、２Ｈ）　；２．４（ｓ、３Ｈ）　；１．４〜０．９（中昌広い、 ３２Ｈ）　。

例４１ ２−　（６−カルボキシ−ヘキシル）−３−ヘプチル−シクロペンチルアミン　 式ＩＡ（式中、ｎは２、ｍは６、Ｐは６、Ｘは水素、ＹはＮ）ｌ！　、ＺはＣ０ ０Ｈである）誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−１２００４）この誘導体を、２−（カルボメ トキシ−ヘキシル）−シクロペンチル−２−エン−１−オンから出発し、化合物 ＩＢＩ−Ｐ−１０００２（例３７及び３８）を調製するために用いた方法と同様 ノ方法を用いて調製する。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：３３００．１５６０ｃｍ−’塩基としてのタイター＝９ ４％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ６Ｂ、４３　６７．８ Ｈ１０，８８１０，５１ Ｎ　４．２０　４．０９ 例４２ ２−（６，６−ジエトキシーヘキシル）−３−ヘキシル−シクロペンチルアミン 　式ＩＡ（式中、ｎは２、ｍは５、Ｐしよ５、Ｘは水素、ＹはＮＨｚ　、ＺはＣ ０ＯＨテある）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ表題化合物を、２−（５−カルボメトキシ −ペンチル）−シクロベント−２−エン−１−オンから出発し、化合物ＩＢＩ− Ｐ−０１０５３（例９，１０及び１１）の化合物を調製するためムこ用６ｔだ方 法と同様の方法により調製する。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：　３３４０ｃｍ−’’　Ｈ−ＮＭＲ：４．６　（ｔ、　 ２Ｈ）　；３．６　（ｍ、　５Ｈ）　；２　（ｓ、　２Ｈ）　：１．９〜０．９ 　（幅広い、３０Ｈ）　。

塩基としてのタイター−９６％ 元素分析：　理論値　実験値 Ｃ７３，８４７３，６９ Ｈ１２，６９１２，５８ Ｎ　４．０９　４．２０ 例４３ ２−　（６，６−ジエトキシーヘキシル）−３−ヘプチル−シクロペンチルアミ ン　式ＩＡ（式中、ｎは２、ｍは６、Ｐは５、Ｘは水素、ＹはＮＯ３、Ｚは−Ｃ ）ｌ（ＯＣ，Ｈｓ）２である）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−１２００８） 表題誘導体を２−（５−カルボメトキシ−ペンチル）−シクロベント−２−エン −１−オンから出発し、化合物ＩＢＩ−Ｐ−０１０２８（例９．１０及び１１） を調製するために用いた方法と同様の方法により調製する。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：　３３５０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ：４．４（ｔ、ＩＨ） 　；３．５（ｍ、５Ｈ）　；１．４〜０．９（幅広い、３７Ｈ）塩基としてのタ イター＝９５％ 例４４ ５−スピロ（２−（５−カルボキシ−ペンチル）−３−ヘプチル−シクロペンチ ル〕−イミダシリン−２，４−ジオン式ＩＡ（式中、ｎは２、ｍは６、Ｐは５、 Ｘ及びＹはヒダントイン核を構成し、ＺはＣ００Ｈである）の誘導体（ＩＢＩ− Ｐ−１２００９）表題化合物を、２−（５−カルボメトキシ−ペンチル）−シク ロベント−２−エン−１−オンから出発し、化合物ＩＢＩ−Ｐ−０１０２８（例 ２）を調製するために用いたと同様の方法により調１、Ｒ，（νｍａｘ）：３７ ００，３１００，１７７０，１７４０，１７２０．１４６０ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭ Ｒ：９．５（ｓ、ＩＨ）；７．３（ｓ、ＩＨ）；２．３（ｍ、４Ｈ）；１．４〜 ０．９５　（幅広い、２７Ｈ）。

例４５ １−シアノ−２−（６−カルボメトキシ−ヘキシル）−３−ヘキシル−シクロペ ンチルアミン 水（１００１Ｒ１）に溶解した水酸化ナトリウム（４，５５ｇ　）の溶液に、少 しずつ９−オキソ−１９、２０−ビス−ツルーブロスタン酸を添加しついでそれ が完全に溶解するまで撹拌しながら放置する。３０％の水酸化アンモニウム（１ ５０ｍｉり　、塩化アンモニウム（１０，１ｇ）及びシアン化カリウム（１２， ２８ｇ　）を室温で添加する。反応混合物を室温で３日間撹拌する。ついでＯ″ Ｃに冷　。

