JP2995448B2 - （６ｓ）−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの製造法 - Google Patents
（６ｓ）−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの製造法Info
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- JP2995448B2 JP2995448B2 JP5346845A JP34684593A JP2995448B2 JP 2995448 B2 JP2995448 B2 JP 2995448B2 JP 5346845 A JP5346845 A JP 5346845A JP 34684593 A JP34684593 A JP 34684593A JP 2995448 B2 JP2995448 B2 JP 2995448B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、次式：
【０００２】
【化１】
【０００３】で示される (６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−
ネオプテリンの工業的な製造法に関するものである。
ネオプテリンの工業的な製造法に関するものである。
【０００４】
【従来の技術】テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンは強い
ラジカル消去作用を有する為、各種虚血障害等の活性酸
素等が関与している症状に対して治療改善効果が認めら
れている（特願平04-304525)。更に、テトラヒドロ−Ｄ
−ネオプテリンは、癌転移抑制や制癌剤の副作用治癒に
有効である（特願平04-304525)。一方、テトラヒドロ−
Ｄ−ネオプテリンは、６Ｓ体、６Ｒ体及びそれらの混合
物において、同様な生理活性を有する。しかしながら、
６Ｓ体と６Ｒ体はジアステレオマーである為、本品を医
薬品として開発するためには、ジアステレオマー混合物
ではなく、高純度の６Ｓ体又は６Ｒ体が必要である。そ
の為、高純度の６Ｓ体又は６Ｒ体を選択的に又、経済的
に量産する製造法の開発が望まれている。特に６Ｓ体は
医薬品として望ましい化合物である。
ラジカル消去作用を有する為、各種虚血障害等の活性酸
素等が関与している症状に対して治療改善効果が認めら
れている（特願平04-304525)。更に、テトラヒドロ−Ｄ
−ネオプテリンは、癌転移抑制や制癌剤の副作用治癒に
有効である（特願平04-304525)。一方、テトラヒドロ−
Ｄ−ネオプテリンは、６Ｓ体、６Ｒ体及びそれらの混合
物において、同様な生理活性を有する。しかしながら、
６Ｓ体と６Ｒ体はジアステレオマーである為、本品を医
薬品として開発するためには、ジアステレオマー混合物
ではなく、高純度の６Ｓ体又は６Ｒ体が必要である。そ
の為、高純度の６Ｓ体又は６Ｒ体を選択的に又、経済的
に量産する製造法の開発が望まれている。特に６Ｓ体は
医薬品として望ましい化合物である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】一般に、テトラヒドロ
−Ｄ−ネオプテリンを製造する方法としては、Ｄ−ネオ
プテリンを接触還元する方法が知られている。しかし、
この方法では、６Ｓ体と６Ｒ体の混合物を生じ、これら
は分割しなければならない。この分割は高速液体クロマ
トグラフィーを用いる方法（J. Biochem., 98, 1341 (1
985)) が開発されているが工業的に使用するには困難で
あり、現在有利な分割方法はない。更に、選択的に合成
する方法として、塩基性条件下での酸化白金による接触
還元法（Heterocycle, 23, 3115 (1985)) が開発されて
いるが、選択性はＳ／Ｒ比が2.7と低く、生成物より容
易な方法で６Ｓ体を単離することはできず、未だ満足な
方法は見いだされていない。
−Ｄ−ネオプテリンを製造する方法としては、Ｄ−ネオ
プテリンを接触還元する方法が知られている。しかし、
この方法では、６Ｓ体と６Ｒ体の混合物を生じ、これら
は分割しなければならない。この分割は高速液体クロマ
トグラフィーを用いる方法（J. Biochem., 98, 1341 (1
985)) が開発されているが工業的に使用するには困難で
あり、現在有利な分割方法はない。更に、選択的に合成
する方法として、塩基性条件下での酸化白金による接触
還元法（Heterocycle, 23, 3115 (1985)) が開発されて
いるが、選択性はＳ／Ｒ比が2.7と低く、生成物より容
易な方法で６Ｓ体を単離することはできず、未だ満足な
方法は見いだされていない。
【０００６】このような経緯にもとづき、本発明は、テ
トラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの６Ｓ体を高い比率で得
ることができ、工業的に利用可能な（６Ｓ）−テトラヒ
ドロ−Ｄ−ネオプテリンの選択的製造法を提供するもの
である。
トラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの６Ｓ体を高い比率で得
ることができ、工業的に利用可能な（６Ｓ）−テトラヒ
ドロ−Ｄ−ネオプテリンの選択的製造法を提供するもの
である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討を
行った結果、Ｄ−ネオプテリンをアミン類の存在下pH10
〜13、圧力が80〜120kg/cm2 の条件下で接触還元するこ
とによって、不斉合成率Ｓ／Ｒを４以上に高めることが
出来、再結晶により容易にテトラヒドロ−Ｄ−ネオプテ
リンの６Ｓ体を得ることができる製造法を見出し、本発
明を完成した。
行った結果、Ｄ−ネオプテリンをアミン類の存在下pH10
〜13、圧力が80〜120kg/cm2 の条件下で接触還元するこ
とによって、不斉合成率Ｓ／Ｒを４以上に高めることが
出来、再結晶により容易にテトラヒドロ−Ｄ−ネオプテ
