JP3000562B2

JP3000562B2 - 新規４′‐エピ‐４′‐アミノアンスラサイクリン

Info

Publication number: JP3000562B2
Application number: JP2502349A
Authority: JP
Inventors: アンジエルツチ，フランチエスコ; バルジヨツテイ，アルベルト; フアイアルデイ，ダニエラ; ステフアネツリ，ステフアニア; スアラート，アントニーノ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1989-02-07
Filing date: 1990-02-02
Publication date: 2000-01-17
Anticipated expiration: 2015-01-17
Also published as: CA2046645A1; AU4951090A; IL93258A0; DE69000019D1; HU206700B; ATE72445T1; IE900403L; JPH04503210A; ES2041050T3; HUT58065A; EP0381989B1; IL93258A; FI96605C; PT93071B; GR3003873T3; HU901678D0; NZ232305A; EP0381989A1; ZA90835B; MY105541A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗腫瘍活性を有する新しい種類のアンスラサ
イクリン配糖体、それらの製造方法、それらを含有する
医薬組成物及び幾つかの哺乳動物の腫瘍の治療にそれら
を使用することに関する。本発明は幾つかの新規中間体
の製造にも関する。

本発明は一般式１及び2: （式中、R₁は水素、弗素、ヒドロキシ及びアミノから成
るグループから選択され、R₂及びR₃は共にヒドロキシを
表わすか又はR₂とR₃の１つが水素、ニトロ若しくはアミ
ノであってR₂とR₃のもう１つがヒドロキシである）を有
するアンスラサイクリン配糖体及びその医薬上許容し得
る塩を提供する。好ましい塩は塩酸塩である。

一般式１及び２のアンスラサイクリン配糖体には次の
ものが挙げられる。

４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′
−エピ−アミノ−ダウノルビシン（1a:R₁＝R₂＝R₃＝OH）４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′
−エピ−アミノ−ドキソルビシン（2a:R₁＝R₂＝R₃＝OH）４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ−４′−
デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノルビシン（1b:R₁＝NH₂,R₂＝R₃＝OH）４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ−４′−
デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシン（2b:R₁＝NH₂,R₂＝R₃＝OH）４−デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−４′
−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノルビシン（1c:R₁＝F,R₂＝R₃＝OH）４−デメトキシ−４−フロオロ−３′−デアミノ−４′
−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシン（2c:R₁＝F,R₂＝R₃＝OH）４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ−４′−
デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノルビシン（1d:R₁＝R₃＝OH,R₂＝Ｈ）４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ−４′−
デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシン（2d:R₁＝R₃＝OH,R₂＝Ｈ）４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノ
ルビシン（1e:R₁＝H,R₂＝OH,R₃＝NO₂）４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン（2e:R₁＝H,R₂＝OH,R₃＝NO₂）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノ
ルビシン（1f:R₁＝H,R₂＝NO₂,R₃＝OH）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン（2f:R₁＝H,R₂＝NO₂,R₃＝OH）４−デメトキシ−11−デオキシ−11−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノ
ルビシン（1g:R₁＝H,R₃＝NH₂,R₂＝OH）４−デメトキシ−11−デオキシ−11−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン（2g:R₁＝H,R₃＝NH₂,R₂＝OH）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノ
ルビシン（1h:R₁＝H,R₂＝NH₂,R₃＝OH）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン（2h:R₁＝H,R₂＝NH₂,R₃＝OH）本発明の新規アンスラサイクリン配糖体抗生物質、即
ち式１及び２の抗生物質は（ａ）一般式３又は6: （式中、R₁,R₂及びR₃は、R₂もR₃もアミノ基でないこと
を除き、前記定義と同じである）のアグリコンと（ｂ）
式4: （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）の保護
ハロ糖の縮合生成物である。

前記のアンスラサイクリンの製造のための合成方法に
は次の２方法がある。即ち図式Ｉに記載する方法Ａは式
３のアグリコンの使用を含み、図式IIに示す方法Ｂは式
６のアグリコンの使用を含む。式２のＣ−６又はＣ−11
アミノ化合物の製造は図式IIIに説明する。

方法Ａ本発明は、式２の配糖体についてR₂もR₃もアミノ基で
はないことを除いて、前記定義と同じ式１又は２のアン
スラサイクリン配糖体、又はその医薬上許容し得る酸付
加塩の製造方法を提供する。その方法は次のステップを
包含する。

（ｉ）式3: （式中、R₂もR₃もアミノ基でないことを除いて、R₁,R₂
及びR₃は前記定義と同じである）のアグリコンを、式4: （式中、Ｘはハロゲンである）の１−ハロ−2,3,4,6−
テトラデオキシ−４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミ
ド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシドと縮合するこ
と、（ii）こうして得られる式5: （式中、R₁,R₂及びR₃はステップ（ｉ）の定義と同じで
ある）の化合物からＮ−トリフルオロアセチル基を除去
し、前記の式１（但し、R₂もR₃もアミノ基でないとす
る）のアンスラサイクリン配糖体を得ること、（iii）所望により、ステップ（ii）で得られる前記の
式１の配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変える
こと、（iv）所望により、ステップ（ii）で得られる、前記の
式１のR₂及びR₃の１つがニトロ基である配糖体、又はス
テップ（iii）で得られるその前記の塩を還元して、前
記の式１のR₂及びR₃がアミノ基である配糖体を得、かつ
所望により、前記の式１のR₂及びR₃の１つがアミノ基で
ある配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変えるこ
と、（ｖ）所望により、ステップ（ii）で得られる前記の式
１の配糖体又はステップ（iii）で得られるその医薬上
許容し得る酸付加塩を臭素化し、こうして得られる14−
ブロモ誘導体を加水分解して、前記定義の式２の対応す
るアンスラサイクリン配糖体を形成すること、並びに、（vi）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬上許
容し得る酸付加塩に変えること。

この手順により、対応するアグリコン３と保護ハロ糖
４からアンスラサイクリン配糖体の製造ができるように
なる。手順はUS−Ａ−4,107,423号に記載のそれと同様
である。カップリング生成物をダウノルビシン誘導体１
に加水分解し、US−Ａ−3,803,124号に記載の方法によ
り対応するドキソルビシン誘導体２に変換することがで
きる。

図式Ｉの反応系列の出発物質は、よく知られている４
−デメチルダウノマイシノン（3a:R₁＝R₂＝R₃＝OH）、
アグリコンである４−デメトキシ−４−アミノダウノマ
イシノン（3b:R₁＝NH₂,R₂＝R₃＝OH）（EP−Ａ−028826
8）、４−デメトキシ−４−フルオロダウノマイシノン
（3c:R₁＝F,R₂＝R₃＝OH）［G.W.Morrow及びJ.Swenton,
J.Org.Chem.;52,713,1987］及び４−デメチル−６−デ
オキシダウノマイシノン（3d:R₁＝R₃＝OH,R₂＝Ｈ）［US
−Ａ−4,600,537号］である。Ｃ−11及びＣ−６ニトロ
アグリコンである４−デメトキシ−11−デオキシ−11−
ニトロダウノマイシノン（3e:R₁＝H,R₂＝OH,R₃＝NO₂）
及び４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウノ
マイシノン（3f:R₁＝H,R₂＝NO₂,R₃＝OH）であって、両
方ともUS−Ａ−4,749,693号に記載されている。

式３のアグリコンは一般に、モレキュラーシーブとト
リフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に式４の化合物
と室温でステップ（ｉ）の反応させ、Ｎ−トリフルオロ
アセチル配糖体5a−ｆの１つを形成する。式1a−ｆの化
合物は、穏やかなアルカリ加水分解によりアミノ保護基
を除去して得られる。ステップ（ii）では、式５の化合
物はアセトンに溶解し、0.2N水酸化ナトリウム水溶液を
用いて、温度０℃で１時間穏やかなアルカリ加水分解に
付するのが好ましく、これにより前記の式１の配糖体を
得る。メタノール性塩化水素を用いて処理することによ
り塩酸塩を生じる。

ステップ（iv）では、還元はPd/C、たとえば10％Pd/C
を用いる処理により行うのが典型的である。従って、式
１のニトロ配糖体又はその塩は10％Pd/Cの存在下にメタ
ノールとシクロヘキセンの混合物中で10分間還流し得
る。得られる式１のアミノ配糖体は前記のようなその塩
酸塩として単離することができる。

好ましくは、式１の前記配糖体を無水メタノールとジ
オキサンの混合物に溶解し、臭素のクロロホルム溶液を
用いてステップ（ｖ）で処理して対応する14−ブロモ誘
導体を得る。これをギ酸ナトリウムの水溶液を用いて室
温で２日間加水分解し、前記の式２の配糖体を遊離塩基
として得る。ステップ（vi）で前記の式２の配糖体をそ
の塩酸塩として単離する。塩酸塩としての式２の配糖体
の単離は、メタノール性塩化水素を用いて配糖体を処理
することにより行うものが典型的である。

この方法の実施態様により、４−デメチルダウノマイ
シノン（3a）を、乾燥塩化メチレンに溶解し、モレキュ
ラーシーブとトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下
に１−クロロ−2,3,4,6−テトラデオキシ−４−（Ｎ−
トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピ
ラノシド（４）と室温で１時間反応させて、Ｎ−保護グ
リコシド5aを得る。これをアセトンに溶解し、0.2N水酸
化ナトリウム水溶液を用いて、温度０℃で１時間、穏や
かなアルカリ加水分解に付して、式1aの化合物を遊離塩
基として得る。このものは、無水のメタノール性塩化水
素を用いて処理し、その塩酸塩として単離する。

所望により、1aを塩化メチレン中で臭素と反応させて
その14−ブロモ誘導体を得る。これをギ酸ナトリウムの
水溶液を用いて窒素雰囲気中で室温で48時間加水分解し
た後、式2dの化合物を遊離塩基として得る。これを無水
メタノール性塩化水素を用いて処理して、その塩酸塩と
して単離する。

方法Ｂ本発明は、R₂もR₃もアミノ基ではないことを除き、前
記定義の式２のアンスラサイクリン配糖体、又はその医
薬上許容し得る酸付加塩の製造方法を提供する。その方
法は次のステップを包含する。

（ｉ′）式6: （式中、R₂もR₃もアミノ基でないことを除き、R₁,R₂及
びR₃は前記定義と同じである）の14−保護アグリコン
を、前記定義と同じ式４の１−ハロ−2,3,4,6−テトラ
デオキシ−４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ
−エリトロ−ヘキソピラノシドと縮合すること、（ii′）得られる式7: （式中、R₁,R₂及びR₃は前記定義と同じである）のＮ−
保護配糖体から14−保護基を除去して、式8: （式中、R₁,R₂及びR₃は前記定義と同じである）の化合
物を得ること、（iii′）式８の化合物を、式9: （式中、R₁,R₂及びR₃は前記定義と同じである）の9,14
−オルトホルメート誘導体に変換すること、（iv′）Ｎ−トリフルオロアセチル基とオルトホルメー
ト保護基を除去して、前記の式２の配糖体を得ること、
並びに、（ｖ′）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬上
許容し得る酸付加塩に変換すること。

この手順により、（ａ）対応する14−ヒドロキシル化
保護アグリコンと（ｂ）保護ハロ糖４のカップリングに
より、一般式２のアンスラサイクリン配糖体の製造がで
きるようになる。その手順はUS−Ａ−4,107,423号に記
載のものと同様である。図式IIには、ドキソルビシン誘
導体2a−ｆまでの経路を描いてある。出発物質はアグリ
コン3a−ｆであって、適当な官能基が導入され、側鎖が
14−アセトキシ誘導体として保護されたアグリコンであ
る。

ステップ（ｉ′）で、式６のアグリコンをモレキュラ
ーシーブとトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に
式４の１−クロロ−ヘキサピラノシドと室温で反応させ
るのが典型的である。ステップ（ii′）では、式７の化
合物を炭酸カリウムを用い窒素雰囲気中で０℃で４時間
処理するのが好ましい。一般的にはステップ（iii′）
では式８の化合物を、オルトギ酸トリエチルを用いて、
たとえば塩化メチレン中で、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム塩の存在下に室温で１時間処理する。

好ましくはステップ（iv′）で、式９の化合物を穏や
かなアルカリ加水分解に付してＮ−トリフルオロアセチ
ル基を除去し、酢酸を用いて処理しオルトホルメート保
護基を除去し、前記の式２の配糖体を遊離塩基として得
る。これをステップ（ｖ′）で無水メタノール性塩化水
素を用いて処理し、配糖体をその塩酸塩として単離す
る。

更に詳細には、１つの実施態様において、４−デメト
キシ−11−デオキシ−11−ニトロダウノマイシノン（3
d:R₁＝H,R₂＝OH,R₃＝NO₂）を乾燥ジオキサンに溶解し、
臭素の塩化メチレン溶液を用いて室温で２時間処理し、
次いでヘキサンを用いて沈殿させる。残留物をアセトン
に溶解し、酢酸カリウムを添加して１時間撹拌しアセト
キシ誘導体6dを得る。その化合物を乾燥塩化メチレンに
溶解して前記のように１−クロロ−2,3,4,6−テトラデ
オキシ−４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−
エリトロ−ヘキソピラノシド（４）と反応させ、保護さ
れた14−アセトキシ−Ｎ−トリフルオロアセチル配糖体
7dを得る。

保護基を除去するため、化合物7dをまずメタノールに
溶解して、窒素雰囲気中炭酸カリウムを用い０℃で４時
間処理し8dを得る。次いでこれをオルトギ酸トリエチル
を用いて塩化メチレン中で、ｐ−トルエンスルホン酸ピ
リジニウム塩の存在下に室温で１時間処理して9,14−オ
ルトホルメート誘導体9eを得る。これを穏やかなアルカ
リ加水分解に付してＮ−保護基を除去し、最後に酢酸を
用いて処理し、オルトホルメート保護基を除去して遊離
塩基として化合物1eを得る。これを無水メタノール性塩
化水素を用いて処理することにより、その塩酸塩として
単離する。

本発明は、前記式２のアンスラサイクリン配糖体（式
中、R₁が前記定義と同じで、R₂及びR₃の１つがヒドロキ
シであり、R₂及びR₃のもう１つがアミノ基である）、又
はその医薬上許容し得る酸付加塩の製造方法をも提供す
る。その方法は下記ステップを包含する。

（ｉ′）前記定義の式９（式中、R₂及びR₃の１つがヒド
ロキシであってR₂及びR₃のもう１つがニトロ基である）
の9,14−オルトホルメート誘導体のＣ−６又はＣ−11の
ニトロ基を還元すること、（ii′）このようにして形成したＣ−６又はＣ−11アミ
ノ基含有化合物からＮ−トリフルオロアセチル基とオル
トホルメート保護基を除去して、前記の式２の配糖体を
得ること、並びに、（iii′）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬
上許容し得る酸付加塩に変換すること。

図式IIIは、対応するＣ−６及びＣ−11保護ニトロ配
糖体から出発して式２のＣ−６及びＣ−11アミノアンス
ラサイクリンまでの経路を示す。9,14−オルトホルメー
トニトロ誘導体9e又は9fは、そのニトロ化合物を10％Pd
/Cの存在下にメタノール及びシクロヘキセンの混合物中
で10分間還流し、たとえば方法Ａ又は方法Ｂについて前
記したように、塩基性媒質中でＮ−トリフルオロアセチ
ル基を除去し、酢酸を用いてオルトホルメート保護基を
除去して、それぞれアミノ配糖体2g又は2hに変換し得
る。化合物2g及び2hは無水メタノール性塩化水素を用い
て処理することによりそれぞれの塩酸塩に変換し得る。

前記により明らかなように、本発明の方法は幾つかの
新規中間体の製造と使用を含む。これらもまた、本発明
の範囲内であり、特に式５及び７〜９の化合物がそれで
ある。

本発明は、医薬上許容し得る担体若しくは希釈剤と共
に、式１若しくは２のアンスラサイクリン配糖体又はそ
の医薬上許容可能な酸付加塩を含む医薬組成物をも提供
する。慣用の担体及び希釈剤を使用し得る。組成物は慣
用の仕方で製剤化し及び投与し得る。

本発明の化合物はヒト又は動物の体の治療方法に有用
である。それらは抗腫瘍剤として有用である。治療上有
効量を患者に投与する。腫瘍の成長を抑制するのに充分
な量を投与し得る。腫瘍は結腸腺癌又はグロス白血病腫
瘍であり得る。

本発明の化合物の生物活性をドキソルビシン及び４−
デメトキシダウノルビシン（４−dem−DNR）と対比し、
LoVo（ヒト結腸腺癌）細胞及びLoVo/DX細胞に対してイ
ンビトロで生物活性の試験を行った。結果を表１に示
す。

以下の実施例により本発明を説明する。

実施例１４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′
−エピ−アミノ−ダウノルビシン塩酸塩（1a）の調製 0.76g（2mmol）の４−デメチルダウノマイシノン（3
a）をモレキュラーシーブ（４Å）の存在下に300mlの無
水塩化メチレンを用いて溶解した。混合物を10℃に冷却
し、窒素を通じて泡立たせ、0.86g（3.2mmol）の１−ク
ロロ−2,3,4,6−テトラデオキシ−４−（Ｎ−トリフル
オロアセトアミド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシド
（４）の40mlの無水塩化メチレン中の溶液及び0.78g
（3.0mol）のトリフルオロメタンスルホン酸銀の40mlの
ジエチルエーテル中の溶液を撹拌下に滴下して添加し
た。20分後、反応混合物を30mlの炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液を用いて処理し過した。有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し
た。残留物を塩化メチレンとアセトン（体積比98:2）の
混合物を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により0.8gの４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デ
オキシ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノ
ルビシン（5a）を得た。化合物5aをアセトンに溶解し、
0.2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて０℃で処理して、
トリフルオロアセチル保護基を除去した。１時間後溶液
をpH8.1に調整し、塩化メチレンを用いて繰返し抽出し
た。有機抽出物をまとめ、乾燥して小容量となるまで濃
縮した後、無水メタノール性塩化水素を用いてpH3.5に
酸性化した。ジエチルエーテルの添加により、塩酸塩と
して0.64g（収率54％）の標題化合物1aを得た。融点168
〜169℃（分解を伴う）。Kieselgel Plate（Merck
F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチレン／メタノール／酢酸／水
（体積比80:20:7:3）のTLC Rf:0.73。MS−FD:［Ｍ］⁺4
97。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ:1.21（d,J＝6.2Hz,3H,
5′−CH₃）,1.6〜1.8（m,4H,2′−CH₂,3′−CH₂）,2.1
〜2.3（m,2H,8−CH₂）,2.27（s,3H,COCH₃）,2.85（m,1
H,4′−Ｈ）,2.95（m,2H,10−CH₂）,4.11（dq,J＝6.2,
9.9Hz,1H,5′−Ｈ）,4.98（m,1H,7−Ｈ）,5.22（s,1H,9
−OH）,7.40（dd,J＝2.0,7.5Hz,1H,3−Ｈ）,7.82（m,2
H,1−H,2−Ｈ）,8.10（bs,3H,4′−NH₃＋）,11.96（s,1
H,11−OH）,12.87（s,1H,6−OH）,13.40（s,1H,4−O
H）。

実施例２４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ−４′−
デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノルビシン塩酸塩
（1b）の調製 0.38g（1mmol）の４−デメトキシ−４−アミノダウノ
マイシノン（3b）を実施例１に記載の手順に従って、0.
37g（1.5mmol）の１−クロロ−2,3,4,6−テトラデオキ
シ−４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−エリ
トロ−ヘキソピラノシド（４）とカップリングし、0.35
g（収率60％）の標題化合物1bを塩酸塩として得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf:0.45。¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ（特定シグナ
ルのみ）:2.27（s,3H,COCH₃）,2.85（m,1H,4′−Ｈ）,
4.98（m,1H,7−Ｈ）,6.80（bd,2H,4−NH₂）,6.93（d,J
＝8.0Hz,1H,3−Ｈ）,7.46（t,J＝8.0Hz,1H,2−Ｈ）,7.6
4（d,J＝8.0Hz,1H,1−Ｈ）,8.10（bs,3H,4′−NH₃＋）,
13.52（s,1H,11−OH）,14.00（s,6−OH）。

実施例３４−デメトキシ−４−フルオロ−３′−デアミノ−４′
−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノルビシン塩酸
塩（1c）の調製 0.38g（1mmol）の４−デメトキシ−４−フルオロダウ
ノマイシノン（3c）を実施例１に記載の手順に従って、
0.37g（1.5mmol）の１−クロロ−2,3,4,6−テトラデオ
キシ−４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−エ
リトロ−ヘキソピラノシド（４）とカップリングし、0.
48gのＮ−トリフルオロアセチル誘導体5cを得た。

標準手順に従ってＮ−保護基を除去した後、0.40g
（収率74％）の標題化合物1cを得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf:0.68,融点158〜159℃（分解を伴う）。

実施例４４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′
−エピ−アミノ−ドキソルビシン塩酸塩（2a）の調製 0.3g（0.6mmol）の４−デメチル−３′−デアミノ−
４′−デオキシ−４′−エピ−アミノダウノルビシン
（1a）を無水メタノールとジオキサンの混合物に溶解
し、US−Ａ−3,803,124号に記載の方法により、100mlの
塩化メチレン中9gの臭素を含む溶液1.2mlを添加して、1
4−ブロモ誘導体を得た。これを20mlのアセトンに溶解
して2mlの水に溶解した0.4gのギ酸ナトリウムを用いて
処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで水
を添加して塩化メチレンを用いて抽出した。標準的な仕
上操作の後、得られた赤い溶液を真空下に濃縮して小容
量とし、無水メタノール性塩化水素を用いてpH3.5に調
整し、次いで過剰のジエチルエーテルを添加して、0.2g
（収率75％）の標題化合物2aを塩酸塩で得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf:0.60。

実施例５４−デメチル−６−デオキシ−14−アセチル−アドリア
マイシノン（6d）の調製 150mlの無水ジオキサン中に0.85g（2.3mmol）の４−
デメチル−６−デオキシ−ダウノマイシノン（3d）を溶
解した溶液に、100mlの塩化メチレン中に9gの臭素を含
む溶液4.6mlを添加した。混合物を室温に２時間放置
し、その後で、ｎ−ヘキサンを添加してブロモ誘導体を
沈殿させて回収した。残留物を300mlのアセトンを用い
て溶解し、攪拌下に2.7gの酢酸カリウムを添加した。１
時間後、反応混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、水
洗した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
して減圧下に溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、0.75g（収率76％）の標
題化合物6dを得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.13。

EI−MS:［Ｍ］⁺462。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ:1.88（dd,J＝9.3,13.1
Hz,1H,8ax−Ｈ）,2.06（s,3H,COCH₃）,2.41（dd,J＝5.
7,13.1Hz,1H,8e−Ｈ）,2.76〜3.04（２つのd,J＝18.6H
z,2H,10−CH₂）,4.57（m,1H,7−Ｈ）,5.09〜5.23（２つ
のd,J＝17.8Hz,1H,COCH₂ OCO）,5.89（d,J＝6.6Hz,1H,7
−OH）,6.10（s,1H,9−OH）,7.39（dd,J＝1.5,7.9Hz,1
H,3−Ｈ）7.7〜7.9（m,2H,1−H,2−Ｈ）,7.90（s,1H,6
−Ｈ）,12.60〜12.90（２つのbs,2H,4−OH,11−OH）。

実施例６４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ−４′−
デオキシ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ド
キソルビシン（8d）の調製 0.61g（1.43mmol）の４−デメチル−６−デオキシ−1
4−アセチル−アドリアマイシノン（6d）を、250mlの無
水塩化メチレン及び150mlの無水テトラヒドロフランを
用いて溶解した。混合物を10℃に冷却し、窒素を通じて
泡立て、50mlの無水塩化メチレンに溶解した1g（4mmo
l）の１−クロロ−2,3,4,6−テトラデオキシ−４−（Ｎ
−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソ
ピラノシド（４）及び50mlのジエチルエーテルに溶解し
た1g（4mmol）のトリフルオロメタンスルホン酸銀を、
撹拌下に滴下して添加した。20分後、反応混合物を20ml
の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて処理し過し
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
て、真空下に溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して、0.4g（収率44％）の４
−デメチル−６−デオキシ−14−アセチル−３′−デア
ミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロ
アセチルドキソルビシン（7d）を得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比9:1）のTLC Rf:0.45。

FD−MS:［Ｍ］⁺636。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ（特定シグナルのみ）:
1.06（d,J＝6.0Hz,3H,5′−CH₃）,1.6〜2.0（m,5H,8ax
−H,2′−CH₂,3′−CH₂）,2.05（s,3H,COCH₃）,3.56
（m,1H,4′−Ｈ）,3.93（m,1H,5′−Ｈ）,5.14（m,2H,C
OCH₂ OCO）,5.17（m,1H,1′−Ｈ）,9.37（bd,J＝8.6Hz,
1H,NHCOCF₃）,12.45,12.91（２つのs,2H,4−OH,11−O
H）。

化合物7dを200mlのメタノールを用いて溶解し、2mlの
炭酸カリウムの10％水溶液を用いて０℃で処理して、窒
素雰囲気下に０℃に４時間放置した。

溶液を酢酸を用いて中和し、水で希釈して生成物を塩
化メチレンを用いて抽出した。シリカゲル過後、0.25
gの標題化合物8dを回収した（収率89％）。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比9:1）のTLC Rf:0.26。

FD−MS:［Ｍ］⁺593。

実施例７４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ−４′−
デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシン，塩酸
塩（2d）の調製実施例６に記載のようにして調製した生成物8d 0.2g
（0.33mmol）を60mlの乾燥塩化メチレンを用いて溶解
し、15mlのオルトギ酸トリエチル及び0.1gのｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム塩を添加した。１時間後、溶
液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下
に小容量となるまで濃縮した。溶液をｎ−ヘキサン中に
注入して、9,14−オルトギ酸エステル誘導体9dの沈殿を
過して集めた。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.7。

残留物を200mlの0.2N水酸化ナトリウム水溶液を用い
て溶解し、溶液を窒素雰囲気下に８℃で10時間放置し
た。それから溶液を酢酸を用いてpH8.5に調整し、塩化
メチレンを用いて抽出した。標準的な仕上げ操作の後、
得られた遊離塩基を酢酸の水溶液を用いて室温で２時間
処理した。混合物は炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて
pH8.5とし、塩化メチレンを用いて抽出した。溶媒を真
空下に除去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、0.12g（収率66％）の標題化合物を遊
離塩基として得た。これを無水メタノール性塩化水素を
用いて処理して塩酸塩2dに変換した。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf:0.52。融点155℃（分解）。

FD−MS:［Ｍ］⁺438。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ:1.21（d,J＝6.2Hz,3H,
5′−CH₃）,1.7〜2.0（m,5H,8ax−H,2′−CH₂,3′−C
H₂）,2.4〜2.5（m,1H,8e−Ｈ）,2.77,3.08（２つのd,J
＝17.7Hz,2H,10−CH₂）,2.88（m,1H,4′−Ｈ）,3.95（d
q,J＝6.2,9.8Hz,1H,5′−Ｈ）,4.55（d,J＝5.5Hz,2H,CH
₂ OH）,4.76（m,1H,7−Ｈ）,4.84（t,J＝5.5Hz,1H,CH₂
OH）,5.20（m,1H,1′−Ｈ）,5.93（s,1H,9−OH）,7.40
（dd,J＝1.6,7.7Hz,1H,3−Ｈ）,7.7〜7.9（m,2H,2−H,1
−Ｈ）,7.74（s,1H,6−Ｈ）。

実施例８４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−14−アセ
チルアドリアマイシノン（6e）の調製 2.3g（5.7mmol）の４−デメトキシ−11−デオキシ−1
1−ニトロ−ダウノマイシノン（3e）を、実施例５に記
載した手順に従って、1.8g（収率70％）の標題化合物6e
に変換した。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.2。

FD−MS:［Ｍ］⁺455。

¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ:2.11（ddd,J＝1.8,5.0,1
5.0Hz,1H,8ax−Ｈ）,2.18（s,3H,COCH₃）,2.56（ddd,J
＝2.2,2.2,15.0Hz,1H,8e−Ｈ）,2.88（dd,J＝2.2,18.2H
z,1H,10e−Ｈ）,3.18（d,J＝18.2Hz,1H,10ax−Ｈ）,3.4
2（dd,J＝1.8,3.3Hz,1H,7−OH）,4.68（s,1H,9−OH）,
5.04,5.34（２つのd,J＝18.2Hz,2H,COCH₂ OCO）,5.42
（m,1H,7−Ｈ）,7.88（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.29（m,2H,
1−H,4−Ｈ）,13.71（s,1H,6−OH）。

実施例９４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−9,14−オ
ルトホルメート−３′−デアミノ−４′−デオキシ−
４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ドキソルビシ
ン（9e）の調製 1.76g（3.8mmol）の生成物6eを実施例１に記載の手順
に従ってトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に1.
3g（5.2mmol）のクロロ糖４と縮合して、1.13g（収率44
％）の14−アセチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−誘導
体7eを得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.37。

FD−MS:［Ｍ］⁺665。

¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ:1.28（d,J＝5.8Hz,3H,5′
−CH₃）,1.8〜1.9（m,4H,2′−CH₂,3′−CH₂）,2.10（d
d,J＝3.8,15.0Hz,1H,8ax−Ｈ）,2.18（s,3H,COCH₃）,2.
56（ddd,J＝1.6,1.6,15.0Hz,1H,8e−Ｈ）,2.94（dd,J＝
1.6,18.3Hz,1H,10e−Ｈ）,3.19（d,J＝18.3Hz,1H,10ax
−Ｈ）,3.7〜4.1（m,2H,4′−H,5′−Ｈ）,4.94,5.32
（２つのd,J＝17.8Hz,2H,COCH₂ OCO）,5.40（m,2H,7−
H,1′−Ｈ）,6.55（bd,J＝8.6Hz,1H,NHC＝CF₃）,7.87
（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.2〜8.4（m,2H,1−H,4−Ｈ）,1
3.70（s,1H,6−OH）。

生成物7eを1000mlのメタノールを用いて溶解し、０℃
に冷却した後、炭酸ナトリウムの10％水溶液を撹拌下に
窒素雰囲気中で添加した。３時間後、混合物を酢酸を用
いてpH7とし、、水を用いて希釈して、生成物を標準的
手順に従って塩化メチレンを用いて抽出した。粗製物を
ジエチルエーテルから晶出させて、0.9g（収率87％）の
化合物、４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−
３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−Ｎ−ト
リフルオロアセチル−ドキソルビシン（8e）を得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.17。

生成物8eを実施例７の記載のようにｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム塩の存在下にオルトギ酸トリエチル
を用いて処理し、0.78g（収率76％）の標題化合物9eを
得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.48。

実施例10 ４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン（2e）の調製実施例７に記載の手順に従って、0.32g（0.43mmol）
の化合物9eを初めに塩基性媒質中で加水分解してＮ−保
護基を除去し、次いで酢酸を用いてオルトギ酸エステル
保護基を除去した。無水メタノール性塩化水素を用いて
処理し、0.16g（収率61％）の標題化合物2eを塩酸塩と
して得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸（体積比80:20:1）のTLC Rf:
0.30。

融点159℃（分解）MS−FD:［Ｍ］⁺527。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆,50℃）δ:1.23（d,J＝6.2H
z,3H,5′−CH₃）,1.7〜1.9（m,4H,2′−CH₂,3′−C
H₂）,2.26（m,2H,8−CH₂）,2.82（m,2H,10−CH₂）,2.84
（m,1H,4′−Ｈ）,4.16（dq,J＝6.2,9.5Hz,1H,5′−
Ｈ）,4.4〜4.7（m,3H,COCH₂ OH,COCH₂ OH）,5.08（m,1
H,7−Ｈ）,5.24（m,1H,1′−Ｈ）,5.53（s,1H,9−OH）,
7.98（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.1〜8.3（m,2H,1−H,4−
Ｈ）。

実施例11 ４−デメトキシ−11−デオキシ−11−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン塩酸塩（2g）の調製実施例９に記載のようにして調製した、0.32g（0.43m
mol）の４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−
9,14−エチル−オルトホルメート−３′−デアミノ−
４′−デオキシ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルドキソルビシン（9e）を、200mlのメタノールに溶解
して、20mlのシクロヘキセン及び0.2gの10％Pd/Cを撹拌
下に添加した。混合物を10分間還流させ、次いで室温で
冷却して触媒を別し、真空下に溶媒を除去した。残留
物を0.2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて回収し、窒素
雰囲気下に10℃に８時間保った。その後、酢酸を用いて
溶液をpH5にし、室温に２時間放置した。混合物を炭酸
水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、塩化メチレンを
用いて抽出し、標準的な仕上げ操作の後、11−アミノ誘
導体を遊離塩基として得た。それをメタノール性塩化水
素を用いて処理し、0.15g（収率55％）の標題化合物2g
を得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸（体積比80:20:1）のTLC Rf:
0.23。融点162〜164℃（分解）。FD−MS:［Ｍ］⁺497。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆,50℃）δ:1.23（d,J＝6.2H
z,3H,5′−CH₃）,1.7〜1.9（m,4H,2′−CH₂,3′−C
H₂）,2.21（m,2H,8−CH₂）,2.80（m,2H,4′−Ｈ）,2.88
（m,2H,10−CH₂）,4.18（dq,J＝6.2,9.5Hz,1H,5′−
Ｈ）,4.67（m,3H,COCH₂ OH,COCH₂ OH）,5.05（m,1H,7−
Ｈ）,5.28（m,1H,1′−Ｈ）,5.31（s,1H,9−OH）,7.88
（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.27（m,2H,1−H,4−Ｈ）,8.18,
8.40（２つのbm,4H,11−NH₂,4′−NH₂）。

実施例12 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−14−アセ
チル−アドリアマイシノン（6f）の調製 2g（5mmol）の４−デメトキシ−６−デオキシ−６−
ニトロ−ダウノマイシノン（3f）を、実施例５に記載の
手順に従って、1.7g（収率75.6％）の14−アセチル誘導
体に変換した。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.32。

FD−MS:［Ｍ］⁺455。

¹H NMR（200MHz,CDCl₃）δ:2.12（dd,J＝14.9,4.8Hz,
1H,8ax−Ｈ）,2.20（s,3H,OCOCH₃）,2.53（ddd,J＝2.0,
2.4,14.9Hz,1H,8e−Ｈ）,3.15（d,J＝19.3Hz,1H,10ax−
Ｈ）,3.38（dd,J＝2.0,19.3Hz,1H,10e−Ｈ）,3.43（m,1
H,7−OH）,5.00（m,1H,7−Ｈ）,5.15,5.31（２つのd,J
＝17.9Hz,2H,COCH₂ OCO）,7.89（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.
30（m,2H,1−H,4−Ｈ）,14.46（s,1H,11−OH）。

実施例13 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−9,14−オ
ルトホルメート−３′−デアミノ−４′−デオキシ−
４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ドキソルビシ
ン（9f）の調製 1.7g（3.7mmol）の４−デメトキシ−６−デオキシ−
６−ニトロ−14−アセチル−アドリアマイシノン（6f）
を、実施例１に記載のようにトリフルオロメタンスルホ
ン酸銀の存在下に、1.6g（6mmol）の１−クロロ−2,3,
4,6−テトラデオキシ−４−（Ｎ−トリフルオロアセト
アミド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシド（４）とカ
ップリングして、1g（収率41％）のＮ−トリフルオロア
セチル誘導体7fを得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積比95:5）のTLC Rf:0.50。

FD−MS:［Ｍ］⁺665。

0.5g（0.75mmol）の化合物7fを、実施例９に記載のよ
うにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩の存在下に
オルトギ酸トリエチルを用いて処理し、クロマトグラフ
により分離した後、0.3g（収率60％）の標題化合物9f
を、80/20のモル比の２つのジアステレオマーの混合物
として得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／アセトン（体積95:5）のTLC Rf:0.65。

¹H NMR（220MHz,CDCl₃）δ:1.1〜1.3（m,6H,5′−C
H₃,OCH₂ CH₃）,1.6〜2.0（m,4H,2′−CH₂,3′−CH₂）,
2.3〜2.7（m,2H,8−CH₂）,3.33（s,2H,10−CH₂）,3.6〜
3.7（m,2H,OCH₂ CH₃）,3.75（m,1H,4′−Ｈ）,3.90（d
q,J＝6.2,9.5Hz,1H,5′−Ｈ）,4.32,4.45（２つのd,J＝
17.4Hz,COCH₂ O主異性体）,4.20,4.35（２つのd,J＝16.
8Hz,COCH₂ O少量異性体）,4.87（m,1H,1′−Ｈ）,5.01,
5.14（dd,J＝5.3,5.3Hz,1H,7−Ｈ主,7−Ｈ少）,5.70,5.
72（s,1H,CH−OCH₂ CH₃主,CH−OCH₂ CH₃少）,6.04（bd,
J＝9.0Hz,1H,NHCOCF₃）,7.85（m,2H,2−H,3−Ｈ）,8.27
（m,2H,1−H,4−Ｈ）,13.52,13.55（s,1H,11−OH主,11
−OH少）。

実施例14 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン塩酸塩（2f）の調製前記のようにして調製した0.3g（0.44mmol）の化合物
9fを200mlの0.2N水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、窒
素雰囲気下に０℃に10時間保持した。溶液を酢酸を用い
てpH8.5にし、塩化メチレンを用いて抽出した。水溶液
をpH8.1に調整し、塩化メチレンを用いて繰返し抽出し
た。有機抽出物をまとめ、乾燥して濃縮し小容量とした
後、無水メタノール性塩化水素を用いてpH3.5に酸性化
した。

ジエチルエーテルの添加により、塩酸塩として0.062g
（収率25％）の標題化合物2fを得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比30:4:1:0.5）のTL
C Rf:0.30。融点155〜157℃（分解を伴う）。MS−FD:
［Ｍ］⁺527。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ:1.18（d,J＝6.3Hz,3H,
5′−CH₃）,1.6〜1.9（m,4H,2′−CH₂,3′−CH₂）,2.1
〜2.5（m,2H,8−CH₂）,2.84（m,1H,4′−Ｈ）,3.01（m,
2H,10−CH₂）,4.06（dq,J＝6.3,9.3Hz,1H,5−Ｈ）,4.53
（m,2H,CH₂ OH）,5.07（m,1H,7−Ｈ）,5.26（1H,1′−
Ｈ）,5.50（m,1H,CH₂ OH）,7.88（m,2H,2−H,3−Ｈ）,
8.14（bs,3H,4′−NH₃＋）,8.24（m,2H,1−H,4−Ｈ）。

実施例15 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソ
ルビシン塩酸塩（2h）の調製実施例13に記載のようにして調製した、0.15g（0.22m
mol）の9,14−オルトギ酸エステル誘導体9fを、150mlの
メタノールと15mlのシクロヘキセンに溶解して、実施例
11に記載したように0.15gの10％Pd/Cを用いて処理し、
無水メタノール性塩化水素の添加により、0.02g（収率1
8.5％）の６−アミノ誘導体2hを得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比30:4:1:0.5）のTL
C Rf:0.22。MS−FD:［Ｍ］⁺497。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆,50℃）δ:1.18（d,J＝6.3H
z,3H,5′−CH₃）,1.6〜1.9（m,4H,2′−CH₂,3′−C
H₂）,2.1〜2.5（m,2H,8−CH₂）,2.84（m,1H,4′−Ｈ）,
3.01（m,2H,10−CH₂）,4.06（bq,J＝6.3,9.3Hz,1H,5−
Ｈ）,4.53（m,2H,CH₂ OH）,5.07（m,1H,7−Ｈ）,5.26
（1H,1′−Ｈ）,5.50（m,1H,CH₂ OH）,7.88（m,2H,2−
H,3−Ｈ）,8.14（bs,3H,4′−NH₃＋）,8.24（m,2H,1−
H,4−Ｈ）。

実施例16 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノダウノル
ビシン塩酸塩（1f）の調製 0.78g（1.76mmol）の４−デメトキシ−６−デオキシ
−６−ニトロ−ダウノマイシノン（3f）を、実施例１に
記載の手順に従って、１−クロロ−2,3,4,6−テトラデ
オキシ−４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミド）−Ｌ−
エリトロ−ヘキソピラノシド（４）とカップリングし、
0.26g（収率62％）の標題化合物1fを塩酸塩として得
た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf＝0.42。MS−FD［Ｍ］⁺511。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ（特定シグナルのみ）:
2.34（s,3H,COCH₃）;3.10（d,J＝18.7Hz,1H,10ax−
Ｈ）;3.27（dd,J＝1.8,18.7Hz,1H,10−eq−Ｈ）,5.11
（dd,J＝2.3,4.3Hz,1H,7−Ｈ）;7.8〜7.9（m,2H,2−H,3
−Ｈ）;8.10（bs,3H,4′−NH₃＋）;8.2〜8.4（m,2H,1−
H,4−Ｈ）;13.55（s,1H,11−OH）。

実施例17 ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノダウノル
ビシン塩酸塩（1h）の調製 0.3g（0.5mmol）の化合物1fを、200mlのメタノールと
20mlのシクロヘキセンに溶解して0.2gの10％Pd/Cを用い
て処理した。10分間還流後、触媒を別して溶媒を真空
下に除去した。メタノール／エチルエーテルから晶出し
た後、0.2g（収率76％）の標題化合物1hを塩酸塩として
得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf＝0.39。MS−FD:［Ｍ］⁺431。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ（特定シグナルのみ）:
1.18（d,J＝6.3Hz,3H,5′−CH₃）;1.6〜1.9（m,4H,2′
−CH₂,3′−CH₂）;2.1〜2.5（m,2H,8−CH₂）;2.84（m.,
1H,4′−Ｈ）;3.01（m,2H,10−CH₂）;4.06（bq,J＝6.3,
9.3Hz,1H,5−Ｈ）;5.7（m,1H,7−Ｈ）;5.26（m,1H,1′
−Ｈ）;7.8〜7.9（m,2H,2−H,3−Ｈ）;8.10（bs,3H,4′
−NH₃＋）;8.2〜8.4（m,2H,1−H,4−Ｈ）。

実施例18 ４−デメトキシ−11−デオキシ−11−ニトロ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノ
ルビシン塩酸塩（1e）の調製 0.58g（1.46mmol）の４−デメトキシ−11−デオキシ
−11−ニトロ−ダウノマイシノン（3e）を、実施例１に
記載の手順に従って糖（４）とカップリングし、通常の
仕上げ操作の後、0.5g（収率61％）の標題化合物1eを塩
酸塩として得た。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf＝0.44。MS−FD:［Ｍ］⁺511。

¹H NMR（200MHz,DMSO−d₆）δ（特定シグナルのみ）:
1.18（d,J＝6.3Hz,3H,5′−CH₃）;1.6〜1.8（m,4H,2′
−CH₂,3′−CH₂）;2.1〜2.5（m,2H,8−CH₂）;2.37（s,3
H,COCH₃）;3.07（m,2H,10−CH₂）;4.06（bq,J＝6.3,9.3
Hz,1H,5′−Ｈ）;5.03（m,1H,7−Ｈ）;5.32（m,1H,1′
−Ｈ）;7.8〜7.9（m,2H,2−H,3−Ｈ）;8.10（bs,3H,4−
NH₃＋）;8.2〜8.4（m,2H,1H,4H）,13.7（s,1H,6−O
H）。

実施例19 ４−デメトキシ−11−デオキシ−11−アミノ−３′−デ
アミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノダウノル
ビシン塩酸塩（1g）の調製 0.2g（0.36mmol）の化合物1eを、実施例17に記載の手
順に従って、その還元されたアミノ誘導体1gに変換し
た。

収率80％。

Kieselgel Plate（Merck F₂₅₄）、溶媒系：塩化メチ
レン／メタノール／酢酸／水（体積比80:20:7:3）のTLC
Rf＝0.41。MS−FD:［Ｍ］⁺481。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フアイアルデイ，ダニエライタリー国、27100・パビア、ビア・カツシニーノ・42 (72)発明者ステフアネツリ，ステフアニアイタリー国、20100・ミラン、ビア・リパモンテイ・193 (72)発明者スアラート，アントニーノイタリー国、20100・ミラン、ビア・デツリ・インブリアニ・39 (56)参考文献特開平１−294669（ＪＰ，Ａ) ・ＢｉｏｍｅｄＥｎｖｉｒｏｎＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍ．，13［７］（1986）ｐ．319−326 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 309/14 C07H 15/252 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式１又は2: （式中、R₁は水素、弗素、ヒドロキシ又はアミノから成
るグループから選択され、R₂及びR₃は共にヒドロキシを
表わすか又はR₂とR₃の１つが水素、ニトロ若しくはアミ
ノであってR₂とR₃のもう１つがヒドロキシである）を有
するアンスラサイクリン配糖体及びその医薬上許容し得
る酸付加塩。
【請求項２】４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デ
オキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノルビシン又はその
塩酸塩、４−デメトキシ−４−アミノ−３′−デアミノ
−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ダウノルビシ
ン又はその塩酸塩、及び４−デメトキシ−４−フルオロ
−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピ−アミ
ノダウノルビシン又はその塩酸塩から成るグループから
選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】４−デメチル−３′−デアミノ−４′−デ
オキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシン又はその
塩酸塩、４−デメチル−６−デオキシ−３′−デアミノ
−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシ
ン又はその塩酸塩、４−デメトキシ−11−デオキシ−11
−ニトロ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エ
ピ−アミノ−ドキソルビシン又はその塩酸塩、４−デメ
トキシ−11−デオキシ−11−アミノ−３′−デアミノ−
４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシン
又はその塩酸塩、４−デメトキシ−６−デオキシ−６−
ニトロ−３′−デアミノ−４′−デオキシ−４′−エピ
−アミノ−ドキソルビシン又はその塩酸塩、及び４−デ
メトキシ−６−デオキシ−６−アミノ−３′−デアミノ
−４′−デオキシ−４′−エピ−アミノ−ドキソルビシ
ン又はその塩酸塩から成るグループから選択される、請
求項１の記載の化合物。
【請求項４】式２の配糖体についてR₂もR₃もアミノ基で
はないことを除いて請求項１記載の定義と同じ式１又は
２のアンスラサイクリン配糖体、又はその医薬上許容し
得る酸付加塩の製造方法であって、（ｉ）式3: （式中、R₂もR₃もアミノ基でないことを除いて、R₁,R₂
及びR₃は請求項１記載の定義と同じである）のアグリコ
ンを、式4: （式中、Ｘはハロゲンである）の１−ハロ−2,3,4,6−
テトラデオキシ−４−（Ｎ−トリフルオロアセトアミ
ド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシドと縮合するこ
と、（ii）こうして得られる式5: （式中、R₁,R₂及びR₃はステップ（ｉ）の定義と同じで
ある）の化合物からＮ−トリフルオロアセチル基を除去
して、前記の式１（但し、R₂もR₃もアミノ基でないとす
る）のアンスラサイクリン配糖体を得ること、（iii）所望により、ステップ（ii）で得られる前記の
式１の配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に変える
こと、（iv）所望により、ステップ（ii）で得られる、前記の
式１のR₂及びR₃の１つがニトロ基である配糖体、又はス
テップ（iii）で得られるその前記の塩を還元して、前
記の式１のR₂及びR₃の１つがアミノ基である配糖体を
得、かつ所望により、前記の式１のR₂及びR₃の１つがア
ミノ基である配糖体をその医薬上許容し得る酸付加塩に
変えること、（ｖ）所望により、ステップ（ii）で得られる前記の式
１の配糖体又はステップ（iii）で得られるその医薬上
許容し得る酸付加塩を臭素化し、こうして得られる14−
ブロモ誘導体を加水分解して、前記定義の式２の対応す
るアンスラサイクリン配糖体を形成すること、並びに、（vi）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬上許
容し得る酸付加塩に変えることを包含する方法。
【請求項５】R₂もR₃もアミノ基ではないことを除き請求
項１記載の定義と同じ式２のアンスラサイクリン配糖体
又はその医薬上許容し得る酸付加塩の製造方法であっ
て、（ｉ′）式6: （式中、R₂もR₃もアミノ基でないことを除き、R₁,R₂及
びR₃は請求項１記載の定義と同じである）の14−保護ア
グリコンを、請求項４記載の定義と同じ式４の１−ハロ
−2,3,4,6−テトラデオキシ−４−（Ｎ−トリフルオロ
アセトアミド）−Ｌ−エリトロ−ヘキソピラノシドと縮
合すること、（ii′）得られる式7: （式中、R₁,R₂及びR₃は前記定義と同じである）のＮ−
保護配糖体から14−保護基を除去して、式8: （式中、R₁,R₂及びR₃は前記定義と同じである）の化合
物を得ること、（iii′）式８の化合物を、式9: （式中、R₁,R₂及びR₃は前記定義と同じである）の9,14
−オルトホルメート誘導体に変換すること、（iv′）Ｎ−トリフルオロアセチル基とオルトホルメー
ト保護基を除去して、前記の式２の配糖体を得ること、
並びに、（ｖ′）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬上
許容し得る酸付加塩に変換すること、を包含する方法。
【請求項６】請求項１に記載の式２（式中、R₁が請求項
１記載の定義と同じで、R₂及びR₃の１つがヒドロキシで
あり、R₂及びR₃のもう１つがアミノ基である）のアンス
ラサイクリン配糖体又はその医薬上許容し得る酸付加塩
の製造方法であって、（ｉ′）請求項５記載の定義の式９（式中、R₂及びR₃の
１つがヒドロキシであってR₂及びR₃のもう１つがニトロ
基である）の9,14−オルトホルメート誘導体のＣ−６又
はＣ−11のニトロ基を還元すること、（ii′）このようにして形成したＣ−６又はＣ−11アミ
ノ基含有化合物からＮ−トリフルオロアセチル基とオル
トホルメート保護基を除去して、前記の式２の配糖体を
得ること、並びに、（iii′）所望により、前記の式２の配糖体をその医薬
上許容し得る酸付加塩に変換することを包含する方法。
【請求項７】医薬上許容し得る担体又は希釈剤と共に、
請求項１記載の定義の式１若しくは２のアンスラサイク
リン配糖体又はその医薬上許容し得る酸付加塩を含む抗
腫瘍剤。
【請求項８】抗腫瘍薬として使用するための、請求項１
に記載の式１若しくは２のアンスラサイクリン配糖体又
はその医薬上許容し得る酸付加塩。
【請求項９】請求項４記載の定義の式５の化合物。
【請求項１０】請求項５記載の定義の式7,8又は９の化
合物。