JPH0344356A - 置換アリールアミン類およびヘテロアリールアミン類、それらの製造方法、およびそれらの薬理組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、弐 で表わされる１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）１
−（ピペリジノ）−シクロヘキサン（ＢＴＣＰ）に類似
の構造を有する新規化合物に関するものである。 ＢＴＣＰはフェンシフリジンから誘導される分子である
が、ベンゾチオフェニル核を有することからフェンシフ
リジンとは異なる性質を有するものである。 （従来技術） フェンシフリジン（ＰＣＰ）すなわち、式で表わされる
Ｎ−（］−フェニルシクロヘキシル）−ピペリジンは１
９５８年以来合威されそしてその薬理的性質が研究され
て来た。これらの研究の結果、該化合物は５ｅｒｎｙｌ
という名前で鎮痛薬や麻酔薬として使用されて来たが、
現在では精神喪失障害副作用があるとして使用されてい
ない。 フェンシフリジンおよびその類似体やｊＥ　１体のほと
んどはそれらの薬理行動スペクトルにおいてドーパミン
様成分を有している。これを人によってはアンフェタミ
ン様成分と呼んでいるがそれば間違っている。該成分は
アンフェタミンにおける様な刺激開放というよりはむし
ろドーパごンの回復禁止に相応するものであることが明
らかにされている。すなわち、フェンシフリジンは間接
的ドーパミン作用を有している。 ＢＴＣＰはＰＣＰにおけるフェニル核の代りにベンゾチ
オフェニル核を有していることからＰＣＰとは異なりそ
してその性質も互いに異なっている。このことはＪ、ｖ
ｉｇｎｏｎ等のＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　ｉ４８．１９８８．４
２７−４３６頁に記載がある。 ＢＴＣＰはｉｎ　ｖｉｔｒｏでのかなり高いドーパミン
回復禁止能を有しているが、一方これはＰＣＰレセプタ
ーに対する相客性は非常に低い。この様な性質を有する
ことから、ＢＴＣＰはそのたの用途、例えば抗抑うつ状
態や覚醒状態の分野において有意義に使用されている。 又、Ｍ、５Ｉｉｎａｎｉ等の「生物学における分子プロ
ーブとしてのシグマおよびフェンシフリジン様化合物Ｊ
　　（Ｄｏｍｉｎｏ、Ｅ、Ｆ、およびＫａａｉｅｎｄａ
、Ｊ、Ｍ、共編。 ＮＰＰ　Ｂｏｏｋｓ、　Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ、　１９８
８年）＋　５１１−５２０頁において、ＢＴＣＰは又ノ
ルアドレナリンの回復に関しても同様の禁止作用を有す
ることが明らかにされいる。 そして最大可能なドーパミン様作用を有し、しかもとり
わけＰＣＰのレセプターに対しては最少の親和性を有す
る同様の分子を見出すために研究が行なわれて来た。 （発明の構成） 本発明はとりわけこれらの優れた性質を有する新規置換
アミンに関するものである。 すなわち本発明は、式 〔式中、Ｒ

【およびＲｔは同一であるか又は異なってい
ても良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロゲン
原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択した少
なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基で
あり、あるいはこれらＲ１およびＲ２はそれらが結合し
ている窒素原子と共にＯＨ、アラルキル基、アルキル基
、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルアルコキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選
択した少なくとも１個の置換基によって置換されたアル
キル基、式 の２価基および＝０から選択した１個父はそれ以上の置
換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
するか、あるいはこれらＲ’およびＲ２はそれらが結合
している窒素原子と共に式（ここでＲ８はＨ５アラルキ
ル基、アルキル基、又はハロゲン原子およびヒドロキシ
、アルコキシ、了り−ルアルコキシおよびオキシカルボ
ニルアルキル基から選択した少なくとも１個の置換基に
よって置換されたアルキル基である） で表わされるピペラジン環を形成するものでありＲ３は
水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシおよ
びヒドロキシ基から選択した基であり； Ｒ４はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
り； ｎはＯであるか、又は１〜８の整数であり：ここでｎが
２以上の場合はＲ４はそれぞれ異なるものであって良く
； Ｙは窒素原子又はＣＲ’であって、ここで１７６は水素
原子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
り、但しＹが窒素原子である場合にはＲ１は水素原子又
はアルキル基であるものとする；そしてＲＳは下記式 （ここで２はいおう原子又は酸素原子であり；Ｒ７はア
ルキル基であり； ｐは０．１又は２であり；そして ｐが２である時はＲ７は互いに異なるものであっても良
い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−Ｃ１
ｌであり、Ｒ５が弐 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
Ｒ１およびＪｉｚがそれらに結合している窒素原子と共
に非置換のピペリジン環を形成するものである場合には
Ｒ３は水素原子ではないものとする〕で表わされる新規
置換アくンを提供するものであ本発明の上記アミンはシ
クロヘキシル核、芳香族核および／またはピペリジン核
上に置換基を有する点において、あるいは又ピペリジン
核がアルキル基により置き変わっている点において、あ
るいは又ベンゾチオフェニル核がベンゾフラニル又はナ
フチル核により置き変わっている点においてＢＴＣＰと
は異なるものである。 これらの変更の結果、本発明の新規アミンはドーパミン
および／又はノルアドレナリンの回復禁止力が著しく改
善され、しかもｐｃｐ側との親和性は低いままに保たれ
ている。 本発明の上記置換基においてアルキル基とは好ましくは
１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状のアルキル
基であって良い、Ｒ３の場合は１〜２個の炭素原子を有
する基である。又、Ｒ１およびＲ１は２〜３個の炭素原
子を有する場合に良好な結果が得られる。 又、本発明において、アラルキル基はそのアルキル基部
分が好ましくは１〜３個の炭素原子を持つものである。 これらの基の具体例としてはベンジル基およびジフェニ
ルメチル基が挙げられる。 場合によっては、Ｒ１，Ｒ１あるいはピペリジン又ハヒ
ヘラジン核上の置換基としてのアルキル基は、ハロゲン
原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アリールアルコキ
シおよびオキシカルボニルアルキル基から選択した少な
くとも１個の置換基によって置換されていることが出来
る。ここでオキシカルボニルアルキル基とはＲ−ＣＯＯ
−で表わされる基であって、Ｒはアルキル基である。 使用可能なハロゲン原子としてはふっ素、塩素、臭素お
よびよう素原子が挙げられる。 使用されるアルコキシ基は直鎖又は分校状で良く、そし
て１〜３個の炭素原子を有するものであって良い。この
様な基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基およ
びプロピルオキシ基が挙げられる。 オキシカルボニルアルキル基において、そのアルキル基
部分も又直鎖あるいは分枝状であって良く、そして好ま
しくは１〜３個の炭素原子を有する。この様な基の具体
例はＣＨｆｆ−Ｃｏｏ、Ｃ！Ｈ，Ｃｏｏ、ＣｄｂＣＯＯ
である。 ピペラジン又はピペリジン環の置換基として使用される
置換アルキル基の具体例は−ＣＨｇＣＨｔＯＨ１−ＣＨ
＊ＣＨｚＯＣＨｚＣＨｔＣＨｓおよび−ＣＨｔＣＨｚＯ
ＣＨ（ＣＪｓ）ｉである。Ｒ′として場合により置換さ
れたアルキル基を有するピペラジン環の場合には、 はそのＲ１と共に例えば下記式で表わすものであって良
い。 Ｒ４がＯＨであってそしてＹが窒素原子である場合には
、Ｒ４はその窒素原子に関してβ−位にあることが好ま
しい。同様にして、 がＯＨ置換基を有するピペリジン環である場合には、該
置換基はＮに関してα−位でないことが好ましい。 置換基Ｒ１、Ｒ４およびＲ６がアルコキシ基である場合
には、上記したものを使用することが出来る。 本発明の第１の態様として、Ｒ′が式 （式中、Ｒ’ｌとｐとは前記の意味を有する）で表わさ
れる基である場合が挙げられる。 この場合好ましくはベンゾチオフェニル核は非置換であ
って、ｐはＯである。 この第１の態様において、Ｙは有利にはＣＩであり、従
って置換アミンはｌ−ベンゾチオフェニル−シクロヘキ
シルアミンの誘導体である。 この場合、Ｒ１およびＲ２はピペリジン環であってそし
てその３−位において置換されている時、モして／また
はシクロヘキシル核がその４−位においてアルキル基、
好ましくはエチル基又はメチル基によって置換されてい
る時に好ましい結果が得られる。 その様な置換アミンの具体例は、（ベンゾ（ｂ）チオフ
ェニル−２）−ｌ±−メチル−４−γ（ピペリジノ−１
）−ｌ−シクロヘキサン、（ベンゾ（ｂ）チオフェニル
−２）−ｌ−（メチル−３−ピペリジノ）−１）−１−
シクロヘキサンおよび（ベンゾ（ｂ）チオフェニル−２
）−ｌ−（ジメチル−３，５−ピペリジノ）　−１）−
ｌ−シクロヘキサンである。 本発明において、Ｒ１およびＲ２がアルキル基、例えば
プロピル基又はエチル基である時にも同様に非常に良い
結果が得られる。この場合にはベンゾチオフェニル核又
はシクロヘキシル核はアルキル基によって置換されてい
る必要はない。 この様な置換アミンの具体例は１−（２−ベンゾ（ｂ）
チオフェニル）−１−ジプロピルアミノ）−シクロヘキ
サンである。 本発明の第２のａ様は、Ｒ５が式 （ここでＲ４およびｐは前記と同じ意味である）で表わ
される基の場合である。 この様な２換アミンの具体例は１−（２−ベンゾ（ｂ）
フラニル）−１−ピペリジノ）−シクロヘキサンである
。 本発明の置換アミンは種々の方法によって製造すること
が出来る。 下記式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるか又は異なってい
ても良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロゲン
原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択した少
なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル基で
あり、あるいはこれらＲ１およびＲ２はそれらが結合し
ている窒素原子と共にＯＨ、アラルキル基、アルキル基
、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキン、アリー
ルアルコキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選
択した少なくとも１個の置換基によって置換されたアル
キル基、式 の２価基および＝０から選択した１個又はそれ以上の置
換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
するか、あるいはこれらＲ１およびＲ１はそれらが結合
している窒素原子と共に式％式％ ） （ここでＲ８はＨ，アラルキル基、アルキル基、又はハ
ロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールア
ルコキシおよびオキシカルボニルアルキ・ル基から選択
した少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキ
ル基である） で表わされるピペラジン環を形成するものでありＲ３は
水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシおよ
びヒドロキシ基から選択した基であり； Ｒ４はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であ
り： ｎは０であるか、又は１〜日の整数であり；ここでｎが
２以上の場合はＲ４はそれぞれ異なるものであって良く
： Ｙは窒素原子又はＣＲ’であって、ここでＲ６は水素原
子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基であり
、但しＹが窒素原子である場合にはＲ３は水素原子又は
アルキル基であるものとする；そしてＲ５は下記式 （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり；Ｒ７はア
ルキル基であり； ｐはＯｌｌ又は２であり；そして ｐが２である時はＲ７は互いに異なるものであっても良
い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹがＣＨで
あり、Ｒ５が式 で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
ｉｌｌおよびＲｔがそれらに結合している窒素原子と共
に非置換のピペリジン環を形成するものである場合には
Ｒ３は水素原子ではないものとする〕で表わされる置換
アミノの場合には、下記の工程、すなわち、 （ａ）式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，１（２、Ｒ４、ｎおよびＹは前記
と同じ意味である） で表わされるα−アミノニトリルを作り、そして（ｂ）
　　こうして作成したα−アミノニトリルを、弐 門ｇＸＲ’ （式中、Ｘはふっ素以外のハロゲン原子であり、そして
Ｒ５は前記と同し意味である） で表わされるハライドと反応させる工程から成る方法を
使用することが出来る。 工程（ａ）の前にそのピペリジン環のＮＨ基を適当な基