リンの６Ｓ体を得ることができる製造法を見出し、本発
明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、Ｄ−ネオプテリンを
高圧塩基性存在下で接触還元して得られることを特徴と
する（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの製造
法である。
高圧塩基性存在下で接触還元して得られることを特徴と
する（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテリンの製造
法である。
【０００９】本発明は、前記接触還元の条件が、アミン
類の存在下にpH10〜13、圧力80〜120kg/cm2であること
を特徴とする。この製造法は次の反応式によって示され
る。
類の存在下にpH10〜13、圧力80〜120kg/cm2であること
を特徴とする。この製造法は次の反応式によって示され
る。
【００１０】
【化２】
【００１１】本発明を実施するには、Ｄ−ネオプテリン
をアミン類でpH10〜13に調整した水、アルコール系又は
これらの混合溶媒中白金系触媒を用いて接触還元する。
白金系触媒としては、例えば白金黒、酸化白金(PtO2)、
白金炭素(Pt/C)、白金アルミナ(Pt/アルミナ) 等が挙げ
られる。また、アルコール系溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、エチレングリコール等が挙げられ
る。
をアミン類でpH10〜13に調整した水、アルコール系又は
これらの混合溶媒中白金系触媒を用いて接触還元する。
白金系触媒としては、例えば白金黒、酸化白金(PtO2)、
白金炭素(Pt/C)、白金アルミナ(Pt/アルミナ) 等が挙げ
られる。また、アルコール系溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、エチレングリコール等が挙げられ
る。
【００１２】アミン類としては、メチルアミン、エチル
アミン等の第１級アミン；ジメチルアミン、ジプロピル
アミン、ピペリジン等の第２級アミン；トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第３級
アミン；テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テト
ラエチルアンモニウムヒドロキシド等の第４級アンモニ
ウムが挙げられる。これらのアミン類は溶液のpHが10〜
13になる量において添加される。本発明においては、ア
ミン類の存在が必須であり、他の塩基、例えば水酸化ア
ルカリ等の無機塩基を使用してpHを上記範囲に調整して
も、不斉合成率Ｓ／Ｒは低く、収率も悪い。また、pHが
前記範囲以外では、不斉合成率Ｓ／Ｒは低い。
アミン等の第１級アミン；ジメチルアミン、ジプロピル
アミン、ピペリジン等の第２級アミン；トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第３級
アミン；テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テト
ラエチルアンモニウムヒドロキシド等の第４級アンモニ
ウムが挙げられる。これらのアミン類は溶液のpHが10〜
13になる量において添加される。本発明においては、ア
ミン類の存在が必須であり、他の塩基、例えば水酸化ア
ルカリ等の無機塩基を使用してpHを上記範囲に調整して
も、不斉合成率Ｓ／Ｒは低く、収率も悪い。また、pHが
前記範囲以外では、不斉合成率Ｓ／Ｒは低い。
【００１３】本発明方法は通常の接触還元の操作によっ
て行うことができ、反応温度は−５℃〜30℃で特に０〜
10℃が好ましい。反応温度が−５℃以下では反応が進み
難く、また30℃を超えると副反応が多くなるので望まし
くない。H2圧力は80〜120kg/cm2 にすることが好まし
い。80kg/cm2未満では反応が進み難く、120kg/cm2 を超
えると反応は進むが、経済性の面から望ましくない。
て行うことができ、反応温度は−５℃〜30℃で特に０〜
10℃が好ましい。反応温度が−５℃以下では反応が進み
難く、また30℃を超えると副反応が多くなるので望まし
くない。H2圧力は80〜120kg/cm2 にすることが好まし
い。80kg/cm2未満では反応が進み難く、120kg/cm2 を超
えると反応は進むが、経済性の面から望ましくない。
【００１４】このようにするとき、不斉合成率Ｓ／Ｒが
約4.0以上にて（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテ
リンを得ることができる。この生成物から再結晶するこ
とにより、高純度の（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオ
プテリンを単離収得することができる。
約4.0以上にて（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオプテ
リンを得ることができる。この生成物から再結晶するこ
とにより、高純度の（６Ｓ）−テトラヒドロ−Ｄ−ネオ
プテリンを単離収得することができる。
【００１５】
【実施例】次に実施例を挙げて説明する。 実施例１ Ｄ−ネオプテリン20g、白金ブラック4.0gを水600ml に
加え、これにトリエチルアミン48gを加え、pH12.0に調
整した。これをオートクレーブに入れ、H2圧力100kg/cm
2、温度０〜５℃、回転数1000r.p.m.で攪拌し20時間反
応させた。反応物に濃塩酸96mlを加え、触媒を濾過して
除去し、減圧下浴温35℃以下で濃縮し、残留物をメタノ
ールで再結晶し茶白色結晶、（６Ｓ）−テトラヒドロ−
Ｄ−ネオプテリン・２塩酸塩（結晶水１分子含）を9.89
g得た。
加え、これにトリエチルアミン48gを加え、pH12.0に調
整した。これをオートクレーブに入れ、H2圧力100kg/cm
2、温度０〜５℃、回転数1000r.p.m.で攪拌し20時間反
応させた。反応物に濃塩酸96mlを加え、触媒を濾過して
