JP3140513B2

JP3140513B2 - 外用医薬基剤および外用医薬組成物

Info

Publication number: JP3140513B2
Application number: JP03275697A
Authority: JP
Inventors: 直子三上; 達也服部; 智通市川; 重俊深見
Original assignee: NIHON EMULSION CO., LTD.; Ajinomoto Co Inc
Current assignee: NIHON EMULSION CO., LTD.; Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1991-10-23
Publication date: 2001-03-05
Anticipated expiration: 2016-03-05
Also published as: JPH05117151A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、外用医薬基剤および外
用医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物を外皮に投与する場合は、一般にロ
ーション、エアゾール、ジェリー、リニメント、軟膏材
等の形態の外用医薬基剤に薬物を混合、溶解し用いる。
これら外用医薬基剤に用いられる製剤補助剤としては通
例、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、ろう、
硬膏材、樹脂、デンプン、グリコール類、高級アルコー
ル、低級アルコール、水および界面活性剤があげられ
る。この中で特に、油脂性の補助剤は、軟膏、リニメン
ト剤、ローション剤の製剤補助剤として欠くことができ
ないものであり、皮膚柔軟作用、痂皮軟化脱落作用、損
傷皮膚保護作用を有し、動植物性のものと鉱物由来のも
のに大別される。

【０００３】動植物性の油脂性補助剤としては主なもの
として、脂肪および脂肪油があげられる。これらは脂肪
酸のトリグリセリドであり、ケラチン細胞層を軟化する
性質がありワセリン等の直鎖脂肪族炭化水素より浸透性
が良いが光、空気、湿気などによって酸敗しやすく不快
な臭味を有するようになる。これら酸敗した脂肪酸は刺
激性を有し、薬用に不適となる。

【０００４】薬剤の皮膚への浸透性を要求される用途に
は精製ラノリン、加水ラノリンおよびラノリンアルコー
ルのようなステロール類を多く含む油脂性補助剤が用い
られるがラノリン類はアレルギー反応を起こすことが多
いという問題点を有する他、着色が強く特異な異臭を有
する。精製ラノリンの主成分であるコレステロールおよ
びコレステロールエステルも外用医薬基剤に配合するこ
とにより吸水性を高めるため多用されているが、べたつ
きおよび粘着力が強すぎ、使用感を損なうという欠点が
ある。

【０００５】鉱物由来の油脂性補助剤であるパラフィ
ン、ワセリン、流動パラフィン類は安価で、精製が容易
で、無色、無味、無臭のものが得られ、空気中で安定
で、光、湿気により変質、酸敗することがなく、多くの
医薬品と配合ができるため軟膏原料として最も大量に使
用されている。しかし薬剤、特に副腎皮質ホルモン等の
溶解性に欠け、また薬剤の皮膚からの吸収性もよくな
い。また、皮膚の閉塞性が強く水分を全く透過させない
ため、皮膚呼吸を妨げ、さらに、皮膚に対する浸透性に
欠けるため、いつまでもべたついた使用感が続く他、衣
類に付着しやすく、使用中の不快感を患者に与えるとい
う欠点がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、皮膚
への浸透性が良く、無色無臭で安全性が高く、使用感の
良い外用医薬基剤およびその組成物を提供することであ
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
事情に鑑み、鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）

【０００８】

【化２】

【０００９】（ただし、式中、Ｘ及びＹは双方が同じで
も異なってもよいが、ＸおよびＹの少なくとも一方がス
テロールのエステル生成残基であり、他方が水素原子も
しくは炭素数８〜３０の直鎖もしくは分岐の液状高級ア
ルキルもしくはアルケニルまたは炭素数１２〜３８の固
形状直鎖もしくは分岐の高級アルコールのエステル生成
残基であり、ＣＯＲは炭素数８〜２２の長鎖アシル基で
ある。）で表される油溶性Ｎ−長鎖アシルグルタミン酸
モノ又はジエステルが、皮膚に対する浸透性に優れ薬剤
の皮膚に対する吸収を促進し、無色無臭で安全性が高
く、べたつきがないため疾患患者に対する使用感に優
れ、高い透湿性をもつため皮膚呼吸を妨げず、しかもチ
クソ性を有しない汎用の油剤および外用医薬基剤に対し
チクソ性を付与することができるため製剤化しやすいと
いう画期的な油性基剤であることを見いだし、本発明を
完成するに至った。

【００１０】即ち本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物
を少なくとも５モル％含有することを特徴とする外用医
薬基剤およびそれを含むことを特徴とする外用医薬組成
物である。

【００１１】前記一般式（Ｉ）において、長鎖アシル基
ＣＯＲは炭素数８〜２２の飽和又は不飽和脂肪酸より誘
導されるアシル基で例えばラウリン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、オレイン酸等の単一組成の脂肪酸による
アシル基の他に、ヤシ油脂肪酸、牛脂肪酸、硬化牛脂脂
肪酸等の天然より得られる脂肪酸（分岐脂肪酸を含む）
のアシル基であってもよい。アシル基として長鎖アシル
基を採用するのは、疎水性付与の理由による。グルタミ
ン酸部分は光学活性体又はラセミ体であってもよい。

【００１２】ＸおよびＹに用いるステロールとしてはコ
レステロール、フィトステロールおよびこれらの水添物
（動物由来のものでも植物由来のものでもよい）などを
例示でき、炭素数８〜３０の液状高級アルキルもしくは
アルケニルアルコールとしては炭素数８〜３０の天然ま
たは合成脂肪族アルコールでかつ常温で液状を呈するも
ので、例えば２−オクチルドデシルアルコール等の分岐
アルコールの他、オレイルアルコール等の不飽和アルコ
ールを例示できる。炭素数１２〜３０の固形状高級アル
コールとしては炭素数１２〜３８の飽和一価アルコール
でかつ常温で固形状を呈するもので、例えばセチルアル
コール、ベヘニルアルコール等を例示できる。

【００１３】前記一般式（Ｉ）で表されるエステルの合
成は、Ｎ−長鎖アシルグルタミン酸とステロール、炭素
数８〜３０の液状高級アルキルもしくはアルケニル一価
アルコール又は炭素数１２〜３８の固形状アルキル一価
アルコールとを一般に公知のエステル化方法、例えば加
熱脱水縮合反応、エステル交換反応、共沸脱水縮合反応
等に準じて製造することができる。また、グルタミン酸
を酸性触媒下にステロールと反応させて対応するグルタ
ミン酸の酸モノまたはジエステルとし、ついでこれを塩
基性触媒下に長鎖脂肪酸ハライドと反応させ、いわゆる
ショッテン・バウマン反応によってＮ−長鎖アシル化す
る方法等、結果的にＮ−長鎖グルタミン酸モノ又はジエ
ステルに導く方法であれば如何なる方法によってもよ
い。

【００１４】一般式（Ｉ）で表されるＮ−長鎖アシルグ
ルタミン酸エステルはアシル基やステロール混合アルコ
ールの組成を変化させることにより、液状のものから固
体のもの等使用目的に応じ多様に変化させることができ
る。

【００１５】本発明の外用医薬用基剤はローション剤、
エアゾール剤、ジェリー剤、リニメント剤、軟膏剤、パ
スタ剤などに広い用途の外用医薬組成物を構成すること
ができる。その剤型は任意であり、可溶化系、乳化系、
粉末分散系などをとることができる。

