JP3143471B2 - ３―（ヒドロキシメチル）―５，５―ジフェニルヒダントインジナトリウムホスフェートエステルの安定な薬学的組成物 - Google Patents
３―（ヒドロキシメチル）―５，５―ジフェニルヒダントインジナトリウムホスフェートエステルの安定な薬学的組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 5,5−ジフェニルヒダントイン、すなわちフェニトイ
ンは、てんかんおよび他の型の痙攣状態の治療および処
置に通常使用されている薬剤である。フェニトインはこ
れらの症状の治療に広く使用されているけれども、この
化合物は溶解度が低くそしてその結果生物学的利用能が
低い。フェニトインは、水中において貧弱な溶解度を示
す高融点の弱酸性薬剤である。これらの性質は、遊離酸
およびナトリウム塩を使用した経口投与後の不定な吸収
を与える結果となる。S.A.Varia等:Journal of Pharmac
eutical Sciences 73（８）:1068〜1090、August 1984
を参照されたい。非経口的に使用するに際しては、ナト
リウムフェニトインを、プロピレングリコール40％およ
びエタノール10％を含有するpH12の水性のアルカリ媒質
中で処方する。静脈注射が急速である場合は、非経口的
投与形態は痛みを与えそして遊離酸は筋肉内注射部位に
おいて沈殿するように思われる。非経口的なフェニトイ
ンの緊急の使用、すなわち頭部損傷の患者の急発作を抑
制する場合においては、薬剤を筋肉内的に投与すること
が必要である。臨床的に許容されるためには、薬剤の筋
肉内投与は、注射部位において最小の組織損傷を起すも
のでなければならない。ナトリウムフェニトインの筋肉
内投与は、おそらくフェニトインの沈殿のために痛みを
与えることが報告されている。また、猫およびウサギの
注射部位において出血、血腫および壊死を起すことも証
明されている。
ンは、てんかんおよび他の型の痙攣状態の治療および処
置に通常使用されている薬剤である。フェニトインはこ
れらの症状の治療に広く使用されているけれども、この
化合物は溶解度が低くそしてその結果生物学的利用能が
低い。フェニトインは、水中において貧弱な溶解度を示
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およびナトリウム塩を使用した経口投与後の不定な吸収
を与える結果となる。S.A.Varia等:Journal of Pharmac
eutical Sciences 73（８）:1068〜1090、August 1984
を参照されたい。非経口的に使用するに際しては、ナト
リウムフェニトインを、プロピレングリコール40％およ
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中で処方する。静脈注射が急速である場合は、非経口的
投与形態は痛みを与えそして遊離酸は筋肉内注射部位に
おいて沈殿するように思われる。非経口的なフェニトイ
ンの緊急の使用、すなわち頭部損傷の患者の急発作を抑
制する場合においては、薬剤を筋肉内的に投与すること
が必要である。臨床的に許容されるためには、薬剤の筋
肉内投与は、注射部位において最小の組織損傷を起すも
のでなければならない。ナトリウムフェニトインの筋肉
内投与は、おそらくフェニトインの沈殿のために痛みを
与えることが報告されている。また、猫およびウサギの
注射部位において出血、血腫および壊死を起すことも証
明されている。
1981年４月７日発行の米国特許第4,260,769号およびJ
ournal of Pharmaceutical SciencesにおけるS.A.Varia
等による上述した文献は、より望ましい物理化学的性質
を有する種々のフェニトインのプロドラッグを開示して
いる。特に、上記特許第4,260,769号および上記文献
は、フェニトインのプロドラッグを非経口的に使用する
のに適した物理化学的性質を示すフェニトインプロドラ
ッグ、３−（ヒドロキシメチル）−5,5−ジフェニルヒ
ダントインジナトリウムホスフェートエステルを開示し
