JP3047112B2 - 置換アリールアミン類およびヘテロアリールアミン類、それらの製造方法、およびそれらの薬理組成物 - Google Patents

置換アリールアミン類およびヘテロアリールアミン類、それらの製造方法、およびそれらの薬理組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、式 で表わされる１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−
１−（ピペリジノ）−シクロヘキサン（BTCP）に類似の
構造を有する新規化合物に関するものである。
BTCPはフェンシクリジンから誘導される分子である
が、ベンゾチオフェニル核を有することからフェンシク
リジンとは異なる性質を有するものである。
（従来技術） フェンシクリジン（PCP）すなわち、式 で表わされるＮ−（１−フェニルシクロヘキシル）−ピ
ペリジンは1958年以来合成されそしてその薬理的性質が
研究されて来た。これらの研究の結果、該化合物はSern
ylという名前で鎮痛薬や麻酔薬として使用されて来た
が、現在では精神喪失障害副作用があるとして使用され
ていない。
フェンシクリジンおよびその類似体や誘導体のほとん
どはそれらの薬理行動スペクトルにおいてドーパミン様
成分を有している。これを人によってはアンフェタミン
様成分と呼んでいるがそれは間違っている。該成分はア
ンフェタミンにおける様な刺激開放というよりはむしろ
ドーパミンの回復禁止に相応するものであることが明ら
かにされている。すなわち、フェンシクリジンは間接的
ドーパミン作用を有している。
BTCPはPCPにおけるフェニル核の代りにベンゾチオフ
ェニル核を有していることからPCPとは異なりそしてそ
の性質も互いに異なっている。このことはJ.Vignon等の
European Journal of Pharmacology,148,1988,427−436
頁に記載がある。
BTCPはin vitroでのかなり高いドーパミン回復禁止能
を有しているが、一方これはPCPレセプターに対する相
容性は非常に低い。この様な性質を有することから、BT
CPはそのたの用途、例えば抗抑うつ状態や覚醒状態の分
野において有意義に使用されている。
又、M.Slimani等の「生物学における分子プローブと
してのシグマおよびフェンシクリジン様化合物」（Domi
no,E.F.およびKamenda,J.M.共編,NPP Books,Ann Arbor,
1988年）,511−520頁において、BTCPは又ノルアドレナ
リンの回復に関しても同様の禁止作用を有することが明
らかにされいる。
そして最大可能なドーパミン様作用を有し、しかもと
りわけPCPのレセプターに対しては最少の親和性を有す
る同様の分子を見出すために研究が行なわれて来た。
（発明の構成） 本発明はとりわけこれらの優れた性質を有する新規置
換アミンに関するものである。
すなわち本発明は、式 〔式中、R1およびR2は同一であるか又は異なっていても
良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロゲン原
子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択した少な
くとも１個の置換基によって置換されたアルキル基であ
り、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合している
窒素原子と共にOH、アラルキル基、アルキル基、ハロゲ
ン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコ
キシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した少
なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基、
式 の２価基および＝０から選択した１個又はそれ以上の置
換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
するか、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合して
いる窒素原子と共に式 （ここでR8はＨ、アラルキル基、アルキル基、又はハロ
ゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアル
コキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した
少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基
である） で表わされるピペラジン環を形成するものであり； R3は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキ
シおよびヒドロキシ基から選択した基であり； R4はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
り； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり； ここでｎが２以上の場合はR4はそれぞれ異なるもので
あって良く； Ｙは窒素原子又はCR6であって、ここでR6は水素原
子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
り、但しＹが窒素原子である場合にはR3は水素原子又は
アルキル基であるものとする；そしてR5は下記式 （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり； R7はアルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はR7は互いに異なるものであっても良
い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−CHで
あり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に非置
換のピペリジン環を形成するものである場合にはR3は水
素原子ではないものとする〕で表わされる新規置換アミ
ンを提供するものである。
本発明の上記アミンはシクロヘキシル核、芳香族核お
よび／またはピペリジン核上に置換基を有する点におい
て、あるいは又ピペリジン核がアルキル基により置き変
わっている点において、あるいは又ベンゾチオフェニル
核がベンゾフラニル又はナフチル核により置き変わって
いる点においてBTCPとは異なるものである。
これらの変更の結果、本発明の新規アミンはドーパミ
ンおよび／又はノルアドレナリンの回復禁止力が著しく
改善され、しかもPCP側との親和性は低いままに保たれ
ている。
本発明の上記置換基においてアルキル基とは好ましく
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状のアルキ
ル基であって良い。R3の場合は１〜２個の炭素原子を有
する基である。又、R1およびR2は２〜３個の炭素原子を
有する場合に良好な結果が得られる。
又、本発明において、アラルキル基はそのアルキル基
部分が好ましくは１〜３個の炭素原子を持つものであ
る。これらの基の具体例としてはベンジル基およびジフ
ェニルメチル基が挙げられる。
場合によっては、R1、R2あるいはピペリジン又はピペ
ラジン核上の置換基としてのアルキル基は、ハロゲン原
子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アリールアルコキシ
およびオキシカルボニルアルキル基から選択した少なく
とも１個の置換基によって置換されていることが出来
る。ここでオキシカルボニルアルキル基とはＲ−COO−
で表わされる基であって、Ｒはアルキル基である。
使用可能なハロゲン原子としてはふっ素、塩素、臭素
およびよう素原子が挙げられる。
使用されるアルコキシ基は直鎖又は分枝状で良く、そ
して１〜３個の炭素原子を有するものであって良い。こ
の様な基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基お
よびプロピルオキシ基が挙げられる。
オキシカルボニルアルキル基において、そのアルキル
基部分も又直鎖あるいは分枝状であって良く、そして好
ましくは１〜３個の炭素原子を有する。この様な基の具
体例はCH3−COO、C2H5COO、C3H7COOである。
ピペラジン又はピペリジン環の置換基として使用され
る置換アルキル基の具体例は−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH2
CH2CH3および−CH2CH2OCH（C6H5）２である。R8として
場合により置換されたアルキル基を有するピペラジン環
の場合には、 はそのR8と共に例えば下記式で表わすものであって良
い。
R4がOHであってそしてＹが窒素原子である場合には、
R4はその窒素原子に関してβ−位にあることが好まし
い。同様にして、 がOH置換基を有するピペリジン環である場合には、該置
換基はＮに関してα−位でないことが好ましい。
置換基R3、R4およびR6がアルコキシ基である場合に
は、上記したものを使用することが出来る。
本発明の第１の態様として、R5が式 （式中、R7とｐとは前記の意味を有する） で表わされる基である場合が挙げられる。
この場合好ましくはベンゾチオフェニル核は非置換で
あって、ｐは０である。
この第１の態様において、Ｙは有利にはCHであり、従
って置換アミンは１−ベンゾチオフェニル−シクロヘキ
シルアミンの誘導体である。
この場合、R1およびR2はピペリジン環であってそして
その３−位において置換されている時、そして／または
シクロヘキシル核がその４−位においてアルキル基、好
ましくはエチル基又はメチル基によって置換されている
時に好ましい結果が得られる。
その様な置換アミンの具体例は、（ベンゾ（ｂ）チオ
フェニル−２）−1c−メチル−４−γ−（ピペリジノ−
１）−１−シクロヘキサン、（ベンゾ（ｂ）チオフェニ
ル−２）−１−（メチル−３−ピペリジノ）−１）−１
−シクロヘキサンおよび（ベンゾ（ｂ）チオフェニル−
２）−１−（ジメチル−3,5−ピペリジノ）−１）−１
−シクロヘキサンである。
本発明において、R1およびR2がアルキル基、例えばプ
ロピル基又はエチル基である時にも同様に非常に良い結
果が得られる。この場合にはベンゾチオフェニル核又は
シクロヘキシル核はアルキル基によって置換されている
必要はない。
この様な置換アミンの具体例は１−（２−ベンゾ
（ｂ）チオフェニル）−１−ジプロピルアミノ）−シク
ロヘキサンである。
本発明の第２の態様は、R5が式 （ここでR7およびｐは前記と同じ意味である） で表わされる基の場合である。
この様な置換アミンの具体例は１−（２−ベンゾ
（ｂ）フラニル）−１−ピペリジノ）−シクロヘキサン
である。
本発明の置換アミンは種々の方法によって製造するこ
とが出来る。
下記式（Ｉ）： 〔式中、R1およびR2は同一であるか又は異なっていても
良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロゲン原
子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択した少な
くとも１個の置換基によって置換されたアルキル基であ
り、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合している
窒素原子と共にOH、アラルキル基、アルキル基、ハロゲ
ン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコ
キシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した少
なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基、
式 の２価基および＝０から選択した１個又はそれ以上の置
換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
するか、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合して
いる窒素原子と共に式 （ここでR8はＨ、アラルキル基、アルキル基、又はハロ
ゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアル
コキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した
少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基
である） で表わされるピペラジン環を形成するものであり； R3は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキ
シおよびヒドロキシ基から選択した基であり； R4はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
り； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり； ここでｎが２以上の場合はR4はそれぞれ異なるもので
あって良く； Ｙは窒素原子又はCR6であって、ここでR6は水素原
子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
り、但しＹが窒素原子である場合にはR3は水素原子又は
アルキル基であるものとする；そしてR5は下記式 （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり； R7はアルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はR7は互いに異なるものであっても良
