JPH06102660B2

JPH06102660B2 - 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH06102660B2
Application number: JP2300917A
Authority: JP
Inventors: ルグニエールジルベール; ギイルノウクロード; ルパグノルジャン; ルスタジピエール
Original assignee: アディールエコンパニー
Priority date: 1989-11-06
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1994-12-14
Anticipated expiration: 2009-12-14
Also published as: ZA908883B; IE903972A1; US5026701A; FR2653999B1; AU631465B2; DK0427605T3; NZ235815A; ES2055887T3; EP0427605A1; JPH03184978A; PT95782A; IE66019B1; AU6577190A; ATE104976T1; PT95782B; EP0427605B1; OA09467A; DE69008489D1; DE69008489T2; CA2029334A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なモルホリン誘導体、その製造方法およ
びこれらの誘導体を含有する医薬組成物に関する。

本発明は特に、一般式I: 〔式中、Ｘは、芳香族核に結合されており、ハロゲン原
子（たとえば、フッ素原子または塩素原子）またはトリ
フルオロメチル基を表わし、そしてＲ′は、水素原子を表わすか、あるいは炭素原子１〜５
個を有し、任意に二重結合を有していてもよい、直鎖状
または分枝鎖状アルキル基、またはそのアルキル部分に
炭素原子１〜５個を有するアラルキル基を表わす〕で示される、ラセミ体形態およびエナンチオマー形態の
モルホリン誘導体に関する。

この分野の公知技術を開示するものとしては、特に、ヨ
ーロッパ公開特許出願No.0286.495号があり、この特許
出願は、下記の一般式で示されるモルホリン誘導体に関
するものである：この式において、R₁およびR₂は、中でも、水素原子又は
アルキル基を表わすことができるが、この式において、
キノリン核の芳香族部分は全く置換されていない。この
芳香族部分に置換基を導入することによって、本発明の
誘導体が得られる。従って、本発明の誘導体は、それら
の化学的構造上で、ヨーロッパ出願0286.495の誘導体と
差違を有するが、この差違ばかりでなく、またそれらの
薬理学的効果の強さおよびそれらの優れた経口生体内利
用性の点でも差違を有する。すなわち、本発明の誘導体
は、公知技術の誘導体に比較して、さらに低い投薬量で
抗覚醒活性を示す。この防護活性は、ノルアドレナリン
作動性神経伝達の促通によって発現される。従って、公
知技術の誘導体とは異なり、本発明の誘導体は、実験的
に誘発されたノルアドレナリンの遊離を増加させて、格
別にノルアドレナリン不全に対抗することができる。こ
の促通活性は、公知技術の誘導体が全く効果を有してい
ない、非常に低い投薬量で発現し、この活性はまた、対
照薬剤として使用される誘導体に比較して、２〜３倍も
大きい経口生体内利用効率を伴なって発現される。

本発明はまた、上記一般式Ｉで示される誘導体の製造方
法に関し、この方法は、Ａ）Ｒ′が水素原子を表わす場合には、一般式II: 〔式中、Ｒは保護基（たとえば、ベルジルまたはトリチ
ル基）であり、そしてＹは塩素原子、臭素原子またはト
シルオキシ基である〕で示される置換モルホリン化合物、一般式III: （式中、Ｘは、前記定義の通りであり、そしてＭは、ア
ルカリ金属、たとえばナトリウムまたはカリウムであ
る）で示されるヒドロキシキノリンのアルカリ金属塩と
反応させ、次いでこのようにして得られる、一般式IV: （式中、ＲおよびＸは、前記定義の通りである）で示さ
れる誘導体を還元する、このようにして、式Ｉにおい
て、Ｒ′が水素原子である誘導体、すなわち、さらに詳
しく言えば、一般Ｉ′：（式中、Ｘは前記定義の通りである）に相当する誘導体を得る；およびＢ）Ｒ′が、炭素原子１〜５個を有し、任意に二重結合
を含有していてもよい、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
基、あるいはそのアルキル部分に、炭素原子１〜５個を
有するアラルキル基である場合には、前記に定義されている式IVで示される化合物を還元し、
この還元を、前記したように、ホウ素水素化物（たとえ
ば、NaBH₃CN）を使用して行ない；次いでこの一般式V: （式中、ＸおよびＲは、前記定義の通りである）で示される中間体化合物をアルキル化し、このアルキル
化を、式Ｒ″−CHO （式中、Ｒ″は水素原子を表わすか、あるいは炭素原子
１〜４個を有し、任意に二重結合を含有していてもよ
い、直鎖状または分岐鎖状アルキル基またはそのアルキ
ル部分に、炭素原子１〜４個を有するアラルキル基を表
わす）で示されるアルデヒドおよびNaBH₃CNを用いて行うか、
あるいは式Ｒ″−COOH （式中、Ｒ″は前記定義の通りである）で示される酸及びNaBH₄を使用して行い、次いで最終的に、生成する一般式VI: （式中、Ｘ、ＲおよびＲ″は、前記定義の通りである）で示される化合物を前記した通りに（誘導体Ｉ′の製造
に関して）、処理することによって、脱ベンジル化また
は脱トリチル化させ、このようにして式Ｉにおいて、
Ｒ′が炭素原子１〜５個を有し、任意に二重結合を含有
していてもよい、直鎖状または分枝鎖状アルキル基また
はそのアルキル部分に、炭素原子１〜５個を有するアラ
ルキル基を表わす誘導体、すなわち、さらに詳細に言え
ば、一般式Ｉ″：（式中、ＸおよびＲ″は、前記定義の通りである）に相当する誘導体を得る；ことを特徴とする方法である。

誘導体IIと誘導体IIIとの縮合は、特に有利には、極性
両性溶媒、たとえばトリメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミドなどの中で行なう。

誘導体IIと、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態の誘
導体IIIとの縮合は、両性溶媒、たとえばトルエンまた
はキシレン等の芳香族炭化水素中で高分子量の四級アン
モニウム塩、たとえばアドゲン（Adogen）などの存在の
下に、90〜120℃の温度で、個体−液体相転移によって
行なうこともできる。

式IVにおいて、Ｒがベンジル基である誘導体IVの還元
は、第VIII族の金属、たとえばカーボン上のロジウムま
たはパラジウム（このパラジウムはまた、水酸化物の形
態で使用することもできる）に属する触媒の存在の下
に、極性溶媒、たとえば低分子量アルコール中で、20〜
60℃の温度において、減圧（２〜５気圧）で水素を用い
ることによって、行なう。この場合には、ベンジル保護
基が同時に分離される。

水素の使用を回避しようとする場合には、誘導体IVの還
元を、ホウ素水素化物によって行なうことができる。最
も有利な方法は、式IVにおいて、Ｒがトリチル基を表わ
す誘導体から出発し、この誘導体を鉱酸または有機酸に
よって加水分解し、式IVにおいて、Ｒが水素によって置
き換えられている誘導体を生成させ、この生成物を、純
粋な形の、または水との混合物の形の極性溶媒、たとえ
ばメタノールまたはエタノール中で、６〜７のpHにおい
て、ホウ素水素化物、たとえばNaBH₃CNを用いる慣用の
方法により、還元することよりなる。

誘導体Ｖの、Ｒ″−CHOおよびNaBH₃CNを用いるアルキル
化は、R.BORCH＆coll.によるJ.Am.Chem.Soc.、93、2897
頁（1971年）に従い、制御されているpHにおいて、純粋
な形または水との混合物の形の、極性両性溶媒（たとえ
ば、CH₃CNなど）中で、行なう。

誘導体Ｖの、Ｒ″−COOHおよびNaBH₄を用いるアルキル
化は、GRIBBLEおよびHEALDによりSynthesis（1975
年）、650頁に記載されている方法に従い、極性両性溶
媒（たとえば、テトラヒドロフランまたはジオキサンな
ど）中で行なう。

一般式Ｉで示される誘導体は、生理学的に許容される酸
と塩を生成し、これらの塩は、本発明に包含される。

本発明の誘導体は、有用な薬理学的および治療上の活性
を有する。これらの化合物は特に、酸素供給の減少から
生じる脳障害に対抗する。それらの活性の原理的メカニ
ズムは、ノルアドレナリン作動性神経伝達の促通にあ
る。この神経伝達は、注意力、警戒心および記憶の現象
及び脳老化、うつ症または脳血管系障害などの脳の病気
で広く提示される機能上の欠陥現象と密に関連してい
る。

これらの有用な性質は、例８において後記されている薬
理学的試験により証明されているように、ヨーロッパ特
許出願No.0286,495の例２に示されている誘導体であ
る、R,S−８−〔２−モルホリニルメトキシ〕−1,2,3,
4,−テトラヒドロキノリンによる場合に比較して、本発
明の誘導体によって、さらに強く、かつまた薬物毒物学
的に、かなりさらに安全に発揮される。

従って、本発明の化合物は、酸素減少に付随する症候群
およびノルアドレナリン神経伝達の不全、たとえば脳血
管系障害または脳老化の治療処置に有用であることが証
明された。

これらの有益な効果は、これらの化合物がニューロンを
保護し、かつまた注意力、集中力および警戒力の減少徴
候、ならびに虚血および変質性脳障害ならびに老化に、
常に関連する健忘症及びうつ症の症状を改善することを
可能にする。

本発明はまた、活性成分として、一般式Ｉで示される化
合物またはその生理学的に許容される塩を適当な調剤用
賦形剤、たとえばグルコース、乳糖、デンプン、タル
ク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムまた
はカカオ脂などと混合して含有する医薬組成物に関す
る。

このようにして得られる医薬組成物は、一般に投与量形
態であり、活性成分0.5〜100mgを含有することができ
る。たとえば、これらの組成物は、錠剤、糖衣錠、ゼラ
チン被覆丸剤、坐薬、注射用または飲用溶液の形態であ
ることができ、そして問題の場合に応じて、１日１〜３
回の摂取で、0.5mg〜100mgの投与量で、経口、直腸また
は非経口投与することができる。

次例は本発明を説明するものであり、別段のことわりが
ないかぎり、融点はKoflerホットプレートで測定された
ものである。

例１ R,S−６−フルオロ−８−（２−モルホニリルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンａ）R,S−６−フルオロ−８−（４−ベンジル−２−モ
ルホリニルメトキシ）−キノリンの製造：６−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンのナトリウム塩
（融点:134℃）9.54g、R,S−２−トシルオキシメチル−
４−ベンシルモルホリン（融点:74℃）19g、アドゲン46
4 1.2gおよびトルエン250mlを、非常に効率のよい攪拌機
およびコンデンサーを備えた効率のよい攪拌機およびコ
ンデンサーを備えた丸底フラスコ中に装入する。全体を
７時間還流させる。次いで、R,S−２−トシルオキシメ
チル−４−ベンジルモルホリン10gをさらに加え、さら
に16時間、還流を続ける。

冷却後に、全混合物を濾過し、濾液をＮ水酸化ナトリウ
ム溶液で、４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで濃縮乾燥させる。残留物をシリカ（35〜70μ）1.
6l上でクロマトグラフィ処理する。溶出剤としては、酢
酸エチルを使用する。ガム状残留物11.9gが得られる。
収率:65.5％。

出発物質として使用した、６−フルオロ−８−ヒドロキ
シキノリンのナトリウム塩は、下記の通りにして製造し
た：ペレット形態の水酸化ナトリウム2.06gを水2.5mlに溶解
する。メタノール150mlおよび６−フルオロ−８−ヒド
ロキシキノリン8.39gを加える。全体を溶解するまで攪
拌し、濃縮乾燥させ、次いで50℃で0.5トールの下に乾
燥させる。６−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンのナ
トリウム塩9.54gが100％の収率で得られる。

ｂ）R,S−６−フルオロ−８−（４−ベンジル−２−モ
ルホリニルメトキシ）キノリンの製造 R,S−６−フルオロ−８−（４−ベンジル−２−モルホ
リニルメトキシ）キノリン11.2g、メタノール400ml、Ｎ
塩酸62mlおよび10％カーボン上パラジウム1.12gを、ス
テンレス鋼製フラスコ中に装入する。全体を60℃で、6k
gの圧力の下に３時間水素添加する。パラジウムを濾別
し、代りに同量の同一触媒を入れる。全体を再び、60℃
で6kgの圧力の下に３時間水素添加する。触媒を最後
に、同量の同一の新しい触媒と交替し、再度、60℃で6k
gの下に３時間水素添加する。全体を濾過し、濾液を濃
縮乾燥させる。残留物を炭酸ナトリウムの10％溶液中に
取り入れ、塩化メチレンで数回抽出し、次いで硫酸ナト
リウム上で乾燥させる。

この生成物を、濃縮乾燥させ、生成する残留物7.4gをエ
タノール74ml中に溶解する。メタンスルホン酸2.67gを
加えると、結晶化が見られる。この結晶を吸引濾取し、
氷冷エタノールで洗浄し、次いで70℃で0.5トールの下
に乾燥させる。R,S−６−フルオロ−８−（２−モルホ
リニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンの
モノメタンスルホネート8.5gが得られる；融点:189℃；
収率:80％。

例１に、上記されている通りに操作することによって、
６−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンおよびそれぞ
れ：Ｒ−２−トシルオキシメチル−４−ベンジルモルホリン m.p.:72℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝−19.9°（Ｃ＝2,CH₃OH）、およびＳ−２−トシルオキシメチル−４−ベンジルモルホリン m.p.:72℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝＋21°（Ｃ＝2,CH₃OH）、から出発し、Ｒ−およびＳ−６−フルオロ−８−（４−
ベンジル−２−モルホリニルメトキシ）キノリンを得
る。この生成物を加水分解すると、それぞれ：Ｒ−およびＳ−６−フルオロ−８−（２−モルホリニル
メトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンが得られ
る。この生成物を使用し、それぞれ： α）Ｒ−６−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンモノメタンスル
ホネート m.p.（cap）：190-191℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝−4.8°（Ｃ＝1,DMSO）、および β）Ｓ−６−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンモノメタンスル
ホネート m.p.（cap）：191-192℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝＋3.3°（Ｃ＝1,DMSO）が得られる。

例２ R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン：ａ）R,S−５−フルオロ−８−（４−トリチル−２−モ
ルホリニルメトキシ）−キノリンの製造５−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンのナトリウム塩
（融点:114℃）8.87g、R,S−２−トシルオキシメチル−
４−トリチルモルホリン（融点:252℃）27.1g、アドゲ
ン464 1gおよびトルエン250mlを、攪拌機および非常に
効率のよいコンデンサーを備えた、三ツ頸丸底フラスコ
中に装入する。全体を、攪拌しながら20時間還流させ、
次いで濾過し、そして濃縮乾燥させる。

この生成物をシリカ〔AMICON−（35-70μ）〕2.1l上
で、溶出剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物
（95:5）を用い、クロマトグラフィ処理する。得られた
フラクションを濃縮乾燥させ、塩化メチレン中に取り入
れ、次いでＮ水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄し、痕跡
量の出発物質を除去する。

全体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾燥さ
せ、R,S−５−フルオロ−８−（４−トリチル−２−モ
ルホリニルメトキシ）−キノリン16.6gを濃厚ガム状の
形態で得る。収率:69％。

５−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンのナトリウム塩
は、その６−フルオロ同族体と同一の方法によって製造
される（例1aの終末部分参照）。

ｂ）R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメト
キシ）−キノリンの製造：上記で製造される、R,S−５−フルオロ−８−（４−ト
リチル−２−モルホリニルメトキシ）−キノリン13.74g
を、Ｎ塩酸200mlおよびエーテル250ml中で、３時間非常
に充分に攪拌する。水性相をデカンテーションし、エー
テルで１回、洗浄し、粉末状の炭酸ナトリウムによりア
ルカリ性にし、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮乾燥させ
る。R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメト
キシ）−キノリン6.6gがガム状形態で得られる。収率:9
2.5％。

ｃ）R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメト
キシ）−キノリンの還元 R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−キノリン6.6gおよびメタノール250mlを、攪拌
機、温度計、コンデンサーおよび滴下ロートを備えた三
ツ頸丸底フラスコ中に装入する。

水素化シアノホウ素ナトリウム6.3gを加える。温度は20
℃から35℃に上昇する。この混合物を還流させ、次いで
１時間にわたり、Ｎ塩酸100mlを加える。

時間、温度および量に関して上記と同一の条件の下に、
２回目の水素化シアノホウ素ナトリウムおよびＮ塩酸の
装入を行なう。

２回目の装入の完了後に、還流を10分間維持し、次いで
全体を濃縮乾燥させる。残留物を塩化メチレンと10％炭
酸ナトリウム水溶液中に取り入れる。水性相を塩化メチ
レンで数回抽出する。有機相を集め、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで濃縮乾燥させる。残留物をシリカAM
ICON（35〜70μ）500ml上で、１バールの圧力の下に、
溶出剤として塩化メチレンとメタノールとの混合物（8
0:20）を使用し、クロマトグラフィ処理する。得られた
フラクションを濃縮乾燥させる。

R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン4.8gが、濃厚な
ガム状の形態で得られる。このガム状物を、熱いエタノ
ール18ml中に取り入れる。エタノール30ml中に溶解した
メタンスルホン酸1.73gを含有する混合物を加える。