ている。Journal of Pharmaceutical Sciences 1087〜1
090頁において、S.A.VariaおよびV.J.Stellaは、この化
合物は皮下または筋肉内投与後如何なる組織損傷も示さ
ずそして結果、フェニトインの筋肉内投与に適したプロ
ドラッグ候補化合物であることを報告している。しかし
ながら、このプロドラッグは、分解し次にフェニトイン
を沈殿する傾向がある。沈殿点を遅延するために使用さ
れている通常の方法は、多量の分解生成物を可溶化する
化合物を含有するように処方物を変性することからな
る。これらの化合物は、アルコール、プロピレングリコ
ール、Ｌ−アルギニン、ナトリウムデスオキシコレー
ト、ポリソルベート−80およびこれらの化合物の種々な
組み合わせを包含する。
ournal of Pharmaceutical SciencesにおけるS.A.Varia
等による上述した文献は、より望ましい物理化学的性質
を有する種々のフェニトインのプロドラッグを開示して
いる。特に、上記特許第4,260,769号および上記文献
は、フェニトインのプロドラッグを非経口的に使用する
のに適した物理化学的性質を示すフェニトインプロドラ
ッグ、３−（ヒドロキシメチル）−5,5−ジフェニルヒ
ダントインジナトリウムホスフェートエステルを開示し
ている。Journal of Pharmaceutical Sciences 1087〜1
090頁において、S.A.VariaおよびV.J.Stellaは、この化
合物は皮下または筋肉内投与後如何なる組織損傷も示さ
ずそして結果、フェニトインの筋肉内投与に適したプロ
ドラッグ候補化合物であることを報告している。しかし
ながら、このプロドラッグは、分解し次にフェニトイン
を沈殿する傾向がある。沈殿点を遅延するために使用さ
れている通常の方法は、多量の分解生成物を可溶化する
化合物を含有するように処方物を変性することからな
る。これらの化合物は、アルコール、プロピレングリコ
ール、Ｌ−アルギニン、ナトリウムデスオキシコレー
ト、ポリソルベート−80およびこれらの化合物の種々な
組み合わせを包含する。
発明の要約 プロドラッグである３−（ヒドロキシメチル）−5,5
−ジフェニルヒダントインジナトリウムホスフェートエ
ステルは約8.3〜9.4のpHに維持した場合に水性系におい
て安定であって、最小量のフェニトインとともに主な分
解物としてジフェニルグリシンアミドを生成するという
ことが見出された。好ましい薬学的組成物は、プロドラ
ッグ35〜130mg/mlおよび緩衝剤0.05〜0.2Mを含有する。
−ジフェニルヒダントインジナトリウムホスフェートエ
ステルは約8.3〜9.4のpHに維持した場合に水性系におい
て安定であって、最小量のフェニトインとともに主な分
解物としてジフェニルグリシンアミドを生成するという
ことが見出された。好ましい薬学的組成物は、プロドラ
ッグ35〜130mg/mlおよび緩衝剤0.05〜0.2Mを含有する。
発明の詳細な説明 プロドラッグの安定性は、常に生成物中の沈殿の発生
により制限される。この沈殿は、フェニトインへのプロ
ドラッグの分解および次のフェニトインの沈殿に関す
る。
により制限される。この沈殿は、フェニトインへのプロ
ドラッグの分解および次のフェニトインの沈殿に関す
る。
好ましい薬学的組成物は、pH塩酸または水酸化ナトリ
ウムで８〜10に調節した注射用水中に、 プロドラッグ： 35〜180mg/ml アルコール： USP 0〜25％ プロピレングリコール： ０〜25％ Ｌ−アルギニン： ０〜0.2M ナトリウムデスオキシコレート： ０〜0.1M ポリソルベート−80: ０〜1.5％ トロメタミン： 0.05〜0.2M を含有する。
ウムで８〜10に調節した注射用水中に、 プロドラッグ： 35〜180mg/ml アルコール： USP 0〜25％ プロピレングリコール： ０〜25％ Ｌ−アルギニン： ０〜0.2M ナトリウムデスオキシコレート： ０〜0.1M ポリソルベート−80: ０〜1.5％ トロメタミン： 0.05〜0.2M を含有する。
最大の安定性を与えることがわかったpH範囲は、約8.