い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−CHで
あり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に非置
換のピペリジン環を形成するものである場合にはR3は水
素原子ではないものとする〕で表わされる置換アミンの
場合には、下記の工程、すなわち、 （ａ） 式 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびＹは前記と同じ意味
である） で表わされるα−アミノニトリルを作り、そして （ｂ） こうして作成したα−アミノニトリルを、式 MgXR5 （式中、Ｘはふっ素以外のハロゲン原子であり、そして
R5は前記と同じ意味である） で表わされるハライドと反応させることから成る方法を
使用することが出来る。
である場合には、工程（ａ）の前にそのピペリジン環の
NH基を適当な基、例えばアセチル基によって式（VII）
のα−アミノニトリルから保護しておき、そして該NH保
護基の脱保護を工程（ｂ）の後で行なう。
本方法においては、式（VII）のα−アミノニトリル
を、式（VIII）： （式中、R3、R4、ｎおよびＹは前記と同じ意味である） で表わされるシクロヘキサノンと、式（IX）： （式中、R1とR2とは前記と同じ意味である） で表わされるアミン又はピペリジンとから作ることが出
来る。
これを作成するのには、アセトンシアノヒドリン（シ
アナイドイオンドナー）を、脱水剤としての硫酸マグネ
シウムの存在下に、ジメチルアセタミド（DMA）の様な
溶媒中で、式（IX）のアミン又はピペリジンおよび式
（VIII）シクロヘキサノンと反応させれば良い。反応後
の処理および精製により相応するα−アミノニトリルが
少なくとも95％の純度で単離され、そしてこれは本方法
の第二工程にそのまま使用することが出来、この第二工
程では式（VII）の該α−アミノニトリルをいわゆるBru
ylants合成により式XR5のハライドと反応させる。
この合成はα−アミノニトリルとハライドXR5から得
られるグリニャール試薬とをエーテル又は無水テトラヒ
ドロフラン（THF）中で反応させることにより行なう。
そして適当な処理および精製を行なって、目的とする置
換アミンを単離する。次いで無水塩化水素ガスをその精
製置換アミンのエーテル溶液中に吹き込んで、こうして
相当する水溶性塩酸塩を沈殿させる。
又塩化水素ガスの代りに所望の酸、例えば硫酸又は酒
石酸を使用することにより、別の酸付加塩とすることも
出来る。この合成ルートは立体特異的であるので、従っ
て可能な異性体の内の１種のみを生成する。
この方法によって得られる置換アミンの中で、R1およ
びR2がそれらの結合する窒素原子と共にヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基から成る１個又はそれ以上
の置換基を有するピペリジン環を形成するものは、本発
明の置換アミンの中でR1およびR2がそれらの結合する窒
素原子と共にハロゲン原子又はオキシカルボニルアルキ
ル基によって置換されたアルキル基から成る１個又はそ
れ以上の置換基を有するピペリジン環を形成するものの
生成に使用することが出来る。
この場合、そのヒドロキシアルキル基を有する置換ア
ミンは、そのヒドロキシル基をハロゲン原子又はオキシ
カルボニルアルキル基で置換するために、ハロゲン化剤
又は適当なカルボン酸と反応させる。
ハロゲン原子が臭素である場合には、ハロゲン化剤と
して臭化チオニルを使うことが出来る。又ハロゲン原子
が塩素である場合には塩化チオニルを使うことが出来
る。そしてハロゲン原子がよう素である場合には、よう
化トリメチルシランを使うことが出来る。
導入する置換基が式OCOR（ここでＲはアルキル基であ
る）のオキシカルボニルアルキル基である場合には、相
当するカルボン酸RCOOH又はそのハライド又は酸無水物
を使用する。
又本発明の式（Ｉ）の置換アミンにおいて、R1および
R2がそれらの結合する窒素原子と共に非置換のピペリジ
ン環を形成するか、あるいは非置換アルキル基およびハ
ロゲン原子又はヒドロキシル基により置換されたアルキ
ル基から選択された少なくとも１個の置換基によって置
換されたピペリジン環を形成するものは又、四工程法に
より作成することも出来る。この四工程法は立体特異的
でなくて２種の可能な異性体を両方とも生成するという
特殊な利点を有する。
この方法は、下記の工程、すなわち、 （ａ） 式 （式中、R3、R4、R5、ｎおよびＹは前記と同じ意味であ
る） で表わされるアルコールを作成し、 （ｂ） 工程（ａ）で作成したアルコールを、式 で表わされる相当するアジド誘導体に変換し、 （ｃ） 該アジド誘導体を還元して第１アミンの混合物
とし、そして （ｄ） 該第１アミンの混合物を、非置換アルキル基お
よびハロゲン原子又はヒドロキシル基により置換された
アルキル基から選択した１個またはそれ以上の置換基を
所望により有していても良い1,5−ジハロゲノペンタン
と反応させる工程から成る。
この様に、この合成法は四工程から成るものである。
これを詳しく説明すると、 （ａ） まず式（Ｘ）のアルコールを生成し、そしてこ
の工程は、式（VIII） で表わされるシクロヘキサノンと式XR5のハライドから
得られるグリニャール試薬とを無水エーテル中で反応さ
せることにより行なうことが出来て相当するアルコール
を生成してこのアルコールはそして直ちに精製される。
次いで、 （ｂ） 式（XI）の相当するアジド誘導体を作成する。
この工程はSchmidtおよびCurtius反応において使用さ
れるのと同様の方法を使用して、トリクロロ酢酸又はト
リフルオロ酢酸およびクロロホルム中冷却状態において
粗アルコールをナトリウムアジドけん濁液に加えること
によりアルコール官能基をアジド官能基で置換すること
により行なうことが出来る。そしてこの処理の後で、エ
ピマーアジド粗混合物を単離し、そしてこれをそのまま
ひき続き使用する。
そしてこれらの工程の後で、 （ｃ） アジドを置換する。これは前記混合物をイソプ
ロパノール中でラネーニッケルと反応させれば良く、こ
うして該反応後にエピマー第１アミンの混合物が得ら
れ、これはそのままひき続き次工程で使用される。
（ｄ） 最終工程はピペリジン環の形成と精製である。
この工程では、非置換アルキル基およびハロゲン原子又
はヒドロキシル基により置換されたアルキル基から選択
された１個又はそれ以上の置換基により所望によって置
換されていても良い1,5−ジブロモペンタンと上記の第
１アミンの混合物とをアセトニトリル又はエタノール中
で熱時反応させる。処理後に、主として２種のエピマー
の粗混合物を含有する残留物を単離する。そしてクロマ
トグラフィーによりこの２種の精製異性体を得ることが
出来る。こうして単離されたアミンのエーテル溶液中に
無水塩化水素ガスを吹き込むことにより、相当する水溶
性塩酸塩を沈でんさせることが出来る。
同様にして、上記の塩酸塩以外の酸付加塩を作成する
ことも出来る。
本発明の置換アミンは間接ドーパミン様作用を有する
ので、薬理組成物として、例えばうつ病の治療用にある
いは覚醒状態の刺激用に使用することが出来る。
本文において更に後記する様に、本発明の置換アミン
は又ノルアドレナリン作用系を刺激することによりドー
パミン作用系に対して非アンフェタミン様刺激作用を与
えるので、精神うつ病を良好な状態に治療するのに使用
することが出来る。
また本発明は、本発明の式（Ｉ）の置換アミンあるい
はその薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を
含有して成る薬理組成物を提供するものである。ここで
酸付加塩として使用可能な酸としては、塩酸、硫酸およ
び酒石酸が挙げられる。
薬理組成物を作成する場合に、本発明の置換アミンの
酸付加塩を注射可能なあるいは経口投与可能な水性液、
例えば生理食塩水中に溶解することが出来る。
又、通常の賦形剤や方法を使用して本発明のこれらア
ミンを固型製剤、例えば錠剤や経口投与可能なゼラチン
カプセルにしても良い。
これらの薬理組成物は賦形剤、希釈剤、可塑化剤なら
びに薬剤作成において通常使用されるその他の薬学的に
許容される点火剤を含有していても良い。投与量は投与
ルートでの機能や患者の状態に応じて2.5〜20mg/kg（体
重）の範囲で適宜選択出来る。
筋肉内投与又は皮下投与の場合には2.5〜10mg/kgであ
れば良い。又経口投与の場合には10〜20mg/kgで良い。
薬理組成物が溶液の形である場合には、その溶液のア
ミノ誘導体濃度は好ましくはその投与量が0.5〜2mlの範
囲内である。
これらの薬理組成物において、本発明のアミンは異な
る異性体あるいは異性体の混合物の形で使用することが
出来る。しかしながら、本文において後に示す様に、本
発明の置換アミンがシクロヘキシル核上にアルキル置換
基R3を有する場合には、そのピペリジン環の窒素原子に
関してR3の位置がシス−異性体となるものを使用するの
が好ましい。
また置換アミンがシクロヘキシル核の２−位にアルキ
ル置換基R4を有する場合には、その窒素原子に関してR4
の位置がシス−異性体となるものを使用するのが好まし
い。
しかしながら置換アミンがシクロヘキシル核の３−位
アルキル置換基R4を有する場合には、そのトランス−異
性体を使用するのが好ましい。
本発明のその他の特徴や利点は後記する実施例より理
解出来よう。これら実施例は本発明を更に詳しく開示す
るものであるが、本発明の範囲を限定するものではな
い。
実施例１〜11は、実施例12〜28において二工程法によ
り本発明の置換アミンを製造するのに使用するα−アミ
ノニトリルの製造を開示するものである。
実施例29〜32は四工程法を使用しての２種の置換アミ
ン異性体形の製造を開示するものである。実施例34〜36
および38は本発明の置換アミンのin vitro試験での性質
を開示するものであり、又実施例37および39はin viuo
試験での本発明の置換アミンの活性を開示するものであ
る。
実施例 １ １−シアノ−１−（１−ピペリジノ）−シクロヘキサン
（シントンＩ）の製造 15g（0.15モル）のシクロヘキサノンと13.4g（0.15モ
ル）のアセトンと55g（0.45モル）の乾燥MgSO4とを26g
（0.3モル）のピペリジンと8.7g（0.1モル）のジメチル
アセタミド（DMA）との中に混合する。この混合物を45
℃で48時間強く攪拌し、そして大量の氷水中に投入して
30分間激しく攪拌する。次いでエーテルで抽出し、Na2C
O3上で乾燥しそして真空蒸発により溶媒を除去すること
により固体残留物を得、これをヘキサン又は石油エーテ
ル中で結晶化させて20.2g（70％）のシントンＩを分析
上純粋な白色固体として得る。
融点68〜69℃。（IR 2200cm-1,GC/MS:100〜250℃（20
℃／分）、RT＝5.06分、m/e 206.15） その特性値は次の通りである。
IRスペクトル:2200cm-1 ガスクロマトグラフィーと組合わせたマススペクトル
（GC/MS）：インジェクター温度:100〜250℃（20℃／
分） 保持時間 RT＝5.06分、m/e 206.15 実施例 ２ １−シアノ−１−（３−メチル−１−ピペリジノ）−シ
クロヘキサン（シントンII）の製造 3g（0.039モル）のシクロヘキサノン、3.3g（0.039モ
ル）のアセトンシアンヒドリンおよび23.4g（0.19モ
ル）の乾燥MgSO4を5.77g（0.058モル）の３−メチル−
ピペリジンおよび5g（0.058モル）のDMA中に混合する。
この混合物を45℃で48時間強く攪拌し、次いで大量の氷
水中に投入して30分間激しく攪拌する。これをエーテル
抽出し、Na2CO3上で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発させ
て、7g（87.5％）のシントンIIを黄色油状物として得
る。これは95％より高い純度を有しそして以後の合成工
程に充分使用可能である。
（IR 2200cm-1,GC/MS:100〜250℃（20℃／分）、RT＝
4.75分、m/e:192.15） 実施例 ３ １−シアノ−１−（４−エチレンケタールピペリジノ）
−１−シクロヘキサン（シントンIII）の製造 3.2g（0.034モル）のシクロヘキサノン、2.85g（0.03
4モル）のアセトンシアンヒドリンおよび20.2g（0.17モ
ル）の乾燥MgSO4を7.16g（0.05モル）の1,4−ジオキサ
−８−アザスピロデカン（4,5）および4.4g（0.05モ
ル）のDMA中に混合する。この混合物を45℃で48時間強
く攪拌し、次いで大量の氷水中に投入して30分間激しく
攪拌する。これをエーテル抽出し、Na2CO3上で乾燥し、
そして溶媒を真空蒸発させて、6gのシントンIIIを白色
固体残留物（73.5％）として得る。
融点108〜109℃。（IR 2200cm-1, GC/MS:100〜250℃（20℃／分）、RT＝8.32分、m/e 250.
15） 実施例 ４ １−シアノ−１−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジ
ノ）−１−シクロヘキサン（シントンIV）の製造 8.83g（0.09モル）のシクロヘキサノン、7.66g（0.09
モル）のアセトンシアンヒドリンおよび32.4g（0.27モ
ル）の乾燥MgSO4を20.7g（0.18モル）の３−ヒドロキシ
メチル−ピペリジンおよび10mlのDMA中に混合する。こ
の混合物を45℃で68時間強力に攪拌し、次いで大量の氷
水中に投入し、そして30分間激しく攪拌する。各250ml
のエーテルで３回抽出し、Na2SO4上で乾燥しそして真空
蒸発させて、19gの帯黄色の固体残留物を得る。次いで
エタノール中で結晶化させて15g（38％）のシントンIV
を無色結晶として析出させる。
融点94〜95℃。（IR 2200cm-1, GC/MS:100〜250℃（20℃／分）、RT＝8.14分、m/e 222.