、例えばアセチル基によって弐（■）のα−アミノニト
リルから保護しておき、そして該Ｎｉ＋保３’Ａ　Ｗの
脱保護を工程（ｂ）の後で行なう。 本方法においては、弐（■）のα−アミノニド・】ルを
、式（■）： （式中、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＹは前記と同し意味であ
る） で表わされるシクロヘキサノンと、弐（ＩＸ）（式中、
Ｒ１とＲ２とは前記と同し意味である）で表わされるア
主ン又はピペリジンとから作ることが出来る。 これを作成するのには、アセトンシアノヒドリン（シア
ナイドイオンドナー）を、脱水剤としての硫酸マグネシ
ウムの存在下に、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）の様な
溶媒中で、式（ＩＸ）のアミン又はピペリジンおよび式
（■）シクロヘキサノンと反応させれば良い。反応後の
処理および精製により相応するα−アミノニトリルが少
なくとも９５％の純度で単離され、そしてこれは本方法
の第二工程にそのまま使用することが出来、この第二工
程では式（■）の該α−アごノニトリルをいわゆるＢｒ
ｕｙｌａｎｔｓ合戒により式ＸＲ合成ハライドと反応さ
せる。 この合成はα−アミノニトリルとハライドＸＲ’から得
られるグリニヤール試薬とをエーテル又は無水テトラヒ
ドロフラン（Ｔ）ＩＦ）中で反応させることにより行な
う。そして適当な処理および精製を行なって、目的とす
る置換アごンを単離する。次いで真水塩化水素ガスをそ
の精製置換アミンのエーテル溶液中に吹き込んで、こう
して相当する水）容性塩酸塩を沈殿させる。 又塩化水素ガスの代りに所望の酸、例えば硫酸又は酒石
酸を使用することにより、別の酸付加塩とすることも出
来る。この台底ルートは立体特異的であるので、従って
可能な異性体の内の１種のみを生成する。 この方法によって得られる置換アミンの中で、Ｒ１およ
びＲ２がそれらの結合する窒素原子と共にヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基から成る１個又はそれ以
上の置換基を有するピペリジン環を形ノ戊するものは、
本発明の置換アミンの中でＲ１およびＲ２がそれらの結
合する窒素原子と共にハロゲン原子又はオキシカルボニ
ルアルキル基によって置換されたアルキル基から戒る１
個又はそれ以上の置換基を有するピペリジン環を形成す
るものの生成に使用することが出来る。 この場合、そのヒドロキシアルキル基を有する置換アミ
ンは、そのヒドロキシル基をハロゲン原子又はオキシカ
ルボニルアルキル基で置換するために、ハロゲン化剤又
は適当なカルボン酸と反応させる。 ハロゲン原子が臭素である場合には、ハロゲン化剤とし
て臭化チオニルを使うことが出来る。又ハロゲン原子が
塩素である場合には塩化チオニルを使うことが出来る。 そしてハロゲン原子がよう素である場合には、よう化ト
リメチルシランを使うことが出来る。 導入する置換基が弐〇〇ＯＲ（ここでＲはアルキル基で
ある）のオキシカルボニルアルキル基である場合には、
相当するカルボン酸ＲＣＯＯＨ又はそのハライド又は酸
無水物を使用する。 又本発明の式（Ｉ）の置換アミンにおいて、Ｒ１および
Ｒ２がそれらの結合する窒素原子と共に非置換のピペリ
ジン環を形成するか、あるいは非置換アルキル基および
ハロゲン原子又はヒドロキシル基により置換されたアル
キル基から選択された少なくとも１個の置換基によって
置換されたピペリジン環を形成するものは又、四工程法
により作成することも出来る。この四工程法は立体特異
的でなくて２種の可能な異性体を両方とも生成するとい
う特殊な利点を有する。 この方法は、下記の工程、すなわち、 （ａ）式 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＹは前記と同じ意
・味である） で表わさ丼るアルコールを作成し、 （ロ）工程（ａ）で作成したアルコールを、式で表わさ
れる相当するアジド誘導体に変換し、（Ｃ）　　該アジ
ド誘導体を還元して第１７主ンの混合物とし、そして （ｄ）　　該第１アミンの混合物を、非置換アルキル基
およびハロゲン原子又はヒドロキシル基により置換され
たアルキル基から選択した１個またはそれ以上の置換基
を所望により有していても良い１゜５−ジハロゲノペン
タンと反応させる工程から威る。 この様に、この合成法は四工程から成るものである。こ
れを詳しく説明すると、 （ａ）　　ます式（Ｘ）のアルコールを生成し、そして
この工程は、式（■） で表わされるシクロヘキサノンと式ＸＲ’のハライドか
ら得られるグリニヤール試薬とを無水エーテル中で反応
させることにより行なうことが出来て相当するアルコー
ルを生成してこのアルコールはそして直ちに精製される
。次いで、 （ｂｌ　　式（ＸＩ）の相当するアジド誘導体を作成す
る。 この工程はＳｃｈｍｉｄｔおよびＣｕｒｔｉｕｓ反応に
おいて使用されるのと同様の方法を使用して、トリクロ
ロ酢酸又はトリフルオロ酢酸およびクロロホルム中冷却
状態において粗アルコールをナトリウムアジドけん濁液
に加えることによりアルコール官能基をアジド官能基で
置換することにより行なうことが出来る。そしてこの処
理の後で、エピマーアジド粗混合物を単離し、そしてこ
れをそのままひき続き使用する。 そしてこれらの工程の後で、 （Ｃ）　　アジドを置換する。これは前記混合物をイソ
プロパツール中でラネーニソケルと反応させれば良く、
こうして該反応後にエピマー第１アξンの混合物が得ら
れ、これはそのままひき続き次工程で使用される。 （切　最終工程はピペリジン環の形成と精製である。こ
の工程では、非置換アルキル基およびハロゲン原子又は
ヒドロキシル基により置換されたアルキル基から選択さ
れた１個又はそれ以上のＷ換基により所望によって置換
されていても良い１５−ジブロモペンクンと上記の第１
７ξンの混合物とをアセトニトリル又はエタノール中で
熱時反応させる。処理後に、主として２種のエピマーの
粗混合物を含有する残留物を単離する。そしてクロマト
グラフィーによりこの２種の精製異性体を得ることが出
来る。こうして単離されたアミンのエーテル溶液中に無
水塩化水素ガスを吹き込むことにより、相当する水溶性
塩酸塩を沈でんさせることが出来る。 同様にして、上記の塩酸塩以外の酸付加塩を作成するこ
とも出来る。 本発明の置換アミンは間接ドーパミン様作用を有するの
で、薬理組成物として、例えばうつ病の治療用にあるい
は覚醒状態の刺激用に使用することが出来る。 本文において更に後記する樺に、本発明の１ｉｆｔｔＡ
アミンは又ノルアドレナリン作用系を刺激することによ
りドーパミン作用系に対して非アンフエタくン様刺激作
用を与えるので、精神うつ病を良好な状態に治療するの
に使用することが出来る。 また本発明は、本発明の式（１）の置換アミンあるいは
その薬理的に許容される酸付加塩の少なくとも１種を含
有して戒る薬理組成物を提供するものである。ここで酸
付加塩として使用可能な酸としては、塩酸、硫酸および
酒石酸が挙げられる。 薬理組成物を作成する場合に、本発明の置換アごンの酸
付加塩を注射可能なあるいは経口投与可能な水性液、例
えば生理食塩水中に溶解することが出来る。 又、通常の賦形剤や方法を使用して本発明のこれらアミ
ンを固型製剤、例えば錠剤や経口投与可能なゼラチンカ
プセルにしても良い。 これらの薬理組成物は賦形剤、希釈剤、可塑化剤ならび
に薬剤作成において通常使用されるその他の薬学的に許
容される点火剤を含有していても良い。投与量は投与ル
ートでの機能や患者の状態に応じて２．５〜２０■／ｋ
ｇ（体重）の範囲で適宜選択出来る。 筋肉内投与又は皮下投与の場合には２．５〜ｌＯ■／ｋ
ｇであれば良い、又経口投与の場合にはｌＯ〜２０■／
ｋｇで良い。 薬理組成物が溶液の形である場合には、その溶液のアミ
ノ誘導体濃度は好ましくはその投与量が０．５〜２ｄの
範囲内である。 これらの薬理組成物において、本発明のアミノは異なる
異性体あるいは異性体の混合物の形で使用することが出
来る。しかしながら、本文において後に示す様に、本発
明の置換アミンがシクロヘキシル核上にアルキル置換基
Ｒ３を有する場合には、そのピペリジン環の窒素原子に
関してＲ３の位置がシス−異性体となるものを使用する
のが好ましい。 また置換アミノがシクロヘキシル核の２−位にアルキル
置換基Ｒ４を有する場合には、その窒素原子に関してＲ
４の位置がシス−異性体となるものを使用するのが好ま
しい。 しかしながら置換アミンがシクロヘキシル核の３−位ア
ルキル置換基Ｒ４を有する場合には、そのトランス−異
性体を使用するのが好ましい。 本発明のその他の特徴や利点は後記する実施例より理解
出来よう、これら実施例は本発明を更に詳しく開示する
ものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。 実施例１〜１１は、実施例１２〜２８において二工程法
により本発明の置換アミンを製造するのに使用するα−
アξノニトリルの製造を開示するものである。 実施例２９〜３２は四工程法を使用しての２種の置換ア
くン異性体形の製造を開示するものである。 実施例３４〜３６および３８は本発明の置換アミノの１
ｎｖｉｔｒｏ試験での性質を開示するものであり、又実
施例３７および３９はｉｎ　ｖｉｕｏ試験での本発明の
置換アミンの活性を開示するものである。 １５ｇ　（０，１５モル）のシクロヘキサノンと１３．
４ｇ（０，１５モル）のアセトンと５５ｇ　（０，４５
モル）の乾燥Ｍｇ５Ｏａとを２６　ｇ　（０，３モル）
のピペリジンと８．７ｇ（０，１モル）のジメチルアセ
タミド（ＤＭＡ）との中に混合する。この混合物を４５
℃で４８時間強く攪拌し、そして大量の氷水中に投入し
て３０分間激しく攪拌する。次いでエーテルで抽出し、
ＮａｚＣＯｘ上で乾燥しそして真空蒸発により溶媒を除
去することにより固体残留物を得、これをヘキサン又は
石油エーテル中で結晶化させて２０．２ｇ　（７０％）
のシントン■を分析上純粋な白色固体として得る。 融点６８〜６９°Ｃ、（ＩＲ２２００ｃｍ−’　、　　
ＧＣ／ＭＳ　：　１００〜２５０’Ｃ（２０°Ｃ／分）
　、ＲＴ＝５．０６分、ｍ／ｅ　２０６．１５）その特
性値は次の通りである。 ＩＲスペクトル：　２２００ｃｍ＋−’ガスクロマトグ
ラフィーと組合わせたマススペクトル（ＧＣ／ＭＳ）　
　：インジェクター温度：　１００〜２５０“Ｃ（２０
°Ｃ／分） 保持時間　ＲＴ＝５．０６分、ｍ／ｅ　２０６．１５３
　ｇ　（０，０３９モル）のシクロヘキサノン、３．３
ｇ（０，０３９モル）のアセトンシアンヒドリンおよび
２３．４ｇ　（０，１９モル）の乾燥Ｍｇ５Ｏａを５．
７７　ｇ　（０，０５８モル）の３−メチル−ピペリジ
ンおよび５ｇ（０，０５８モル）のＤＭＡ中にｌ足台す
る。この混合物を４５°Ｃで４８時間強く攪拌し、次い
で大量の氷水中に投入して３０分間激しく攪拌する。こ
れをエーテル抽出し、ＮａｚＣＯ＊上で乾燥し、そして
溶媒を真空蒸発させて、７　ｇ　（８７，５％）のシン
トン■を黄色油状物として得る。これは９５％より高い
純度を有しそして以後の合成工程に充分使用可能である
。 （ＩＲ２２００ｃｍ−’、　　ＧＣ／ＭＳ　：　１００
〜２５０°Ｃ（２０’Ｃ／分）　、ＲＴ＝４．７５分、
ｍ／ｅ　：　１９２．１５）３．２　ｇ　（０，０３４
モル）のシクロヘキサノン、２．８５ｇ　（０，０３４
モル）のアセトンシアンヒドリンおよび２０、２　ｇ　
　（０，１７モル）の乾燥Ｍｇ５Ｏ，を７．１６　ｇ　
（０，０５モル）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
デカン（４，５）および４．４ｇ（０，０５モル〉のＤ
ＭＡ中に混合する。この混合物を４５°Ｃで４８時間強
く攪拌し、次いで大量の氷水中に投入して３０分間激し
く攪拌する。これをエーテル抽出し、Ｎａ２ＣＯ３上で
乾燥し、そして溶媒を真空蒸発°させて、６ｇのシント
ン■を白色固体残留物（７３，５％）として得る。 融点１０８〜１０９°Ｃ，（ＩＲ２２００ｃｍ−’ＧＣ
／？ｌＳ　：　１００〜２５０°Ｃ（２０°Ｃ／分）　
、ＲＴ＝８．３２分、ｍ／ｅ　　２５０．１５） ８．８３ｇ　（０，０９モル）のシクロヘキサノン、７
．６６ｇ　（０，０９モル）のアセトンシアンヒドリン
および３２．４ｇ　　（０，２７モル）の乾燥？１ｇ５
Ｏ，を２０．７　ｇ　（０，１８モル）の３−ヒドロキ
シメチル−ピペリジンおよび１０ＭｔのＤＭＡ中に混合
する。この混合物を４５°Ｃで６８時間強力に攪拌し、
次いで大量の氷水中に投入し、そして３０分間激しく攪
拌する。各２５０威のエーテルで３回抽出し、ＮａｚＳ
Ｇａ上で乾燥しそして真空蒸発させて、１９ｇの帯黄色
の固体残留物を得る。 次いでエタノール中で結晶化させて１５ｇ　（３８％）
のシントン■を無色結晶として析出させる。 融点９４〜９５°Ｃ，（ＩＲ２２００ｃ＋ａ−’ＧＣ／
ＭＳ　：　１００〜２５０°Ｃ（２０″Ｃ／分）　、Ｉ
ＩＴ＝８．１４分、ｍ／ｅ　　２２２．１５） よ１ ６　ｇ　（０，０６モル）のシクロヘキサノン、５．２
ｇ（０，０６モル）のアセトンシアンヒドリンおよび２
２ｇ　　（０，１８モル）の乾燥ＭｇＳＯ４を２’７．
６　ｇ　（０，１２２モル）３．５−ジメチル−ピペリ
ジンおよび１１．３　ｇ　（０，１３モル）のＩ）ＭＡ
中に混合する。この混合物を４５°Ｃで４８時間強力に
攪拌し、次いで大量の氷水中に投入し、これを３０分間
激しく攪拌する。これをエーテル抽出し、ＮａｇＣＯｓ
上で乾燥しそして溶媒を真空蒸発すると、１０ｇ　（７
６％）のシントンＶが帯白色の枯淡残留物として得られ
る。純度は９５％より高く、これは以後の合成工程に充
分使用可能である。 （ＩＲ２２００ｃ＋ｅ−’、　ＧＣ／ＭＳ　：　１００
〜２５０°Ｃ（２０°Ｃ／分）、Ｒ↑＝５．４４分、Ｉ
ｌ／ｅ ２２０．２５） １７．６ｇ　（０，１１モル）の１．２．２．６．６−
ベンタメチルー４−ピペリジノン、９．５　ｇ　（０，
１１モル）のアセトンシアンヒドリンおよび５０　ｇ　
（０，４２モル）の乾燥Ｍｇ５Ｏｓを１９．１　ｇ　（
０，２２モル）のピペリジンおよびＩｇのＤＭＡ中に混
合する。この混合物を４５“Ｃで４８時間強力に攪拌し
、次いで大量の氷水中に投入し、そして３０分間激しく
攪拌する。得られた沈でん物を吸引ろ過し、乾燥し、そ
して石油エーテル中に結晶化させて３１ｇ（９２％）の
シントン■を白色結晶の形で得る。融点は分析的に純粋
