JPH0413357B2 - - Google Patents
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- JPH0413357B2 JPH0413357B2 JP60012477A JP1247785A JPH0413357B2 JP H0413357 B2 JPH0413357 B2 JP H0413357B2 JP 60012477 A JP60012477 A JP 60012477A JP 1247785 A JP1247785 A JP 1247785A JP H0413357 B2 JPH0413357 B2 JP H0413357B2
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- biopterin
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- erythro
- amines
- catalyst
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は式（）
で表わされる（6R）−テトラヒドロ−Ｌ−バイオ
プテリンの製造法、更に詳細には、テトラヒドロ
−Ｌ−バイオプテリンの6R体を高い比率で得る
ことができる工業的な製造法に関する。 〔従来の技術及び問題点〕 テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（以下
「BPH4」と略称する）には６位の水素の立体配
置により6R体と6S体の異性体が存在する
〔Furrer，H.J.ら：Helv.Chim.Acta，62，2577
（1979）〕。 そして、なかんずく（6R）−BPH4はフエニル
アラニン水酸化酵素の補酵素であると同時に、他
の芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素でもある。 それゆえ、その欠乏は神経伝達物質であるセロ
トニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレ
ナリンなどを欠乏させ、重篤な神経症状をおこさ
せる。また、先天性代謝異常症の一つである悪性
高フエニルアラニン血症はきそんの薬物療法では
容易には治療できない難病であるが、これは
（6R）−BPH4の欠乏によりフエニルアラニンのチ
ロシンへの変換が阻害されるために起ることが知
られている。 悪性高フエニルアラニン血症の治療に（6R）−
BPH4の投与が考えられるが、そのためには本品
を高純度に経済的に製造する方法の開発が望まれ
ている。 テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリンを製造する
方法としては、Ｌ−エリスロ−バイオプテリンを
酵素的あるいは化学的に還元する方法が知られて
いる。就中酵素法は6R体のみが得られるという
利点はあるが、装置及び操作が煩雑であると共に
製造コストが高く工業的方法としては不利なるを
免れない。一方化学的方法によると、6R体と6S
体の混合物を生じ、これは分割しなければならな
いが、この分割は極めて困難であり、現在その有
利な分割法は知られていない。 従つて、従来から（6R）−BPH4を高比率で、
出来ればこれを選択的に合成する方法の開発が望
まれているが、未だ満足な方法は見出されていな
い。 〔問題点を解決するための手段〕 斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、Ｌ−エリスロ−バイオプテリン又はそ
のアシル誘導体を白金黒を触媒として特定の条件
下接触還元すれば、不斉合成率Ｒ／Ｓを著しく高
めることができ、しかもこのような高いＲ／Ｓ値
のものであれば容易に（6R）−BPH4を分離収得
できることを見出し、本発明を完成した。 従つて、本発明は、Ｌ−エリスロ−バイオプテ
リン又はそのアシル誘導体（）を白金黒を触媒
としてアミン類の存在下PH10〜13で接触還元し、
アシル基が存在する場合にはこれを脱離して
（6R）−テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（）
を製造する方法であり、これは次の反応式によつ
て示される。 （式中、ＲはＨ又はアシル基を示す） 本発明を実施するには、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体（）をアミン類
でPH10〜13に調整した水、アルコール系又はこれ
らの混合溶媒中で白金黒を触媒として接触還元す
る。アルコール系溶媒としては、メタノール、エ
タノール、メチルセルソルブ、エチレングリコー
ル等が挙げられる。アミン類としては、メチルア
ミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等の
第１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピペリジン、モルホリン等の第２級アミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第３級
アミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の
第４級アミン等が挙げられる。このアミン類はPH
10〜13になるように添加すればよく、PHがこれよ
り低くなると、不斉合成率が低下し、高くなると
不斉合成率Ｒ／Ｓ及び収率が共に低下する。 触媒は種々の触媒、就中白金系触媒の中でも白
金黒が特異的であり、他のものに比較し極めて高
い不斉合成率Ｒ／Ｓを示す。 本発明方法は通常の接触還元の操作によつて行
うことができ、反応温度は−10℃〜50℃が、H2
圧力は１Kg／cm2以上、特に１〜100Kg／cm2が好ま
しい。 このようにするとき、不斉合成率Ｒ／Ｓ約７以
上にて（6S）−BPH4又はそのアシル誘導体を得
ることができる。アシル基の一部は上記反応によ
つて除去されるが、まだこれが残存する場合に
は、塩酸等によつて加水分解することにより容易