15） 実施例 ５ １−シアノ−１−（3,5−ジメチル−ピペリジノ）−１
−シクロヘキサン（シントンＶ）の製造 6g（0.06モル）のシクロヘキサノン、5.2g（0.06モ
ル）のアセトンシアンヒドリンおよび22g（0.18モル）
の乾燥MgSO4を27.6g（0.122モル）3,5−ジメチル−ピペ
リジンおよび11.3g（0.13モル）のDMA中に混合する。こ
の混合物を45℃で48時間強力に攪拌し、次いで大量の氷
水中に投入し、これを30分間激しく攪拌する。これをエ
ーテル抽出し、Na2CO3上で乾燥しそして溶媒を真空蒸発
すると、10g（76％）のシントンＶが帯白色の枯淡残留
物として得られる。純度は95％より高く、これは以後の
合成工程に充分使用可能である。
（IR 2200cm-1,GC/MS:100〜250℃（20℃／分）、RT＝
5.44分、m/e 220.25） 実施例 ６ ４−シアノ−1,2,2,6,6−ペンタメチル−４−（１−ピ
ペリジノ）−ピペリジン（シントンVI）の製造 17.6g（0.11モル）の1,2,2,6,6−ペンタメチル−４−
ピペリジノン、9.5g（0.11モル）のアセトンシアンヒド
リンおよび50g（0.42モル）の乾燥MgSO4を19.1g（0.22
モル）のピペリジンおよび1gのDMA中に混合する。この
混合物を45℃で48時間強力に攪拌し、次いで大量の氷水
中に投入し、そして30分間激しく攪拌する。得られた沈
でん物を吸引ろ過し、乾燥し、そして石油エーテル中に
結晶化させて31g（92％）のシントンVIを白色結晶の形
で得る。融点は分析的に純粋な形で98〜99℃である。
（IR 2200cm-1） 実施例 ７ １−シアノ−１−（１−ジプロピルアミノ−シクロヘキ
サン（シントンVII）の製造 6.6g（0.067モル）のシクロヘキサノン、5.7g（0.067
モル）のアセトンシアンヒドリンおよび40.4g（0.34モ
ル）の乾燥MgSO4を10.2g（0.1モル）のジプロピルアミ
ンおよび5mlのDMA中に混合する。45℃で48時間強力に攪
拌し、次いでこの混合物を大量の氷水中に投入し、そし
て30分間激しく攪拌する。エーテルで抽出し、Na2CO3上
で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発して、10g（71.3％）
のシントンVIIを帯黄色の油状物として得る。これは95
％より高い純度を有しており、以後の合成工程に充分使
用できる。
（IR 2200cm-1,GC/MS:100〜250℃（20℃／分） RT＝4.60分、m/e 208.15） 実施例 ８ １−シアノ−１−（１−ジエチルアミノ−シクロヘキサ
ン（シントンVIII）の製造 10.9g（0.11モル）のシクロヘキサノン、9.44g（0.11
モル）のアセトンシアンヒドリンおよび40.4g（0.34モ
ル）の乾燥MgSO4を16.2g（0.22モル）のジエチルアミン
および9.6gのDMA中に混合する。45℃で48時間強力に攪
拌し、次いでこの混合物を大量の氷水中に投入し、そし
て30分間激しく攪拌する。エーテルで抽出し、Na2CO3上
で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発させて、15g（77.8
％）のシントンVIIIを帯黄色の油状物として得る。これ
は95％より高い純度を有しており、以後の合成工程に充
分使用できる。
（IR 2200cm-1,GC/MS:100〜250℃（20℃／分） RT＝4.06分、m/e 180.20） 実施例 ９ １−シアノ−１−（４−メチル−１−ピペリジノ）−１
−シクロヘキサン（シントンIX）の製造 7.5g（0.078モル）のシクロヘキサノン、6.6g（0.078
モル）のアセトンシアノヒドリンおよび46.8g（0.38モ
ル）の乾燥MgSO4を11.5g（0.12モル）の４−メチル−ピ
ペリジンおよび10gのDMA中に混合する。45℃で48時間強
力に攪拌し、次いでこの混合物を大量の氷水中に投入
し、そして30分間激しく攪拌する。エーテルで抽出し、
Na2CO3上で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発すると、13g
（81.2％）のシントンIXが帯黄色の油状物として得られ
る。これは95％より高い純度を有しており、そして以後
の合成工程に充分使用可能である。
（IR 2200cm-1,GC/MS） 実施例 10 １−シアノ−１−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノ）
−４−メチルシクロヘキサン（シントンＸ）の製造 4.8g（0.04モル）の４−メチル−シクロヘキサノン、
3.6g（0.04モル）のアセトンシアノヒドリンおよび15.4
g（0.13モル）の乾燥MgSO4を4.8g（0.04モル）の3,5−
ジメチル−ピペリジンおよび3.6gのDMA中に混合する。4
5℃で48時間強力に攪拌し、次いでこの混合物を大量の
氷水中に投入し、そして30分間激しく攪拌する。エーテ
ルで抽出し、Na2CO3上で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発
させて、7g（70％）のシントンＸを帯黄色の油状物とし
て得る。これは95％より高い純度を有しており、そして
以後の合成工程に充分使用出来る。これは２種のアミノ
ニトリルエピマーから成る。これをひき続きBruylants
反応に処してエピマー化することにより反応する単一成
分である熱力学的に安定な化合物を得る。
（IR 2200cm-1,GC/MS:100〜250℃（20℃／分） RT＝5.58分、RT＝5.62分、m/e 234.10） 実施例 11 １−シアノ−１−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノ）
−３−メチル−シクロヘキサン（シントンXI）の製造 4.8g（0.04モル）の３−メチル−１−シクロヘキサノ
ン、3.6g（0.04モル）のアセトンシアノヒドリンおよび
15.4g（0.13モル）の乾燥MgSO4を4.8g（0.04モル）の3,
5−ジメチル−ピペリジンおよび3.6gのDMA中に混合す
る。45℃で48時間強力に攪拌し、次いでこの混合物を大
量の氷水中に投入し、そして30分間激しく攪拌する。エ
ーテルで抽出し、Na2CO3上で乾燥し、そして溶媒を真空
蒸発させて、6g（60％）のシントンXIを帯黄色の油状物
として得る。これは95％より高い純度を有しており、そ
して以後の合成工程に充分使用出来る。これは２種のア
ミノニトリルエピマーから成る。これをひき続きBruyla
nts反応に処してエピマー化することにより反応する単
一成分である熱力学的に安定な化合物を得る。
（IR 2200cm-1,GC/MS:100〜250℃（20℃／分） RT＝5.54分、RT＝5.68分、m/e 234.10） 実施例 12 ４−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−1,2,2,6,6−
ペンタメチル−４−（１−ピペリジノ）−ピペリジン
（化合物１）の製造 20mlの無水エーテル中の1.9g（0.0076モル）の２−ヨ
ードベンゾ（ｂ）チオフェンと0.36gのターニング（tur
nings）の形のマグネシウムとから作ったグリニャール
試薬に、10mlの無水エーテル中の実施例６のシントンVI
の1g（0.0038モル）を室温で滴下する。この溶液を16時
間還流し、次いで冷却しそしてNH4Clと氷との飽和溶液
中に投入する。30分間攪拌の後にデカントし、そしてこ
の混合物をエーテル（３×15ml）で抽出し次いでエーテ
ル抽出物を15％HCl（３×15ml）で洗浄する。水相を合
わせて20％NH4OHで中和しそしてエーテル（３×15ml）
で抽出する。エーテル相を合わせてNa2SO4上で乾燥しそ
して減圧下に蒸発させると、帯白黄色の残留物が得られ
る。これを石油エーテル中のメルクアルミナ（活性２〜
３）でのクロマトグラフィーにかけて、0.9g（64.3％）
の白色固体状の化合物１が得られる。
この化合物のエーテル溶液中にHClガスを吹き込むこ
とにより、その白色固体状の二塩酸塩が沈でんする。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析上
純粋である。
融点168〜169℃。
この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 13 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−３−メチル−
１−ピペリジノ）−１−シクロヘキサン（化合物２）の
製造 50mlの無水エーテル中で9.4g（0.036モル）の２−ヨ
ードベンゾ（ｂ）チオフェンと144g（0.06モル）のマグ
ネシウムターニングを作用させてグリニャール試薬を作
成する。これに50mlの無水エーテル中に溶かした実施例
２のシントンII5g（0.24モル）をゆっくり加える。12時
間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl溶液
で分解し、次いでデカントしてからその水相をエーテル
（３×15ml）で抽出する。エーテル相を合わせて20％の
HCl水溶液（２×50ml）で抽出する。この酸性水相をNH4
OHで中和し、エーテル（３×50ml）で抽出し、そして集
めたエーテル相をNa2SO4上で乾燥してから真空蒸発して
6gの帯黄褐色の固体残留物を得る。これを石油エーテル
とエーテルの混合物（90/10,v/v）中メルクアルミナ
（活性２〜３）でのクロマトグラフィーにかけて、4.9g
（65％）の白色固体状の化合物２を得る。
この融点は85〜86℃である。この化合物のエーテル溶
液中にHClガスを吹き込むことにより、その白色固体状
の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により回収し
真空乾燥する。これは分析的純粋でありその融点は180
〜181℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃ 15℃／分） RT＝17.70分、m/e 313.2） この化合物の13CののNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 14 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（１−ジ
プロピルアミノ）−シクロヘキサン（化合物３）の製造 50mlの無水エーテル中で13g（0.05モル）の２−ヨー
ドベンゾ（ｂ）チオフェンと2g（0.08モル）のマグネシ
ウムターニングを作用させてグリニャール試薬を作成す
る。これに50mlの無水エーテル中に溶かした実施例７の
シントンVII7g（0.034モル）をゆっくり加える。16時間
還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl溶液で
分解し、次いでデカントしてからエーテル（３×50ml）
で抽出する。エーテル相を合わせて20％のHCl水溶液
（２×200ml）で抽出する。この酸性水相をNH4OHで中和
し、エーテル（３×150ml）で抽出し、そして集めたエ
ーテル相をNa2SO4上で乾燥してから真空蒸発して8gの帯
黄色の残留物を得る。これを石油エーテル中メルクアル
ミナ（活性２〜３）でのクロマトグラフィーにかけて、
7.4g（65％）の無色油状の化合物３を得る。
この化合物のエーテル溶液中にHClガスを吹き込むこ
とにより、その白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的
純粋でありその融点は157〜158℃である。（塩基のGC/M
S:100〜250℃、20℃／分、RT＝9.58分、m/e 315.15） この化合物の13CののNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 15 １−（２−ベンゾ（ｂ）フラニル）−１−（１−ピペリ
ジノ）−シクロヘキサン（化合物４）の製造 70mlの無水エーテル中で7.3g（0.03モル）の２−ヨー
ドベンゾ（ｂ）フランと1.2g（0.05モル）のマグネシウ
ムターニングを作用させてグリニャール試薬を作成す
る。これに70mlの無水エーテル中に溶かした実施例１の
シントンI4g（0.02モル）をゆっくり加える。16時間還
流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl溶液で分
解し、次いでデカントしてからエーテル（３×10ml）で
抽出する。エーテル相を合わせて20％のHCl水溶液（３
×100ml）で抽出する。この酸性水相をNH4OHで中和し、
塩化メチレン（２×70ml）で抽出し、次いでエーテル
（３×70ml）で抽出する。集めたエーテル相をNa2SO4上
で乾燥してから真空蒸発して2.5gの帯黄色の残留物を得
る。これをエーテル含有石油エーテル中（90/10,v/v）
メルクアルミナ（活性２〜３）でのクロマトグラフィー
にかけて、2g（35％）の白色固体状の化合物４を得る。
融点は85〜86℃である。この化合物のエーテル溶液中に
HClガスを吹き込むことにより、その白色固体状の塩酸
塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により回収し真空乾
燥する。これは分析的純粋でありその融点は194〜195℃
である。（塩基のGC/MS:70〜250℃、15℃／分、RT＝14.