【００１６】本発明の外用医薬用基剤および外用医薬組
成物には、油溶性Ｎ−長鎖アシルグルタミン酸モノ又は
ジエステルの他に、通常医薬用基剤に用いられるもので
あれば、効果を損なわない範囲で配合されるのは何ら差
し支えなく、例示するならば、飽和および不飽和脂肪酸
およびこれから得られる高級アルコール類、スクアラ
ン、ヒマシ油およびその誘導体、ミツロウ、液状および
精製ラノリンをふくむラノリンおよびその誘導体、コレ
ステロールおよびその誘導体、ホホバ油、カルナバロ
ウ、ゴマ油、カカオ油、パーム油、ミンク油、木ロウ、
キャンデリラロウ、鯨ロウ等の動植物由来の油性基剤、
パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラ
フィン、ワセリン、セレシン等石油および鉱物由来の油
性基剤等をはじめ、シリコン、樹脂酸、エステル、ケト
ン類などの油性成分や、界面活性剤、紫外線吸収剤、防
腐殺菌剤、増粘剤などを任意に配合することができる。

【００１７】また、本発明の外用医薬基剤には乳化剤と
してあらゆる範囲の親水性、親油性を持つ乳化剤、界面
活性剤を用いることができ、Ｎ−長鎖アシルアミノ酸
塩、Ｎ−長鎖脂肪酸アシル−Ｎ−メチルタウリン塩、ア
ルキルサルフェートおよびそのアルキレンオキシド付加
物、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、脂肪酸の金属
塩および弱塩基塩、スルホコハク酸系界面活性剤、アル
キルフォスフェートおよびそのアルキレンオキシド付加
物、イセチオン酸系界面活性剤、アルキルエーテルカル
ボン酸などのアニオン界面活性剤；グリセリンエーテル
およびそのアルキレンオキシド付加物等のエーテル型、
グリセリンエステルおよびそのアルキレンオキシド付加
物等のエステル型、ソルビタンエステルおよびそのアル
キレンオキシド付加物等のエーテルエステル型、ポリオ
キシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンエステル、
ソルビタンエステル、ショ糖脂肪酸エステル等のエステ
ル型、アルキルグルコシド等、硬化ヒマシ油ピログルタ
ミン酸ジエステルおよびそのエチレンオキシド付加物、
さらには脂肪酸アルカノールアミドなどの含窒素型のノ
ニオン界面活性剤；アルキルアンモニウムクロライド、
ジアルキルアンモニウムクロライドなどの脂肪族アミン
塩、それらの４級アンモニウム塩、ベンザルコニウム塩
などの芳香族４級アンモニウム塩及び脂肪酸アシルアル
ギニンエステル等のカチオン系界面活性剤；並びにカル
ボキシベタイン等のベタイン型、アミノカルボン酸型、
イミダゾリン誘導体等の両性界面活性剤等の各種の界面
活性剤のなかから選択される１種又は２種以上の界面活
性剤の混合物があげられる。

【００１８】又、水相成分としては、グリセリン、エチ
レングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピ
レングリコール等の多価アルコール；ポリグルタミンを
含むポリアミノ酸誘導体およびその塩、ポリエチレング
リコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタン
ガム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒアルロン酸、水溶性キチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルトリメチルアンモ
ニウムクロライド、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジ
ウム、ポリビニルピロリドン誘導体四級アンモニウム、
カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物およびその誘
導体、アシル化タンパクなどの水溶性高分子；ソルビト
ール、マンニトール等の糖アルコール、及びそのアルキ
レンオキシド付加物；クエン酸、コハク酸、乳酸、ピロ
グルタミン酸等の有機酸およびその塩；並びにエタノー
ル、プロパノール等の低級アルコール、および尿素等が
あげられる。

【００１９】さらに本発明の外用医薬基剤に配合される
配合薬としては外用医薬に配合するもの全般があげら
れ、止痒剤、鎮痛剤、消毒殺菌剤、抗真菌剤、角質軟化
・剥離剤、皮膚漂白剤、皮膚着色剤、肉芽発生・表皮形
成剤、壊死組織除去剤、腐食剤、発毛剤、脱毛剤、日焼
け止め剤、発汗防止剤・防臭剤、ホルモン剤、ビタミン
剤が例示できる。

【００２０】止痒剤としては、タール剤、末梢神経麻痺
剤、抗ヒスタミン剤の他オイラックス、エピレナミン脂
肪酸塩、メチルエフェドリン、グリチルレチン酸、アズ
レン等があげられる。

【００２１】鎮痛剤としては、アミノ安息香酸エチル、
塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジ
メチキソン、塩酸プラモキシン、サリチル酸メチル等が
あげられる。

【００２２】消毒殺菌剤としては、フェノール性化合
物、水銀剤、アクリジン誘導体、ヨウ素化合物、逆性石
鹸、両性界面活性剤、ニトロフラン誘導体、サルファ
剤、抗生物質、塩化メチルロザニリン、酢酸デカリウ
ム、イセチオン酸ジブロモプロパミジン、塩酸クロルヘ
キシジン、ステロザン等があげられる。

【００２３】抗真菌剤としては、イオウ剤、各種タール
剤、サリチル酸剤、ヨウ素剤、塩化第二水銀類、クレゾ
ール、ホルマリン、チモール、安息香酸、脂肪酸類、フ
ェノール性化合物、逆性石鹸、有機水銀化合物、有機イ
オウ化合物、抗生物質等があげられる。

【００２４】角質軟化・剥離剤としては、イオウ、二硫
化セレン、サリチル酸等レゾルシン、カリ石鹸、水酸化
カリウム等があげられる。

【００２５】皮膚漂白剤としては、コウジ酸、ハイドロ
キノン類、ＰＭＨ、オキシドール等があげられる。

【００２６】皮膚着色剤としては、メトキサレン、ジハ
イドロキシアセトン等があげられる。

【００２７】肉芽発生・表皮形成剤としては、クロロフ
ィリン、薬用スカレット、ベリフェルミン、イオウ、サ
リチル酸、肝油等があげられる。

【００２８】壊死組織除去剤つまり潰瘍治癒剤として
は、蛋白質分解酵素剤、尿酸誘導体、ソルセリル等があ
げられる。

【００２９】腐食剤としては塩化亜鉛、硝酸銀、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、雪状炭酸、トリクロル酢
酸、乳酸、氷酢酸等があげられる。

【００３０】発赤剤・発疱剤としては、テレビン油、テ
レビンチナ、ロジン、トウガラシ、カラシ、カンフル、
松脂、ニコチン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ノニル酸
バニリルアミド、カンタリス、カンタリジン等があげら
れる。

【００３１】発毛剤としては、塩化アセチルコリン塩酸
ピロカルビン、チンキ類、キニーネ塩類、抱水クロラー
ル、ヒノキチオール、セファランチン、レシチン、男性
および女性ホルモン、パントテン酸、モノニトログアヤ
コールナトリウム、センブリエキス、感光色素があげら
れる。

【００３２】脱毛剤としては、硫化塩、チオグリコール
酸塩ケラチナーゼ等があげられる。

【００３３】日焼け止め剤としては、パラアミノ安息香
酸、その塩およびそに誘導体、サリチル酸類、アントラ
ニル酸類、クマリン誘導体、ケイヒ酸誘導体、キニーネ
類、タンニン酸類、ベンゾフェノン類、アクリロニトリ
ル類、ダイプノン、インダロン、２−エチルヘキシル−
４−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２，５−ジ
オキソ−１−イミダゾリジンプロピオネート等があげら
れる。

【００３４】発汗防止剤・防臭剤としては、収れん剤、
殺菌剤、吸着防止剤等があげられる。

【００３５】ホルモン剤としては、アンドロゲン、エス
トロゲン、ゲスターゲン、特に副腎皮質ホルモンとして
は、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレ
ドニゾン、デキサメサゾン、ベタメサゾン、ベタメタゾ
ンワレレート、トリアムシノロンアセトナイド、フルオ
ロシノロンアセトナイド、フルオロメゾン酢酸ダイクロ
リゾン、フルアンドレノロン等およびこれらの溶解性を
高めるために配合されるクロトニルエチルトルイジン、
アルキルジエタノールアミド等があげられる。

【００３６】ビタミン類としてはビタミンＡ、Ｂ6、ピ
リドキシン類、パントテン酸、ビタミンＢ6、トコフェ
ロール類等があげられる。

【００３７】上記の他、抗酸化剤としてトコフェロール
類、没食子酸類、ポリフェノン、ジブチルヒドロキシト
ルエン、クエン酸塩、ＥＤＴＡ等を任意に配合すること
ができる。さらに経皮吸収促進助剤として２−ピロリド
ン−５−カルボン酸のアルキルエステルおよびその誘導
体、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、メチルデシルスルホキシドやこれ
ら経皮吸収助剤と併用して経皮吸収促進効果をさらに高
めるものとしてチオグリセロール、乳酸およびそのエス
テル、環状尿素を含む尿素の誘導体、カプロラクタム、
２−ピロリドン等のイミドおよびそのＮ−置換体、Ｎ−
低級アルキルアミド、アルキレングリコール、ラクトン
等がその一部としてあげられる。

【００３８】

【実施例】本発明の外用医薬基剤および外用医薬組成物
の製造例、実施例および使用例について次にしめした
が、本発明はこれらに限定されない。

【００３９】製造例１Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸モノコレステロール
エステルの合成 1000mlフラスコ中にＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸
（味の素（株）製）165g（0.5モル）と300mlのトルエン
を仕込み、更にコレステロール194g（0.5モル）を加え
た後、触媒として硫酸を0.5ml加え 130〜140℃に加熱
し、約４時間エステル化反応を行った。水洗を繰り返し
た後、トルエンを留去し、ワックス状の化合物を320g得
た。この化合物は酸価が82.4、ケン化価が161.3であ
り、モノエステルであることがわかる。

【００４０】製造例２Ｎ−ココイル−Ｌ−グルタミン酸ジコレステロールエス
テルの合成製造例１のエステル化反応で、コレステロールを406g
（1.05モル）用いた以外は全く同様にしオイル状の化合
物を480g得た。この化合物は酸価が5.0、ケン化価が11
0.5であり、Ｎ−ココイル−Ｌ−グルタミン酸ジコレス
テロールエステルがえられた。

【００４１】製造例３反応容器にＮ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸（味の素
（株）製）１モルと混合アルコール（コレステロール0.
6モル、２−オクチルドデシルアルコール1モル、ベヘニ
ルアルコール0.4モル）を仕込み、これにトルエンを200
ml加えた。ついで加熱撹拌し、触媒の硫酸を１ml加え、
90〜140℃で約４時間程度加熱撹拌を続け反応させた。
この間副生する水分を充分に除去した。反応終了後、苛
性カリ水溶液で中和し、トルエンを留去し、目的の３種
のエステルの混合物を得た。酸価＝3.06、ケン化価＝12
1.87、ｐＨ（１％）＝5.55で各エステル群のモル比
（％）は30:50:20であった。また得られた混合ジエステ
ルは液晶性を示した。

【００４２】製造例４反応容器にＮ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸（味の
素（株）製）１モルと混合アルコール（フィトステロー
ル0.4モル、２−オクチルドデシルアルコール1.2モル、
ステアリルアルコール0.4モル）を仕込み、これにトル
エンを200ml加えた。ついで加熱撹拌し、触媒のパラト
ルエンスルホン酸を１ml加え、90〜140℃で約４時間程
度加熱撹拌を続け反応させた。この間副生する水分を充
分に除去した。反応終了後、苛性カリ水溶液で中和し、
トルエンを留去し、目的の３種のエステルの混合物を得
た。酸価＝3.06、ケン化価＝121.87、ｐＨ（１％）＝5.
55で各エステルの比は20:60:20であった。