な形で９８〜９９°Ｃである。　（ＩＲ２２００ｃｍ−
’）６．６　ｇ　（０，０６Ｔモル）のシクロヘキサノ
ン、５．７ｇ　（０，０６７モル）のアセトンシアンヒ
ドリンおよび４０．４ｇ　　（０，３４モル）の乾燥陶
ＳＯ４を１０．２ｇ（０，１モル）のジプロピルアミン
および５　ｍｌのＤＭＡ中に混合する。４５°Ｃで４８
時間強力に撹拌し、次いでこのｌ捏合物を大量の氷水中
に投入し、そして３０分間激しく攪拌する。エーテルで
抽出し、Ｎａ、ＣＯ２上で乾燥し、そして溶媒を真空蒸
発して、Ｌｏｇ　（７１，３％）のシントン■を帯黄色
の油状物として得る。これは９５％より高い純度を有し
ており、以後の合成工程に充分使用できる。 （ＩＲ２２００ｃｒ’、　ＧＣ／ＭＳ　：　１００〜２
５０’Ｃ（２０°Ｃ／分）ＲＴ＝４．６０分、ｍｌｅ　
　２０８．１５）１０．９ｇ　（０，１１モル）のシク
ロヘキサノン、９．４４ｇ　（０，１１モル）のアセト
ンシアンヒドリンおよび４０、４　ｇ　（０，３４モル
）の乾燥Ｍｇ５Ｏａを１６．２　ｇ　（０，２２モル）
のジエチルアミンおよび９．６ｇのＤＭＡ中に混合する
。４５°Ｃで４８時間強力に攪拌し、次いでこの混合物
を大量の氷水中に投入し、そして３０分間激しく攪拌す
る。エーテルで抽出し、ＮａｔＣＯｘ上で乾燥し、そし
て溶媒を真空蒸発させて、１５　ｇ　（７７，８％）の
シントン■を帯黄色の油状物として得る。これは９５％
より高い純度を有しており、以後の合成工程に充分使用
できる。 （ＩＲ２２００ｃｍ−’、　ＧＣ／ＭＳ　：　１００〜
２５０’Ｃ（２０°Ｃ／分）ＲＴ＝４．０６分、ｍｌｅ
　１Ｂ０．２０）７．５　ｇ　（０，０７８モル）のシ
クロヘキサノン、６．６ｇ（０，０７８モル）のアセト
ンシアノヒドリンおよび４６．８　ｇ　（０，３８モル
）の乾燥ＭｇＳＯ４を１１．５ｇ（０，１２モル）の４
−メチル−ピペリジンおよびＩＱｇの叶Ａ中に混合する
。４５’Ｃで４８時間強力に攪拌し、次いでこの混合物
を大量の氷水中に投入し、そして３０分間激しく攪拌す
る。エーテルで抽出し、Ｎａ、ＣＯ３上で乾燥し、そし
て溶媒を真空蒸発すると、１３ｇ（８１，２％）のシン
トン■が帯黄色の油状物とじて得られる。これは９５％
より高い純度を有しており、そして以後の合成工程に充
分使用可能である。 （ＩＲ２２００ｃ＋ｗ−重、　ＧＣ／ＭＳ）’　４．８
　ｇ　（０，０４モル）の４−メチル−シクロヘキサノ
ン、３．６　ｇ　（０，０４モル）のアセトンシアノヒ
ドリンおよび１５．４　ｇ　（０，１３モル）の乾燥Ｍ
ｇ５Ｏａを４，８ｇ（０，０４モル）の３，５−ジメチ
ル−ピペリジンおよび３．６ｇのＤＭＡ中に混合する。 ４５°Ｃで４８時間強力に攪拌し、次いでこの混合物を
大量の氷水中に投入し、そして３０分間激しく攪拌する
。エーテルで抽出し、ＮａｚＣＯｘ上で乾燥し、そして
溶媒を真空蒸発させて、７ｇ（７０％）のシントンＸを
帯黄色の油状物として得る。これは９５％より高い純度
を有しており、そして以後の合成工程に充分使用出来る
。これは２種のアミノニトリルエピマーから戒る。これ
をひき続きＢｒｕｙｌａｎｔｓ反応に処してエビマー化
することにより反応する単一成分である熱力学的に安定
な化合物を得る。 （ＩＲ２２００ｃｍ−’、　ＧＣ／ＭＳ　：　１００〜
２５０°Ｃ（２０°Ｃ／分）ＲＴ＝５．５８分、ＲＴ＝
５．６２分、ｍ／ｅ　２３４．１０）４．８　ｇ　（０
，０４モル）の３−メチル−ｌ−シクロヘキサノン、３
．６　ｇ　（０，０４モル）のアセトンシアノヒドリン
および１５．４　ｇ　（０，１３モル）の乾燥Ｍｇ５Ｏ
，を４．８　ｇ　（０，０４モル）の３．５−ジメチル
−ピペリジンおよび３．６ｇのＤＭＡ中に混合する。４
５℃で４８時間強力に攪拌し、次いでこの混合物を大量
の氷水中に投入し、そして３０分間激しく攪拌する。エ
ーテルで抽出し、Ｎａ２ＣＯ１上で乾燥し、そして溶媒
を真空蒸発させて、６ｇ（６０％）のシントンＭを帯黄
色の油状物として得る。これは９５％より高い純度を有
しており、そして以後の合成工程に充分使用出来る。こ
れは２種のアミノニトリルエピマーから成る。これをひ
き続きＢｒｕｙｌａｎｔｓ反応に処してエピマー化する
ことにより反応する単一成分である熱力学的に安定な化
合物を得る。 （ＩＲ２２００ｃｍ−’、　ＧＣ／ＭＳ　：　１００〜
２５０℃（２０’Ｃ／分）ＲＴ＝５．５４分、ＲＴ＝５
．６８分、ｍ／ｅ　２３４．１０）２０Ｒ１の無水エー
テル中の１．９　ｇ　（０，００７６モル）の２−ヨー
ドベンゾ（ｂ）チオフェンと０．３６ｇのターニング（
ｔｕｒｎｉｎｇｓ）の形のマグネシウムとから作っタク
リニャール試薬に、１０ｄの無水エーテル中の実施例６
のシントン■の１　ｇ　（０，００３−８モル）を室温
で滴下する。この溶液を１６時間還流し、次いで冷却し
そしてＮＨ，（Ｊと氷との飽和溶液中に投入する。３０
分間攪拌の後にデカントし、そしてこの混合物をエーテ
ル（３Ｘ１５ａｆ）で抽出し次いでエーテル抽出物を１
５％ＨＣＩ　（３Ｘ１５ｄ）で洗浄する。 水相を合わせて２０％ＮＨ，ＯＨで中和しモしてエーテ
ル（３Ｘ１５ｄ）で抽出する。エーテル相を合わせてＮ
ａｚＳＯａ上で乾燥しそして減圧下に蒸発させると、帯
出黄色の残留物が得られる。これを石油エーテル中のメ
ルクアルξす（活性２〜３）でのクロマトグラフィーに
かけて、０．９ｇ　（６４，３％）の白色固体状の化合
ｖＩＪｔが得られる。 この化合物のエーテル溶液中にＨＣＪガスを吹き込むこ
とにより、その白色固体状の二塩酸塩が沈でんする。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析上
純粋である。 融点１６８〜１６９°Ｃ０ この化合物のＩｓｃのＮＭＲスペクトルおよびその分析
値（％）を後記する表２および３に示す。 ５０ｄの無水エーテル中で９．４　ｇ　（０，０３６モ
ル）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンと１４４　ｇ
　（０，０６モル〉のマグネシウムターニングを作用さ
せてグリニヤール試薬を作成する。これに５０ｍ１の無
水エーテル中に溶かした実施例２のシントンｎ　５　ｇ
　（０，２４モル）をゆっくり加える。１２時間還流下
に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨｎＣｆ溶液で分
解し、次いでデカントしてからその水相をエーテル（３
×１５ｄ）で抽出する。エーテル相を合わせて２０％の
１＋１Ｊ水ｉ＄１　（２Ｘ５０ｄ）　テ抽出する。コノ
酸性水相をＮＨ４ｏｕで中和し、エーテル（３ｘ　５０
’ｍ１　）で抽出し、そして集めたエーテル相をＮａ２
５Ｏ，上で乾燥してから真空蒸発して６ｇの帯黄褐色の
固体残留物を得る。これを石油エーテルとエーテルの混
合物（９０／１０．　ｖ／ｖ）中メルクアルミナ（活性
２〜３）でのクロマトグラフィーにかけて、４．９ｇ　
（６５％）の白色固体状の化合物２を得る。 この融点は８５〜８６°Ｃである。この化合物のエーテ
ル溶液中にＨＣＩガスを吹き込むことにより、その白色
固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により
回収し真空乾燥する。これは分析的純粋でありその融点
は１８０〜１８１℃である。 （塩基のＧＣ／？ｌＳ　：　１００〜２５０℃　１５°
Ｃ／分）ＲＴ＝１７．７０分、ｓ／ｅ　３１３．２）こ
の化合物の１３ＣののＮＭＩ？スペクトルおよびその分
析値（％）を後記する表２および３に示す。 ５０ｄの無水エーテル中で１３ｇ　（０，０５モル）の
２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンと２　ｇ　（０，０
８モル）のマグネシウムターニングを作用させてグリニ
ヤール試薬を作成する。これに５０ｄの無水エーテル中
に溶かした実施例７のシントン■７　ｇ　（０，０３４
モル）をゆっくり加える。１６時間還流下に攪拌し、そ
して錯化合物を冷飽和肝ａＣ１溶液で分解し、次いでデ
カントしてからエーテル（３Ｘ５０ｍ）で抽出する。エ
ーテル相を合わせて２０％のＨＣｊ水溶液（２Ｘ２００
ａｄ）で抽出する。この酸性水相をＮ）１４０）１で中
和し、エーテル（３ｘ　１５０ｍ）で抽出し、そして集
めたエーテル相をＮａｚＳＯａ上で乾燥してから真空蒸
発して８ｇの帯黄色の残留物を得る。これを石油エーテ
ル中メルクアルミナ（活性２〜３）でのクロマトグラフ
ィーにかけて、７．４ｇ　（６５％）の無色油状の化合
物３を得る。 この化合物のエーテル溶液中にＨＣＩガスを吹き込むこ
とにより、その白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的
純粋でありその融点は１５７〜１５８°Ｃである。（塩
基のＧＣ／ＭＳ　：　１００〜２５０’Ｃｌ２Ｏ°Ｃ／
分、　ＲＴ＝９．５８分、ｍ／ｅ　３１５．１５）この
化合物の１３ＣののＩＩＭＲスペクトルおよびその分析
値（％）を後記する表２および３に示す。 遣 ７０ｍの無水エーテル中で７．３　ｇ　（０，０３モル
）の２−ヨードベンゾ（ｂ）フランと１．２　ｇ　（０
，０５モル）のマグネシウムターニングを作用させてグ
リニヤール試薬を作成する。これに７０ｄの無水エーテ
ル中に溶かした実施例１のシントン１４　ｇ　（０，０
２モル）をゆっくり加える。１６時間還流下に攪拌し、
そＵて錯化合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で分解し、次い
でデカントしてからエーテル（３Ｘ１００ｍ）で抽出す
る。エーテル相を合わせて２０％の１（（Ｊ水溶液（３
Ｘ１００ａｆ）で抽出する。この酸性水相をＮ）１４０
Ｈで中和し、塩化メチレン（２Ｘ７Ｍ）で抽出し、次い
でエーテル（３Ｘ７０ｄ）で抽出する。集めたエーテル
相をＮａｚＳＯａ上で乾燥してから真空蒸発して２．５
ｇの帯黄色の残留物を得る。これをエーテル含有石油エ
ーテル中（９０／１０．　ｖ／ｖ）メルクアルミナ（活
性２〜３）でのクロマトグラフィーにかけて、２ｇ（３
５％）の白色固体状の化合物４を得る。融点は８５〜８
６°Ｃである。この化合物のエーテル溶液中にＨ（Ｊガ
スを吹き込むことにより、その白色固体状の塩酸塩を沈
でんさせる。これを吸引ろ過により回収し真空乾燥する
。゛これは分析的純粋でありその融点は１９４〜１９５
°Ｃである。（塩基のＧＣ／門Ｓ　：　７０〜２５０°
Ｃ，４５°Ｃ／分、ＲＴ＝１４．８２分、ｍ／ｅ　２８
３．２０）この化合物の１３ＣののＮＭＲスペクトルお
よびその分析値（％）を後記する表２および３に示す。 尖施牝ＩＪｉ ５０−の無水エーテル中で７．３ｇ　（０，０３モル）
の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンと１．２ｇ　（０
，０５モル）のマグネシウムターニングを作用させてグ
リニヤール試薬を作成する。これに３０ｍ１の無水エー
テル中に溶かした実施例３のシントンＩ［［５ｇ　（０
，０２モル）をゆっくりと加える。１６時間還流下に攪
拌し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨ，（Ｊ溶液で分解し
、次いでデカントしてからその水相をエーテル（３Ｘ６
０ｄ）で抽出する。エーテル相を合わせて蒸留水（２Ｘ
１００ｍ）で抽出する。これをＮａｚＳＯ４上で乾燥し
てから真空蒸発して５ｇの帯白色の固体残留物を得る。 これを石油エーテル中メルクアルミナ（活性２〜３）で
のクロマトグラフィーにかけて、４ｇ（５６％）の白色
固体状の化合物５を得る。 この融点は８０〜８１°Ｃである。この化合物のエーテ
ル溶液の中にＨＣｊガスを吹き込むことによりその白色
固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過により
回収し真空乾燥する。これは分析的に純粋でありその融
点は１９０〜１９１°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０°Ｃｌ２Ｏ°Ｃ／
分、ＲＴ＝１９．９４分、ｍ／ｅ　３５７．２５）この
化合物の１３Ｃの１１Ｍｌ１スペクトルおよびその分析
値（％）を後記する表２および３に示す。 ５０ｄの無水エーテル中でｌＯ，４ｇ　（０，０４モル
）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを１．５ｇ　（
０，０６モル）のマグネシウムターニングに作用させて
グリニヤール試薬を作成する。これに２０ｄの無水エー
テル中に溶かした実施例５のシントンＶ４．５ｇ（０，
０２モル）をゆっくりと加える。１６時間還流下に攪拌
し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で分解し、
次いでデカントしてからエーテル（３×５０ｄ）で抽出
する。エーテル相を合わせて２０％のＩＩ　ＣＩ！水溶
液（３ｘ５０ｍｆｆｉ）で抽出する。この酸性水相をＮ
ａａＯＨで中和し、エーテル（２Ｘ７９ａＮ）で抽出し
、そして集めたエーテル相をＮａ２ＳＯ２上で乾燥して
から真空蒸発して５ｇの帯黄色の固体残留物を得る。こ
れをメタノール中で２回結晶化させて、４ｇ（６ｔ％）
の白色結晶状の化合物６を得る。この融点は９８〜９９
°Ｃである。この化合物のエーテル溶液の中に）ＩＣｆ
ガスを吹き込むことによりその白色固体状の塩酸塩を沈
でんさせる。これを吸引ろ過により回収し真空乾燥する
。これは分析的に純粋でありその融点は１９２〜１９３
°Ｃである。 （塩基のＧＣ／旧ニア０〜２５０°Ｃ１１５°Ｃ／分、
ＲＴ＝１７．６２分、１Ｉｌｅ　３２７．２５）この化
合物の１３ＣのＮＭＩ？スペクトルおよびその分析値（
％）を後記する表２および３に示す。 １０ｄの無水エーテル中で１０．４ｇ ＜０．０４モル） の ２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを１．５ｇ　（０，
０６モル）のマグネシウムターニングに作用させてグリ
ニヤール試薬を作成する。これに５０ｍの無水エーテル
中に溶かした実施例９のシントンＩＸ４．３ｇ（０，０
２モル）をゆっくりと加える。１６時間還流下に攪拌し
、そして錯化合物を冷飽和Ｎ　ＩＩ　ａ　Ｃ１溶液で分
解し、次いでデカントしてからエーテル（３×１００１
ｄ）で抽出する。エーテル相を合わせて２０％のＨＣＮ
水溶液（３Ｘ　１０ｈ＋ｆｆ１）で抽出する。この酸性
水相をＮａ４０Ｈで中和し、エーテル（２Ｘ　１００ｍ
！　）で、次いで塩化メチレン（２Ｘ１００ｄ）で抽出
する。 集めた有機相をＮａ２５Ｏ，上で乾燥してから真空蒸発
して４ｇの帯黄色の固体残留物を得る。これをエーテル
とへキサンの混合物（１０／９０．　ｖ／ｖ）中メルク
アルミナ（活性２〜３）でのクロマトグラフィーにかけ
て、３．７ｇ　（５９％）の白色固体状の化合物７を得
る。この融点は８４〜８５°Ｃである。この化合物のエ
ーテル溶液の中にＨ（Ｊガスを吹き込むことによりその
白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。 これを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析
的に純粋でありその融点は１９０〜１９１°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳニア０〜２５０°Ｃ１１５°Ｃ／分
、ＲＴ＝１８．５２分、ｍ／ｅ　３１３．２５）この化
合物の１３ＣのＮＭＲスペクトルおよびその分析値（％
）を後記する表２および３に示す。 １５０ｍ１の無水エーテル中で１７．３　ｇ　（０，０
６６モル）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを１．
７ｇ　（０，０７モル）のマグネシウムターニングに作
用させてグリニヤール試薬を作成する。これに５０Ｈの
無水エーテル中に溶かした実施例８のシントン■６ｇ（
０，０３３モル）をゆっくりと加える。１６時間還流下
に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で分
解し、次いでデカントしてからエーテル（３×１００＃
ｌ）で抽出する。エーテル相を合わせて２０％のＨＣＮ
水溶液（３ｘ　１００ｄ）で抽出する。この酸性水相を
Ｎａ４０Ｈで中和し、エーテル（３Ｘ　１００ｍｆｆ１
　）で抽出し、そして集めたエーテル相をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥してから真空蒸発して６ｇの帯黄色の固体残留
物を得る。これを石油エーテル中メルクアルミナ（活性
２〜３）でのクロマトグラフィーにかけて、５．４ｇ　
（５８％）の無色油状の化合物８を得る。この化合物の
エーテル溶液の中にＨＣＮガスを吹き込むことによりそ
の白色固体状の塩酸塩を枕でんさせる。これを吸引ろ過
により回収し真空乾燥する。 これは分析的に純粋でありその融点は１６０〜１６１’
ｃである。（塩１（７）ＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０’
Ｃｌ２Ｏ°Ｃ／分、１？Ｔ＝９．５８分、ｖｌ／ｅ　２
８７．１５）この化合物の１３ｃのＮＭＲスペクトルお
よびその分析値（％）を後記する表２および３に示す。 １００ｍの無水エーテル中で１２．５　ｇ　（０，０４
８モル）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを１．７
　ｇ　（０，０７モル）のマグネシウムターニングに作
用させてグリニヤール試薬を作成する。これに５０ｍ１
ｌの無水エーテル中に溶かした実施例４のシントンＩＶ
５．４ｇ（０，０２４モル）をゆっくりと加える。１６
時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨ４Ｃ
ｊ溶液で分解し、次いでデカントしてからその水相をエ
ーテル（３Ｘ　１００ｄ）で抽出する。エーテル相を合
わせて２０％のＨＣＩ水溶液（２Ｘ　１００ｍ１）で抽
出する。 この酸性水相を２０％のＮａａＯＨで中和し、エーテル
（３ｘ７０１ｄｌ）で抽出し、そして集めたエーテル相
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥してから真空革発して６ｇの帯
黄色の液体残留物を得る。これをエーテルと石油エーテ
ルの混合物（９０／１０．ｖ／ｖ）中メルクアルミナ（
活性２〜３）でのクロマトグラフィーにかけて、５ｇ（
６３％）の透明な黄色油状の化合物９を得る。 これはゆっくりと無色の結晶となり、その融点は１０２
〜１０３°Ｃである。この化合物のエーテル溶液の中に
１１（Ｊガスを吹き込むことによりその固体状の塩酸塩
を沈でんさせる。これを吸引ろ過により回収し真空乾燥
する。これは分析的に純粋でありその融点は１８８〜１
８９°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：５０〜２５０°Ｃ５２０°Ｃ／分
、ＲＴ＝１７．２８分、ｍ／ｅ　３２９．１５）この化
合物の１３０のＮＭｉｌスペクトルおよびその分析値（
％）を後記する表２および３に示す。 ５．７ｇ（０，０１７モル）の実施例２０の化合物９お
よび５　ｒｔｒｌの塩化メチレンに、２ｄの塩化メチレ
ン中に溶かした３、６ｇ（０，０１７モル）臭化チオニ
ルを非常にゆっくりとそして酸のガスを除去するかある
いは捕捉しながら加え、次いで攪拌する。室温で一晩攪
拌し、次いで溶媒を真空蒸発させる。得られた残留物を
エーテル中にとり１０％のＨＣｌ（２Ｘ２００ｍ）で洗
浄する。この水相を２０％のＮＨ，ＯＨで中和し、そし
てエーテル（２Ｘ７０ｉｄ）で次いで塩化メチレン（７
ｄ）で抽出する。有機相を合わせてそしてＮａｚＳＯｎ
上で乾燥した後、真空蒸発させて３ｇの帯褐色の油状残
留物を得る。これを石油エーテル中シリカを使用したフ
ランシュクロマトグラフィーにかけて、２．７ｇ　（４
１％）の化合物１０を無色油状物として得る。この塩基
のエーテル溶液中にＨＣＮガスを吹き込むことによりそ
の固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これを吸引ろ過によ
り回収し真空乾燥する。これは分析的に純粋でありその
融点は１７８〜１７９°Ｃである。 （塩基のＧＣ／旧：１００〜２５０°Ｃｌ２Ｏ’Ｃ／分
、ＲＴ＝１６．４２分、ｍ／ｅ　３９３．０５）この化
合物のＩ３ＣのＮＭＩＩスペク【ルおよびその分析値（
％）を後記する表２および３に示す。 ２　ｇ　（０，００６モル）の実施例２０の化合物９お
よび１０−の塩化メチレンに、４．８６ｇ　（０，０２
４モル）のよう化トリメチルシランをゆっくりと加えて
窒素雰囲気中で攪拌する。攪拌後にこの混合物を４０°
Ｃに２４時間加熱し、次いで冷却しモして冷重亜硫酸す
トリウム中に投入し、次いで塩化メチレン（３×３０＋
ｄ　）で抽出する。有機相をＮａ１ＳＯ，上で乾燥した
後、真空蒸発させて１．２ｇの帯褐色の油状残留物を得
る。これを石油エーテルとエーテルの混合物（９０／１
０．　ｖ／ｖ　）中メルクアルごす（活性２〜３）を使
用したクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｇ　
（１８％）の化合物１１を透明な油状物として得る。こ
の化合物のエーテル溶液の中にＨＣＮガスを吹き込むこ
とによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これ
を吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に
純粋でありその融点は１５５〜１５６°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０°Ｃｌ２Ｏ’Ｃ／
分、ＲＴ＝１９．０７分、ｍ／ｅ　４３９）この化合物
の１３ｃのＮＭＲスペクトルおよびその分析値（％）を
後記する表２および３に示す。 ヘキ　ン　　人　２　の　′ ３　ｇ　（０，００９モル）の実施例２０の化合物９お
よび５ｄの塩化メチレンに、２艷の塩化メチレン中に溶
かした１、９ｇ（０，００９モル）塩化チオニルを非常
にゆっくりとそして酸のガスを除去するかあるいは捕捉
しながら加え、次いで攪拌する。更に６０’Ｃで６時間
攪拌し、そして次いで冷却してからこの反応物をＮａｚ
ＣＯユ溶液中に投入する。これを１５分間攪拌した後に
、塩化メチレン（３ｘ２０＊）で抽出し、ＮａＪＯａ上
で乾燥し、そして溶媒を真空蒸発して、２ｇの帯褐色の
油状残留物を得る。これを石油エーテルとエーテルとの
混合物（９０／１０．ｖ／ν）中、シリカを使用したフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１　ｇ　
（３２％）の化合物１２を無色油状物として得る。この
化合物のエーテル溶液の中にＨＣｌガスを吹き込むこと
によりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これを
吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に純
粋でありその融点は１８２〜１８３°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０°Ｃｌ２Ｏ°Ｃ／
分、ＲＴ　−２９分、ｍ／ｅ　３４７．２５）この化合
物の１３ＣのＮＭＲスペクトルおよびその分析値（％）
を後記する表２および３に示す。 １５０１ｄの無水エーテル中で１５ｇ　（０，０６モル
）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを１．７．　（
０，０７モル）のマグネシウムターニングに作用させて
グリニヤール試薬を作成する。これに５０ａｌｌの無水
エーテル中に溶かした実施例１０のシントンＸ６．７５
ｇ（０，０３モル）をゆっくりと加える。　１６時間還
流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨ，Ｃｆｆ１
溶液で分屏し、次いでデカントしてからエーテル（３×
１００ｄ）で抽出する。エーテル相を合わせて２０％の
ＨＣｊ水溶液（３Ｘ　ｌｏｏ＋ｄ）で抽出する。この酸
性水相をＮａ４０Ｈで中和し、エーテル（２Ｘ７０ｍ）
で、次いで塩化メチレン（２Ｘ７０ｊｌｌりで抽出する
。集めた有機相をＮａ１ＳＯａ上で乾燥してから真空蒸
発して６ｇの油状残留物を得る。これを石油エーテル中
シリカでのフランシュクロマトグラフィーにかけて、５
．４ｇ（５３％）の化合物１３を白色固体として得る。 融点は１１５〜１１６°Ｃである。 この化合物のエーテル溶液の中にＨＣＮガスを吹き込む
ことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的
に純粋でありその融点は１９８〜１９９°Ｃである。 （塩基（７）ＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０°ｃ１２０°
Ｃ／分、ＲＴ＝１０．９０分、ｍ／ｅ　３４１．１５）
この化合物の１３ＣのＮ？ＩＲスペクトルおよびその分
析値（％）を後記する表２および３に示す。 １００−の無水エーテル中で１０．４ｇ（０，０４モル
）の２−ヨードベンゾ（ｂ）フランを１．２ｇ　（０，
０５モル）のマグネシウムターニングに作用させてグリ
ニヤール試薬を作成する。これに５０ｍ１の無水エーテ
ル中に溶かした実施例１１のシントンＸＩ　５　ｇ　（
０，０２モル）をゆっくりと加える。１６時間還流下に
攪拌し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨ４（Ｊ溶液で分解
し、次いでデカントしてからエーテル（３Ｘ１００ｍ）
で抽出する。エーテル相を合わせて２０％のＨＣＪ水溶
液（３Ｘ　１００ｉｄ）で抽出する。この酸性水相をＮ
ａａＯＨで中和し、エーテル（２Ｘ１００ｍ）で、次い
で塩化メチレン（２Ｘ１００ｍ）で抽出する。集めた有
機相をＮａｚＳＯａ上で乾燥してから真空蒸発して３．
１ｇの油状残留物を得る。これを石油エーテル中シリカ
でのフラノシェクロマトグラフイーにかけて、２．７ｇ
（４１，５％）の化合物１４を得る。融点は９２〜９３
℃である。 この化合物のエーテル溶液の中にＨ（Ｊガスを吹き込む
ことによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的
に純粋でありその融点は１８５〜１８６°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０’Ｃ，２０℃／分
、ＲＴ＝８．９分、ａｌｅ　３２５．１５）この化合物
の１３０のｌｉＭＲスペクトルおよびその分析値（％）
を後記する表２および３に示す。 ３　ｇ　（０，００９モル）の化合物９を１．８ｇ（０
，０１８モル）の無水酢酸および１．４ｇ（０，０１８
モル）のピリジンと共に５０゛Ｃで２４時間攪拌する。 次いでこの混合物を氷水中に投入しそしてエーテル（３
ｘ５０ｄ）で抽出する。エーテル相をＮａｚＳＯ，で乾
燥して減圧下に蒸発させて２ｇの油状残留物を得る。こ
れを石油エーテル中でのシリカカラユクロマトグラフィ
ーにかけて、１．７ｇ（５１％）の化合物１５を無色油
状物として集める。この化合物のエーテル溶液中にＨＣ
Ｉガスを吹き込むことによりその白色固体状の塩酸塩を
沈でんさせる。これを吸引ろ過により回収し真空乾燥す
る。これは分析的に純粋でありその融点は１４５〜１４
７°Ｃである。 （塩基のＧＣ／？ｌＳ　：　７０〜２５０°Ｃ２１５０
’Ｃ／分、ＲＴ＝２１．０９分、ａｌｅ　３７１．２０
）この化合物の１３ＣのＮＭＲスペクトルおよびその分
析値（％）を後記する表２および３に示す。 ３０Ｉｄの無水エーテル中で５　ｇ　（０，０２４モル
）の２ブロモナフタレンを０．６ｇのマグネシウムター
ニングに作用させてグリニヤール試薬を作成する。 これに３０−の無水エーテル中に溶かした実施例１のシ
ントンＩ　３　ｇ　（０，０１６モル）をゆっくりと加
える。１６時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽
和ＮＨ４Ｃ１４液で分解し、次いでデカントしてからエ
ーテル（３Ｘ３０ｍ）で抽出する。エーテル相を合わせ
て１５％の１１　Ｃ１水溶液（３ｘ３０ｄ）で抽出する
。この酸性水相をＮａａＯｆｌで中和し、エーテル（３
Ｘ３０ｄ）で抽出し、そして集めたエーテル相をＮａｚ
ＳＯ４上で乾燥してから真空蒸発して２ｇの帯黄色の固
体残留物を得る。これを石油エーテル中メルクアル逅す
（活性２〜３）でのクロマトグラフィーにかけて、１．
３ｇ（２８％）の白色結晶状の化合物１６を得る。この
融点は８０〜８２゛Ｃである。 この塩基のエーテル溶液の中にＨＣｆガスを吹き込むこ
とによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これ
を吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に
純粋でありその融点は１５５〜１５６°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０°Ｃｌ２Ｏ’Ｃ／
分、ＲＴ＝ＩＯ，３８分、ａｌｅ　２９３．２０）この
化合物の１３ＣのＮＭＲスペクトルおよびその分析値（
％）を後記する表２および３に示す。 ５０Ｗ１の無水エーテル中で１１．３　ｇ　（０，０３
６モル）の１−フ゛ロモナフタレンを１．３ｇのマグネ
シウムターニングに作用させてグリニヤール試薬を作成
する。 これに２０−の無水エーテル中に溶かした実施例１のシ
ントンＩ　３，５ｇ（０，０１８モル）をゆっくりと加
える。１６時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽
和Ｎ＋＋４ｃｌ溶液で分解し、次いでデカントしてから
エーテル（３％２Ｍ）で抽出する。エーテル相を合わせ
て１５％の１１　（Ｊ水溶液（３Ｘ２０ｄ）で抽出する
。この酸性水相をＮａ＝ＯＨで中和し、エーテル（３Ｘ
２０ｍ）で抽出し、そして集めたエーテル相をＮａｚＳ
Ｏａ上で乾燥してから真空蒸発して４ｇの帯黄色の油状
残留物を得る。これを石油エーテルとエーテルの混合物
（９０／１０．ｖ／ｖ）中メルクアルミナ（活性２〜３
）でのクロマトグラフィーにかけて、３．３ｇ（６２％
）の無色油状の化合物１７を得る。 この塩基のエーテル溶液の中にＨ（Ｊガスを吹き込むこ
とによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これ
を吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に
純粋でありその融点は１９０〜１９１°Ｃである。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０’Ｃｌ２Ｏ°Ｃ／
分、ＲＴ＝９．８６分、ａｌｅ　２９３．２０）この化
合物の１３ＣのＩＩＭ！？スペクトルおよびその分析値
（％）を後記する表２および３に示す。 裏施貞−迎 ２−へンゾ オフェニル ｔＣｒ ℃」１セυ−の製造 （Ａ）　１５０１ｄの無水エーテル中で２７　ｇ　（０
，０９６モル）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを
３．１ｇ（０，１３モル）のマグネシウムターニングに
作用させてグリニヤール試薬を作成する。これに１５０
ｍ１の無水エーテル中に溶かした１０．７ｇ（０，０６
９モル）のｔＣｒ−ブチル−４−シクロヘキサノンを加
える。１６時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽
和ＮＨ，ＣＦ溶液で分解し、次いでデカントしてからそ
の水相をエーテル（２ｘｌＯＯｄ）で次いで塩化メチレ
ン（２Ｘ１００ｄ）で抽出する。この有機相をＮａ、Ｓ
Ｏ４上で乾燥してから真空蒸発して１８ｇの帯黄褐色の
粗アルコール生成物を得る。これを・＼キサン中で結晶
化させて、１６．５ｇ（８２，５％）の白色粉末を単離
する。（ＩＲ，ＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０″Ｃｌ２Ｏ
°Ｃ／分、Ｉ！Ｔ＝１０．９６分、ｌ？Ｔ＝１１．７２
分、ａｌｅ　２８８．２５）次の反応はカルボカチオン
により行なうので、この粗アルコール生成物は更に精製
はしない。 （Ｂ）　６．７７ｇ（０，１０４モル）のナトリウムア
ジド、８６．５ｇ（０，５２モル）のトリクロロ酢酸お
よび１００ｍｆのクロロホルムを−１５°Ｃで充分に攪
拌してけん濁液を作成する。これに、先に得られたアル
コール生成物１５ｇ（０，０５２モル）を同温度で１０
０ｄのクロロホルムに溶かしたものをすばやく加える。 −１０℃において攪拌を３時間（すなわち、アルコール
分が消失するまで）Ｍけ、次いで２０％のＮＩｌ、ＯＨ
で冷時中和し、デカントし、そしてその水相を塩化メチ
レン（３Ｘ６（ｌｄ）で抽出する。有機相を集めて中性
ｐＨ値となるまで洗浄する。ＮａｚＳＯｓ上で乾燥し真
空蒸発させて１５ｇの油状残留物を回収する。これは主
として不飽和誘導体（極少りと２種のエピマーアジドを
含有して成る。 （ＩＲ２１５０ｃｍ−’　　ＧＣ／ＭＳ　：　１００〜
２５０°ｂｗｉｄｅ　　３１６．２５） これらは比較的不安定なので更に精製はしない。 （Ｃ）先に得られた２種のアジドの混合物１５ｇを１０
０−のイソプロパツール中に？容かし６５°Ｃに３０分
間加熱する。その温度を保持しながらこれにラネニッケ
ルを分割しながらガスの発生が止むまで加える６次いで
これを１５分間７０°Ｃに加熱し、室温に冷却し、水で
希釈しそしてセライトでろ過する。 水相を集め、塩化メチレン（３Ｘ１００Ｉｎｉ）を抽出
し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、そして真空蒸発させて９．
５ｇの褐色油状残Ｗ物を得る。これは主として２種のエ
ピマー第１ア稟ンを含有する。（ＩＲ消失、Ｎ１、ＧＣ
／ＭＳ　：　１００〜２５０°Ｃ２１０°Ｃ／分、ＲＴ
＝９．０２分、ＲＴ＝９．９８分、ａ＋／ｅ　２８７．
１５）（Ｄ）７ｇの前記アミンを、５．６１ｇ　（０，
０２４モル）の１．５−ジブロモペンクンおよび６．７
ｇ（０，０４９モル）のに、ＣＯ，を含有するｌｏｏｍ
ｊ！のエタノール中に７容かす。これを充分に攪拌した
混合物を４８時間還流し、次いで室温に冷却する。ろ過
しそして溶媒を蒸発させた後、その残留物に１５０−の
１０％１（Ｃｆｆｉを加えてからエーテル（３ｘ５０ｄ
）で抽出する。この酸性水相を２０％のＮＨ４ＯＨで中
和し次いでエーテル（３Ｘ１００ｄ）で抽出する。この
エーテル相をＮａ１ＣＯ３上で乾燥後真空蒸発させて５
ｇの白色固状物を得る。得られた混合物をメルクナルミ
ナカラム（活性２〜３）のクロマトグラフィーにかける
。 こうして石油エーテルで２．４ｇの固状白色化合物１９
（融点１３９〜１４０°Ｃ）を溶出し、そして石油エー
テルとエーテルとの混合溶媒（７０／３０．　ｖ／いで
１．６ｇの固状白色化合物１８（融点１４８〜１４９°
Ｃ）を溶出する。 （ケトンを基準とした全収率は２４％である。）これら
化合物のエーテル溶液の中にＩＩ（Ｊガスを吹き込むこ
とによりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これ
らを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的
に純粋であり、それぞれその塩酸塩の融点は１４６〜１
４７“Ｃ（化合物１９）および２０８〜２０９°Ｃ（化
合物１８）である。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０°Ｃ，１５°Ｃ／
分、化合物１８　　ＲＴ−１３，４０分、ａｌｅ　３１
３．２５　；化合物１９　　ＲＴ＝１４．８８分、ａｌ
ｅ　３１３．２５　；この化合物の１３ｃのＮＭＲスペ
クトルおよびその分析イ１ｌＥ（％） を後記する表２および３に示す。 （＾）　１５０ｄの無水エーテル中で２９ｇ（０，１１
２モル）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを３．１
ｇ（０，１３モル）のマグネシウムターニングに作用さ
せてグリニヤール試薬を作成する。これに１５０−の無
水エーテル中に溶かした９、　１ｇ（０，０１８モル）
の４−メチル−シクロヘキサノンを加える。１２時間還
流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和Ｎ）１４ｃｆｆ
ｉ溶液で分解し、次いでデカントしてからその水相をエ
ーテル（２ｘ１５０ｄ）で次いで塩化メチレン（２ｘ１
５０−）で抽出する。有機相をＮａｚＳＯａ上で乾燥し
てから真空蒸発して１７ｇの淡黄色の油状物を得る。こ
れは主として２種のエピマーアルコールから成る。 （ＩＲ，ＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０℃、２０°Ｃ／分
、ＲＴ＝１４．２８分、ａｌｅ　２４６．１０　；１？
Ｔ＝１４．５０分、　ａｌｅ　　２４６．１０）次の反
応（Ｂ）はカルボカチオンにより行なうので、この粗ア
ルコール生成物は更に精製はしない。 （Ｂ）　７．９８ｇ（０，１２モル）のナトリウムアジ
ド、６９．５ｇ（０，６モル）のトリクロロ酢酸および
２５０ｄののクロロホルムを含有するけん濁液を一２０
°Ｃで強力に攪拌する。これに、先に得られた粗アルコ
ール生成物１５ｇを同温度で１５０−のクロロホルムに
溶かしたものをすばやく加える。同温度での攪拌を３時
間（すなわち、アルコール分が消失するまで）続ける。 得られたペースト状生成物を冷ＮａｔＣＯ，に投入する
。次いでデカントし、クロロホルム（２×１００Ｍ１）
で抽出する。有機相を集めて中性ｐＨ値となるまで洗浄
する。Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥し真空蒸発させて１６ｇの
油状残留物を回収する。これは主として不飽和誘導体（
極少量）と２種のエピマーアジド（ＩＲ）を含有して威
る。 これらは比較的不安定なので更に精製はしない。 （Ｃ）先に得られた２種のアジドの混合物１５ｇを１５
０ｍのイソプロパツール中に溶かし６５゛ｃに３０分間
加熱する。その温度を保持しながらこれにラネーニッケ
ルを分割しながらガスの発生が止むまで加える６次いで
これを１５分間７０°Ｃに加熱し、室温に冷却し、そし
てセライトでろ過する。ろ液を塩化メチレンで希釈し、
水洗し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、そして真空蒸発させて
最終的に油状残留物を得る。 これを１０％のＨＩＪ中に溶かしそしてエーテル（２Ｘ
２００ｄ）で洗う。水相を２０％のＮ１１４０Ｈ上で乾
燥し真空蒸発して、９ｇの油状残留物を得る。これは主
として２種のエピマー第１アミン（ＩＲ）ヲ含有して成
る。 （Ｄ）７ｇの前記アミンを、５．６ｇ　（０，０２８モ
ル）の１．５−ジブロモペンクンおよび７．９ｇ　（０
，０５７モル）のにＩＣＯ，を含有する１００ｄのアセ
トニトリル中に溶かす。これを充分に撹拌した混合物を
４８時間還流し、次いで室温に冷却する。ろ過しそして
その残留物に１００ｄの２０％Ｈ（Ｊを加えてからエー
テル（２Ｘ５０ｍ）で抽出する。この２つの酸性相をの
ＮＩｌ、ＯＨで中和し次いでエーテル（３Ｘ５０ｄ）で
抽出する。 二のエーテル相をＮａ、ＣＯ，上で乾燥後真空蒸発させ
て７．１ｇの赤色油状物を得る。これをメルクアルミナ
カラム（活性２〜３）のクロマトグラフィーにかける。 こうして石油エーテルで最初４ｇの化合物２１の白色結
晶（融点１１３〜１１４°Ｃ）を溶出し、そして次いで
石油エーテルとエーテルとの混合溶媒（５０１５０，ｖ
／ｖ）で２．３ｇの化合物２０の白色結晶画分（融点１
２０〜１２１”Ｃ）を溶出する。ケトンを基準とした全
収率は３８．６％である。 これら化合物のエーテル溶液の中に［Ｊガスを吹き込む
ことによりその白色固体快の塩酸塩を沈でんさせる。こ
れらを吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析
的に純粋であり、それぞれその塩酸塩の融点は１９５〜
１９６℃（化合物２１）および２０９〜２１０°Ｃ（化
合物２０）である。 （塩基のＧＣ／ＭＳ　：　１００〜２５０″Ｃｌ２Ｏ’
Ｃ／分、化合物２０　　ＲＴ＝１０．５６分、ｍ／ｅ　
３１３．１５　；化合物２１　１？Ｔ＝ｌＯ，８６分、
ｍ／ｅ　３１３．１５）この化合物の１３ＣのＮＭＲス
ペクトルおよびその分析値（％）を後記する表２および
３に示す。 実ＪｉＪＬｌ （Ａ）　５０−の無水エーテル中で１５．６　ｇ　（０
，０６モル）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを１
．９８ｇ（０，０８モル）のマグネシウムターニングに
作用させてグリニヤール試薬を作成する。これに５０−
の無水エーテル中に？容かした５、６ｇ（０，０５モル
）の３−メチル−１−シクロヘキサノンを加える。１２
時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和Ｎ）Ｉ４
Ｃ１’溶液で分解し、次いでデカントしてからその水相
をエーテル（２ｘｔ００ｍ）で次いで塩化メチレン（２
×１００Ｉｄ）で抽出する。有機相をＮａｚＳＯ，上で
乾燥してから真空蒸発して黄色油状物を得る。これを石
油エーテル／エーテル（５０１５０，ν／ｖ）中メルク
アルミナカラム（活性２〜３）でろ過して、主として２
種のエピマーアルコールから成る粘稠な透明油状物９日
を得る。（ＩＲ，ＧＣ／耶：１００〜２５０℃、２０″
Ｃ／分、　ＲＴ＝１２．２０分、＋ｉ／ｅ　２４６．２
０　；ＲＴ＝１２．４２分、ｍ／ｅ　２４６．２０）次
の反応はカルボカチオンにより行なうので、この粗アル
コール生成物は更に精製はしない。 （Ｂ）　４．２３ｇ（０，０６５モル）のナトリウムア
ジド、７．４２ｇ（０，０６５モル）のトリフルオロ酢
酸および８０−のクロロホルムから一１５’ｃでけん濁
液を作威し、これを強力に攪拌する。これに、先に得ら
れた粗アルコール生成物８ｇを同温度で８０ｍのクロロ
ホルムに溶かしたものをすばやく加える。同温度での撹
拌を３時間（すなわち、アルコール分が消失するまで）
続ける。次いで２０％のＮ）１．０１１で冷時中和し、
デカントし、そして塩化メチレン（３Ｘ７５−）で抽出
する。有機相を集めて中性ｐＨ値となるまで洗浄する。 　ＮａｚＳＯ４上で乾燥し真空蒸発させて７．８ｇの油
状残留物を回収する。これは主として不飽和誘導体（極
少量）と２種のエピマーアジドを含有して成る。 （Ｉｆ、　ＧＣ／阿Ｓ；７０〜２５０°Ｃ，１５°Ｃ／
分。 ＲＴ＝１２．７８分、ＲＴ＝１２．９０分、ｍ／ｓ　２
７１．２０）これらは比較的不安定なので更に精製はし
ない。 （Ｃ）先に得られた２種のアジドの混合物７ｇを８０−
のイソプロパツール中に溶かし６５°Ｃに３０分間加熱
する。その温度を保持しながらこれにラネーニッケルを
分割しながらガスの発生が止むまで加える。次いでこれ
を１５分間７０°Ｃに加熱し、室温に冷却し、そしてセ
ライトでろ過する。このろ液を塩化メレンで希釈し、水
洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空蒸発させて最
終的に油状残留物を得る。 これを１０％のＨｆＪ中に溶かし、エーテル（２Ｘ２０
０ＩＩ１１）で洗浄し、そしてその水相を２０％のＮ　
Ｉｆ　、ＯＨで中和しエーテル（２Ｘ　１ｏｏｄ　）で
抽出する。 ＮａｚＣＯｚ上で乾燥し真空蒸発させて、３．６ｇの油
状残留物を集める。これは主として２種のエピマー第一
から成る。 （ＩＲ，ＧＣ／ＭＳ：］−００〜２５０’Ｃ，２０°Ｃ
／分ＲＴ＝９．２０分、ＲＴ＝９．６０分、ｍ／ｓ　２
４５．２０）（Ｄ）３ｇの前記アミンを、２．８ｇ（０
，０１２モル）の１５−ジブロモペンクンおよび３．３
ｇ（０，０２４モル）の１ｔｃ（ｈを含有する５０ｄの
アセトニトリル中に）容かす。これを充分に撹拌した混
合物を４８時間還流し、次いで室温に冷却する。ろ過し
そして１００ｍの１０％ＨＣＩを加えてからエーテル（
２Ｘ３０ｄ）で抽出する。この酸性水相をのＮＨ，ＯＨ
で中和し次いでエーテル（３Ｘ７Ｍ）で抽出する。この
エーテル相をＮａ２ＣＯ３上で乾燥後真空蒸発させて２
．５ｇの帯赤色の油状残留物を得る。得られた混合物を
シリカカラムのクロマトグラフィーにかける。こうして
石油エーテルで最初１．２ｇの化合物２３の白色結晶画
分く融点８０〜８１’Ｃ）を溶出し、そして次いでエー
テル／石油エーテルの混合溶媒（５０１５０，ｖ／ｖ）
でｉ、ｔｇの化合物２２の白色結晶画分（融点８３〜８
４°Ｃ）を溶出する。（ケトンを基準とした全収率は２
２％である。）これら塩基のエーテル溶液の中にＨ（Ｊ
ガスを吹き込むことによりその白色固体状の塩酸塩を沈
でんさせる。これらを吸引ろ過により回収し真空乾燥す
る。これは分析的に純粋であり、それぞれその塩酸塩の
融点は１６２〜１６３°Ｃ（化合物２２）および１６５
〜１６６°Ｃ（化合物２３）である。 （塩基のＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０’Ｃｌ２Ｏ°Ｃ／
分、化合物２２　　ＲＴ＝１２．２６分、＋ｗ／ｅ　３
１３．２５　；化合物２３　　ＲＴ＝１２．６２分、ｔ
ａｌｅ　３１３．２５）この化合物のＩ３ＣのＮＭＩ？
スペクトルおよびその分析（ｉｔ　（％）を後記する表
２および３に示す。 （Ａ）　１００ｍの無水エーテル中で３３　ｇ　（０，
１３モル）の２−ヨードベンゾ（ｂ）チオフェンを３．
６ｇ　（０，１５モル）のマグネシウムターニングに作
用させてグリニヤール試薬を作成する。これに１００１
ｎ１．の無水エーテル中に？容かした９゜５２ｇ（０，
０８５モル）の２−メチル−シクロヘキサンを加える。 １２時間還流下に攪拌し、そして錯化合物を冷飽和ＮＨ
，Ｃ１溶液で分解し、次いでデカントしてからその水相
をエーテル（２Ｘ　１００ｄ）で次いで塩化メチレン（
２Ｘ１００ｄ）で抽出する。有機相をＮａ、ＳＯ，上で
乾燥してから真空蒸発して１５ｇの帯褐色の油状物を得
る。これは主として２種のエピマーアルコールを含有し
て成る。　　（ＩＲ，ＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０°Ｃ
ｌ２Ｏ°Ｃ／分、ＲＴ＝＝７．６０分、ｍ／ｅ　２４６
．２０　；ＲＴ＝７．７８分、ｍ／ｅ　２４６．２０）
次の反応はカルボカチオンにより行なうので、この粗ア
ルコール生成物は更に精製はしない。 （Ｂ）　１０．５ｇ（０，１６モル）のナトリウムアジ
ド、１８．５ｇ（０，１６モル）のトリフルオロ酢酸お
よび５０Ｈ１のクロロホルムから−１５°Ｃ作成し、こ
れを強力に撹拌する。これに、先に得られた粗アルコー
ル生成物１０ｇを同温度で５０−のクロロホルムに溶か
したものをすばやく加える。同温度において攪拌を３時
間（すなわち、アルコール分が消失するまで）続ける０
次いで２０％のＮＨ，ＯＨで冷時中和し、デカントし、
そして塩化メチレン（３ｘ７５ｄ）で抽出する。有機相
を集めて中性ｐＨ値となるまで洗浄する。　Ｎａ２ＣＯ
３上で乾燥し真空蒸発させて９．１ｇの油状残留物を回
収する。これは主として不飽和誘導体（極少量）と２種
のエピマーアジドを含有して成る。（ＩＲ，ＧＣ／ＭＳ
；７０〜２５０℃、２０°Ｃ／分ＲＴ＝８．１分、１ｌ
Ｔ＝８．２２分、ｔｅｌｓ　２７１．２０）これらは比
較的不安定なので更に精製はしない。 （Ｃ）先に得られた２種のアジドの准合物８ｇを８０−
のイソプロパツール中に溶かし６５℃に３０分間加熱す
る。その温度を保持しながらこれにラネーニッケルを分
割しながらガスの発生が止むまで加える６次いでこれを
１５分間７０°Ｃに加熱し、室温に冷却し、そしてセラ
イトでろ過する。ろ液を塩化メレンで希釈し、水洗し、
そしてＭｇ５Ｏｎ上で乾燥し、真空蒸発させて最終的に
油状残留物を得る。これを１０％のＨＣＪに溶かし、そ
してエーテル（２Ｘ１００−）で洗浄する。この水相を
２０％０ＮＨ４０Ｈで中和して、エーテル（２Ｘ１００
ａ＋ｆ）で抽出する。　Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し真空蒸
発させて、５ｇの油状残留物を集める。これは２種のエ
ピマー第１アξンを主として含有して戒る。 （ＩＲ，ＧＣ／ＭＳ：１００〜２５０℃、２０’Ｃ／分
。 ＲＴ＝７．４４分、ＲＴ＝７．８４分、ｍ／ｓ　２４５
．２０）（Ｄ）３ｇの先に得られたアミンの混合物を、
２．８ｇ（０，０１２モル）の１．５−ジブロモペンタ
ンおよび３．３ｇ（０，０２４モル）のにＩＣＯ３を含
有する３０＋ｄのアセトニトリル中に溶かす、これを充
分に撹拌した混合物を４８時間還流し、次いで室温に冷
却する。 ろ過しそして１００１ｄの１０％ＨＣｆｆｉを加えてか
らエーテル（２Ｘ３０ａｔ）で抽出する。この酸性水相
をＮ）１．ＯＲで中和し次いでエーテル（３×７０ｄ）
で抽出する。 このエーテル相をＮａ２ＣＯ３上で乾燥後真空蒸発させ
て１．８ｇの帯赤色油状残留物を得る。これをメルクア
ルミナカラム（活性２〜３）のクロマトグラフィーにか
ける。こうして石油エーテルで化合物２５の白色結晶０
．７ｇを第１画分として溶出しく融点１０３〜１０４℃
）、次いで石油エーテルとエーテルの混合溶媒（９０／
１０．ν／ｖ）での化合物２４の白色結晶０．７ｇを第
２画分として溶出する（融点１０５〜１０６℃）。 （ケトンを基準とした全収率は１０％である。）これら
塩基のエーテル溶液の中にＨＣＩガスを吹き込むことに
よりその白色固体状の塩酸塩を沈でんさせる。これらを
吸引ろ過により回収し真空乾燥する。これは分析的に純
粋であり、それぞれその塩酸塩の融点は１７７〜１７８
°Ｃ（化合物２４）および１２４〜１２５°Ｃ（化合物
２５）である。 （塩基のＧＣ／耶：１００〜２５０°ｂ化合物２４　　
ＲＴ＝１１．．０２分、ｍ／ｅ　３１３．２５　；化合
物２５　　ＲＴ＝１０．９４分、ｍ／ｅ　３１３．２５
）この化合物の１３ｃのＮＭＲスペクトルおよびその分
析値（％）を後記する表２および３に示す。 ２０ｄのアセトンにン容解した１　ｇ　（２，８９モル
）の化合物５に、１０１ｄの２０％）Ｉ　ＣＲ’Ｒ液を
加える。そして原料物質が完全に消失するまで（４時間
−ＴＬＣ）この混合物を還流する。次いでアセトンを減
圧下に蒸発させ、水性残留物を２０％ＮＨ，ＯＨで中和
し、そしてＣＨｚ（Ｊｚ（２ｘｌｏｄりで抽出する。水
洗の後に、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、有機相を減圧下に蒸
発させて０．８ｇ　（８８％）のケトン誘導体を得る（
ＴＲ，ＧＣ／旧）。この０．８ｇ　（２，５６ミリモル
）を、ＴＨＦ中のＩＮの８１１３溶液２．６ｍを加えた
無水ＴＨＦ　２０−中に溶解する。この混合物をケトン
誘導体が消失するまで室温で攪拌する（１時間、ＴＬＣ
，ｌ１１）、この溶液を少量の水で加水分解し、ＴＨＦ
を減圧下に蒸発させ、そして残留物を１５−のＣＨｘｌ
Ｊｘ中に採る。この有機溶液を水洗し、ｎｇｓｏ４上で
乾燥し、減圧下に蒸発させて０．６ｇ　（８４％）のア
ルコール生成物を得る。 これは分析的に純粋で、その融点は１１１〜１１２　’
Ｃである。 この化合物の１０のＮＩＩＲスペクトルおよびその分析
値（％）を後記する表２および３に示す。 本試験はＶｉｇｎｏｎおよびＬａｚｄｕｎｓｋｉの方法
に従って下記の様にして行なう。すなわち、各２００〜
２５０ｇの体重のウィスターラットを頚部脱臼により殺
す、その脳をすばやく取り出しそして線条体を氷上にて
切開する。次いでこの線条体を、０．３２Ｍのしょ糖を
含有する１０１１Ｍトリス１ｌｃｆ緩衝液（ｐｌ＋７．
４）の５０体積倍中、ボッター均質化剤で均質化する（
１０往復の前後運動）０次いでこの均質化物を１０分間
、４°ｃ　１０００　ｇで遠心分離し、そして得られた
上ずみ液を更に２０分間４°Ｃ１００００ｇで再遠心分
離する。こうして得られた粗シナブトシームを含有する
Ｐ２沈でん物をそのまま更に精製することなく次に使用
する。 これらの沈でん物を、２００−のパルギリンを含有する
Ｒｉｎｇｅｒ培地（それぞれＩＩＭとして、１４ＯＮａ
ｌＪ、５Ｋ（Ｊ、２．６ＣａＣＬ　１．３Ｍｇ５Ｏｓ、
１０トリス−ＨＣｌ、ｐＨ＝７．４）中にとり３０’Ｃ
で３０分間平衡化する。被験化合物をＲｉｎｇｅｒ培地
中最終たん白濃度ｄ、１５〜０．２０■／ｄにおいてＰ
２沈でん物の存在下３０°Ｃにおいテ３０分間所望の濃
度に前培養する。 次いでトリチウムドーパミン（＜３８）　ＯＡ＋　ＡＩ
ＩＩｅｒｓｈａｏ＋社！！！りを３０°Ｃにおいて５分
間で加えて５ｎＭの濃度とし、そしてその捕捉を１５０
Ｉ１１の培養物をガラス繊維フィルターＧＦ／Ｂ（Ｗｈ
ａｔａ＋ａｎ製）でろ過することにより停止させる。こ
のフィルターに残留した放射線活性を、シンチレーショ
ン剤として３−のＡＣ５（Ａｓｅｒｓｈａ−社製）を使
用して液体シンチレーションカウンターで測定する。又
非特異性捕捉を比較培養により４　’Ｃで測定しこれを
３０°Ｃにおいて測定した全捕捉から差引く。ＩＣ５゜
は、阻害剤を加えないで得た特異捕捉の５０％を阻害す
る化合物の濃度を示す。 被験化合物は最初に水中に１ｍＭの濃度に溶解し、そし
てその他の濃度のものはこの母液を水中に次々と希釈し
て得たものである。 得られた結果を後記する表４に示す。この表からもわか
る様に、試験化合物はいずれも非常に低い濃度において
ドーパ亀ンのシナブトシーム補ｉ足を阻害することが可
能である。 ラットの脳の線条体をすばやく水中に切開し、これを１
０−トリス−ＨＣｆ　（ｐ）１７．４）で緩衝化した０
、３２Ｍ　Ｌよ￥ＩＮ溶液の５０体積倍中にウルトラト
ウラックスで３０秒間（位置６）均質化する。この均質
化物を４°Ｃ１０００ｇで１０分間遠心分離し、そして
得られた上ずみ液は更に４°Ｃ４００００ｇで３０分間
遠心分離し、又一方得られた沈でん物は１ｍの緩衝液／
線状体中に採る。 ドーパミン回復複合体に対する被験化合物の親和性は、
上記した様にして作成した線状体膜上での競合実験によ
り決定する。使用した放射性リガンドは５５Ｃｉ　／ミ
リモルの（’ＩＩ）ＢＴＣＰ　（Ｓｅｒｕｉｃｅ　ｄｅ
ｓＭｏｌｅｗｌｅｓ　Ｍａｒｑｕｅｅｓ　ｄｕ　ＣＥＡ
、　５ａｃｌａｙ、　　仏国）である。 線状体膜（最終たん白濃度０．１〜０．２■／ｒｔｔＧ
を、一定濃度のトリチウム含有リガンド（０，２ＨＭ）
と濃度を増加する様に変化させた被験化合物との存在下
、１−の５０１りん酸ナトリウム緩衝液（ｐｔ１７．４
）中で培養する。４０°Ｃで９０分間培養後に、各２５
０Ａｄの３つのアリフォントを真空下でガラス繊維フィ
ルターＧＦ　／　Ｂ　（Ｗｈａ　ｔｓａｎ）でろ過する
。１０−の非標識ＢＴＣＰの存在下で比較試験を行なっ
て非特異的結合を得る。これを全結合から差引いて特異
結合を得る。放射性リガンドの特異結合の５０％を阻害
する化合物濃度（ＩＣ，。）を以って来泊神経における
ドーパミン回復複合体に対する該化合物の親和性を表わ
す。 得られた結果を後記する表４に示す。これらの結果から
明らかである様に、本発明の化合物はドーパミンの回復
ならびに（３Ｈ）ＢＴＣＰの固定の両方とも同様に低い
濃度（［Ｃｓｅは約ｌノナモルである）で阻害するので
、来泊神経系によるドーパミンの回復の禁止剤として非
常に高活である。　（’Ｈ）ＢＴＣＰ側に対する本発明
の化合物の親和性とその（”Ｈ）　Ｄ＾の回復に対する
阻害能力との間には高い相関性がある（Ｒ＝０．９９　
；　ｎ　＝１３　；　Ｐ　＜０．００１）。比較のため
に同表中にノミフェンシン（公知のＤ＾回復禁止剤）を
使用した場合の結果を示す。これより明らかな様に、こ
の公知化合物の効果は本発明の被験化合物の大部分より
もずっと低い。 人に・　る　人Ｕ■泣 本試験は、ラットの脳均質化物を使用して競合実験によ
りＰＣＰ　レセプターに対する被験化合物の親和性を測
定するものである。使用した放射性リガンドは６２Ｃｉ
／ミリモルの特異活性の（ｆｆＨ）　ｔｃｐ（Ｓｅｒｕ
ｉｃｅ　ｄｅｓ　Ｍｏ１４ｗ１ｅｓ　Ｍａｒｑｕ６ｅｓ
　ＣＥＡ、　５ａｃｌａｙ仏国）である。 ラットの能（小脳および大脳体幹以外）を、２０体積倍
の５０−ヘペスートリス緩衝液（ｐ）１７．７）中にウ
ルトラトウラックスを使用して均質化する。 １５０００ｇで３０分間遠心分離し、沈でん物を同体積
の緩衝液中に採り、そして更に同条件下で再遠心分離す
る。この最終性でん物を５ｈＭへペスートリス緩衝液（
ｐＨ７，７）中に採ってたん白濃度６〜８■／−とする
。 競合実験は、この膜を一定濃度のトリチウム含有リガン
ド（ｌｎＭ）と濃度を増加する様に変化させた被験化合
物との存在下、５１ヘペスートリス緩衝液（ｐＨ７，７
）中２５°Ｃで３０分間培養（最終たん白濃度は０．６
〜Ｏ，に／ｄ）することにより行なう。 次いで各６００１ｉの３つのサンプルを、０．１％のＰ
ＥＩ（ポリエチレンイ藁ン）で前処理したガラス繊維フ
ィルターＧＦ／Ｂでろ過する。フィルターを１０ｗＭト
リス−Ｈ（Ｊ／１００ｍＭ　ＮａＣｊ緩衝液（３Ｘ５ｍ
）ですすぎ、そして残存する放射活性を液体シンチレー
シ９ンカウンターで測定する。１００μＭ　ＴＣＰの存
在下で非特異的結合を得る。ＩＣ，。は放射性リガンド
の特異的結合の５０％を阻害する化合物濃度である。 得られた結果を後記する表４に示す。これにより被験化
合物は全てＰＣＰレセプターに対して非常に低い親和性
しか持たず（あるいは全く親和性がない）、従ってこれ
らは該分子と該レセプターとの相互作用に関連する精神
異性作用性をほとんど持たないものである。しかしなが
ら、ＰＣＰレセプターに比べてドーパミン回復複合体に
は非常に重要な選択性因子がある。従って、化合物２１
および３が非常に良い結果をもたらす。 トリチウム含有ノルアドレナリン（４０Ｃｉ／ミリモル
）の捕捉は、ラント視床下部の粗シナプトヅーム製剤（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄、体重２００〜３００
ｇ。 Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ４ｖｅｒ、Ｓｔ　Ａｕｂｉｎ１６ｓ
　Ｅｌｂｅｕｆ、仏画）を基準に評価する。 実験動物を話頭して殺し、その脳をすばやく採る。その
視床下部を０〜４°Ｃで切開し、ＰｏｔｔｅｒＥｌｖｅ
ｊｈｅｎ均質化器（クリアランス８０〜１３０／＃、８
００ｒｐｍ）を使用して予かしめ冷却しておいた０、３
２Ｍ　Ｌよ塘の１０倍量（重Ｉ／体積）中に均質化する
。細胞破砕物と該物質とを遠心分離（１０００ｇ、　１
０分、４°Ｃ）により除去する。上ずみは粗シナブトシ
ーム画分から成る。 シナブトシーム画分のアリクオソト（各５０μｌ）を、
９６０ハのグルコースを豊富に含むにｒｅｂｓＲｉｎｇ
ｅｒ培地（それぞれ−での＆［ｌ戒：ＮａＣＲ１０３、
ＣａＣｆｚ　ｌ　、　Ｍｇ（Ｊｚ　１　、　ＫＩｂＰＯ
４１、ＮａＨＣＯｚ　２７、アスコルビン酸０．１およ
びグルコース５．４）中で２０μＭのバルギリンと濃度
を増加する様に変化させた被験化合物との存在下に、３
７°Ｃ５分間前培養する。 この前培養の後に、４０１１１のトリチウム含有ノルア
ドレナリン（最終濃度５０ｎＭ）を加え、そして培養を
更に１０分間３７°Ｃで続ける。２ｍｌの水冷培地で希
釈して反応を停止し、遠心分離する（７０００　ｇ、１
０分、４’Ｃ）、この遠心分離法でん物をＩＩｄの水冷
培地で洗浄した後に、このサンプルを再度同条件下で遠
心分離する。得られた沈でん物を超音波処理（Ｓｏｎｏ
ｔｒｏｂｅ　ＴＣ４Ｃ）することにより２５０ｔ１１の
蒸留水中に再けん濁させる。このけん濁液体の１００バ
を液体シンチレーション（ＳＬ　２０００．にｏｒｔｒ
ｏｎｆｎｔｅｒｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、　Ｔｒａｐｐｅ
ｓ、仏画）による放射活性測定に使用し、そしてその５
０ｍをたん白レベルの測定（Ｌｏｗｒｙ等の方法による
）に使用する。 非特異的捕捉も同時に種々の濃度の化合物の存在下０°
Ｃで調べる。特異的捕捉（０°Ｃにおける全捕捉）ばた
ん白のフェントモル／■で表わす。 それぞれ試験した濃度において、測定は２回行ない、又
それぞれ別の日に（別のシナブトシーム組底物を使用し
て）３〜５回の実験を行なった。 各化合物について少なくとも４つの異なる濃度（普通、
１０−９〜１０−ｈＭ）について実験を行なった。 得られた結果を後記する表５に示す。 スイスマウス（雄ＣＤＩ、体重２５〜３０　ｇ　、　Ｃ
ｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ、　ＳＬ、　Ａｕｂｉｎ　ｌｅ
ａ　Ｅｌｂｅｕｆ、仏画）の運動活性をＢｏｉｓｓｉｅ
ｒ−３ｉｍｏｎ光量計（＾ｐｅｌｅｘ、　Ｂａｇｎｅｕ
ｘ＋仏国）で測定す仏画 被験化合物をマウスに投与（ＩＩ！腔内、１０■／　ｋ
ｇ　）して３０分後に、各マウスを床上１　ｃｍに２個
の光電セルを備えたプレキシグラス（Ｌ　＝２６ｃｍ、
、１　＝２０備、ｈ＝１０ｃｍ）に個々に入れる。各セ
ルは電気機構カウンターに接続されている。運動活性は
、光量計容器中に入れてから２０分ないし３５分の間に
実験動物が横切った光線の数に対応する。 得られた結果を表５に示す。これらの結果より化合物２
．４および２１はＢＴＣＰよりも効果が高いことがわか
る。 尚、表４および５に実施例３４〜３６の試験においてＢ
ＴＣＰ、ノミフェンシンおよびハロペリドールを使用し
て得られた結果を比較のために示しである。 ＢＴＣＰ（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−（１−ビ
ペ・リシンシクロヘキサン）は次の樺にして作成した。 １００−の無水エーテル中において３１．２ｇ（０，１
２モル）の２−ヨードヘンソ（ｂ）チオフェンと２．８
ｇのマグネシウムターニングとから作成したグリニヤー
ル試薬に２００１１！の無水エーテル中の実施例１のソ
ントンＩ　１２　ｇ　（０，０６３モル）を室温で滴下
した。この溶液を１６時間還流し次いで冷却し、そして
これをＮＨ，ＣＩの氷中飽和溶液中に投入した。 ３０分間撹拌してデカントしてから、エーテル（３Ｘ２
００ｄ）で抽出し、そしてエーテル相を１０％の１１ｃ
ｆｆｉ　（３Ｘ２００ｍ）で洗浄した。この酸性水相を
２０％のＮＨ，ＯＨで中和し、エーテル（３Ｘ２００ｄ
）で抽出し、そしてその有機相を中性ｐＨとなるまで水
洗した。　ＮａｚＳＯｍ上で乾燥しそして減圧下に蒸発
させると、１５．６ｇの白色固体残留物が得られた。こ
れをエタノール中で２回結晶化させて、１４ｇ　（７５
％）の無色結晶を得た。この融点は８０〜８１℃であっ
た。 この塩基のエーテル溶液中にＨＣｆｆｉガスを吹き込む
ことにより、その白色固状塩酸塩を沈じんさせ、これを
吸引ろ過により回収しそして真空乾燥する。 その塩酸塩は分析的に純粋であり、融点は１９４〜１９
５°Ｃであった。（塩基のＧＣ／ＭＳ　：　１００〜２
５０’Ｃ。 ２０’Ｃ／分、ＲＴ＝１０．３６分、ｍ／ｅ　２９９．
２０）ノミフェンシン、すなわち８−ア稟ノー２−メチ
ルー４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリンは、ドーパ果ン回復系に作用することが知られ
ている製品である。 ハロペリドールは該回復系に作用しないドーパミン作用
拮抗剤である。 表３および４の結果は、本発明のアミンはノミフェンシ
ンよりも高い効果を有しており、しかもその作用効果は
ハロペリドールのものと同し型のものではないことを示
している。又本発明のアミンは、ＢＴＣＰよりも優れた
ドーパミン回復複合体に対する選択性を有している。 後記する表６は、本発明の置換アミンを腹腔内１００■
／驕の投与量においてマウスに投与して行なった毒性試
験の結果を示す。 Ｘ羞員−迎 ニューロンにお番るドーパミンおよびノル（ａ）　　第
一次ニューロン培養 ノルアドレナリン作用系細肘体を含有する、ドーパミン
作用系細胞の豊富な構造体である黒色物質、すなわちｆ
ｏｃｕｓ　ｃｏｅｒｕｌｅｕｓを１４日令ラットの胎芽
（これはその細胞が有糸分裂を終了した段階である）か
ら切開する。この細胞をカルンウム又はマグネシウムを
含有しない培地中で機械的に解離する。 これらの細胞を、７０％Ｍ、Ｅ、Ｍ、と２５％Ｈａｎｋ
ｓ　と５％不不完全Ｎ−−血清から戒り更に３％Ｄ−グ
ルコース（１／２０）を含有して威る培地４００／Ｊ１
中、ローポリリシンで前処理したウェルに、１５０００
０個／ウェルの密度で播種する。 培地の１／３を３日毎に新しいものと変えて、細胞が勢
威したと思われる９日間ｉｎ　ｖｉｔｒｏｊ＠養を行な
う。この段階では培養物は未だ神経膠を有していない。 （ｂ）　　ドーパミンおよびノルアドレナリンの回復阻
害試験 （ａ）で得た細胞を、５ｍＭ　Ｒｉｎｇｅｒ硫酸２ナト
リウムから成る緩衝液（ｐ）１７．６、その最終濃度組
成はＮａ（Ｊ　１２Ｏｎ＋Ｍ、ＣａＣＩｚ　２．６ｇＭ
、Ｍｇ（Ｊｚ　１．３ｍＭ、ＫＣｆｆｉ５ｍＭＳＤ−グ
ルコース３ＩＩＩＭ、ＮａｚｌｌＰＯ４５ｍＭである）
４００μで１５分間室温において前培養する。 次いでこれを、１０−”Ｍの最終濃度の（’）ｌ）Ｄａ
又は（３Ｈ）Ｎ＾と、１／５同位体希釈剤と、増加する
様に変化する濃度を有する被験化合物とを含有する最終
体積４００／ｉｌの上記緩衝液を使用して３７°Ｃで１
０分間培養する。 これを次いですばやく４゛ｃにおいて７５ｏＩｉｌの同
緩衝液で３回洗浄し、この際この合計時間は１０秒間で
ある。次に細胞を２　つ（Ｄ５００／Ｊｌ（７）０．５
Ｎ　ＮａＯＨ中に回収し、そして４　ｒｎｌのシンチレ
ーション剤と５０Ｉｉｌの氷酢酸とを使用してカウント
することによりその放射性を測定する。先の洗浄工程の
前に、Ｌｏｏｍの培地から成るアリクオツドをサンプリ
ングし、そしてそのコントロール放射性を５ｊ！！のシ
ンチレーション剤を使用してカウントすることにより測
定した。 尚、１０−’Ｍ＃！のノ麺フェンシン又はデシプラミン
（これらはそれぞれドーパミンおよびノルアドレナリン
回復禁止剤である）の存在下、同細胞中の（’Ｈ）ＯＡ
又は（”Ｈ）ＮＡの受身拡散についても、本発明の被験
化合物を使用することなく同様の方法で評価を行なった
。 （’Ｈ）ＯＡ又は（’Ｈ）ＮＡの特異的回復能を、各被
験化合物の全回復能と受身拡散との差から演鐸する。得
られた結果を後記する表７に示す。これらの結果から、
化合物６はドーパくン更にはノルアドレナリンの回復に
対して非常に有効な禁止剤であることがわかる。 本実験は体重２０〜２５ｇの雄スイスマウスを使用して
行なった。マウスを２つのグループに分け、標準実験食
と水とを必要なだけ給餌した。午前７時から始まって、
人工投光サイクルをして連続時間とした。実験は午前１
０時から午後６時までの間荷なった。　　（３Ｈ）ＢＴ
ＣＰの１ｎｖｉｏｏ結合度測定は、Ｍａｕｒｉｃｅ等の
方法（１９８９年）に従って、下記の様にして行なった
。 すなわち、被験化合物を、化合物４および１６について
は１００／Ｊ１の生理液中液として、又化合物２６につ
いてはｔｏｏｌｔｌの生理液とＤ？ＩＳＯとの混合＠（
１：ｌ、体積比）として、マウスに皮下注射した。 注射後６０分してから、（ＩＩ）ＢＴＣＰを、生理液と
５％エタノールとの混合？＆１００１ｉＩ中の５μＣ４
の投与量で尾の静脈中に注射した。この注射後３０分し
てからこれらの実験マウスを殺した。その脳の線状体を
すばやく切開してそしてウルトラドレックス（ＩＫＡ　
Ｖｅｒｋ）を使用して８０体積倍のＮａＪＰＯａ−５０
ｍＭＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，４）中に４　”Ｃにおいて
均質化し、その際その操作に要する時間は最高２０秒以
内とした。各１０００１１１の２つのアリクオツドを、
０．５％のポリュチレンイミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）で予
備処理したＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で減
圧下にろ過した。次いでフィルターを各５ｄの５０ａ＋
Ｍ　ＮａＣｊ！−１０ｍＭ　）リス−ＩＩ　ＣＩ緩衝液
（ｐＨ７，４）で４°Ｃで２回洗浄した。 フィルター上に残存する結合放射活性および２つの２０
０ｕ１のアリクオツド均質物から得られた全放射活性を
、Ｅｘｃｅｌ　１４１０液体シンチレーション分光光度
計（ＬＫＢ）を使用して、３．５ｍｌの八Ｃ３（Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ）を含有する６Ｉｄのびん中で測定した。非
特異的結合は、（３１１）ＢＴＣＰの注射後６０分して
からＢＴＣＰ（１００バの食塩水中、４０■／ｋｇの投
与量）を皮下注射して予備処置した実験動物の各群に残
存する放ｌｔ活性として定義する。結果は結合放射活性
／遊離放射活性（Ｂ／Ｆ）の比で表わす。ここに遊離（
３Ｈ）ＢＴＣＰレベルは全放射活性から結合放射活性を
差引いて算出する。各投与につき５匹のマウスを使用し
て、（’Ｈ）ＢＴｃｐの結合を５０％阻害するのに必要
な投与！（ＩＤ５゜）を求めるために、少なくとも７回
の投与を行なう。 得られた結果を表８に示す。 表−−２ 化合物 ｎ’ｌ”ｎ”２ ｎ’３ ｎ’４ ｎ”５ ｎ”６ ｎ”７ ｎ’８ ｎ　’　９　Ｇ 表−−１−１続土） １３０のＮＭＲスペク　ル 化合’ＪｊｌＪ　　ｎ”ｌｏ　　ｎ’ｌｌ　　ｎ”１２
　　ｎ”１３　　ｎ”１４　　ｎ’１５　　ｎ”１６　
　ｎ’１７７０．１　７０．３　７０．２　６９．９　
６６．９　７０．１　７１．１　７５．０■ ４　　２３．７　２３．８　２３．７　２５．４　３０
．７　２３．７　２４．２　２４．１５　　２３．０　
２３．１　２３．０　２７．８　１８．３　２３．０　
２２．４　２２．６４“　　２７．７　２９．３　２６
．１　３９．８　３９．９　２５．４　２１．９　２１
．９５“　　２１．７　２１．７　２１゜８２８．１　
　生、９　２１．８　２２．４　２２．６３６．１ １０．１ 置」 ■９．０ １８．９　６５．６ １？０．５ ２０．５ 表−−２−ユ統嘉） 化合物 ｎｏ１８ ｎ°１９ ｎ°２０ ｎ’２１ ｎ°２２ ｎ°２３ ｎ°２４ ｎ°２５ ｎ°２６ ４ ＣＨ，２７，１ゝ２７．７’ ａ　：　ＤＭＳＯ，Ｄ６＋ ｂ　　：　ｔｅｒ ブチル基。 Ｃ：塩基形。 表−−１ ｎｏ　　化学式 ％式％（：１ ：１ （ 表−一１−」統嘉） ｎｏ　　化学式 ％式％ ） ） ） ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか又は異なっ
   ていても良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロ
   ゲン原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択し
   た少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル
   基であり、あるいはこれらＲ＾１およびＲ＾２はそれら
   が結合している窒素原子と共にＯＨ、アラルキル基、ア
   ルキル基、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ
   、アリールアルコキシおよびオキシカルボニルアルキル
   基から選択した少なくとも１個の置換基によって置換さ
   れたアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２価基および＝Ｏから選択した１個又はそれ以上の置
   換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
   するか、あるいはこれらＲ＾１およびＲ＾２はそれらが
   結合している窒素原子と共に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８はＨ、アラルキル基、アルキル基、又は
   ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリール
   アルコキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択
   した少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキ
   ル基である） で表わされるピペラジン環を形成するものであり；Ｒ＾
   ３は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシ
   およびヒドロキシ基から選択した基であり； Ｒ＾４はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり；ここでｎが
   ２以上の場合はＲ＾４はそれぞれ異なるものであって良
   く； Ｙは窒素原子又はＣＲ＾６であって、ここでＲ＾６は水
   素原子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり、但しＹが窒素原子である場合にはＲ＾２は水素原
   子又はアルキル基であるものとする；そしてＲ＾５は下
   記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（IV） （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり；Ｒ＾７は
   アルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はＲ＿７は互いに異なるものであっても
   良い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−ＣＨ
   であり、Ｒ＾５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
   Ｒ＾１およびＲ＾２がそれらに結合している窒素原子と
   共に非置換のピペリジン環を形成するものである場合に
   はＲ＾３は水素原子ではないものとする〕で表わされる
   置換アミン。 ２、Ｒ＾５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿７およびｐは特許請求の範囲第１項に記載の
   意味である）で表わされる基である、特許請求の範囲第
   １項に記載の置換アミン。 ３、ｐ＝０である、特許請求の範囲第２項に記載の置換
   アミン。 ４、ＹがＣＨである、特許請求の範囲第２項に記載の置
   換アミン。 ５、Ｒ＾３が水素原子、メチル基又はエチル基である、
   特許請求の範囲第３項に記載の置換アミン。 ６、Ｒ＾１およびＲ＾２がそれらの結合している窒素原
   子と一緒になって、非置換であるかあるいは少なくとも
   １個のアルキル基によって置換されたピペリジン環を形
   成するものである、特許請求の範囲第２項に記載の置換
   アミン。 ７、Ｒ＾１およびＲ＾２がアルキル基である、特許請求
   の範囲第２項に記載の置換アミン。 ８、１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（１
   −ジプロピルアミノ）−シクロヘキサンである、特許請
   求の範囲第７項に記載の置換アミン。 ９、１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−ｃ−メチ
   ル−４−γ−（１−ピペリジノ）−１−シクロヘキサン
   である、特許請求の範囲第６項に記載の置換アミン。 １０、１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（
   ３−メチル−１−ピペリジノ）−シクロヘキサンである
   、特許請求の範囲第６項に記載の置換アミン。 １１、１−（２−ベンゾ（ｂ）チオフェニル）−１−（
   ３，５−ジメチル−１−ピペリジノ）−シクロヘキサン
   である、特許請求の範囲第６項に記載の置換アミン。 １２、Ｒ＾５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１およびｐは特許請求の範囲第１項に記載
   の意味である） で表わされる基である、特許請求の範囲第１項に記載の
   置換アミン。 １３、１−（２−ベンゾ（ｂ）フラニル）−１−（１−
   ピペリジンノ）−シクロヘキサンである、特許請求の範
   囲第１２項に記載の置換アミン。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか又は異なっ
   ていても良く、それぞれアルキル基であるか、又はハロ
   ゲン原子、アルコキシ基およびヒドロキシ基から選択し
   た少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキル
   基であり、あるいはこれらＲ＾１およびＲ＾１はそれら
   が結合している窒素原子と共にＯＨ、アラルキル基、ア
   ルキル基、ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ
   、アリールアルコキシおよびオキシカルボニルアルキル
   基から選択した少なくとも１個の置換基によって置換さ
   れたアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の２価基および＝Ｏから選択した１個又はそれ以上の置
   換基を場合により有することのあるピペリジン環を形成
   するか、あるいはこれらＲ＾１およびＲ＾２はそれらが
   結合している窒素原子と共に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６はＨ、アラルキル基、アルキル基、又は
   ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリール
   アルコキシおよびオキシカルボニルアルキル基から選択
   した少なくとも１個の置換基によって置換されたアルキ
   ル基である） で表わされるピペラジン環を形成するものであり；Ｒ＾
   ３は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコキシ
   およびヒドロキシ基から選択した基であり； Ｒ＾４はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり；ここでｎが
   ２以上の場合はＲ＾４はそれぞれ異なるものであって良
   く； Ｙは窒素原子又はＣＲ＾６であって、ここでＲ＾６は水
   素原子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり、但しＹが窒素原子である場合にはＲ＾３は水素原
   子又はアルキル基であるものとする；そしてＲ＾５は下
   記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（IV） （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり；Ｒ＾７は
   アルキル基であり； ｐは０，１又は２であり；そして ｐが２である時はＲ＾７は互いに異なるものであっても
   良い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−ＣＨ
   であり、Ｒ＾５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
   Ｒ＾１およびＲ＾２がそれらに結合している窒素原子と
   共に非置換のピペリジン環を形成するものである場合に
   はＲ＾３は水素原子ではないものとする〕で表わされる
   置換アミンの製造方法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｎおよびＹ
   は前記と同で意味である） で表わされるα−アミノニトリルを作り、そして（ｂ）
   こうして作成したα−アミノニトリルを、式 ＭｇＸＲ＾５ （式中、Ｘはふっ素以外のハロゲン原子であり、そして
   Ｒ＾５は前記と同じ意味である）で表わされるハライド
   と反応させることから成る、前記方法。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれらが結合している窒
   素原子と共にハロゲン原子又はオキシカルボニルアルキ
   ル基によって置換されたアルキル基から成る１つ又はそ
   れ以上の置換基を有するピペリジン環を形成するもので
   あり； Ｒ＾３は水素原子であるか、あるいはアルキル、アルコ
   キシおよびヒドロキシ基から選択した基であり； Ｒ＾４はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり；ここでｎが
   ２以上の場合はＲ＾４はそれぞれ異なるものであっても
   良く； Ｙは窒素原子又はＣＲ＾６であって、ここでＲ＾６は水
   素原子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり、但しＹが窒素原子である場合にはＲ＾３は水素原
   子又はアルキル基であるものとする；そしてＲ＾５は下
   記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（IV） （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり；Ｒ＾７は
   アルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はＲ＾７は互いに異なるものであっても
   良い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−ＣＨ
   であり、Ｒ＾５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
   Ｒ＾１およびＲ＾２がそれらに結合している窒素原子と
   共に非置換のピペリジン環を形成するものである場合に
   はＲ＾３は水素原子ではないものとする〕で表わされる
   置換アミンの製造方法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｎおよびＹは前記と同じ意味
   であり；そしてＲ＾１およびＲ＾２はそれらが結合して
   いる窒素原子と共に１つ又はそれ以上のヒドロキシアル
   キル基により置換されたピペリジン環を形成する） で表わされるα−アミノニトリルを作り、 （ｂ）こうして作成したα−アミノニトリルを、式 ＸＲ＾５ （式中、Ｘはふっ素原子以外のハロゲン原子を表わし、
   そしてＲ＾５は前記と同じ意味である）で表わされるハ
   ライドと反応させ、そして （ｃ）工程（ｂ）で得られた誘導体をハロゲン化剤又は
   カルボン酸と反応させることから成る、前記方法。 １６、ハロゲン化剤が臭化チオニル、塩化チオニルまた
   はよう化トリメチルシランである、特許請求の範囲第１
   ５項に記載の方法。 １７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれが結合している窒素
   原子と共にアルキル基およびハロゲン原子又はヒドロキ
   シル基により置換されたアルキル基から選択した１個又
   はそれ以上の置換基を場合により有することのあるピペ
   リジン環を形成するものであり；Ｒ＾３は水素原子であ
   るか、あるいはアルキル、アルコキシおよびヒドロキシ
   基から選択した基であり； Ｒ＾４はアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり； ｎは０であるか、又は１〜８の整数であり；ここでｎが
   ２以上の場合はＲ＾４はそれぞれ異なるものであっても
   良く； Ｙは窒素原子又はＣＲ＾６であって、ここでＲ＾６は水
   素原子、アルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で
   あり、但しＹが窒素原子である場合にはＲ＾３は水素原
   子又はアルキル基であるものとする；そしてＲ＾５は下
   記式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）▲数式、化学
   式、表等があります▼（III）▲数式、化学式、表等が
   あります▼（IV） （ここでＺはいおう原子又は酸素原子であり；Ｒ＾７は
   アルキル基であり； ｐは０、１又は２であり；そして ｐが２である時はＲ＾７は互いに異なるものであっても
   良い） で表わされる基から選択した基であり；但しＹが−Ｃｌ
   であり、Ｒ＾５が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基であり、ｎおよびｐが０であり、そして
   Ｒ＾１およびＲ＾２がそれらに結合している窒素原子と
   共に非置換のピペリジン環を形成するものである場合に
   はＲ＾３は水素原子ではないものとする〕で表わされる
   置換アミンの製造方法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、ｎおよびＹは前記と
   同じ意味である） で表わされるアルコールを作成し、 （ｂ）工程（ａ）で作成したアルコールを、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ I ） で表わされる相当するアジド誘導体に変換し、 （ｃ）該アジド誘導体を還元して第１アミンの混合物と
   し、そして、 （ｄ）該第１アミンの混合物を、非置換アルキル基およ
   びハロゲン原子又はヒドロキシル基により置換されたア
   ルキル基から選択した１個またはそれ以上の置換基を所
   望により有していても良い１，５−ジハロゲノペンタン
   と反応させることから成る前記方法。 １８、特許請求の範囲第１項に記載の置換アミン又は該
   アミンの酸付加塩の少なくとも１種を含有して成る薬理
   組成物。