結晶化がみられる。この結晶を吸引濾別し、氷冷エタノ
ールで洗浄し、次いで70℃で10トールの下に乾燥させ
る。

R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンのモノメタンス
ルホネート5.7gが得られる、m.p:201℃。収率:63％。

例2a）に上記されている通りに処理することによって、
５−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンおよびそれぞ
れ：Ｒ−２−トシルオキシメチル−４−トリチルモルホリン m.p.:250℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝＋17°（Ｃ＝1,CHCl₃）、およびＳ−２−トシルオキシメチル−４−トリチルホルホリン m.p.:250℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝−15.8°（Ｃ＝1,CHCl₃）、から出発し、それぞれ：Ｒ−５−フルオロ−８−（４−トリチル−２−モルホリ
ニルメトキシ）−キノリン、 ▲〔α〕^20.5 _D▼＝＋67.9°（Ｃ＝1,CHCl₃）、およびＲ−５−フルオロ−８−（４−トリチル−２−モルホリ
ニルメトキシ）−キノリン、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝−68°（Ｃ＝1,CHCl₃）、が得られる。

この生成物を、例2b）に記載の方法に従い処理し、それ
ぞれ：Ｒ−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキシ）
−キノリン、 ▲〔α〕²² _D▼＝−4.4°（Ｃ＝1,C₂H₅OH）、およびＳ−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキシ）
−キノリン、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝−4.7°（Ｃ＝1,C₂H₅OH）、を得る。

この生成物を還元することにより、それぞれ：Ｒ−およびＳ−５−フルオロ−８−（２−モルホリニル
メトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを生成さ
せ、この生成物から、それぞれ： α）Ｒ−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンモノメタンスル
ホネート m.p.（cap）：193-194℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝＋4.55°（Ｃ＝1,C₂H₅OH）および β）Ｓ−５−フルオロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンモノメタンスル
ホネート m.p.（cap）：193-194℃、 ▲〔α〕²¹ _D▼＝−4.75°（Ｃ＝1,C₂H₅OH）を得る。

例３および４例２に記載の方法に従い処理することによって、下記の
化合物を製造する。

３）R,S−５−クロロ−８−（２−モルホリニルメトキ
シ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（相当するモノ
メタンスルホネートのm.p.:180℃）、および相当するＲ
およびＳエナンチオマー、および４）R,S−５−トリフルオロメチル−８−（２−モルホ
リニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、
m.p.（cap.）：101〜103℃；相当するモノメタンスルホ
ネートのm.p.（cap.）：178〜180℃〔５−トリフルオロ
メチル−８−ヒドロキシキノリン、m.p.:98℃から出発
する〕および相当するＲおよびＳエナンチオマー。

例５ R,S−６−フルオロ−１−メチル−８−（２−モルホリ
ニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンａ）アセトニトリル30ml中の６−フルオロ−８−（４−
ベンジル−２−モルホリニルメトキシ）−キノリン4.7g
（この化合物は、例1a）に従い製造される）の溶液に、
40％ホルマル5.3mlおよび水素化シアノホウ素ナトリウ
ム1.3gを加え、次いで酢酸（pH＝５）0.66mlを加える。

温度の上昇が見られる；この混合物を20℃に冷却させ、
次いでこの温度で２時間攪拌する。

全体を蒸発乾燥させ、残留物をCH₂Cl₂およびN NaOH中に
取り入れ、次いでCH₂Cl₂で数回、抽出する。溶剤を蒸発
させ、残留物を、シリカ（35〜70μ）2.5kg上で、溶出
剤として、CH₂Cl₂とアセトンとの混合物（9:1）を使用
し、クロマトグラフィ処理する。溶出液を蒸発させた後
に、生成物3.7gが、濃厚な油状物として得られる。

ｂ）上記で得られた、R,S−６−フルオロ−１−メチル
−８−（４−ベンジル−２−モルホリニルメトキシ）−
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン3.6gをエタノール70ml
中に溶解するNHCl 20mlを加え、全体を水素の６気圧の
下に、Pd(OH)₂（pearlman触媒）0.5gを存在させて、60
℃で水素添加する。20時間の終りに、加水分解は完了す
る。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。残留物をCH₂Cl₂
で抽出し、水で数回洗浄し、デカンテーション処理し、
次いで蒸発させる。得られた樹脂状生成物2.3gをエタノ
ール中でメタンスルホネートに変換する。この方法で、
R,S−６−フルオロ−１−メチル−８−（２−モルホリ
ニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンのメ
タンスルホネート2.3gが得られる。