3〜9.4のpHである。このpH範囲において、緩衝剤の選定
は限定される、すなわち約８〜10のpHを維持するのに有
効な緩衝剤に限定される。トロメタミンすなわちトリス
−（ヒドロキシメチル）アミノメタンのほかに、使用す
ることのできる他の緩衝剤は、ビシンすなわちＮ−Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタン−ス
ルホン酸、トリシンすなわちＮ−〔トリス（ヒドロキシ
メチル）メチル〕グリシン、重炭酸ナトリウム、グリシ
ルグリシン、ヘプスすなわちＮ−２−ヒドロキシエチル
ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸、ヘプスすな
わちＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−３−
プロパン−スルホン酸、燐酸ナトリウムおよびタプスす
なわち３−｛〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕ア
ミノ｝プロパンスルホン酸である。トロメタミン、ビシ
ンまたはトリシンが好ましい。ポリソルベート−80のほ
かの適当な湿潤剤は、ポリオキサマー188およびポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル。より具体的な組成物は、
プロドラッグ75mg/mlおよびトロメタミン0.1Mを含有し
そして約8.3〜９のpHのものである。
3〜9.4のpHである。このpH範囲において、緩衝剤の選定
は限定される、すなわち約８〜10のpHを維持するのに有
効な緩衝剤に限定される。トロメタミンすなわちトリス
−（ヒドロキシメチル）アミノメタンのほかに、使用す
ることのできる他の緩衝剤は、ビシンすなわちＮ−Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタン−ス
ルホン酸、トリシンすなわちＮ−〔トリス（ヒドロキシ
メチル）メチル〕グリシン、重炭酸ナトリウム、グリシ
ルグリシン、ヘプスすなわちＮ−２−ヒドロキシエチル
ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸、ヘプスすな
わちＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−３−
プロパン−スルホン酸、燐酸ナトリウムおよびタプスす
なわち３−｛〔トリス（ヒドロキシメチル）メチル〕ア
ミノ｝プロパンスルホン酸である。トロメタミン、ビシ
ンまたはトリシンが好ましい。ポリソルベート−80のほ
かの適当な湿潤剤は、ポリオキサマー188およびポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル。より具体的な組成物は、
プロドラッグ75mg/mlおよびトロメタミン0.1Mを含有し
そして約8.3〜９のpHのものである。
以下の表はは、pHをHClで9.1に調節したプロドラッグ
75.7mg/mlおよびトロメタミン0.1Mを含有するフェニト
インプロドラッグの組成物の安定性を示す。
75.7mg/mlおよびトロメタミン0.1Mを含有するフェニト
インプロドラッグの組成物の安定性を示す。
最初に、プロドラッグが簡単な２−工程の経路を経て
分解し、フェニトインが得られるということが考えられ
た。しかしながら、フェニトインは唯一の分解生成物で
はなくそして分解したプロドラッグの一部を説明するこ
とができるのにすぎないということがわかった。分解経
路は、本明細書に記載する経路を経てフェニトインプロ
ドラッグからホルムアルデヒド、5,5−ジフェニル−４
−イミダゾリジノン（DIZ）、ジフェニルグリシンアミ
ド、ジフェニルグリシン、ベンゾフェノンおよびフェニ
トインに進行することがわかった。
分解し、フェニトインが得られるということが考えられ
た。しかしながら、フェニトインは唯一の分解生成物で
はなくそして分解したプロドラッグの一部を説明するこ
とができるのにすぎないということがわかった。分解経
路は、本明細書に記載する経路を経てフェニトインプロ
ドラッグからホルムアルデヒド、5,5−ジフェニル−４
−イミダゾリジノン（DIZ）、ジフェニルグリシンアミ
ド、ジフェニルグリシン、ベンゾフェノンおよびフェニ
トインに進行することがわかった。
全分解経路 全分解経路は、スキームに示される通りである。関係
する工程の多くは、ヒドロキシルの消費を包含し、処方
された生成物のpHが時間とともに減少しなければならな
いことを示す。これは、この生成物に対する慣用の安定
性プログラムにおいて観察された。生成物の耐用期間に
わたってpHがその初期の値からかなり低下することを防
止するために緩衝剤を添加することが必要である。pHの
低下につれて、分解経路中の小さな変化が起る。pHの低
下につれて、フェニトイン形成の速度が増大しそしてDI
Z形成の速度が減少することがわかった。これは、ホス
フェートによるヒダントイン環開裂が、フェニトインプ
ロドラッグの主な分解経路において律速段階であると思
われることを示す。しかしながら、pHが低下するにつれ
て、フェニトインの形成は増大しそしてフェニトインの
溶解度は減少し、水溶液の飽和およびフェニトインの終
局の沈殿のために、生成物の貯蔵寿命は減少する。最終
生成物の選定pHは、主な分解物がジフェニルグリシンア
ミドであり、最小量のフェニトインが生成されそして貯
蔵寿命が最大になるように分解を進行させることができ
る。
する工程の多くは、ヒドロキシルの消費を包含し、処方
された生成物のpHが時間とともに減少しなければならな
いことを示す。これは、この生成物に対する慣用の安定
性プログラムにおいて観察された。生成物の耐用期間に
わたってpHがその初期の値からかなり低下することを防
止するために緩衝剤を添加することが必要である。pHの
低下につれて、分解経路中の小さな変化が起る。pHの低
下につれて、フェニトイン形成の速度が増大しそしてDI
Z形成の速度が減少することがわかった。これは、ホス
フェートによるヒダントイン環開裂が、フェニトインプ
ロドラッグの主な分解経路において律速段階であると思
われることを示す。しかしながら、pHが低下するにつれ
て、フェニトインの形成は増大しそしてフェニトインの
溶解度は減少し、水溶液の飽和およびフェニトインの終
局の沈殿のために、生成物の貯蔵寿命は減少する。最終
生成物の選定pHは、主な分解物がジフェニルグリシンア
ミドであり、最小量のフェニトインが生成されそして貯
蔵寿命が最大になるように分解を進行させることができ
る。
マスバランス測定 室温および40℃におけるいくつかの試料を、分析して
マスバランスを測定する。フェニトインプロドラッグ効
力、ホルムアルデヒド、2,2−ジフェニルグリシン、5,5
−ジフェニルヒダントイン、5,5−ジフェニル−４−イ
ミダゾリジノンおよびベンゾフェノン濃度の分析を、グ
ラジエントHPLC法を使用して実施する。フェニトインプ
ロドラッグ効力、2,2−ジフェニルグリシン、2,2−ジフ
ェニルグリシンアミド（2,2−ジフェニルグリシンとし
て）、5,5−ジフェニル ヒダントインおよび5,5−ジフェ−４−イミダゾリジノ
ン濃度の分析を、イソクラテック（isocratic）HPLC法
を使用して測定する。モル当量を計算しそしてマスバラ
ンス結果を測定しそして比較する。
マスバランスを測定する。フェニトインプロドラッグ効
力、ホルムアルデヒド、2,2−ジフェニルグリシン、5,5
−ジフェニルヒダントイン、5,5−ジフェニル−４−イ
ミダゾリジノンおよびベンゾフェノン濃度の分析を、グ
ラジエントHPLC法を使用して実施する。フェニトインプ
ロドラッグ効力、2,2−ジフェニルグリシン、2,2−ジフ
ェニルグリシンアミド（2,2−ジフェニルグリシンとし
て）、5,5−ジフェニル ヒダントインおよび5,5−ジフェ−４−イミダゾリジノ
ン濃度の分析を、イソクラテック（isocratic）HPLC法
を使用して測定する。モル当量を計算しそしてマスバラ
ンス結果を測定しそして比較する。
方法の統計値および比較 方法１−グラジエント法 それぞれの化合物のいくつかの標準曲線をクロマトグ
ラフィー処理して、方法線形性を決定する。ピーク面積
およびピーク高さをそれぞれの濃度に対してプロットし
て、検量線を得る。典型的に、すべての標準曲線は、＞
0.99の相関係数を有する。標準ピーク高さまたはピーク
面積は、線形回帰線の４％以内にあることが示され、前
もって決めた系の適性必要条件を合格する。それぞれの
化合物の標準溶液の複数の注入液を、クロマトグラフィ
ー処理する。相対的標準偏差は、ピーク面積を使用して
1.7％以下でありそしてピーク高さを使用して2.2％以下
である。これらの結果から方法が正確であることを確認
できる。
ラフィー処理して、方法線形性を決定する。ピーク面積
およびピーク高さをそれぞれの濃度に対してプロットし
て、検量線を得る。典型的に、すべての標準曲線は、＞
0.99の相関係数を有する。標準ピーク高さまたはピーク
面積は、線形回帰線の４％以内にあることが示され、前
もって決めた系の適性必要条件を合格する。それぞれの
化合物の標準溶液の複数の注入液を、クロマトグラフィ
ー処理する。相対的標準偏差は、ピーク面積を使用して
1.7％以下でありそしてピーク高さを使用して2.2％以下
である。これらの結果から方法が正確であることを確認
できる。
標準溶液の同じ希釈を使用して、検出の限界および定
量の限界を決定する。
量の限界を決定する。