に除去される。この生成物を再結晶することによ
り高純度の（6R）−BPH4を単離収得することが
できる。 〔発明の効果〕 叙上の如く、本発明は従来化学的合成法では製
造困難であつた（6R）−BPH4を高い不斉合成率
Ｒ／Ｓでしかも高収率にて製造することに成功し
た極めて優れた発明である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する 実施例 １ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン1.0ｇ（4.22ミ
リモル）、白金ブラツク0.20ｇを水95mlに加え、
これに10％テトラエチルアンモニウムヒドロキシ
ドを加え、PH＝12.0に調整した。これをオートク
レーブに入れ、H2圧力100Kg／cm2、温度０〜５
℃、回転数1000r.p.m.で撹拌し20時間反応させ
た。反応物に濃塩酸５mlを加え、触媒を過して
除き、減圧下浴温35℃以下で濃縮し、残留物を
3N塩酸とエタノールの混合触媒より再結晶した。 融点244.5℃（分解）の白色結晶、（6R）−
BPH42HClを1.13ｇ得た。 元素分析値 理論値(%) 分析値(%) C9H17Cl2N5O3 Ｃ 34.41 34.50 Ｈ 5.45 5.41 Ｎ 22.29 22.58 旋光度〔α〕25 D：−6.39゜（Ｃ，0.68；0.1N HCl） 1H−NMR（CD3OD−D2O）：4.10−3.70（5H，
ｍ，Ｈ−Ｃ（６，７，1′，2′）），1.40（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，Ｈ−Ｃ（3′）） 実施例 ２ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン1.0ｇ（4.22ミ
リモル）、白金ブラツク0.20ｇを水95mlに加え、
これに第１表の塩基を加え所定PHに調整した。こ
れをオートクレーブに入れ、H2圧力100Kg／cm2、
温度０〜５℃、回転数1000r.p.mで撹拌し20時間
反応させた。反応物に濃塩酸５mlを加え、触媒を
過して除き、この液部について高速液体クロ
マトグラフイーで分析し、それぞれのＲ／Ｓ比お
よび（Ｒ体＋Ｓ体）の収率をもとめた。その結果
は第１表の通りである。 高速液体クロマトグラフイー測定条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：
275nm） カラム：Partisil−10SCX，4.5×250mm 移動相：30mMリン酸アンモニウム・3mM
亜硫酸アンモニウム（PH＝3.0） 流 量：２ml／min
プテリンの製造法、更に詳細には、テトラヒドロ
−Ｌ−バイオプテリンの6R体を高い比率で得る
ことができる工業的な製造法に関する。 〔従来の技術及び問題点〕 テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（以下
「BPH4」と略称する）には６位の水素の立体配
置により6R体と6S体の異性体が存在する
〔Furrer，H.J.ら：Helv.Chim.Acta，62，2577
（1979）〕。 そして、なかんずく（6R）−BPH4はフエニル
アラニン水酸化酵素の補酵素であると同時に、他
の芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素でもある。 それゆえ、その欠乏は神経伝達物質であるセロ
トニン、ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレ
ナリンなどを欠乏させ、重篤な神経症状をおこさ
せる。また、先天性代謝異常症の一つである悪性
高フエニルアラニン血症はきそんの薬物療法では
容易には治療できない難病であるが、これは
（6R）−BPH4の欠乏によりフエニルアラニンのチ
ロシンへの変換が阻害されるために起ることが知
られている。 悪性高フエニルアラニン血症の治療に（6R）−
BPH4の投与が考えられるが、そのためには本品
を高純度に経済的に製造する方法の開発が望まれ
ている。 テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリンを製造する
方法としては、Ｌ−エリスロ−バイオプテリンを
酵素的あるいは化学的に還元する方法が知られて
いる。就中酵素法は6R体のみが得られるという
利点はあるが、装置及び操作が煩雑であると共に
製造コストが高く工業的方法としては不利なるを
免れない。一方化学的方法によると、6R体と6S
体の混合物を生じ、これは分割しなければならな
いが、この分割は極めて困難であり、現在その有
利な分割法は知られていない。 従つて、従来から（6R）−BPH4を高比率で、
出来ればこれを選択的に合成する方法の開発が望
まれているが、未だ満足な方法は見出されていな
い。 〔問題点を解決するための手段〕 斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、Ｌ−エリスロ−バイオプテリン又はそ
のアシル誘導体を白金黒を触媒として特定の条件
下接触還元すれば、不斉合成率Ｒ／Ｓを著しく高
めることができ、しかもこのような高いＲ／Ｓ値
のものであれば容易に（6R）−BPH4を分離収得
できることを見出し、本発明を完成した。 従つて、本発明は、Ｌ−エリスロ−バイオプテ
リン又はそのアシル誘導体（）を白金黒を触媒
としてアミン類の存在下PH10〜13で接触還元し、
アシル基が存在する場合にはこれを脱離して
（6R）−テトラヒドロ−Ｌ−バイオプテリン（）
を製造する方法であり、これは次の反応式によつ
て示される。 （式中、ＲはＨ又はアシル基を示す） 本発明を実施するには、Ｌ−エリスロ−バイオ
プテリン又はそのアシル誘導体（）をアミン類
でPH10〜13に調整した水、アルコール系又はこれ
らの混合溶媒中で白金黒を触媒として接触還元す
る。アルコール系溶媒としては、メタノール、エ
タノール、メチルセルソルブ、エチレングリコー
ル等が挙げられる。アミン類としては、メチルア
ミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミン等の
第１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピペリジン、モルホリン等の第２級アミン、
トリメチルアミン、トリエチルアミン等の第３級
アミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、ベ
ンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド等の
第４級アミン等が挙げられる。このアミン類はPH
10〜13になるように添加すればよく、PHがこれよ
り低くなると、不斉合成率が低下し、高くなると
不斉合成率Ｒ／Ｓ及び収率が共に低下する。 触媒は種々の触媒、就中白金系触媒の中でも白
金黒が特異的であり、他のものに比較し極めて高
い不斉合成率Ｒ／Ｓを示す。 本発明方法は通常の接触還元の操作によつて行
うことができ、反応温度は−10℃〜50℃が、H2
圧力は１Kg／cm2以上、特に１〜100Kg／cm2が好ま
しい。 このようにするとき、不斉合成率Ｒ／Ｓ約７以
上にて（6S）−BPH4又はそのアシル誘導体を得
ることができる。アシル基の一部は上記反応によ
つて除去されるが、まだこれが残存する場合に
は、塩酸等によつて加水分解することにより容易
に除去される。この生成物を再結晶することによ
り高純度の（6R）−BPH4を単離収得することが
できる。 〔発明の効果〕 叙上の如く、本発明は従来化学的合成法では製
造困難であつた（6R）−BPH4を高い不斉合成率
Ｒ／Ｓでしかも高収率にて製造することに成功し
た極めて優れた発明である。 〔実施例〕 次に実施例を挙げて説明する 実施例 １ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン1.0ｇ（4.22ミ
リモル）、白金ブラツク0.20ｇを水95mlに加え、
これに10％テトラエチルアンモニウムヒドロキシ
ドを加え、PH＝12.0に調整した。これをオートク
レーブに入れ、H2圧力100Kg／cm2、温度０〜５
℃、回転数1000r.p.m.で撹拌し20時間反応させ
た。反応物に濃塩酸５mlを加え、触媒を過して
除き、減圧下浴温35℃以下で濃縮し、残留物を
3N塩酸とエタノールの混合触媒より再結晶した。 融点244.5℃（分解）の白色結晶、（6R）−
BPH42HClを1.13ｇ得た。 元素分析値 理論値(%) 分析値(%) C9H17Cl2N5O3 Ｃ 34.41 34.50 Ｈ 5.45 5.41 Ｎ 22.29 22.58 旋光度〔α〕25 D：−6.39゜（Ｃ，0.68；0.1N HCl） 1H−NMR（CD3OD−D2O）：4.10−3.70（5H，
ｍ，Ｈ−Ｃ（６，７，1′，2′）），1.40（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，Ｈ−Ｃ（3′）） 実施例 ２ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン1.0ｇ（4.22ミ
リモル）、白金ブラツク0.20ｇを水95mlに加え、
これに第１表の塩基を加え所定PHに調整した。こ
れをオートクレーブに入れ、H2圧力100Kg／cm2、
温度０〜５℃、回転数1000r.p.mで撹拌し20時間
反応させた。反応物に濃塩酸５mlを加え、触媒を
過して除き、この液部について高速液体クロ
マトグラフイーで分析し、それぞれのＲ／Ｓ比お
よび（Ｒ体＋Ｓ体）の収率をもとめた。その結果
は第１表の通りである。 高速液体クロマトグラフイー測定条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：
275nm） カラム：Partisil−10SCX，4.5×250mm 移動相：30mMリン酸アンモニウム・3mM
亜硫酸アンモニウム（PH＝3.0） 流 量：２ml／min
【表】
＊実施例−１
実施例 ３ 塩基として、トリエチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチルアミン及びテトラエチルアンモニウム
ヒドロオキシドを使用してPHを12に調整し、反応
温度とH2圧力を変えて実施例２と同様に操作し
た。その結果は第２〜５表のとおりである。
実施例 ３ 塩基として、トリエチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチルアミン及びテトラエチルアンモニウム
ヒドロオキシドを使用してPHを12に調整し、反応
温度とH2圧力を変えて実施例２と同様に操作し
た。その結果は第２〜５表のとおりである。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 ４
Ｌ−エリスロ−バイオプテリン20mg、白金黒４
mgを第６表の溶媒２mlに加え、第６表の塩基を加
えて所定PHに調整した。これをオートクレーブに
入れ、H2圧力100Kg／cm2、第６表の温度で20時間
反応させた。反応物を実施例２と同様にし操作し
て、不斉合成率Ｒ／Ｓと（Ｒ体＋Ｓ体）収率を測
定した。その結果は第６表のとおりである。
mgを第６表の溶媒２mlに加え、第６表の塩基を加
えて所定PHに調整した。これをオートクレーブに
入れ、H2圧力100Kg／cm2、第６表の温度で20時間
反応させた。反応物を実施例２と同様にし操作し
て、不斉合成率Ｒ／Ｓと（Ｒ体＋Ｓ体）収率を測
定した。その結果は第６表のとおりである。
【表】
実施例 ５
水又は有機溶媒２mlにトリアセチル−Ｌ−エリ
スロ−バイオプテリン20mg、白金黒４mg及び塩基
を加え、オートクレーブ中で、H2気圧100Kg／
cm2、温度20℃にて20時間反応させた。反応物に
3N塩酸20mlを加え、触媒を去し、液1.5mlに
濃塩酸0.5mlを加え、３日間放置して脱アセチル
化した。これを実施例２と同条件下高速液体クロ
マトグラフイーで分析し、Ｒ／Ｓと（Ｒ体＋Ｓ
体）収率を測定した。その結果は第７表のとおり
である。