却しついで注意深く濃塩酸を用いｐＨ４になるまで酸性化しさらにエチルエーテ ル（５０Ｍりで抽出する。エーテル抽出液を水で洗浄しさらに脱水する。減圧下 で溶剤を蒸発せしめたのち、褐色オイル（２９ｇ）を得、これをエタノール（３ ００ｄ）に吸収させ、Ｐ−トルエン−スルホン酸（１８，５ｇ　）及び溶液を２ 時間還流する。しかるのち溶剤を少量になるまで蒸発させ、水（３００ｍ）及び １０％水酸化ナトリウム（１０ｄ）に注ぎついでエチルエーテル（３００ｄ）で 抽出する。エーテル抽出液を水で中性になるまで洗浄しさらに脱水する。

蒸発させ、さらにシリカゲルクロマトグラフィーを用い７：３のヘキサン／酢酸 エチルで溶出させ、１２ｇの表題化合物をうる。

１、Ｒ，（νｍａｘ）：　３３２０．３３５０，２２２０．１７４０．１６２０ ｃｍ−’塩基としてのタイター−９８％ 例４６ １−アミノメチル−２−（７−ヒトロキシーヘプチル）−３＝ヘキシル−シクロ ペンチルアミン　式ＩＡ（式中、ｎは２、ｍは５、Ｐは６、ＸはＮＨ，、ＹはＣ Ｈ２ＮＨ２、ＺはＣＨ２叶である）の誘導体（ＩＢＩ−Ｐ−０１０７０） ＴＨＦ（９０ｄ）に懸濁させたＬｉＡｌＨ４（３，４２ｇ）の懸濁液に、加熱還 流しながら、Ｔ）ＩＦ（２０ｍｆりに溶解した例４０の化合物（１０ｇ）の溶液 を滴下する。溶液を２．５時間還流させＯ″Ｃに冷却する。水（２０ｄ）及びエ チルエーテル（１００ｍｎ）を注意深く滴下する。相を分離しついで水相をエチ ルエーテル（１００ｄ）で抽出する。エーテル相を、水で中性になるまで洗浄し 、脱水する。蒸発後シリカゲルのクロマトグラフィーで処理し７：３の塩化メチ レン／メタノールを用いて溶出させ、表題化合物（３，５ｇ）をうる。

分析： １、Ｒ，（νｍａｘ）：　３３００，１６５０．１４８０ｃｍ−’’　Ｈ−ＮＭ Ｒ：３．６（ｔ、　２８）　；２．５　（ｓ、　２Ｈ）　；２．１　（ｓ　、　 ５Ｈ）　；　１．７〜０．９　（幅広い、３１）１）。

塩基としてのタイター−９８％。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．可能な光学的及び／または幾何異性体を含む次式：▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＡ）で表わされる化合物： 前記式中、ｎは２，３である；ｍは４，５，６，７である；ｐは５，６，７であ る；Ｙは、Ｘが水素、−ＮＨ３である時は−Ｎ−ＮＨ２，−ＣＨ２ＮＨ２，−Ｎ ＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖ま たは枝分れ鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換アリールを 表わす）または置換基Ｘとともに一緒になつで、Ｙはヒダントイン核を構成し、 さらにＺは−ＣＨ，−ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ，▲数式、化学式 、表等があります▼，−ＣＯＣＨ３，▲数式、化学式、表等があります▼，ＣＯ Ｗ．であり、ここでＲ及びＲ′は先に定義した意味を有し、さらにＷは−ＯＲ， −ＮＲＲ′である、ただし式ＩＡ（式中、ｎは２；ｍは５、Ｐは６；Ｘは水素； ＹはＮＲＲ′；及びＺは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＱは−ＯＨ ，Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ、フェノキシ、ブチルオキシ、または−ＮＨＲ′′（ ここでＲ′′はＣ１〜Ｃ５アルキルまた水素である）である）である）２．可能 な光学的及び／または幾何異性体を含む次式ＩＢ：▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＢ）で表わされる化合物： ここでｎは２，３であり：ｍは４，５，６，７であり；ｐは５，６，７であり； ＹはＸが水素、−ＮＨ２である場合−ＮＨ−ＮＨ２，−ＣＨ２−ＮＨ２，−ＮＲ Ｒ′（ここでＲ及びＲ′は同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖もしく は枝分れ鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換アリールを表 わす）を表わすか、または置換基Ｘとともに一緒になってＹはヒダントイン核を 構成し、さらにＺは−ＣＮ，−ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨＯ，▲数式 、化学式、表等があります▼，−ＣＯＣＨ３，▲数式、化学式、表等があります ▼，ＣＯＷ．であり、ここでＲ及びＲ′は先に定義した意味を有しさらにＷは− ＯＲ，−ＮＲＲ′である。 ３．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＨ２ＯＨで ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙ及びＸは共に一緒になってヒダントイン核を構 成しさらにＺは−ＣＨ２ＯＨである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＮである、 請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＨ（ＯＣ２ Ｈ５）２である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−Ｃ（ＯＣ２Ｈ ５）２ＣＨ３である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＣＨ２ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＯＯ Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＯＯＨ である、請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＨ２ＮＨ ２である、請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．ｎは３、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＯＯＨで ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 １２．ｎは３、ｍは５、ｐは５、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＯＯＨで ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 １３．ｎは３、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＮである 、請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．ｎは３、ｍは５、ｐは６、Ｙ及びＸはともに一緒になってヒダントイン核 を構成し、Ｚは−ＣＯＯＨである、請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．ｎは３、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＣＨ２ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＯ ＯＨである、請求の範囲第１項記載の化合物。 １６．ｎは３、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＨ２ＮＨ ２である、請求の範囲第１項記載の化合物。 １７．ｎは２、ｍは６、ｐは６、Ｘは水素、Ｙは−ＮＨ２及びＺはＣＯＯＨであ る、請求の範囲第１項記載の化合物。 １８．ｎは２、ｍは５、ｐは５、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＨ（ＯＣ ２Ｈ５）２である、請求の範囲第１項記載の化合物。 １９．ｎは２、ｍは６、ｐは５、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＨ（ＯＣ ２Ｈ５）２である、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０．ｎは２、ｍは６、ｐは５、Ｙ及びＸはともに一緒になってヒダントイン核 を構成し、Ｚは−ＣＯＯＨである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１．ｎは２、ｍは４、ｐは７、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺは−ＣＯＯＨで ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２．ｎは２、ｍは４、ｐは７、Ｙは−ＮＨＣＨ３、Ｘは水素及びＺは−ＣＯＯ Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３．ｎは２、ｍは４、ｐは７、Ｙは−ＮＨ２、Ｘは水素及びＺはＣＨ２ＯＨで ある、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４．ｎは２、ｍは５、ｐは６、Ｙは−ＣＨ２ＮＨ２、ＸはＮＨ２及びＺは−Ｃ Ｈ２０Ｈである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５．請求の範囲第１項記載の式１Ａ（式中、Ｘは水素であり、Ｙは一ＮＲＲ′ 基（ここで基中Ｒ及びＲ′は同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖及び 枝分れ鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルまたは置換アリールを 表わす）である）の化合物の調製方法であって、式ＩＩＩＡ（式中、記号ｎ，ｍ ，ｐ，Ｚは式ＩＡで定義された意味を有する）で表わされる環状ケトンを、極性 有機溶媒中、チッ素雰囲気下かつ金属触媒の存在のもと、２０℃〜反応混合物の 還流温度の範囲内の温度で、１〜１００時間にわたって、アンモニアまたは−Ｎ ＨＲＲ′アミンと反応せしめることを含んでなる、前記方法。 ２６．請求の範囲第２項記載の式ＩＢ（式中、Ｘは水素であり、Ｙは−ＮＲＲ′ 基（基中、Ｒ及びＲ′は同一でも異なっていてもよく、各々水素、直鎖または枝 分れ鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルまたは置換アリールを表 わす）である）で表わされる化合物の調製方法であって、式ＩＩＩＢ（式中、記 号ｎ，ｍ，ｐ及びＺは、式ＩＢで定義した意味を有する）で表わされる環状ケト ンを、有機極性溶媒中、チッ素雰囲気下かつ金属触媒の存在のもと、２０℃〜反 応混合物の還流温度範囲内の温度で、１〜１００時間にわたって、アンモニアま たは−ＮＨＲＲ′アミンと反応せしめることを含んでなる、前記方法。 ２７．請求の範囲第１項記載の式ＩＡ（式中、Ｘ及びＹはともに一緒になってヒ ダントイン核を構成する）の化合物の調製方法であって、式ＩＩＩＡ（ここで式 中、記号ｎ．ｍ，ｐ及びＺは式ＩＡで定義した意味を有する）で表わされるケト ンを、調節したｐＨのもと、極性溶媒中かつ２０℃〜反応混合物の還流温度で、 １〜２０時間にわたって、アルカリもしくはアルカリ土類金属シアン化物と反応 せしめることを含んでなる、前記方法。 ２８．請求の範囲第２項記載の式ＩＢ（式中、Ｘ及びＹはともに一緒になってヒ ダントイン核を構成する）の化合物の調製方法であって、式ＩＩＩＢ（式中、記 号ｎ，ｍ，ｐ及びＺは式ＩＢで定義された意味を有する）のケトンを、調節され たｐＨのもと、極性溶媒中かつ２０℃〜反応混合物の還流温度で、１〜２０時間 にわたって、アルカリもしくはアルカリ土類金属シアン化物と反応せしめること を含んでなる、前記方法。 ２９．有効成分として、請求の範囲第１項記載の式ＩＡの化合物、またはその医 薬として許容されうる塩を含むことを特徴とする、抗潰瘍活性を有する医薬組成 物。 ３０．有効成分として、請求の範囲第２項記載の式ＩＢの化合物、またはその医 薬として許容されうる塩を含んでなることを特徴とする、抗潰瘍活性を有する医 薬組成物。