【００４３】実施例１外用医薬基剤製造例３のエステル化合物８５％２−ピロリドン−５−カルボン酸ラウリルエステル１５％計１００％この外用医薬基剤は各種配合薬の経皮吸収を非常に促進
する効果がある。また皮膚に対する浸透性が非常によい
ためべたつかず、使用感に優れている。

【００４４】実施例２クロラムフェニコール軟膏クロラムフェニコール１ｇプロピレングリコール１２ｇセタノール２０ｇラウリル硫酸ナトリウム０．５ｇ製造例４のエステル化合物３０ｇパラオキシ安息香酸メチル０．０２５ｇパラオキシ安息香酸プロピル０．０１５ｇ精製水残余計１００ｇ

【００４５】実施例３副腎皮質ホルモン軟膏酢酸ヒドロコルチゾン、微末１ｇ硫酸フラジオマイシン０．２ｇ製造例２のエステル化合物７ｇ白色ワセリン１５ｇ流動パラフィン１０ｇサラシミツロウ５ステアリルアルコール１０グリセリン１２Ｎ−ココイルグルタミン酸・Ｎａ１ｇ精製水残余計１００ｇ

【００４６】実施例４バシトラシン軟膏バシトラシン５万ＵＳＰ単位フラジオマイシン２００〜５００ｍｇ力価ポリミキシン２０〜５０万単位ポリエチレングリコール６００ジステアレート１０ｇポリエチレングリコール４００ジステアレート５ｇ製造例３のエステル化合物８５ｇパラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ

【００４７】試験例１本発明の外用医薬基剤の透湿性の評価を行った。測定は
直径７ｃｍのセロファンに試料を塗り付け（塗布量２５
ｍｇ）、透湿カップ（ＪＩＳ：Ｚ−０２０８）に取り付
ける。２５℃、湿度９０％、２４時間放置後の水分量の
重量変化のブランクに対する百分率を求める。表１に本
発明の外用医薬基剤の透湿性を示す。

【００４８】

【表１】

【００４９】表１より明かなように、本発明の外用医薬
組成物は優れた透湿性を示した。

【００５０】試験例２下記基本処方を用い、本発明の外用医薬組成物の皮膚に
対する浸透性を評価した。評価方法は、男女パネラー１
０名の前腕内側に各軟膏を少量塗布し、冷感の強さを冷
感の強いもの（＋２）〜冷感の少ないもの（−２）で評
価した。表２に評価結果を示す。

【００５１】

【表２】

【００５２】表２より、本発明の外用医薬組成物はサリ
チルメチル軟膏において冷感が強く皮膚に対し、優れた
薬剤の浸透性を示すことがわかる。

【００５３】

【発明の効果】本発明によれば、油溶性Ｎ−長鎖アシル
酸性アミノ酸モノ又はジエステルを外用医薬基剤もしく
は外用医薬配合物に用いることにより、薬剤の経皮吸収
を促進し、無色無臭で安全性が高く、べたつきがないた
め疾患患者に対する使用感に優れ、高い透湿性をもつた
め皮膚呼吸を妨げないという画期的な効果が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者深見重俊東京都杉並区高円寺南５丁目32番７号日本エマルジョン株式会社内審査官今村玲英子 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/06,47/28

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表される油溶性Ｎ−
長鎖アシルグルタミン酸モノ又はジエステルを少なくと
も５重量％含む外用医薬基剤。【化１】（ただし、式中、Ｘ及びＹは双方が同じでも異なっても
よいが、ＸおよびＹの少なくとも一方がステロールのエ
ステル生成残基であり、他方が水素原子もしくは炭素数
８〜３０の直鎖もしくは分岐の液状高級アルキルもしく
はアルケニルまたは炭素数１２〜３８の固形状直鎖もし
くは分岐の高級アルコールのエステル生成残基であり、
ＣＯＲは炭素数８〜２２の長鎖アシル基である。）
【請求項２】請求項１記載の外用医薬基剤を含むこと
を特徴とする外用医薬組成物。