スロ−バイオプテリン20mg、白金黒４mg及び塩基
を加え、オートクレーブ中で、H2気圧100Kg／
cm2、温度20℃にて20時間反応させた。反応物に
3N塩酸20mlを加え、触媒を去し、液1.5mlに
濃塩酸0.5mlを加え、３日間放置して脱アセチル
化した。これを実施例２と同条件下高速液体クロ
マトグラフイーで分析し、Ｒ／Ｓと（Ｒ体＋Ｓ
体）収率を測定した。その結果は第７表のとおり
である。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｌ−エリスロ−バイオプテリン又はそのアシ
ル誘導体を白金黒を触媒としてアミン類の存在下
PH10〜13で接触還元し、アシル基が存在する場合
にはこれを脱離することを特徴とする（6R）−テ
トラヒドロ−Ｌ−バイオプテリンの製造法。 ２ 反応を水／及びアルコール系溶媒中行うこと
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製造
法。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60012477A JPS61172876A (ja) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造法 |
| US06/824,288 US4713454A (en) | 1985-01-28 | 1986-01-23 | Preparation process of (6R)-tetrahydro-L-biopterin |
| CA000500218A CA1262347A (en) | 1985-01-28 | 1986-01-23 | Preparation process of (6r)-tetrahydro-l-biopterin |
| DE8686100944T DE3680800D1 (de) | 1985-01-28 | 1986-01-24 | Verfahren zur herstellung von (6r)-tetrahydro-l-biopterin. |
| EP86100944A EP0191335B1 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-24 | Preparation process of (6r)-tetrahydro-l-biopterin |
| AT86100944T ATE66229T1 (de) | 1985-01-28 | 1986-01-24 | Verfahren zur herstellung von (6r)-tetrahydro-l- biopterin. |
| AU52720/86A AU581052B2 (en) | 1985-01-28 | 1986-01-24 | Preparation process of (6R)-tetrahydro-L-biopterin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60012477A JPS61172876A (ja) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8164213A Division JP2711828B2 (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | （６ｒ）−テトラヒドローｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61172876A JPS61172876A (ja) | 1986-08-04 |
| JPH0413357B2 true JPH0413357B2 (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=11806461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60012477A Granted JPS61172876A (ja) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | （６ｒ）−テトラヒドロ−ｌ−バイオプテリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61172876A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60178887A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-12 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ−ビオプテリンの製造法 |
| CA2678125C (en) * | 2003-11-17 | 2014-10-14 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
| AU2006237936B2 (en) * | 2005-04-14 | 2011-06-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing alpha form crystals of sapropterin hydrochloride |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60142959A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
-
1985
- 1985-01-28 JP JP60012477A patent/JPS61172876A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61172876A (ja) | 1986-08-04 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |