JPH09511755A - 新規な治療方法 - Google Patents

新規な治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す）またはその薬剤学的に許容しうる塩を、皮膚障害；末梢神経障害；関節炎；胃腸管または尿生殖器疾患；物質もしくはそれらの禁断に付随する頭痛；緊張性頭痛；小児片頭痛；外傷後自律神経不全性頭痛；口顔痛；アレルギー性および慢性閉塞性気道疾患；緑内障もしくは眼性炎症の処置；または片頭痛の予防に用いる薬剤の製造に使用する用途を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な治療方法 本発明は、特定のインドール誘導体を医学的障害の治療または予防に使用する 新規な用途に関する。 国際特許出願公開第ＷＯ ９２／０６９７３号には、有効なセロトニン（５− ＨＴ）アゴニストである一連のインドール誘導体が開示される。これらの化合物 は、セロトニン性神経伝達の欠陥により起こる高血圧、うつ病、不安、摂食障害 、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛および慢性発作性片側頭痛、なら びに血管障害に付随する頭痛を含めた障害の治療に有用である。国際特許出願公 開第ＷＯ ９２／０６９７３号に包含される化合物には、（Ｒ）−５−（メチル アミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）− １Ｈ−インドール（例５Ａ、ＣＰ−１２２，２８８として知られる）および（Ｒ ）−５−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（ピロリジン−２−イルメチ ル）−１Ｈ−インドール（例６Ａ、ＣＰ−１２２，６３８として知られる）が含 まれる。 ＣＰ−１２２，２８８およびＣＰ−１２２，６３８は硬膜の神経原性炎症に対 して有効性を示すことが知られている［Ｗ．Ｓ．Ｌｅｅ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｍｏ ｓｋｏｗｉｔｚ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２６（１９９３），３０３ −３０５］。 本発明者らは、式Ｉの化合物 （式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す）およびそれ らの薬剤学的に許容しうる塩類が多数の状態に有用であることを見出した。 これらには以下のものが含まれる： （ａ）皮膚障害、たとえば乾癬；湿疹；アトピー性湿疹性皮膚炎；そう痒症（難 治性そう痒としても知られる）：肝硬変、がんおよび血液透析に付随するそう痒 を含む；火傷；熱傷；日焼け；虫さされ；じんま疹；および汗腺異常；水疱性類 天疱瘡；光線皮膚病；皮膚水疱；成人型ざ瘡；水痘；ならびに疱疹状皮膚炎； （ｂ）末梢神経障害：疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、たとえば末梢多発性神 経障害および神経根障害を含む；カウザルギーおよび交感神経反射性ジストロフ ィー；乳房切除後神経痛；術後神経痛および疼痛；前庭炎；幻想肢痛；視床症候 群（中枢発作後疼痛）；顎関節症候群；中足骨痛（モルトン神経痛）；ならびに たとえば脱出椎間円板または手根トンネルおよび足根トンネル症候群により引き 起こされる神経圧迫による神経原性疼痛； （ｃ）関節炎：骨関節炎および慢性関節リウマチを含む；全身性エリテマトーデ ス；線維筋肉痛；強直性脊椎炎；ならびに腱炎； （ｄ）胃腸管および尿生殖器疾患:膀胱炎を含む；胃食道逆流；胃炎；尿意切迫 ；炎症性腸疾患；過敏腸管症候群；本発明化合物は胃腸管運動性の調節にも有効 である； （ｅ）物質またはそれらの禁断に付随する頭痛（たとえば薬物禁断）；緊張性頭 痛；小児片頭痛；片頭痛の予防；ならびに外傷後自律神経不全性頭痛； （ｆ）口顔痛：歯痛および歯由来の疼痛を含む；耳痛；ＴＭＪ痛（顎関節痛）； 洞痛（ｓｉｎｕｓ ｐａｉｎ）；顔面筋痛；非関節炎性および非筋骨格性の頸痛 ；口腔がん；メニエール病；ならびに非定型顔面神経痛； （ｇ）アレルギー性および慢性閉塞性気道疾患：鼻炎を含む；結膜炎；気管支水 腫；気管支喘息；神経性肺水腫（成人型呼吸器疾患症候群）；アナフィラキシー ；ならびに血管性水腫； （ｈ）緑内障（眼内圧としても知られる）および眼性炎症。 したがって本発明の１態様は、前記式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容し うる塩類を前記状態のいずれかに用いる薬剤の製造に使用する用途に関する。 本発明の他の態様は、前記式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類 を、薬剤学的に許容しうる佐剤、希釈剤またはキャリヤーとの混合物として含む 薬剤配合物であって、皮膚投与用として適用することを特徴とする配合物に関す る。後記のように、常法により局所用配合物を調製できる。この配合物は他の投 与経路よりも専ら皮膚投与用として適用できる。 本発明のさらに他の態様は、前記状態のいずれかに採用する方法であって、療 法用として有効な量の前記式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類を 、その処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。 前記式Ｉの化合物は光学異性体として存在する場合がある。本発明はすべての 光学異性体およびその混合物を包含する。ただし式ＩＡに示す（Ｒ）−立体化学 構造をもつ式Ｉの化合物が好ましい： Ｒ1およびＲ2が表すアルキル基は直鎖、環状または分枝鎖のいずれであっても よい。しかしＲ1およびＲ2がそれぞれメチルを表すことが好ましい。式Ｉの化合 物にはＣＰ−１２２，２８８、ＣＰ−１２２，６３８および（Ｒ）−５−（アミ ノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ −インドールが含まれる。 前記の状態を予防または軽減する式Ｉの化合物の作用は予想外である。これら の状態のうちあるものは、ニューロンから神経ペプチドを枯渇させることにより 神経原性炎症を抑制することが知られているカプサイシン、すなわち［（Ｅ）− Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−メチル］−８−メチル−６ −ノネンアミド］を用いて治療できる。しかしカプサイシンの作用様式は式Ｉの 化合物のものと全く異なる。カプサイシンは患者に投与した際に一次感覚性求心 性神経を選択的に活性化して、“ＳＰ”（サブスタンスＰ）および“ＣＧＲＰ” （カルシトニン遺伝子関連ペプチド）として知られる、炎症を引き起こす物質を 放出させる。カプサイシンが持続的に作用すると、神経ペプチドが一次感覚性求 心性神経から枯渇し、その結果これらの神経は組織炎症を促進する能力を失う。 したがってカプサイシンの初期作用は一般に、神経原性炎症に付随する強いかゆ みその他の作用を引き起こすものである。これに対し前記式Ｉの化合物は、感覚 神経末端にある抑制性レセプターの活性化により炎症を直ちに阻止する。この機 能の相異を考慮すると、式Ｉの化合物の効果はカプサイシンの既知の効果からは 予測できない。さらに式Ｉの化合物はカプサイシンを投与した場合に起こる初期 炎症により引き起こされる望ましくない作用をもたない。 式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、無毒性の酸付加塩、すなわち 薬剤学的に許容しうるアニオンを含む塩類である。具体的な塩類は国際特許出願 公開第ＷＯ ９２／０６９７３号に述べられており、そこには前記化合物、およ びそれらの化合物を含有する、患者に投与するための配合物の製造方法も記載さ れている。しかし少なくとも経口投与のためにはフマル酸塩が好ましい。 式Ｉの化合物およびそれらの前記塩類は、常法により１またはそれ以上の薬剤 学的に許容しうるキャリヤーを用いて配合できる。たとえば有効化合物を局所、 経口、口腔、鼻内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）もしくは肛門 投与用に、または吸入もしくは吹入れ用に配合できる。配合方法は前記国際特許 出願公開第ＷＯ ９２／０６９７３号に記載されている。 前記状態の処置のために患者に投与する化合物の一日量はいずれの患者につい ても医師が決定するであろうが、一般には経口、非経口または口腔への単位量に つき０．１〜２００ｍｇであり、これを体重７０ｋｇの成人に一日１〜４回投与 できる。エアゾール配合物の場合、それぞれの計量された量、すなわち“一吹き ”は２０〜１０００μｇの化合物を含有し、一日量は全体として１００μｇ〜１ ０ｍｇであろう。しかし化合物ＣＰ−１２２，２８８およびＣＰ−１２２，６３ ８ならびに（Ｒ）−５−（アミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリ ジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールはこれより数桁少ない量で有効であ る。たとえばこれらの化合物について局所、経口、口腔、鼻内、非経口（たとえ ば静脈内、筋肉内または皮下）、肛門、吸入または吹入れ投与のために一般的な 単位量は１ｎｇ〜２００ｍｇであり、エアゾール配合物についてはそれに対応し てこれより少ない。 以下の試験により前記の大部分の状態における被験化合物の有効性が示される と考えられる。 （ｉ）炎症抑制における本発明化合物の効果はＥｓｃｏｔｔおよびＢｒａｉｎ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．（１９９３），１１０，７７２〜７７６）の方 法で証明できる。この方法ではラットの後足の浮腫を伏在神経刺激後に測定する 。被験化合物を種々の量で静脈内投与し、刺激した後足／刺激しない後足の血漿 溢出比として結果を記録する。化合物ＣＰ−１２２，２８８は２×１０-14ｍｏ ｌ／ｋｇという低い投与量で著しい効果をもつことが認められた［Ｋａｊｅｋａ ｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），１１５，１〜２］。 （ii）血管拡張の抑制における本発明化合物の効果は、Ｋａｊｅｋａｒ ｅｔ ａｌ［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５），１１５，８Ｐ）の方法で 証明できる。この方法ではラットの後足の浮腫を伏在神経刺激後に測定する。被 験化合物を種々の量で静脈内投与し、結果を皮膚血流増加の変化として記録する 。化合物ＣＰ−１２２，２８８は２×１０-12ｍｏｌ／ｋｇという低い投与量で 著しい効果をもつことが認められた。 本発明を以下の実施例により説明する。実施例１ 局所水性クリーム配合物 １ｋｇの水性クリームＢＰは乳化用軟膏（３００ｇ）、フェノキシエタノール （１０ｇ）および精製水（６９０ｇ）を含有する。１ｋｇの乳化用軟膏は乳化用 ろう（３００ｇ）、白色ワセリン（５００ｇ）および流動パラフィン（２００ｇ ）を含有する。実施例２ 局所油性クリーム配合物 １ｋｇの油性クリームＢＰは羊毛アルコール軟膏（５００ｇ）、フェノキシエ タノール（１０ｇ）、乾燥硫酸マグネシウム（５ｇ）および精製水（４８５ｇ） を含有する。１ｋｇの羊毛アルコール軟膏は羊毛アルコール（６０ｇ）、固形パ ラフィン（２４０ｇ）、白色ワセリン（１００ｇ）および流動パラフィン（６０ ０ｇ）を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＰ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＰ ＡＢＦ 9454−4Ｃ ＡＢＦ ＡＢＬ 9454−4Ｃ ＡＢＬ ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＤ ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＪ ＡＣＮ 9454−4Ｃ ＡＣＮ ＡＣＰ 9454−4Ｃ ＡＣＰ ＡＣＶ 9454−4Ｃ ＡＣＶ ＡＤＱ 9454−4Ｃ ＡＤＱ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ (72)発明者 ラフアータ，ジュアン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ジョーンズ，シャーリー イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ロブソン，スーザン・フランセス イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 サミュエルズ，ジリアン・メアリー・ライ ダー イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ウィルソン，アラン・ブライアン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ウィゼス，マーティン・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 モンクハウス，キャスリン・ルイス イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ランド，ジリアン・クリスティーン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉの化合物 (式中、Ｒ1およびＲ2は独立してＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルを表す)またはその薬 剤学的に許容しうる塩を、皮膚障害の処置に用いる薬剤の製造に使用する用途。 ２． 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、末 梢神経障害の処置に用いる薬剤の製造に使用する用途。 ３． 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、関 節炎の処置に用いる薬剤の製造に使用する用途。 ４． 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、胃 腸管または尿生殖器疾患の処置に用いる薬剤の製造に使用する用途。 ５． 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、物 質またはそれらの禁断に付随する頭痛；緊張性頭痛；小児片頭痛；外傷後自律神 経不全性頭痛の処置；または片頭痛の予防に用いる薬剤の製造に使用する用途。 ６． 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、口 顔痛の処置に用いる薬剤の製造に使用する用途。 ７． 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、ア レルギー性または慢性閉塞性気道疾患の処置に用いる薬剤の製造に使用する用途 。 ８． 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、緑 内障または眼性炎症の処置に用いる薬剤の製造に使用する用途。 ９． Ｒ1およびＲ2がそれぞれメチルを表す、請求項１〜８のいずれか１項記 載の用途。 １０．式Ｉの化合物がそのフマル酸塩の形である、請求項１〜９のいずれか１ 項記載の用途。 １１．薬剤がそう痒症の処置に用いるものである、請求項１記載の用途。 １２．式Ｉの化合物が式ＩＡ に示す（Ｒ）−立体化学構造を有する、請求項１〜１１のいずれか１項記載の用 途。 １３．請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を、薬 剤学的に許容しうる佐剤、希釈剤またはキャリヤーとの混合物として含む薬剤配 合物であって、皮膚投与用として適用されることを特徴とする配合物。 １４．療法用として有効な量の、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬剤 学的に許容しうる塩を、その治療または予防を必要とする患者に投与することを 含む、 （ａ）皮膚障害； （ｂ）末梢神経障害； （ｃ）関節炎； （ｄ）胃腸管または尿生殖器疾患； （ｅ）物質もしくはそれらの禁断に付随する頭痛；緊張性頭痛；小児片頭痛；外 傷後自律神経不全性頭痛；または片頭痛の予防； （ｆ）口顔痛； （ｇ）アレルギー性および慢性閉塞性気道疾患；あるいは （ｈ）緑内障または眼性炎症 の処置方法。
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