相当するＲおよびＳエナンチオマーは同一の方法で操作
することによって製造される。

例６および７例５に記載の方法に従い操作することによって、下記の
化合物を製造する：６）R,S−５−フルオロ−１−メチル−８−（２−モル
ホリニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
〔例2a〕に従い製造される、５−フルオロ−８−（４−
トリチル−２−モルホリニルメトキシ）−キノリンから
出発する）および相当するＲおよびＳエナンチオマー、および７）R,S−５−トリフルオロメチル−１−メチル−８−
（２−モルホリニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリン、そのモノメタンスルホネートのm.p.（ca
p.）:122〜124℃〔５−トリフルオロメチル−８−（４
−ベンジル−２−モルホリニルメトキシ）−キノリン、
m.p.（cap.）:130〜132℃から出発する〕および相当す
るＲおよびＳエナンチオマー。

例８薬理学的試験本発明の誘導体を、公知技術の化合物の中で最も活性な
化合物、すなわちR,S−８−〔（２−モルホリニル）メ
トキシ〕−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン（ヨーロッ
パ特許出願No.0286.495の例２の化合物；この化合物を
以下で「対照化合物」と称する）と比較して試験した。

1.マウスにおける脳防護効果雄のマウスを、気圧抑制室内で、圧力を160ミリバール
に急速に降下させ、低酸素症に被患させる。最後の呼吸
の喘ぎの生起を基準として、脳生き残り時間を対照動物
で、およびまた、被験化合物を試験の30分前に腹腔内投
与されている動物で、測定する。

これらの条件の下で、本発明の誘導体は、３μmol/kgの
投与量から、脳死滅を遅らせ、かつまた低酸素症に有意
に拮抗する。

たとえば、上記投与量で、例１αの化合物により18％
（ｐ＜0.03）の、およびまた、例２βの化合物により21
％（ｐ＜0.05）の生き残り時間の増加が見い出される。
対照化合物による同一防護効果は９μmol/kgの投与量ま
で見い出されない。

被験化合物を、低酸素症発症の前の60分の時点で経口投
与した場合に、例１αの化合物は、９μmol/kgの投与量
で37％まで生き残り時間を増加するのに対し、対照化合
物は、40μmol/kgの投与量で31％の増加を生じさせる。
すなわち、本発明の誘導体は、試験された非常に低い投
与量でも、優れた経口生体内利用効率を有する。これ
は、経口投与と腹腔内投与とによる活性投与量間の関係
が２〜３であることから証明される。

本発明の誘導体の抗低酸素症効果はまた、たとえば、下
記の結果によって証明されているように、投与量と関連
性を有する： 2.インビボノルアドレナリン作動性促通効果ａ）マウスにおけるヨヒンビンを使用する致死投与量雄のマウスに、ヨヒンビン（α２拮抗薬）を30mg/kgの
投与量で腹腔経路で投与する。この投与量は、以上興奮
症候群またはけいれんを生じさせるだけの非致死量であ
る。ノルアドレナリン作動性神経伝達を促通する化合物
はいずれも、ヨヒンビンの放出効果（release）を強
め、動物の死をもたらす。

従って、被験化合物により、30分前に腹腔内投与で、あ
るいは60分前に経口投与で処置した動物の各群につい
て、致死率を測定する。

これらの条件の下に、本発明の誘導体は、９μmol/kgの
腹腔内投与から、格別のノルアドレナリン作動性促通効
果を示す（致死率＝15〜30％）。この効果は、対照化合
物の効果と同一であるが（＋20％）、経口投与と腹腔内
投与との間の平均効力の関係によって表わされる、経口
生体内利用効率は、本発明の誘導体の場合に、さらに良
好であることが証明された。この関係は、実際に、対照
化合物の場合には、4.25であるのに対して、例１αの化
合物の場合には、3.16であり、また例２α化合物の場合
には、1.77であるにすぎない。

ｂ）マウスにおけるアポモルヒネによる体温低下アポモルヒネを非常に強い投与量（16mg/kg、腹腔内）
で投与すると、ノルアドレナリン作動性ニューロン上に
位置しているドーパミン作動性ヘテロレセプターの刺激
によって、約４℃の体温低下が生じる。このようにして
誘発された体温低下は、ノルアドレナリン作動性神経伝
達の障害によるものである。促通剤を30分間に投与する
と、この体温低下に拮抗する。

これらの条件の下に、本発明の誘導体は、３μmol/kgの
投与量から、体温低下に対し抑制効果を有する（例２β
の化合物：−16％；例１の化合物：−27％）。これに対
し、対照化合物は無効果である。同一の結果が、９μmo
l/kgの投与量においてもあてはまる（例２βの化合物：
−21％；例１の化合物：−46％；例２の化合物：−29
％；対照化合物：＋0.5％）。

3.インビトロノルアドレナリン作動性促通この効果は、ノルアドレナリン（NAD）のシナプトソー
ム再取り込みを測定することによって、タツノオトシゴ
で試験した。このためには、シナプトソームの断片を、
被験化合物と予めインキュベートするか、または予めイ
ンキュベートすることなく、トリチウム化NADの存在の
下におく。

このシナプトソームペレットの放射能を測定すること
によって、ニューロン終末点による自然のNAD再取り込
みの量を計算することができる。この再取り込みを抑制
する化合物では、放射能測定値は減少する。対照化合物
との比較によって、抑制％を測定する。

10^-6Ｍの投与量で、対照化合物は、NAD再取り込みを33.
6％抑制する。これに対して、本発明の誘導体は、この
再取り込みをさらに強く抑制する（例１βの化合物：−
55.4％；例２βの化合物：−58.9％）。

4.マウスにおける精神覚醒効果雄のマウスに、ナトリウムバルビタールを270mg/kgの投
与量で腹腔内経路で投与する。このようにして誘発され
た昏睡の持続時間を、被験化合物を腹腔内投与により、
バルビタール投与前に処置した動物と対照動物との間で
比較する。

30μmol/kgの投与量で、対照化合物は、バルビタールに
よる昏睡に有意に拮抗する（−20％、ｐ＜0.05）。同一
条件の下に、同一投与量で、本発明の誘導体は格別の効
果を有する（例２βの化合物：−40％、ｐ＜0.02;例１
の化合物：−36％、ｐ＜0.01）。

このバルビタール誘発昏睡に対する拮抗作用は、昏睡が
ヘキソバルビタールにより誘発された場合には（75mg/k
g、腹腔内投与）、拮抗作用が生じないことから、精神
覚醒効果であることを反映している（例２βの化合物：
＋20％；例１の化合物：＋26％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ピエールルスタジフランス国パリ，リュデフォンテーヌドゥテムプル５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：〔式中、Ｘは、芳香族核に結合されており、ハロゲン原
子（たとえば、フッ素原子または塩素原子）、あるいは
トリフルオロメチル基を表わし、そしてＲ′は、水素原
子であるか、あるいは炭素原子１〜５個を有し、任意に
二重結合を有していてもよい、直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基、またはそのアルキル部分に炭素原子１〜５個
を有するアラルキル基を表わす〕で示される、ラセミ体形態およびエナンチオマー形態の
モルホリン誘導体。
【請求項２】適当な酸との、請求項１に記載の化合物の
生理学的に許容される塩。
【請求項３】R,S−６−フルオロ−８−（２−モルホリ
ニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよ
びエナンチオマー。
【請求項４】R,S−５−フルオロ−８−（２−モルホリ
ニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよ
びそのエナンチオマー。
【請求項５】R,S−５−クロロ−８−（２−モルホリニ
ルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび
そのエナンチオマー。
【請求項６】R,S−５−トリフルオロメチル−８−（２
−モルホリニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリンおよびそのエナンチオマー。
【請求項７】R,S−６−フルオロ−１−メチル−８−
（２−モルホリニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリンおよびそのエナンチオマー。
【請求項８】R,S−５−フルオロ−１−メチル−８−
（２−モルホリニルメトキシ）−1,2,3,4−テトラヒド
ロキノリンおよびそのエナンチオマー。
【請求項９】R,S−５−トリフルオロメチル−１−メチ
ル−８−（２−モルホリニルメトキシ）−1,2,3,4−テ
トラヒドロキノリンおよびそのエンナチオマー。
【請求項１０】活性成分として、請求項１〜９に記載の
化合物を、１またはそれ以上の適当な調剤用担体ととも
に含有する、虚血、脳血管発作及び脳の老化から選ばれ
る、酸素の供給の減少により生じる脳障害治療剤。