82分、m/e 283.20） この化合物の13CののNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 16 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−４−（エチレ
ンケタール−１−ピペリジノ）−シクロヘキサン（化合
物５）の製造 50mlの無水エーテル中で7.3g（0.03モル）の２−ヨー
ドベンゾ（ｂ）チオフェンと1.2g（0.05モル）のマグネ
シウムターニングを作用させてグリニャール試薬を作成
する。これに30mlの無水エーテル中に溶かした実施例３
のシントンIII5g（0.02モル）をゆっくりと加える。16
時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl溶
液で分解し、次いでデカントしてからその水相をエーテ
ル（３×60ml）で抽出する。エーテル相を合わせて蒸留
水（２×100ml）で抽出する。これをNa2SO4上で乾燥し
てから真空蒸発して5gの帯白色の固体残留物を得る。こ
れを石油エーテル中メルクアルミナ（活性２〜３）での
クロマトグラフィーにかけて、4g（56％）の白色固体状
の化合物５を得る。この融点は80〜81℃である。この化
合物のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込むことによ
りその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引
ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に純粋で
ありその融点は190〜191℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、 RT＝19.94分、m/e 357.25） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 17 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−3,5−（ジメ
チル−１−ピペリジノ）−１−シクロヘキサン（化合物
６）の製造 50mlの無水エーテル中で10.4g（0.04モル）の２−ヨ
ードベンゾ（ｂ）チオフェンを1.5g（0.06モル）のマグ
ネシウムターニングに作用させてグリニャール試薬を作
成する。これに20mlの無水エーテル中に溶かした実施例
５のシントンV4.5g（0.02モル）をゆっくりと加える。1
6時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl溶
液で分解し、次いでデカントしてからエーテル（３×50
ml）で抽出する。エーテル相を合わせて20％のHCl水溶
液（３×50ml）で抽出する。この酸性水相をNa4OHで中
和し、エーテル（２×79ml）で抽出し、そして集めたエ
ーテル相をNa2SO4上で乾燥してから真空蒸発して5gの帯
黄色の固体残留物を得る。これをメタノール中で２回結
晶化させて、4g（61％）の白色結晶状の化合物６を得
る。この融点は98〜99℃である。この化合物のエーテル
溶液の中にHClガスを吹き込むことによりその白色固体
状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により回収
し真空乾燥する。これは分析的に純粋でありその融点は
192〜193℃である。
（塩基のGC/MS:70〜250℃、15℃／分、 RT＝17.62分、m/e 327.25） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 18 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−４−（メチル
−１−ピペリジノ）−１−シクロヘキサン（化合物７）
の製造 70mlの無水エーテル中で10.4g（0.04モル）の２−ヨ
ードベンゾ（ｂ）チオフェンを1.5g（0.06モル）のマグ
ネシウムターニングに作用させてグリニャール試薬を作
成する。これに50mlの無水エーテル中に溶かした実施例
９のシントンIX4.3g（0.02モル）をゆっくりと加える。
16時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl
溶液で分解し、次いでデカントしてからエーテル（３×
100ml）で抽出する。エーテル相を合わせて20％のHCl水
溶液（３×100ml）で抽出する。この酸性水相をNa4OHで
中和し、エーテル（２×100ml）で、次いで塩化メチレ
ン（２×100ml）で抽出する。集めた有機相をNa2SO4上
で乾燥してから真空蒸発して4gの帯黄色の固体残留物を
得る。これをエーテルとヘキサンの混合物（10/90,v/
v）中メルクアルミナ（活性２〜３）でのクロマトグラ
フィーにかけて、3.7g（59％）の白色固体状の化合物７
を得る。この融点は84〜85℃である。この化合物のエー
テル溶液の中にHClガスを吹き込むことによりその白色
固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により
回収し真空乾燥する。これは分析的に純粋でありその融
点は190〜191℃である。（塩基のGC/MS:70〜250℃、15
℃／分、RT＝18.52分、m/e 313.25） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 19 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（１−ジ
エチルアミノ）−１−シクロヘキサン（化合物８）の製
造 150mlの無水エーテル中で17.3g（0.066モル）の２−
ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを1.7g（0.07モル）のマ
グネシウムターニングに作用させてグリニャール試薬を
作成する。これに50mlの無水エーテル中に溶かした実施
例８のシントンVIII6g（0.033モル）をゆっくりと加え
る。16時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH
4Cl溶液で分解し、次いでデカントしてからエーテル
（３×100ml）で抽出する。エーテル相を合わせて20％
のHCl水溶液（３×100ml）で抽出する。この酸性水相を
Na4OHで中和し、エーテル（３×100ml）で抽出し、そし
て集めたエーテル相をNa2SO4上で乾燥してから真空蒸発
して6gの帯黄色の固体残留物を得る。これを石油エーテ
ル中メルクアルミナ（活性２〜３）でのクロマトグラフ
ィーにかけて、5.4g（58％）の無色油状の化合物８を得
る。この化合物のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込
むことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。
これを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析
的に純粋でありその融点は160〜161℃である。（塩基の
GC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝9.58分、m/e 287.1
5） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 20 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−３−（ヒドロ
キシメチル−１−ピペリジノ）−１−シクロヘキサン
（化合物８）の製造 100mlの無水エーテル中で12.5g（0.048モル）の２−
ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを1.7g（0.07モル）のマ
グネシウムターニングに作用させてグリニャール試薬を
作成する。これに50mlの無水エーテル中に溶かした実施
例４のシントンIV5.4g（0.024モル）をゆっくりと加え
る。16時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH
4Cl溶液で分解し、次いでデカントしてからその水相を
エーテル（３×100ml）で抽出する。エーテル相を合わ
せて20％のHCl水溶液（２×100ml）で抽出する。この酸
性水相を20％のNa4OHで中和し、エーテル（３×70ml）
で抽出し、そして集めたエーテル相をNa2SO4上で乾燥し
てから真空蒸発して6gの帯黄色の液体残留物を得る。こ
れをエーテルと石油エーテルの混合物（90/10,v/v）中
メルクアルミナ（活性２〜３）でのクロマトグラフィー
にかけて、5g（63％）の透明な黄色油状の化合物９を得
る。これはゆっくりと無色の結晶となり、その融点は10
2〜103℃である。この化合物のエーテル溶液の中にHCl
ガスを吹き込むことによりその固体状の塩酸塩を沈でん
させる。これを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。こ
れは分析的に純粋でありその融点は188〜189℃である。
（塩基のGC/MS:50〜250℃、20℃／分、RT＝17.28分、
m/e 329.15） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 21 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（３−ブ
ロモメチル−１−ピペリジノ）−１−シクロヘキサン
（化合物10）の製造 5.7g（0.017モル）の実施例20の化合物９および5mlの
塩化メチレンに、2mlの塩化メチレン中に溶かした3.6g
（0.017モル）臭化チオニルを非常にゆっくりとそして
酸のガスを除去するかあるいは捕捉しながら加え、次い
で攪拌する。室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を真空蒸発
させる。得られた残留物をエーテル中にとり10％のHCl
（２×200ml）で洗浄する。この水相を20％のNH4OHで中
和し、そしてエーテル（２×70ml）で次いで塩化メチレ
ン（7ml）で抽出する。有機相を合わせてそしてNa2SO4
上で乾燥した後、真空蒸発させて3gの帯褐色の油状残留
物を得る。これを石油エーテル中シリカを使用したフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて、2.7g（41％）の化
合物10を無色油状物として得る。この塩基のエーテル溶
液中にHClガスを吹き込むことによりその固体状の塩酸
塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により回収し真空乾
燥する。これは分析的に純粋でありその融点は178〜179
℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝16.42
分、m/e 393.05） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 22 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（３−ヨ
ードメチル−１−ピペリジノ）−シクロヘキサン（化合
物11）の製造 2g（0.006モル）の実施例20の化合物９および10mlの
塩化メチレンに、4.86g（0.024モル）のよう化トリメチ
ルシランをゆっくりと加えて窒素雰囲気中で攪拌する。
攪拌後にこの混合物を40℃に24時間加熱し、次いで冷却
しそして冷重亜硫酸ナトリウム中に投入し、次いで塩化
メチレン（３×30ml）で抽出する。有機相をNa2SO4上で
乾燥した後、真空蒸発させて1.2gの帯褐色の油状残留物
を得る。これを石油エーテルとエーテルの混合物（90/1
0,v/v）中メルクアルミナ（活性２〜３）を使用したク
ロマトグラフィーにより精製して、0.7g（18％）の化合
物11を透明な油状物として得る。この化合物のエーテル
溶液の中にHClガスを吹き込むことによりその白色固体
状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により回収
し真空乾燥する。これは分析的に純粋でありその融点は
155〜156℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝19.07
分、m/e 439） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 23 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（３−ク
ロロメチル−１−ピペリジノ）−シクロヘキサン（化合
物12）の製造 3g（0.009モル）の実施例20の化合物９および5mlの塩
化メチレンに、2mlの塩化メチレン中に溶かした1.9g
（0.009モル）塩化チオニルを非常にゆっくりとそして
酸のガスを除去するかあるいは捕捉しながら加え、次い
で攪拌する。更に60℃で６時間攪拌し、そして次いで冷
却してからこの反応物をNa2CO3溶液中に投入する。これ
を15分間攪拌した後に、塩化メチレン（３×20ml）で抽
出し、Na2SO4上で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発して、
2gの帯褐色の油状残留物を得る。これを石油エーテルと
エーテルとの混合物（90/10,v/v）中、シリカを使用し
たフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1g
（32％）の化合物12を無色油状物として得る。この化合
物のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込むことにより
その白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ
過により回収し真空乾燥する。これは分析的に純粋であ
りその融点は182〜183℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝29分、m/
e 347.25） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 24 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−γ−１−（3,
5−ジメチル−１−ピペリジノ）−４−ｃ−メチル−シ
クロヘキサン（化合物13）の製造 150mlの無水エーテル中で15g（0.06モル）の２−ヨー
ドベンゾ（ｂ）チオフェンを1.7g（0.07モル）のマグネ
シウムターニングに作用させてグリニャール試薬を作成
する。これに50mlの無水エーテル中に溶かした実施例10
のシントンX6.75g（0.03モル）をゆっくりと加える。16
時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl溶
液で分解し、次いでデカントしてからエーテル（３×10
0ml）で抽出する。エーテル相を合わせて20％のHCl水溶
液（３×100ml）で抽出する。この酸性水相をNa4OHで中
和し、エーテル（２×70ml）で、次いで塩化メチレン
（２×70ml）で抽出する。集めた有機相をNa2SO4上で乾
燥してから真空蒸発して6gの油状残留物を得る。これを
石油エーテル中シリカでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけて、5.4g（53％）の化合物13を白色固体として
得る。融点は115〜116℃である。
この化合物のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込む
ことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的
に純粋でありその融点は198〜199℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝10.90
分、m/e 341.15） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 25 １−（２−ベンゾ（ｂ）フラニル）−１−γ−（3,5−
ジメチル−1t−ピペリジノ）−３−メチル−シクロヘキ
サン（化合物14）の製造 100mlの無水エーテル中で10.4g（0.04モル）の２−ヨ
ードベンゾ（ｂ）フランを1.2g（0.05モル）のマグネシ
ウムターニングに作用させてグリニャール試薬を作成す
る。これに50mlの無水エーテル中に溶かした実施例11の
シントンXI5g（0.02モル）をゆっくりと加える。16時間
還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和NH4Cl溶液で
分解し、次いでデカントしてからエーテル（３×100m
l）で抽出する。エーテル相を合わせて20％のHCl水溶液
（３×100ml）で抽出する。この酸性水相をNa4OHで中和
し、エーテル（２×100ml）で、次いで塩化メチレン
（２×100ml）で抽出する。集めた有機相をNa2SO4上で
乾燥してから真空蒸発して3.1gの油状残留物を得る。こ
れを石油エーテル中シリカでのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて、2.7g（41.5％）の化合物14を得る。融
点は92〜93℃である。
この化合物のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込む
ことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的
に純粋でありその融点は185〜186℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝8.9分、m
/e 325.15） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
４ １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（３−ヒ
ドロキシメチル−１−ピペリジノ）−シクロヘキサンア
セテート（化合物15）の製造 3g（0.009モル）の化合物９を1.8g（0.018モル）の無
水酢酸および1.4g（0.018モル）のピリジンと共に50℃
で24時間攪拌する。次いでこの混合物を氷水中に投入し
そしてエーテル（３×50ml）で抽出する。エーテル相を
Na2SO4で乾燥して減圧下に蒸発させて2gの油状残留物を
得る。これを石油エーテル中でのシリカカラユクロマト
グラフィーにかけて、1.7g（51％）の化合物15を無色油
状物として集める。この化合物のエーテル溶液中にHCl
ガスを吹き込むことによりその白色固体状の塩酸塩を沈
でんさせる。これを吸引ろ過により回収し真空乾燥す
る。これは分析的に純粋でありその融点は145〜147℃で
ある。
（塩基のGC/MS:70〜250℃、150℃／分、RT＝21.09
分、m/e 371.20） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 27 １−（２−ナフチル）−１−（１−ピペリジノ）−シク
ロヘキサン（化合物16）の製造 30mlの無水エーテル中で5g（0.024モル）の２−ブロ
モナフタレンを0.6gのマグネシウムターニングに作用さ
せてグリニャール試薬を作成する。これに30mlの無水エ
ーテル中に溶かした実施例１のシントンI3g（0.016モ
ル）をゆっくりと加える。16時間還流下に攪拌し、そし
て錯化合物を冷飽和NH4Cl溶液で分解し、次いでデカン
トしてからエーテル（３×30ml）で抽出する。エーテル
相を合わせて15％のHCl水溶液（３×30ml）で抽出す
る。この酸性水相をNa4OHで中和し、エーテル（３×30m
l）で抽出し、そして集めたエーテル相をNa2SO4上で乾
燥してから真空蒸発して2gの帯黄色の固体残留物を得
る。これを石油エーテル中メルクアルミナ（活性２〜
３）でのクロマトグラフィーにかけて、1.3g（28％）の
白色結晶状の化合物16を得る。この融点は80〜82℃であ
る。
この塩基のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込むこ
とによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これ
を吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に
純粋でありその融点は155〜156℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝10.38
分、m/e 293.20） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 28 １−（１−ナフチル）−１−（１−ピペリジノ）−シク
ロヘキサン（化合物17）の製造 50mlの無水エーテル中で11.3g（0.036モル）の１−ブ
ロモナフタレンを1.3gのマグネシウムターニングに作用
させてグリニャール試薬を作成する。これに20mlの無水
エーテル中に溶かした実施例１のシントンI3.5g（0.018
モル）をゆっくりと加える。16時間還流下に攪拌し、そ
して錯化合物を冷飽和NH4Cl溶液で分解し、次いでデカ
ントしてからエーテル（３×20ml）で抽出する。エーテ
ル相を合わせて15％のHCl水溶液（３×20ml）で抽出す
る。この酸性水相をNa4OHで中和し、エーテル（３×20m
l）で抽出し、そして集めたエーテル相をNa2SO4上で乾
燥してから真空蒸発して4gの帯黄色の油状残留物を得
る。これを石油エーテルとエーテルの混合物（90/10,v/
v）中メルクアルミナ（活性２〜３）でのクロマトグラ
フィーにかけて、3.3g（62％）の無色油状の化合物17を
得る。
この塩基のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込むこ
とによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これ
を吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に
純粋でありその融点は190〜191℃である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝9.86分、
m/e 293.20） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 29 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）ｔ−ter−ブチ
ル−４−γ−（１−ピペリジノ）−１−シクロヘキサン
（化合物18）および１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニ
ル）ｃ−ter−ブチル−４−γ−（１−ピペリジノ）−
１−シクロヘキサン（化合物19）の製造 （Ａ） 150mlの無水エーテル中で27g（0.096モル）の
２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを3.1g（0.13モル）
のマグネシウムターニングに作用させてグリニャール試
薬を作成する。これに150mlの無水エーテル中に溶かし
た10.7g（0.069モル）のter−ブチル−４−シクロヘキ
サノンを加える。16時間還流下に攪拌し、そして錯化合
物を冷飽和NH4Cl溶液で分解し、次いでデカントしてか
らその水相をエーテル（２×100ml）で次いで塩化メチ
レン（２×100ml）で抽出する。この有機相をNa2SO4上
で乾燥してから真空蒸発して18gの帯黄褐色の粗アルコ
ール生成物を得る。これをヘキサン中で結晶化させて、
16.5g（82.5％）の白色粉末を単離する。（IR,GC/MS:10
0〜250℃、20℃／分、RT＝10.96分、RT＝11.72分、m/e
288.25） 次の反応はカルボカチオンにより行なうので、この粗
アルコール生成物は更に精製はしない。
（Ｂ） 6.77g（0.104モル）のナトリウムアジド、86.5
g（0.52モル）のトリクロロ酢酸および100mlのクロロホ
ルムを−15℃で充分に攪拌してけん濁液を作成する。こ
れに、先に得られたアルコール生成物15g（0.052モル）
を同温度で100mlのクロロホルムに溶かしたものをすば
やく加える。−10℃において攪拌を３時間（すなわち、
アルコール分が消失するまで）続け、次いで20％のNH4O
Hで冷時中和し、デカントし、そしてその水相を塩化メ
チレン（３×60ml）で抽出する。有機相を集めて中性pH
値となるまで洗浄する。Na2SO4上で乾燥し真空蒸発させ
て15gの油状残留物を回収する。これは主として不飽和
誘導体（極少量）と２種のエピマーアジドを含有して成
る。
（IR 2150cm-1 GC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝
10.72分、RT＝11.28分、m/e 316.25） これらは比較的不安定なので更に精製はしない。
（Ｃ） 先に得られた２種のアジドの混合物15gを100ml
のイソプロパノール中に溶かし65℃に30分間加熱する。
その温度を保持しながらこれにラネーニッケルを分割し
ながらガスの発生が止むまで加える。次いでこれを15分
間70℃に加熱し、室温に冷却し、水で希釈しそしてセラ
イトでろ過する。水相を集め、塩化メチレン（３×100m
l）を抽出し、MgSO4上で乾燥し、そして真空蒸発させて
9.5gの褐色油状残留物を得る。これは主として２種のエ
ピマー第１アミンを含有する。（IR 消失、N3、GC/MS:
100〜250℃、10℃／分、RT＝9.02分、RT＝9.98分、m/e
287.15） （Ｄ） 7gの前記アミンを、5.61g（0.024モル）の1,5
−ジブロモペンタンおよび6.7g（0.049モル）のK2CO3を
含有する100mlのエタノール中に溶かす。これを充分に
攪拌した混合物を48時間還流し、次いで室温に冷却す
る。ろ過してそして溶媒を蒸発させた後、その残留物に
150mlの10％HClを加えてからエーテル（３×50ml）で抽
出する。この酸性水相を20％のNH4OHで中和し次いでエ
ーテル（３×100ml）で抽出する。このエーテル相をNa2
CO3上で乾燥後真空蒸発させて5gの白色固状物を得る。
得られた混合物をメルクナルミナカラム（活性２〜３）
のクロマトグラフィーにかける。こうして石油エーテル
で2.4gの固状白色化合物19（融点139〜140℃）を溶出
し、そして石油エーテルとエーテルとの混合溶媒（70/3
0,v/v）で1.6gの固状白色化合物18（融点148〜149℃）
を溶出する。（ケトンを基準とした全収率は24％であ
る。） これら化合物のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込
むことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。
これらを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分
析的に純粋であり、それぞれその塩酸塩の融点は146〜1
47℃（化合物19）および208〜209℃（化合物18）であ
る。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、15℃／分、 化合物18 RT＝13.40分、m/e 313.25; 化合物19 RT＝14.88分、m/e 313.25; この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 30 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）ｔ−メチル−４
−γ−（１−ピペリジノ）−シクロヘキサン（化合物2
0）および１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）ｃ−
メチル−４−γ−（１−ピペリジノ）−１−シクロヘキ
サン（化合物21）の製造 （Ａ） 150mlの無水エーテル中で29g（0.112モル）の
２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを3.1g（0.13モル）
のマグネシウムターニングに作用させてグリニャール試
薬を作成する。これに150mlの無水エーテル中に溶かし
た9.1g（0.018モル）の４−メチル−シクロヘキサノン
を加える。12時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷
飽和NH4Cl溶液で分解し、次いでデカントしてからその
水相をエーテル（２×150ml）で次いで塩化メチレン
（２×150ml）で抽出する。この有機相をNa2SO4上で乾
燥してから真空蒸発して17gの淡黄色の油状物を得る。
これは主として２種のエピマーアルコールから成る。
（IR,GC/MS:100〜250℃、20℃／分、 RT＝14.28分、m/e 246.10; RT＝14.50分、m/e 246.10） 次の反応（Ｂ）はカルボカチオンにより行なうので、
この粗アルコール生成物は更に精製はしない。
（Ｂ） 7.98g（0.12モル）のナトリウムアジド、69.5g
（0.6モル）のトリクロロ酢酸および250mlのクロロホル
ムを含有するけん濁液を−20℃で強力に攪拌する。これ
に、先に得られた粗アルコール生成物15gを同温度で150
mlのクロロホルムに溶かしたものをすばやく加える。同
温度での攪拌を３時間（すなわち、アルコール分が消失
するまで）続ける。得られたペースト状生成物を冷Na2C
O3に投入する。次いでデカントし、クロロホルム（２×
100ml）で抽出する。有機相を集めて中性pH値となるま
で洗浄する。Na2SO4上で乾燥し真空蒸発させて16gの油
状残留物を回収する。これは主として不飽和誘導体（極
少量）と２種のエピマーアジド（IR）を含有して成る。
これらは比較的不安定なので更に精製はしない。
（Ｃ） 先に得られた２種のアジドの混合物15gを150ml
のイソプロパノール中に溶かし65℃に30分間加熱する。
その温度を保持しながらこれにラネーニッケルを分割し
ながらガスの発生が止むまで加える。次いでこれを15分
間70℃に加熱し、室温に冷却し、そしてセライトでろ過
する。ろ液を塩化メチレンで希釈し、水洗し、MgSO4上
で乾燥し、そして真空蒸発させて最終的に油状残留物を
得る。これを10％のHCl中に溶かしそしてエーテル（２
×200ml）で洗う。水相を20％のNH4OH上で乾燥し真空蒸
発して、9gの油状残留物を得る。これは主として２種の
エピマー第１アミン（IR）を含有して成る。
（Ｄ） 7gの前記アミンを、5.6g（0.028モル）の1,5−
ジブロモペンタンおよび7.9g（0.057モル）のK2CO3を含
有する100mlのアセトニトリル中に溶かす。これを充分
に攪拌した混合物を48時間還流し、次いで室温に冷却す
る。ろ過しそしてその残留物に100mlの20％HClを加えて
からエーテル（２×50ml）で抽出する。この２つの酸性
相をのNH4OHで中和し次いでエーテル（３×50ml）で抽
出する。このエーテル相をNa2CO3上で乾燥後真空蒸発さ
せて7.1gの赤色油状物を得る。これをメルクアルミナカ
ラム（活性２〜３）のクロマトグラフィーにかける。こ
うして石油エーテルで最初の4gの化合物21の白色結晶