すべての標準を、クロマトグラフィー処理する。ピー
ク面積をデータシステムにより測定しそして線形性を確
認する。一組の試料注入の前および後の標準曲線注入液
からのデータを集めてHPLC系の適性および有効性を決定
する。
ク面積をデータシステムにより測定しそして線形性を確
認する。一組の試料注入の前および後の標準曲線注入液
からのデータを集めてHPLC系の適性および有効性を決定
する。
定量の限界は、実験的に決定されそして以下に示す通
りである。
りである。
ピーク面積 ピーク高さ ジフェニルグリ 8.3μg/ml 27.7μg/ml ジン ジフェニルヒダ 0.5μg/ml 3.0μg/ml ントイン ジフェニル−４− 8.9μg/ml 1.5μg/ml イミダゾリジノン ベンゾフェノン 0.05μg/ml 0.05μg/ml 検出の限界は、実験的に決定されそして以下に示す通
りである。
りである。
ピーク面積または高さ ジフェニルグリシン 1.0μg/ml ジフェニルヒダントイン 0.3μg/ml ジフェニル−４−イミダ 0.5μg/ml ゾリジノン ベンゾフェノン 0.01μg/ml 2,2−ジフェニルグリシン、5,5−ジフェニルヒダント
インおよび5,5−ジフェニル−４−イミダゾリジノンを
含有する組み合わせ標準曲線を数回クロマトグラフィー
処理して、個々の標準曲線との同等性を測定する。ピー
ク面積およびピーク高さをそれぞれの濃度に対してプロ
ットして検量線を得る。スロープおよびｙ−インターセ
プトを個々の標準と比較してその同等性を確認する。組
み合わせ標準溶液の複製注入液をクロマトグラフィー分
析する。相対的標準偏差は、ピーク面積を使用して1.7
％以下でありそしてピーク高さを使用して2.0％以下で
ある（ピーク高さを使用して3.09％であるジフェニルグ
リシンを除く）。これにより組み合わせ標準曲線を使用
して、方法が正確であることを確認できる。
インおよび5,5−ジフェニル−４−イミダゾリジノンを
含有する組み合わせ標準曲線を数回クロマトグラフィー
処理して、個々の標準曲線との同等性を測定する。ピー
ク面積およびピーク高さをそれぞれの濃度に対してプロ
ットして検量線を得る。スロープおよびｙ−インターセ
プトを個々の標準と比較してその同等性を確認する。組
み合わせ標準溶液の複製注入液をクロマトグラフィー分
析する。相対的標準偏差は、ピーク面積を使用して1.7
％以下でありそしてピーク高さを使用して2.0％以下で
ある（ピーク高さを使用して3.09％であるジフェニルグ
リシンを除く）。これにより組み合わせ標準曲線を使用
して、方法が正確であることを確認できる。
マスバランス 室温および40℃で種々の長さの時間保持したいくつか
の試料を、分析してマスバランスを測定する。現在のホ
ルムアルデヒド濃度データとともに、初期および現在の
効力を使用して、マスバランスを測定する。ジフェニル
グリシン、ジフェニルヒダントイン、ジフェニル−４−
イミダゾリジノンおよびベンゾフェノン濃度を、方法Ｉ
を使用してクロマトグラフィー的に測定する。このデー
タから、マスバランスを計算する。初期および現在の効
力値を、フェニトインプロドラッグの初期および現在の
モルに変換する。ホルムアルデヒド、ジフェニルグリシ
ン、ジフェニルヒダントイン、ジフェニル−４−イミダ
ゾリジノンおよびベンゾフェノン濃度を、モル当量に変
換する。ホルムアルデヒド、ジフェニルグリシン、ジフ
ェニルヒダントインおよびベンゾフェノンのモルの値を
使用して未知Ｂ（これは後でジフェニルグリシンアミド
であることがわかった）のモルを、式Ｉを使用して計算
する。
の試料を、分析してマスバランスを測定する。現在のホ
ルムアルデヒド濃度データとともに、初期および現在の
効力を使用して、マスバランスを測定する。ジフェニル
グリシン、ジフェニルヒダントイン、ジフェニル−４−
イミダゾリジノンおよびベンゾフェノン濃度を、方法Ｉ
を使用してクロマトグラフィー的に測定する。このデー
タから、マスバランスを計算する。初期および現在の効
力値を、フェニトインプロドラッグの初期および現在の
モルに変換する。ホルムアルデヒド、ジフェニルグリシ
ン、ジフェニルヒダントイン、ジフェニル−４−イミダ
ゾリジノンおよびベンゾフェノン濃度を、モル当量に変
換する。ホルムアルデヒド、ジフェニルグリシン、ジフ
ェニルヒダントインおよびベンゾフェノンのモルの値を
使用して未知Ｂ（これは後でジフェニルグリシンアミド
であることがわかった）のモルを、式Ｉを使用して計算
する。
未知Ｂ＝ホルムアルデヒド（モル）−ジフェニルグリシ
ン モル＊ シン（モル）−ジフェニルヒダントイン（モ
ル）−ベンゾフェノン（モル） （１） 測定したモル＝流動モル＋未知Ｂ（モル）＊＋ジフェニ
ルグリシン（モル）＋ジフェニルヒダントイン（モル）