除去し、減圧下浴温35℃以下で濃縮し、残留物をメタノ
ールで再結晶し茶白色結晶、（６Ｓ）−テトラヒドロ−
Ｄ−ネオプテリン・２塩酸塩（結晶水１分子含）を9.89
g得た。
【００１６】13C-NMR (2.9N DC1):δ(ppm) 158.90, 15
3.24, 149.25, 87.82, 75.17, 70.13, 64.56, 55.97, 4
2.79 ［α］D 25=＋17.18 (C=0.32, 0.1N HC1): IR. (KBr):(cm-1) 3260, 2971, 2689, 1709, 1647, 157
4, 1466, 1427, 1370, 1335,1293, 1157, 1088, 1057,
1022, 1003, 957, 911, 872, 818, 772, 737, 683,640,
579, 512 UV (0.1N HC1): λmax=256.2nm
3.24, 149.25, 87.82, 75.17, 70.13, 64.56, 55.97, 4
2.79 ［α］D 25=＋17.18 (C=0.32, 0.1N HC1): IR. (KBr):(cm-1) 3260, 2971, 2689, 1709, 1647, 157
4, 1466, 1427, 1370, 1335,1293, 1157, 1088, 1057,
1022, 1003, 957, 911, 872, 818, 772, 737, 683,640,
579, 512 UV (0.1N HC1): λmax=256.2nm
【００１７】実施例２ Ｄ−ネオプテリン20mg、白金ブラック4.0mgを水2ml に
加え、これに表１に示す塩基を加え、所定pHに調整し
た。これをオートクレーブに入れ、H2圧力100kg/cm2、
温度０〜５℃、回転数1000r.p.m.で攪拌し20時間反応さ
せた。反応物に濃塩酸0.75mlを加え触媒を濾過して除
き、この濾液部について高速液体クロマトグラフィーで
分析し、それぞれのＳ／Ｒ比および（Ｒ体＋Ｓ体) の収
率を求めた。その結果は表１の通りである。
加え、これに表１に示す塩基を加え、所定pHに調整し
た。これをオートクレーブに入れ、H2圧力100kg/cm2、
温度０〜５℃、回転数1000r.p.m.で攪拌し20時間反応さ
せた。反応物に濃塩酸0.75mlを加え触媒を濾過して除
き、この濾液部について高速液体クロマトグラフィーで
分析し、それぞれのＳ／Ｒ比および（Ｒ体＋Ｓ体) の収
率を求めた。その結果は表１の通りである。
【００１８】高速液体クロマトグラフィー測定条件 検出器: 紫外吸光光度計（測定波長：265nm) カラム: Partisil-10SCX, 4.6×250mm 移動相: 40mMリン酸アンモニウム・リン酸(pH=3.0) 流量: 1ml/min
【００１９】
【表１】
【００２０】
【発明の効果】Ｄ−ネオプテリンを高圧塩基性の条件下
に接触還元することによって、容易に（６Ｓ）−テトラ
ヒドロ−Ｄ−ネオプテリンを製造する方法を提供するこ
とができた。
に接触還元することによって、容易に（６Ｓ）−テトラ
ヒドロ−Ｄ−ネオプテリンを製造する方法を提供するこ
とができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 475/04 B01J 23/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｄ−ネオプテリンをアミン類の存在下、
pH10〜13、圧力が80〜120kg/cm2の条件下で接触還元し
て得られることを特徴とする（６S）−テトラヒドロ−
Ｄ−ネオプテリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5346845A JP2995448B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | （６ｓ）−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5346845A JP2995448B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | （６ｓ）−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188233A JPH07188233A (ja) | 1995-07-25 |
| JP2995448B2 true JP2995448B2 (ja) | 1999-12-27 |
Family
ID=18386200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5346845A Expired - Fee Related JP2995448B2 (ja) | 1993-12-27 | 1993-12-27 | （６ｓ）−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2995448B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008516A1 (en) | 1996-08-30 | 1998-03-05 | Suntory Limited | Preventives or remedies for diseases induced by hypofunction of nitric oxide synthase (nos) |
-
1993
- 1993-12-27 JP JP5346845A patent/JP2995448B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１２，（１９８５），ｐ．３１１５−３１２０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07188233A (ja) | 1995-07-25 |
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