（融点113〜114℃）を溶出し、そして次いで石油エーテ
ルとエーテルとの混合溶媒（50/50,v/v）で2.3gの化合
物20の白色結晶画分（融点120〜121℃）を溶出する。ケ
トンを基準とした全収率は38.6％である。
これら化合物のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込
むことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。
これらを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分
析的に純粋であり、それぞれその塩酸塩の融点は195〜1
96℃（化合物21）および209〜210℃（化合物20）であ
る。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、 化合物20 RT＝10.56分、m/e 313.15; 化合物21 RT＝10.86分、m/e 313.15） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 31 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）ｃ−メチル−３
−γ−（１−ピペリジノ）−シクロヘキサン（化合物2
2）および１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）ｔ−
メチル−３−γ−（１−ピペリジノ）−１−シクロヘキ
サン（化合物23）の製造 （Ａ） 50mlの無水エーテル中で15.6g（0.06モル）の
２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを1.98g（0.08モ
ル）のマグネシウムターニングに作用させてグリニャー
ル試薬を作成する。これに50mlの無水エーテル中に溶か
した5.6g（0.05モル）の３−メチル−１−シクロヘキサ
ノンを加える。12時間還流下に攪拌し、そして錯化合物
を冷飽和NH4Cl溶液で分解し、次いでデカントしてから
その水相をエーテル（２×100ml）で次いで塩化メチレ
ン（２×100ml）で抽出する。この有機相をNa2SO4上で
乾燥してから真空蒸発して黄色油状物を得る。これを石
油エーテル／エーテル（50/50,v/v）中メルクアルミナ
カラム（活性２〜３）でろ過して、主として２種のエピ
マーアルコールから成る粘稠な透明油状物98を得る。
（IR,GC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝12.20分、m/e
246.20;RT＝12.42分、m/e 246.20） 次の反応はカルボカチオンにより行なうので、この粗
アルコール生成物は更に精製はしない。
（Ｂ） 4.23g（0.065モル）のナトリウムアジド、7.42
g（0.065モル）のトリフルオロ酢酸および80mlのクロロ
ホルムから−15℃でけん濁液を作成し、これを強力に攪
拌する。これに、先に得られた粗アルコール生成物8gを
同温度で80mlのクロロホルムに溶かしたものをすばやく
加える。同温度での攪拌を３時間（すなわち、アルコー
ル分が消失するまで）続ける。次いで20％のNH4OHで冷
時中和し、デカントし、そして塩化メチレン（３×75m
l）で抽出する。有機相を集めて中性pH値となるまで洗
浄する。Na2SO4上で乾燥し真空蒸発させて7.8gの油状残
留物を回収する。これは主として不飽和誘導体（極少
量）と２種のエピマーアジドを含有して成る。
（IR,GC/MS;70〜250℃、15℃／分,RT＝12.78分、RT＝
12.90分、m/s 271.20） これらは比較的不安定なので更に精製はしない。
（Ｃ） 先に得られた２種のアジドの混合物7gを80mlの
イソプロパノール中に溶かし65℃に30分間加熱する。そ
の温度を保持しながらこれにラネーニッケルを分割しな
がらガスの発生が止むまで加える。次いでこれを15分間
70℃に加熱し、室温に冷却し、そしてセライトでろ過す
る。このろ液を塩化メチレンで希釈し、水洗し、MgSO4
上で乾燥し、そして真空蒸発させて最終的に油状残留物
を得る。これを10％のHCl中に溶かし、エーテル（２×2
00ml）で洗浄し、そしてその水相を20％のNH4OHで中和
しエーテル（２×100ml）で抽出する。
Na2CO3上で乾燥し真空蒸発させて、3.6gの油状残留物
を集める。これは主として２種のエピマー第一から成
る。
（IR,GC/MS:100〜250℃、20℃／分， RT＝9.20分、RT＝9.60分、m/s 245.20） （Ｄ） 3gの前記アミンを、2.8g（0.012モル）の1,5−
ジブロモペンタンおよび3.3g（0.024モル）のK2CO3を含
有する50mlのアセトニトリル中に溶かす。これを充分に
攪拌した混合物を48時間還流し、次いで室温に冷却す
る。ろ過しそして100mlの10％HClを加えてからエーテル
（２×30ml）で抽出する。この酸性水相をのNH4OHで中
和し次いでエーテル（３×70ml）で抽出する。このエー
テル相をNa2CO3上で乾燥後真空蒸発させて2.5gの帯赤色
の油状残留物を得る。得られた混合物をシリカカラムの
クロマトグラフィーにかける。こうして石油エーテルで
最初1.2gの化合物23の白色結晶画分（融点80〜81℃）を
溶出し、そして次いでエーテル／石油エーテルの混合溶
媒（50/50,v/v）で1.1gの化合物22の白色結晶画分（融
点83〜84℃）を溶出する。（ケトンを基準とした全収率
は22％である。）これら塩基のエーテル溶液の中にHCl
ガスを吹き込むことによりその白色固体状の塩酸塩を沈
でんさせる。これらを吸引ろ過により回収し真空乾燥す
る。これは分析的に純粋であり、それぞれその塩酸塩の
融点は162〜163℃（化合物22）および165〜166℃（化合
物23）である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、 化合物22 RT＝12.26分、m/e 313.25; 化合物23 RT＝12.62分、m/e 313.25） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 32 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−ｃ−メチル−
２−γ−（１−ピペリジノ）−シクロヘキサン（化合物
24）および１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−ｔ
−メチル−ｔ−γ−（１−ピペリジノ）−シクロヘキサ
ン（化合物25）の製造 （Ａ） 100mlの無水エーテル中で33g（0.13モル）の２
−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを3.6g（0.15モル）の
マグネシウムターニングに作用させてグリニャール試薬
を作成する。これに100mlの無水エーテル中に溶かした
9.52g（0.085モル）の２−メチル−シクロヘキサンを加
える。12時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和
NH4Cl溶液で分解し、次いでデカントしてからその水相
をエーテル（２×100ml）で次いで塩化メチレン（２×1
00ml）で抽出する。この有機相をNa2SO4上で乾燥してか
ら真空蒸発して15gの帯褐色の油状物を得る。これは主
として２種のエピマーアルコールを含有して成る。（I
R,GC/MS:100〜250℃、20℃／分、 RT＝7.60分、m/e 246.20; RT＝7.78分、m/e 246.20） 次の反応はカルボカチオンにより行なうので、この粗
アルコール生成物は更に精製はしない。
（Ｂ） 10.5g（0.16モル）のナトリウムアジド、18.5g
（0.16モル）のトリフルオロ酢酸および50mlのクロロホ
ルムから−15℃作成し、これを強力に攪拌する。これ
に、先に得られた粗アルコール生成物10gを同温度で50m
lのクロロホルムに溶かしたものをすばやく加える。同
温度において攪拌を３時間（すなわち、アルコール分が
消失するまで）続ける。次いで20％のNH4OHで冷時中和
し、デカントし、そして塩化メチレン（３×75ml）で抽
出する。有機相を集めて中性pH値となるまで洗浄する。
Na2SO4上で乾燥し真空蒸発させて9.1gの油状残留物を回
収する。これは主として不飽和誘導体（極少量）と２種
のエピマーアジドを含有して成る。（IR,GC/MS:70〜250
℃、20℃／分、RT＝8.1分， RT＝8.22分、m/s 271.20） これらは比較的不安定なので更に精製はしない。
（Ｃ） 先に得られた２種のアジドの混合物8gを80mlの
イソプロパノール中に溶かし65℃に30分間加熱する。そ
の温度を保持しながらこれにラネーニッケルを分割しな
がらガスの発生が止むまで加える。次いでこれを15分間
70℃に加熱し、室温に冷却し、そしてセライトでろ過す
る。ろ液を塩化メチレンで希釈し、水洗し、そしてMgSO
4上で乾燥し、真空蒸発させて最終的に油状残留物を得
る。これを10％のHClに溶かし、そしてエーテル（２×1
00ml）で洗浄する。この水相を20％のNH4OHで中和し
て、エーテル（２×100ml）で抽出する。Na2CO3上で乾
燥し真空蒸発させて、5gの油状残留物を集める。これは
２種のエピマー第１アミンを主として含有して成る。
（IR,GC/MS:100〜250℃、20℃／分， RT＝7.44分、RT＝7.84分、m/s 245.20） （Ｄ） 3gの先に得られたアミンの混合物を、2.8g（0.
012モル）の1,5−ジブロモペンタンおよび3.3g（0.024
モル）のK2CO3を含有する30mlのアセトニトリル中に溶
かす。これを充分に攪拌した混合物を48時間還流し、次
いで室温に冷却する。ろ過しそして100mlの10％HClを加
えてからエーテル（２×30ml）で抽出する。この酸性水
相をNH4OHで中和し次いでエーテル（３×70ml）で抽出
する。このエーテル相をNa2CO3上で乾燥後真空蒸発させ
て1.8gの帯赤色油状残留物を得る。これをメルクアルミ
ナカラム（活性２〜３）のクロマトグラフィーにかけ
る。こうして石油エーテルで化合物25の白色結晶0.7gを
第１画分として溶出し（融点103〜104℃）、次いで石油
エーテルとエーテルの混合溶媒（90/10,v/v）での化合
物24の白色結晶0.7gを第２画分として溶出する（融点10
5〜106℃）。（ケトンを基準とした全収率は10％であ
る。） これら塩基のエーテル溶液の中にHClガスを吹き込む
ことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れらを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析
的に純粋であり、それぞれその塩酸塩の融点は177〜178
℃（化合物24）および124〜125℃（化合物25）である。
（塩基のGC/MS:100〜250℃、20℃／分、 化合物24 RT＝11.02分、m/e 313.25; 化合物25 RT＝10.94分、m/e 313.25） この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 33 １−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（オール
−４−ピペリジノ）−シクロヘキサン（化合物26）の製
造 20mlのアセトンに溶解した1g（2.89モル）の化合物５
に、10mlの20％HCl溶液を加える。そして原料物質が完
全に消失するまで（４時間−TLC）この混合物を還流す
る。次いでアセトンを減圧下に蒸発させ、水性残留物を
20％NH4OHで中和し、そしてCH2Cl2（２×10ml）で抽出
する。水洗の後に、MgSO4上で乾燥し、有機相を減圧下
に蒸発させて0.8％（88％）のケトン誘導体を得る（IR,
GC/MS）。この0.8g（2.56ミリモル）を、THF中の1NのBH
3溶液2.6mlを加えた無水THF20ml中に溶解する。この混
合物をケトン誘導体が消失するまで室温で攪拌する（１
時間、TLC,IR）。この溶液を少量の水で加水分解し、TH
Fを減圧下に蒸発させ、そして残留物を15mlのCH2Cl2中
に採る。この有機溶液を水洗し、MgSO4上で乾燥し、減
圧下に蒸発させて0.6g（84％）のアルコール生成物を得
る。これは分析的に純粋で、その融点は111〜112℃であ
る。
この化合物の13CのNMRスペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。
実施例 34 ラットの線条シナプトゾームによる3Hドーパミンの捕捉
阻害試験 本試験はVignonおよびLazdunskiの方法に従って下記
の様にして行なう。すなわち、各200〜250gの体重のウ
ィスターラットを頸部脱臼により殺す。その脳をすばや
く取り出しそして線条体を氷上にて切開する。次いでこ
の線条体を、0.32Mのしょ糖を含有する10mMトリスHCl緩
衝液（pH7.4）の50体積倍中、ポッター均質化剤で均質
化する（10往復の前後運動）。次いでこの均質化物を10
分間、４℃1000gで遠心分離し、そして得られた上ずみ
液を更に20分間４℃10000gで再遠心分離する。こうして
得られた粗シナプトゾームを含有するP2沈でん物をその
まま更に精製することなく次に使用する。
これらの沈でん物を、200μｍのパルギリンを含有す
るRinger培地（それぞれmMとして、140NaCl、5KCl、2.6
CaCl、1.3MgSO4、10トリス−HCl、pH＝7.4）中にとり30
℃で30分間平衡化する。被験化合物をRinger培地中最終
たん白濃度0.15〜0.20mg/mlにおいてP2沈でん物の存在
下30℃において30分間所望の濃度に前培養する。
次いでトリチウムドーパミン（（3H）DA,Amersham社
製）を30℃において５分間で加えて5nMの濃度とし、そ
してその捕捉を150μの培養物をガラス繊維フィルタ
ーGF/B（Whatman製）でろ過することにより停止させ
る。このフィルターに残留した放射線活性を、シンチレ
ーション剤として3mlのACS（Amersham社製）を使用して
液体シンチレーションカウンターで測定する。又非特異
性捕捉を比較培養により４℃で測定しこれを30℃におい
て測定した全捕捉から差引く。IC50は、阻害剤を加えな
いで得た特異捕捉の50％を阻害する化合物の濃度を示
す。
被験化合物は最初に水中に1mMの濃度に溶解し、そし
てその他の濃度のものはこの母液を水中に次々と希釈し
て得たものである。
得られた結果を後記する表４に示す。この表からもわ
かる様に、試験化合物はいずれも非常に低い濃度におい
てドーパミンのシナプトゾーム捕捉を阻害することが可
能である。
実施例 35 ラットの脳の線条膜上の（3H）BTCPの結合部位における
化合物の親和性 ラットの脳の線条体をすばやく氷中に切開し、これを
10mMトリス−HCl（pH7.4）で緩衝化した0.32Mしょ糖溶
液の50体積倍中にウルトラトウラックスで30秒間（位置
６）均質化する。この均質化物を４℃1000gで10分間遠
心分離し、そして得られた上ずみ液は更に４℃40000gで
30分間遠心分離し、又一方得られた沈でん物は1mlの緩
衝液／線条体中に採る。
ドーパミン回復複合体に対する被験化合物の親和性
は、上記した様にして作成した線条体膜上での競合実験
により決定する。使用した放射性リガンドは55Ci/ミリ
モルの（3H）BTCP（Seruice des Molwles Marques
du CEA,Saclay,仏国）である。
線状体膜（最終たん白濃度0.1〜0.2mg/ml）を、一定
濃度のトリチウム含有リガンド（0.2nM）と濃度を増加
する様に変化させた被験化合物との存在下、1mlの50mM
りん酸ナトリウム緩衝液（pH7.4）中で培養する。40℃