＋ジフェニル−４−イミダゾリジノン（モル）＋ベンゾ
フェノン（モル） （２） ＊未知Ｂは、ジフェニルグリシンアミドであることが決
定された。
ン モル＊ シン（モル）−ジフェニルヒダントイン（モ
ル）−ベンゾフェノン（モル） （１） 測定したモル＝流動モル＋未知Ｂ（モル）＊＋ジフェニ
ルグリシン（モル）＋ジフェニルヒダントイン（モル）
＋ジフェニル−４−イミダゾリジノン（モル）＋ベンゾ
フェノン（モル） （２） ＊未知Ｂは、ジフェニルグリシンアミドであることが決
定された。
分析した12の試料の回収率（％）は、98.0〜102.6％
であり、それによってマスバランスが証明される（表
Ｉ）。
であり、それによってマスバランスが証明される（表
Ｉ）。
方法II−イソクラテック法 線形性 標準曲線を作成しそしてそれを用いてイソクラテック
法の線形性を決定する。それぞれの場合において、ジフ
ェニルグリシン、5,5−ジフェニル−４−イミダゾリジ
ノンおよびフェニトインに対する線形回帰線は、0.999
より大なる相関係数を有する。ジフェニルグリシンアミ
ドは、前に未知Ｂとして述べた分解化合物として確認さ
れる。ジフェニルグリシンアミドに対する標準は入手で
きないので、ジフェニルグリシンに対する曲線を使用し
て試料の濃度を測定した。
法の線形性を決定する。それぞれの場合において、ジフ
ェニルグリシン、5,5−ジフェニル−４−イミダゾリジ
ノンおよびフェニトインに対する線形回帰線は、0.999
より大なる相関係数を有する。ジフェニルグリシンアミ
ドは、前に未知Ｂとして述べた分解化合物として確認さ
れる。ジフェニルグリシンアミドに対する標準は入手で
きないので、ジフェニルグリシンに対する曲線を使用し
て試料の濃度を測定した。
イソクラテック法の精度は、単に分解したプロドラッ
グのいくつかのロットの分析によりおよびその結果をグ
ラジエント法の結果と比較することにより実施される
（表IIおよびIII参照）。結果は、すべての分解物に対
して非常に良好な類似を示す。大きな相異は、ジフェニ
ルグリシンアミド（前に未知Ｂとして述べた）レベルに
おいてみられる。それは相異ではなく標準としてジフェ
ニルグリシンを使用して定量されるので（式Ｉ）、僅か
な減少が観察される。これらの結果は、相異による定量
がホルムアルデヒド検査における変化により影響される
にすぎないことを示す。
グのいくつかのロットの分析によりおよびその結果をグ
ラジエント法の結果と比較することにより実施される
（表IIおよびIII参照）。結果は、すべての分解物に対
して非常に良好な類似を示す。大きな相異は、ジフェニ
ルグリシンアミド（前に未知Ｂとして述べた）レベルに
おいてみられる。それは相異ではなく標準としてジフェ
ニルグリシンを使用して定量されるので（式Ｉ）、僅か
な減少が観察される。これらの結果は、相異による定量
がホルムアルデヒド検査における変化により影響される
にすぎないことを示す。
フロントページの続き (72)発明者 シユパイヒヤー，アール・アール アメリカ合衆国イリノイ州 60090．バ フアローグロウブ．スプリングサイドレ イン510 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/661 A61K 9/06 A61K 47/16 A61K 47/18 A61P 25/06 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】組成物がプロドラッグ約35〜約180mg/mlお
よび緩衝剤0.05〜0.2Mを含有しそして組成物は、プロド
ラッグが水溶液中において分解して最小量のフェニトイ
ンとともに主たる分解物としてジフェニルグリシンアミ
ドを生成しそして該分解が進行することを可能にするよ
うに作用するような、約8.3〜9.4のpH範囲を有し、それ
によって水性組成物中のプロドラッグの貯蔵寿命を最大
にし、痙攣状態を治療するための３−（ヒドロキシメチ
ル）−5,5−ジフェニルヒダントインジナトリウムホス
フェートエステル（フェニトインプロドラッグ）の有効
量を含有することからなる痙攣状態の治療および処置用
の注射可能な水性の薬学的組成物。 - 【請求項２】緩衝剤がトロメタミン、ビシンおよびトリ
シンからなる群から選択されたものである請求項１記載
の組成物。 - 【請求項３】緩衝剤がトロメタミンである請求項２記載
の組成物。 - 【請求項４】プロドラッグが75mg/mlの量で存在する請
求項３記載の組成物。 - 【請求項５】pHが約8.3〜９である請求項１記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US356,948 | 1989-05-25 | ||