で90分間培養後に、各250μの３つのアリクオットを
真空下でガラス繊維フィルターGF/B（Whatman）でろ過
する。10μｍの非標識BTCPの存在下で比較試験を行なっ
て非特異的結合を得る。これを全結合から差引いて特異
結合を得る。放射性リガンドの特異結合の50％を阻害す
る化合物濃度（IC50）を以って未消神経におけるドーパ
ミン回復複合体に対する該化合物の親和性を表わす。
得られた結果を後記する表４に示す。これらの結果か
ら明らかである様に、本発明の化合物はドーパミンの回
復ならびに（3H）BTCPの固定の両方とも同様に低い濃度
（IC50は約１ノナモルである）で阻害するので、未消神
経系によるドーパミンの回復の禁止剤として非常に高活
である。（3H）BTCP側に対する本発明の化合物の親和性
とその（3H）DAの回復に対する阻害能力との間には高い
相関性がある（Ｒ＝0.99;n＝13;p＜0.001）。比較のた
めに同表中にノミフェンシン（公知のDA回復禁止剤）を
使用した場合の結果を示す。これより明らかな様に、こ
の公知化合物の効果は本発明の被験化合物の大部分より
もずっと低い。
実施例 36 ラットの脳均質化合物における（3H）TCPの結合部に対
する化合物の親和性 本試験は、ラットの脳均質化物を使用して競合実験に
よりPCPレセプターに対する被験化合物の親和性を測定
するものである。使用した放射性リガンドは62Ci/ミリ
モルの特異活性の（3H）TCP（Seruice des Molwles M
arques CEA,Saclay,仏国）である。
ラットの胞（小脳および大脳体幹以外）を、20体積倍
の50mMヘペス−トリス緩衝液（pH7.7）中にウルトラト
ウラックスを使用して均質化する。15000gで30分間遠心
分離し、沈でん物を同体積の緩衝液中に採り、そして更
に同条件下で再遠心分離する。この最終沈でん物を50mM
ヘペス−トリス緩衝液（pH7.7）中に採ってたん白濃度
６〜8mg/mlとする。
競合実験は、この膜を一定濃度のトリチウム含有リガ
ンド（1nM）と濃度を増加する様に変化させた被験化合
物との存在下、5mMヘペス−トリス緩衝液（pH7.7）中25
℃で30分間培養（最終たん白濃度は0.6〜0.8mg/ml）す
ることにより行なう。次いで各600μの３つのサンプ
ルを、0.1％のPEI（ポリエチレンイミン）で前処理した
ガラス繊維フィルターGF/Bでろ過する。フィルターを10
mMトリス−HCl/100mM NaCl緩衝液（３×5ml）ですす
ぎ、そして残存する放射活性を液体シンチレーションカ
ウンターで測定する。100μM TCPの存在下で非特異的結
合を得る。IC50は放射性リガンドの特異的結合の50％を
阻害する化合物濃度である。
得られた結果を後記する表４に示す。これにより被験
化合物は全てPCPレセプターに対して非常に低い親和性
しか持たず（あるいは全く親和性がない）、従ってこれ
らは該分子と該レセプターとの相互作用に関連する精神
異性作用性をほとんど持たないものである。しかしなが
ら、PCPレセプターに比べてドーパミン回復複合体には
非常に重要な選択性因子がある。従って、化合物21およ
び３が非常に良い結果をもたらす。
実施例 37 ノルアドレナリン捕捉の測定 トリチウム含有ノニアドレナリン（40Ci/ミリモル）
の捕捉は、ラット視床下部の粗シナプトゾーム製剤（Sp
rague−Dawley雄、体重200〜300g、Charles River,St A
ubinls Elbeuf,仏国）を基準に評価する。
実験動物を断頭して殺し、その脳をすばやく採る。そ
の視床下部を０〜４℃で切開し、Potter Elvejhen均質
化器（クリアランス80〜130μｍ、800rpm）を使用して
予かじめ冷却しておいた0.32Mしょ糖の10倍量（重量／
体積）中に均質化する。細胞破砕物と該物質とを遠心分
離（1000g、10分、４℃）により除去する。上ずみは粗
シナプトゾーム画分から成る。
シナプトゾーム画分のアリクオット（各50μ）を、
960μのグルコースを豊富に含むKrebs−Ringer培地
（それぞれmMでの組成:NaCl 130、CaCl2 1、MgCl2 1、K
H2PO4 1、NaHCO3 27、アスコルビン酸0.1およびグルコ
ース5.4）中で20μＭのパルギリンと濃度を増加する様
に変化させた被験化合物との存在下に、37℃５分間前培
養する。この前培養の後に、40μのトリチウム含有ノ
ルアドレナリン（最終濃度50nM）を加え、そして培養を
更に10分間37℃で続ける。2mlの氷冷培地で希釈して反
応を停止し、遠心分離する（7000g、10分、４℃）。こ
の遠心分離沈でん物を1mlの氷冷培地で洗浄した後に、
このサンプルを再度同条件下で遠心分離する。得られた
沈でん物を超音波処理（Sonotrobe TC 4C）することに
より250μの蒸留水中に再けん濁させる。このけん濁
液体の100μを液体シンチレーション（SL 2000,Kortr
on Intertechniques,Trappes,仏国）による放射活性測
定に使用し、そしてその50μをたん白レベルの測定
（Lowry等の方法による）に使用する。
非特異的捕捉も同時に種々の濃度の化合物の存在下０
℃で調べる。特異的捕捉（０℃における全捕捉）はたん
白のフェントモル/mgで表わす。
それぞれ試験した濃度において、測定は２回行ない、
又それぞれ別の日に（別のシナプトゾーム組成物を使用
して）３〜５回の実験を行なった。各化合物について少
なくとも４つの異なる濃度（普通、10-9〜10-6M）につ
いて実験を行なった。得られた結果を後記する表５に示
す。
実施例 38 運動活性の測定 スイスマウス（雄 CDI、体重25〜30g、Charles Rive
r.St.Aubin la Elbeuf,仏国）の運動活性をBoissier
−Simon光量計（Apelex,Bagneux,仏国）で測定する。
被験化合物をマウスに投与（腹腔内、10mg/kg）して3
0分後に、各マウスを床上1cmに２個の光電セルを備えた
プレキシグラス（Ｌ＝26cm、ｌ＝20cm、ｈ＝10cm）に個
々に入れる。各セルは電気機構カウンターに接続されて
いる。運動活性は、光量計容器中に入れてから20分ない
し35分の間に実験動物が横切った光線の数に対応する。
得られた結果を表５に示す。これらの結果より化合物
２、４および21はBTCPよりも効果が高いことがわかる。
尚、表４および５に実施例34〜36の試験においてBTC
P、ノミフェンシンおよびハロペリドールを使用して得
られた結果を比較のために示してある。
BTCP（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−（１−ピペ
リジノシクロヘキサン）は次の様にして作成した。100m
lの無水エーテル中において31.2g（0.12モル）の２−ヨ
ードベンゾ（ｂ）チオフェンと2.8gのマグネシウムター
ニングとから作成したグリニャール試薬に200mlの無水
エーテル中の実施例１のシントンI12g（0.063モル）を
室温で滴下した。この溶液を16時間還流し次いで冷却
し、そしてこれをNH4Clの氷中飽和溶液中に投入した。3
0分間攪拌してデカントしてから、エーテル（３×200m
l）で抽出し、そしてエーテル相を10％のHCl（３×200m
l）で洗浄した。この酸性水相を20％のNH4OHで中和し、
エーテル（３×200ml）で抽出し、そしてその有機相を
中性pHとなるまで水洗した。Na2SO4上で乾燥しそして減
圧下に蒸発させると、15.6gの白色固体残留物が得られ
た。これをエタノール中で２回結晶化させて、14g（75
％）の無色結晶を得た。この融点は80〜81℃であった。
この塩基のエーテル溶液中にHClガスを吹き込むことに
より、その白色固状塩酸塩を沈じんさせ、これを吸引ろ
過により回収しそして真空乾燥する。その塩酸塩は分析
的に純粋であり、融点は194〜195℃であった。（塩基の
GC/MS:100〜250℃、20℃／分、RT＝10.36分、m/e 299.2
0） ノミフェンシン、すなわち８−アミノ−２−メチル−
４−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
は、ドーパミン回復系に作用することが知られている製
品である。
ハロペリドールは該回復系に作用しないドーパミン作
用拮抗剤である。
表３および４の結果は、本発明のアミンはノミフェン
シンよりも高い効果を有しており、しかもその作用効果
はハロペリドールのものと同じ型のものではないことを
示している。又本発明のアミンは、BTCPよりも優れたド
ーパミン回復複合体に対する選択性を有している。
後記する表６は、本発明の置換アミンを腹腔内100mg/
kgの投与量においてマウスに投与して行なった毒性試験
の結果を示す。
実施例 39 培養ニューロンにおけるドーパミンおよびノルアドレナ
リン回復の阻害作用の実験 （ａ） 第一次ニューロン培養 ノルアドレナリン作用系細胞体を含有する、ドーパミ
ン作用系細胞の豊富な構造体である黒色物質、すなわち
locus coeruleusを14日令ラットの胎芽（これはその細
胞が有糸分裂を終了した段階である）から切開する。こ
の細胞をカルシウム又はマグネシウムを含有しない培地
中で機械的に解離する。
これらの細胞を、70％M,E,M,と25％Hanksと５％不完
全Nu−血清とから成り更に３％Ｄ−グルコース（1/20）
を含有して成る培地40μ中、Ｄ−ポリリシンで前処理
したウェルに、150000個／ウェルの密度で播種する。
培地の1/3を３日毎に新しいものと変えて、細胞が熟
成したと思われる９日間in vitro培養を行なう。この段
階では培養物は未だ神経膠を有していない。
（ｂ） ドーパミンおよびノルアドレナリンの回復阻害
試験 （ａ）で得た細胞を、5mM Ringer硫酸２ナトリウムか
ら成る緩衝液（pH7.6、その最終濃度組成はNaCl 120m
M、CaCl2 2.6mM、MgCl2 1.3mM、KCl 5mM、Ｄ−グルコー
ス3mM、Na2HPO4 5mMである）400μで15分間室温にお
いて前培養する。
次いでこれを、10-8Mの最終濃度の（3H）Da又は
（3H）NAと、1/5同位体希釈剤と、増加する様に変化す
る濃度を有する被験化合物とを含有する最終体積400μ
の上記緩衝液を使用して37℃で10分間培養する。
これを次いですばやく４℃において750μの同緩衝
液で３回洗浄し、この際この合計時間は10秒間である。
次に細胞を２つの500μの0.5N NaOH中に回収し、そし
て4mlのシンチレーション剤と50μの氷酢酸とを使用
してカウントすることによりその放射性を測定する。先
の洗浄工程の前に、100μの培地から成るアリクオッ
トをサンプリングし、そしてそのコントロール放射性を
5mlのシンチレーション剤を使用してカウントすること
により測定した。
尚、10-4M/のノミフェンシン又はデシプラミン（こ
れらはそれぞれドーパミンおよびノルアドレナリン回復
禁止剤である）の存在下、同細胞中の（3H）DA又は
（3H）NAの受身拡散についても、本発明の被験化合物を
使用することなく同様の方法で評価を行なった。
（3H）DA又は（3H）NAの特異的回復能を、各被験化合
物の全回復能と受身拡散との差から演繹する。得られた
結果を後記する表７に示す。これらの結果から、化合物
６はドーパミン更にはノルアドレナリンの回復に対して
非常に有効な禁止剤であることがわかる。
実施例 40 マウスにおける（3H）BTCPのin vioo結合に対する阻害
実験 本実験は体重20〜25gの雄スイスマウスを使用して行
なった。マウスの２つのグループに分け、標準実験食と
水とを必要なだけ給餌した。午前７時から始まって、人
工投光サイクルをして連続時間とした。実験は午前10時
から午後６時までの間行なった。（3H）BTCPのin vioo
結合度測定は、Maurice等の方法（1989年）に従って、
下記の様にして行なった。
すなわち、被験化合物を、化合物４および16について
は100μの生理液中液として、又化合物26については1
00μの生理液とDMSOとの混合液（1:1、体積比）とし
て、マウスに皮下注射した。注射後60分してから、
（3H）BTCPを、生理液と５％エタノールとの混合液100
μ中の５μCiの投与量で尾の静脈中に注射した。この
注射後30分してからこれらの実験マウスを殺した。その
脳の線状体をすばやく切開してそしてウルトラトレック
ス（IKA Verk）を使用して80体積倍のNa2HPO4−50mM HC
l緩衝液（pH7.4）中に４℃において均質化し、その際そ
の操作に要する時間は最高20秒以内とした。各1000μ
の２つのアリクオットを、0.5％のポリエチレンイミン
（Aldrich）で予備処理したGF/Bフィルター（Whatman）
で減圧下にろ過した。次いでフィルターを各5mlの50mM
NaCl−10mMトリス−HCl緩衝液（pH7.4）で４℃で２回洗
浄した。フィルター上に残存する結合放射活性および２
つの200μのアリクオット均質物から得られた全放射
活性を、Excel 1410液体シンチレーション分光光度計
（LKB）を使用して、3.5mlのACS（Amersham）を含有す
る6mlのびん中で測定した。非特異的結合は、（3H）BTC
Pの注射後60分してからBTCP（100μの食塩水中、40mg
/kgの投与量）を皮下注射して予備処置した実験動物の
各群に残存する放射活性として定義する。結果は結合放
射活性／遊離放射活性（B/F）の比で表わす。ここに遊
離（3H）BTCPレベルは全放射活性から結合放射活性を差
引いて算出する。各投与につき５匹のマウスを使用し
て、（3H）BTCPの結合を50％阻害するのに必要な投与量
（ID50）を求めるために、少なくとも７回の投与を行な
う。
得られた結果を表８に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/04 Ｃ０７Ｄ 295/04 Ａ Ｚ 295/08 295/08 Ａ Ｚ 307/81 307/81 333/58 333/58 405/04 405/04 409/04 409/04 (72)発明者 ロベール・ルバン・シシュポールティシ ュ フランス国 34070 モンペリエ、ルー ト・ドゥ・ラヴェリュヌ、ロティスマ ン・レ・グール・ニュメロ ５ (72)発明者 ジャン・コスタンテン フランス国 76000 ルアン、リュ・エ フ・ベラ ８ (56)参考文献 Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ ｈｅｒ．，228（１），147−53（1984 Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，３（４）, 241−７（1968) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中、R1およびR2は同一であるか又は異なっていても
    良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロゲン原
    子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択した少な
    くとも１個の置換基によって置換されたアルキル基であ
    り、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合している
    窒素原子と共にOH、アラルキル基、アルキル基、ハロゲ
    ン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコ
    キシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した少
    なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基、
    式 の２価基および＝Ｏから選択した１個又はそれ以上の置
    換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
    するか、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合して
    いる窒素原子と共に式 （ここでR8はＨ、アラルキル基、アルキル基、又はハロ
    ゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアル
    コキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した
    少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基
    である）で表わされるピペラジン環を形成するものであ
    り； R3は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシ
    およびヒドロキシ基から選択した基であり； R4はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
    り； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり； ここでｎが２以上の場合はR4はそれぞれ異なるものであ
    って良く； Ｙは窒素原子又はCR6であって、ここでR6は水素原子、
    アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であり、但
    しＹが窒素原子である場合にはR3は水素原子又はアルキ
    ル基であるものとする；そしてR5は下記式 （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり； R7はアルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はR7は互いに異なるものであっても良
    い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−CHで
    あり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に非置
    換のピペリジン環を形成するものである場合にはR3は水
    素原子ではないものとし、Ｙが−CHであり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に式 （ここでR8はメチル基である）のピペリジン環を形成す
    るものである場合にはR3は水素原子ではないものとす
    る〕で表わされる置換アミン。
  2. 【請求項２】R5が式 （式中R7およびｐは特許請求の範囲第１項に記載の意味
    である）で表わされる基である、特許請求の範囲第１項
    に記載の置換アミン。
  3. 【請求項３】ｐ＝０である、特許請求の範囲第２項に記
    載の置換アミン。
  4. 【請求項４】ＹがCHである、特許請求の範囲第２項に記
    載の置換アミン。
  5. 【請求項５】R3が水素原子、メチル基又はエチル基であ
    る、特許請求の範囲第３項に記載の置換アミン。
  6. 【請求項６】R1およびR2がそれらの結合している窒素原
    子と一緒になって、非置換であるかあるいは少なくとも
    １個のアルキル基によって置換されたピペリジン環を形
    成するものである、特許請求の範囲第２項に記載の置換
    アミン。
  7. 【請求項７】R1およびR2がアルキル基である、特許請求
    の範囲第２項に記載の置換アミン。
  8. 【請求項８】１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−
    １−（１−ジプロピルアミノ）−シクロヘキサンであ
    る、特許請求の範囲第７項に記載の置換アミン。
  9. 【請求項９】１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−
    ｃ−メチル−４−γ−（１−ピペリジノ）−１−シクロ
    ヘキサンである、特許請求の範囲第６項に記載の置換ア
    ミン。
  10. 【請求項１０】１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）
    −１−（３−メチル−１−ピペリジノ）−シクロヘキサ
    ンである、特許請求の範囲第６項に記載の置換アミン。
  11. 【請求項１１】１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）
    −１−（3,5−ジメチル−１−ピペリジノ）−シクロヘ
    キサンである、特許請求の範囲第６項に記載の置換アミ
    ン。
  12. 【請求項１２】R5が式 （式中、R7およびｐは特許請求の範囲第１項に記載の意
    味である） で表わされる基である、特許請求の範囲第１項に記載の
    置換アミン。
  13. 【請求項１３】１−（２−ベンゾ（ｂ）フラニル）−１
    −（１−ピペリジンノ）−シクロヘキサンである、特許
    請求の範囲第12項に記載の置換アミン。
  14. 【請求項１４】式 〔式中、R1およびR2は同一であるか又は異なっていても
    良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロゲン原
    子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択した少な
    くとも１個の置換基によって置換されたアルキル基であ
    り、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合している
    窒素原子と共にOH、アラルキル基、アルキル基、ハロゲ
    ン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコ
    キシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した少
    なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基、
    式 の２価基および＝Ｏから選択した１個又はそれ以上の置
    換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
    するか、あるいはこれらR1およびR2はそれらが結合して
    いる窒素原子と共に式 （ここでR8はＨ、アラルキル基、アルキル基、又はハロ
    ゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールアル
    コキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した
    少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基
    である）で表わされるヒベラジン環を形成するものであ
    り； R3は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシ
    およびヒドロキシ基から選択した基であり； R4はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
    り； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり； ここでｎが２以上の場合はR4はそれぞれ異なるものであ
    って良く； Ｙは窒素原子又はCR6であって、ここでR6は水素原子、
    アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であり、但
    しＹが窒素原子である場合にはR3は水素原子又はアルキ
    ル基であるものとする；そしてR5は下記式 （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり； R7はアルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はR7は互いに異なるものであっても良
    い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−CHで
    あり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に非置
    換のピペリジン環を形成するものである場合にはR3は水
    素原子ではないものとし、Ｙが−CHであり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に式 （ここでR8はメチル基である）のピペリジン環を形成す
    るものである場合にはR3は水素原子ではないものとす
    る〕で表わされる置換アミンの製造方法であって、 （ａ）式 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびＹは前記と同じ意味
    である） で表わされるα−アミノニトリルを作り、そして （ｂ）こうして作成したα−アミノニトリルを、式 MgXR5 （式中、Ｘはふっ素以外のハロゲン原子であり、そして
    R5は前記と同じ意味である） で表わされるハライドと反応させることから成る、前記
    方法。
  15. 【請求項１５】式 〔式中、R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と
    共にハロゲン原子又はオキシカルボニルアルキル基によ
    って置換されたアルキル基から成る１つ又はそれ以上の
    置換基を有するピベリジン環を形成するものであり； R3は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシ
    およびヒドロキシ基から選択した基であり； R4はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
    り； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり； ここでｎが２以上の場合はR4はそれぞれ異なるものであ
    って良く； Ｙは窒素原子又はCR6であって、ここでR6は水素原子、
    アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であり、但
    しＹが窒素原子である場合にはR3は水素原子又はアルキ
    ル基であるものとする；そしてR5は下記式 （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり； R7はアルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はR7は互いに異なるものであっても良
    い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−CHで
    あり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に非置
    換のピペリジン環を形成するものである場合にはR3は水
    素原子ではないものとし、Ｙが−CHであり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に式 （ここでR8はメチル基である）のピペリジン環を形成す
    るものである場合にはR3は水素原子ではないものとす
    る〕で表わされる置換アミンの製造方法であって、 （ａ）式 （式中、R3、R4、ｎおよびＹは前記と同じ意味であり；
    そしてR1およびR2がそれらが結合している窒素原子と共
    に１つ又はそれ以上のヒドロキシアルキル基により置換
    されたピベリジン環を形成する） で表わされるα−アミノニトリルを作り、 （ｂ）こうして作成したα−アミノニトリルを、式 XR5 （式中、Ｘはふっ素原子以外のハロゲン原子を表わし、
    そしてR5は前記と同じ意味である） で表わされるハライドと反応させ、そして （ｃ）工程（ｂ）で得られた誘導体をハロゲン化剤又は
    カルボン酸と反応させることから成る、前記方法。
  16. 【請求項１６】ハロゲン化剤が臭化チオニル、塩化チオ
    ニルまたはよう化トリメチルシランである、特許請求の
    範囲第15項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】式 〔式中、R1およびR2はそれが結合している窒素原子と共
    にアルキル基およびハロゲン原子又はヒドロキシル基に
    より置換されたアルキル基から選択した１個又はそれ以
    上の置換基を場合により有することのあるピベリジン環
    を形成するものであり； R3は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシ
    およびヒドロキシ基から選択した基であり； R4はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
    り； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり； ここでｎが２以上の場合はR4はそれぞれ異なるものであ
    っても良く； Ｙは窒素原子又はCR6であって、ここでR6は水素原子、
    アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であり、但
    しＹが窒素原子である場合にはR3は水素原子又はアルキ
    ル基であるものとする；そしてR5は下記式 （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり； R7はアルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はR7は互いに異なるものであっても良
    い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−CHで
    あり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に非置
    換のピペリジン環を形成するものである場合にはR3は水
    素原子ではないものとし、Ｙが−CHであり、R5が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
    R1およびR2がそれらに結合している窒素原子と共に式 （ここでR8はメチル基である）のピペリジン環を形成す
    るものである場合にはR3は水素原子ではないものとす
    る〕で表わされる置換アミンの製造方法であって、 （ａ）式 （式中、R3、R4、R5、ｎおよびＹは前記と同じ意味であ
    る） で表わされるアルコールを作成し、 （ｂ）工程（ａ）で作成したアルコールを、式 で表わされる相当するアジド誘導体に変換し、 （ｃ）該アジド誘導体を還元して第１アミンの混合物と
    し、そして、 （ｄ）該第１アミンの混合物を、非置換アルキル基およ
    びハロゲン原子又はヒドロキシル基により置換されたア
    ルキル基から選択した１個またはそれ以上の置換基を所
    望により有していても良い1,5−ジハロゲノペンタンと
    反応させることから成る前記方法。
  18. 【請求項１８】特許請求の範囲第１項に記載の置換アミ
    ン又は該アミンの酸付加塩の少なくとも１種を含有して
    成る精神うつ病治療用または覚醒状態刺激用の薬理組成
    物。
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