| US07/356,948 US4925860A (en) | 1987-08-05 | 1989-05-25 | Stable pharmaceutical composition of 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenylhydantoin disodium phosphate ester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05504544A JPH05504544A (ja) | 1993-07-15 |
| JP3143471B2 true JP3143471B2 (ja) | 2001-03-07 |
Family
ID=23403641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02508239A Expired - Lifetime JP3143471B2 (ja) | 1989-05-25 | 1990-05-24 | ３―（ヒドロキシメチル）―５，５―ジフェニルヒダントインジナトリウムホスフェートエステルの安定な薬学的組成物 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925860A (ja) |
| EP (1) | EP0473687B1 (ja) |
| JP (1) | JP3143471B2 (ja) |
| KR (1) | KR0143768B1 (ja) |
| AT (1) | ATE135907T1 (ja) |
| AU (1) | AU632130B2 (ja) |
| CA (1) | CA2067122A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ277918B6 (ja) |
| DE (2) | DE69026253T2 (ja) |
| DK (1) | DK0473687T3 (ja) |
| ES (1) | ES2086404T3 (ja) |
| FI (1) | FI101041B (ja) |
| HU (1) | HU212944B (ja) |
| IE (1) | IE81130B1 (ja) |
| IL (1) | IL94504A (ja) |
| LU (1) | LU90340I2 (ja) |
| MX (1) | MX9203584A (ja) |
| MY (1) | MY106190A (ja) |
| NL (1) | NL980045I2 (ja) |
| NO (1) | NO179124C (ja) |
| NZ (1) | NZ233808A (ja) |
| PT (1) | PT94161B (ja) |
| RU (1) | RU2075973C1 (ja) |
| SG (1) | SG64881A1 (ja) |
| SK (1) | SK277911B6 (ja) |
| WO (1) | WO1990014080A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA904038B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101303088B1 (ko) * | 2009-02-17 | 2013-09-06 | 한림제약(주) | 3-(히드록시메틸)-5,5-디페닐히단토인 이나트륨 포스페이트에스테르를 함유하는 주사용 약학 조성물 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU624262B2 (en) * | 1989-08-10 | 1992-06-04 | Warner-Lambert Company | Use of prophenytoin for treating stroke |
| SI0900227T1 (en) | 1996-04-30 | 2002-04-30 | Warner-Lambert Company | Improved process for the synthesis of diesters of phosphoric acid 2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethyl ester |
| US6133248A (en) * | 1997-06-13 | 2000-10-17 | Cydex, Inc. | Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
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