JP3143749B2 - 体重維持または減量を促進するのに有益な△５−アンドロステンおよび治療方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は所望の生物学的応答を行うためのステロイド
の使用に関するものである。特に、本発明は、体重維持
および／または減量（後記本文中、集合的に「体重抑制
（weight control）」と記載される）を促進するために
Δ５−アンドロステンを使用する治療プログラムに関す
る。

背景 ステロイドであるデヒドロエピアンドロステロン（DH
EA）は、（ｉ）代謝を調節するのに有効でありそのため
熱量摂取に影響することなく体重抑制を促進する種々の
熱発生酵素の合成を誘発すること、および（ii）性ホル
モンであるアンドロゲンおよびエストロゲンの産生の増
加を誘発することを含む、種々の生物学的応答を刺激す
ると信じられている。

体重抑制を促進するDHEAの能力は、増強された熱発生
（食物の、化学エネルギー例えばATPおよび／またはト
リアシルグリセリドよりもむしろ熱エネルギーへの変
換）を通して媒介されると信じられている。DHEAによる
熱発生効果は、ミトコンドリアのグリセロール３−ホス
フェートデヒドロゲナーゼ（G3P−DH）及び細胞質ゾル
のリンゴ酸酵素（ME）を含む熱発生酵素の合成を刺激す
るDHEAの能力の結果であると信じられている。

残念ながら、体重抑制を達成するのに必要な投与量
が、性ホルモンの濃度の実質上の増加を含む著しく不利
な副作用をしばしば引き起こすので、DHEAは一般に体重
抑制の治療薬として有効ではないと考えられている。

従って、性ホルモンの合成を刺激する不利な副作用を
持つことなくDHEAの体重抑制特性を有する治療薬は極め
て有益であろう。さらに、薬剤が、DHEAに関連して増加
した体重抑制活性を持つ場合、このような治療薬の効果
は著しく増強されるであろう。

発明の要約 体重維持および／または減量（後記本文中、集合的に
「体重抑制」と記載される）を促進するための方法は、
所望でない性ホルモンの合成の生物学的応答を引き起こ
すことには実質的に有効ではないが、所望の体重抑制を
促進する生物学的応答を刺激するのに有効である、Δ５
−アンドロステンの有効に体重を抑制する量を用いて被
検者を治療する手段を含む。

所望でない生物学的応答なしに、所望の有用な生物学
的な応答を提供するΔ５−アンドロステンは下記のもの
を包含する： Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17−オ
ン （１） Δ５−アンドロステン−３β−オール−7,17−ジオン
（２） Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
（３） Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
オン （４） Δ５−アンドロステン−３β−アセトキシ−7,16,17
−トリオン （５） Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジヒドロキシ−
7,17−ジオン （６） Δ５−アンドロステン−３β−プロピオノキシ−16β
−アセトキシ−7,17−ジオン （７） Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
−16−オン （８） Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−7,16
−ジオン （９） Δ５−アンドロステン−３β,16α,17β−トリオール
−７−オン （10） ならびにそれらの誘導体（該誘導体中、ヒドロキシルま
たはケト置換基の１またはそれ以上は加水分解によって
上記化合物に変換できる基である）。

このような加水分解され得る基の例は、（ｉ）直鎖ま
たは枝分かれ鎖の、飽和または不飽和の炭素原子数２な
いし22の脂肪酸、（ii）炭素原子数７ないし12の芳香族
酸、（iii）ステロイドにおいてカルボキシル基一つの
みがヒドロキシル基（類）によってエステル化されてい
る炭素原子数３またはそれより炭素原子数の多いジカル
ボン酸、あるいは（iv）無機酸例えば硫酸または燐酸、
からなる群から選択された酸を用いてエステル化されて
いるヒドロキシル基を含む。

最良の形態を包含する発明の詳細な説明 下で同定されるΔ５−アンドロステンは食欲に影響を
与えることなしに、および性ホルモンの製造を刺激する
ことなしに体重制御を促進する能力を含む特性のユニー
クな組合せを有する。

Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17−オ
ン （１） Δ５−アンドロステン−３β−オール−7,17−ジオン
（２） Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
（３） Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
オン （４） Δ５−アンドロステン−３β−アセトキシ−7,16,17
−トリオン （５） Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジヒドロキシ−
7,17−ジオン （６） Δ５−アンドロステン−３β−プロピオノキシ−16β
−アセトキシ−7,17−ジオン （７） Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
−16−オン （８） Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−7,16
−ジオン （９） Δ５−アンドロステン−３β,16α,17β−トリオール
−７−オン （10） および１個またはそれ以上のヒドロキシルまたはケト置
換基が加水分解によりそれらに変換され得る基である上
記化合物の誘導体。

そのような加水分解性基の例は（ｉ）ノルマルまたは
分岐した、飽和または不飽和の炭素原子数２ないし22の
脂肪酸、（ii）炭素原子数７ないし12の芳香族酸、（ii
i）炭素原子数３またはそれ以上のジカルボン酸であっ
て、その中のカルボキシル基の１個だけがステロイド上
でヒドロキシル基にエステル化されているもの、および
（iv）無機酸、例えば硫酸およびリン酸からなる群から
選択される酸でエステル化されたヒドロキシル基を包含
する。

これらのステロイドはまた、カルバメートまたは腸
管、血液および／または体組織内に特定のステロイドを
放出し得るようなその他の誘導体として投与され得る。
所望の生物学的活性はステロイド部分の作用である。あ
る部分（基）の誘導はステロイドの安定化、ステロイド
の天然の風味（におい，味等）にさらに風味を付与する
こと、もしくは曖昧にすること、またはステロイドの吸
収の速度に影響を与えること等のさまざまな有用な作用
を果たし得る。

合成 （１）Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17
−オン（７α−ヒドロキシDHEA） Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17−オ
ン（７α−ヒヒドロキシDHEA）は以下の化合物を順次合
成することにより市販のDHEAアセテートから合成され得
る： Δ５−アンドロステン−３β−ヒドロキシ−17−オン
アセテート（DHEAアセテート） Δ５−アンドロステン−３β−ヒドロキシ−７−ブロ
モ−17−オンアセテート（７−Br DHEAアセテート） Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジヒドロキシ−17
−オンジアセテート（７−OH DHEAジアセテート） Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジヒドロキシ−17
−オン（７−ヒドロキシDHEA）。

Δ５−アンドロステン−３β−ヒドロキシ−７−ブロ
モ−17−オンアセテート（７−ブロモDHEAアセテート）
はΔ５−アンドロステン−３β−ヒドロキシ−17−オン
アセテート（DHEAアセテート）を臭化剤、例えばジブロ
マンチン（1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイ
ン）またはＮ−ブロモスクシンイミドと反応させること
によりDHEAアセテートから合成され得る。７−ブロモDH
EAアセテートは不安定であり、そして工程の次の段階に
おいてすぐに使用されなければならない。

７−ブロモDHEAアセテートは７α−ブロモおよび７β
−ブロモの異性体混合物からなる。異性体混合物は、Co
nfalone,P.N.,Kulesha,I.D.およびUskokovic,M.R.Jour.
Org.Chem.,vol.46,pp1030−1032（1981）にコレステロ
ール誘導体を平衡化させるために記載された方法に従っ
て７α−ブロモDHEAアセテートに平衡化させ得る。具体
的に、７−ブロモDHEAアセテートの異性体混合物を冷却
した無水LiBrと接触させ、そして光から遮断し、７αお
よび７βの異性体混合物からの生成物を優先的に７αに
変換する。

Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジヒドロキシ−17
−オンジアセテート（７−ヒドロキシDHEAジアセテー
ト）は７−ブロモDHEAアセテートを氷酢酸および粉末酢
酸銀の混合物と適当な溶媒、例えば塩化メチレンおよび
アセトンの混合物中室温で反応させることにより７−ブ
ロモDHEAアセテートから合成され得る。

Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジヒドロキシ−17
−オン（７−ヒドロキシDHEA）は７−ヒドロキシDHEAジ
アセテートをメタノール中に溶解させ、そして溶解させ
た７−ヒドロキシDHEAジアセテートを適当な塩基、例え
ばNa₂CO₃を含有する水溶液と反応させることにより７−
ヒドロキシDHEAジアセテートから合成され得る。

合成された７−ヒドロキシDHEAは次いで、（ｉ）メタ
ノールを真空中で蒸発させ、（ii）７−ヒドロキシDHEA
を適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中に抽出し、
（iii）有機溶媒を真空中で蒸発させ、（iv）７−ヒド
ロキシDHEAを含有する抽出された固体を適当な有機溶
媒、例えばエタノールと共沸乾燥させ、（ｖ）抽出され
た固体をアセトン中に溶解し、次いで（vi）アセトン溶
液にヘキサンを添加して、Δ５−アンドロステン−３
β,7α−ジオール−17−オン（７−ヒドロキシDHEA）の
精製結晶を製造する。

Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17−オ
ン（７α−ヒドロキシDHEA）結晶の第２の回収物は得ら
れた溶液を室温未満に冷却することにより得られ得る。

（２）Δ５−アンドロステン−３β−オール−7,17−ジ
オン（７−ケトDHEA） Δ５−アンドロステン−３β−オール−7,17−ジオン
（７−ケトDHEA）は以下の化合物を順次合成することに
より市販のDHEAアセテートから合成され得る： ３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−17オン
（DHEAアセテート） ３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジ
オン（７−オンDHEAアセテート） Δ５−アンドロステン−３β−ヒドロキシ−7,17−ジ
オン（７−オンDHEA）。

３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジ
オン（７−オンDHEAアセテート）は３β−アセトキシ−
Δ５−アンドロステン−17オン（DHEAアセテート）を酸
化剤CrO₃とFieser,L.F.,Jour.Am.Chem.Soc.,vol.75,pp4
386−4394（1953）に概略が記載された方法に従って反
応させることによりDHEAアセテートから合成され得る。

Δ５−アンドロステン−３β−ヒドロキシ−7,17−ジ
オン（７−オンDHEA）は７−ヒドロキシDHEAの合成およ
び精製に関連して上記した脱エステル化および精製工程
を行うことにより７−オンDHEAアセテートから合成さ
れ、そして精製され得る。

（３）Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオ
ール（７α−ヒドロキシ−アンドロステンジオール） Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
（３）は以下の化合物を順次合成することにより市販の
アンドロステンジオール−ジアセテートから合成され得
る： Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−ジア
セテート（20） Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
ブロモ−ジアセテート（21） Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
−3,7,17−トリアセテート（22） Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
（３）。

Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
ブロモジアセテート（21）はΔ５−アンドロステン−３
β,17β−ジオール−ジアセテート（20）を臭化剤、例
えばジブロマンチン（1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒ
ダントイン）またはＮ−ブロモスクシンイミドと反応さ
せることにより市販のΔ５−アンドロステン−３β,17
β−ジオール−ジアセテート（20）から合成され得る。
合成された７−ブロモ−アンドロステンジオールジアセ
テート（21）は不安定であり、そしてすぐに使用されな
ければならない。

７−ブロモ−アンドロステンジオールジアセテート
（21）は７α−ブロモ−アンドロステンジオールジアセ
テート（21a）および７β−ブロモ−アンドロステンジ
オールジアセテート（21b）の異性体混合物を含有し、
該混合物はConfalone,P.N.,Kulesha,I.D.およびUskokov
ic,M.R.Jour.Org.Chem.,vol.46,pp1030−1032（1981）
に記載された方法に従って７α−ブロモ−アンドロステ
ンジオール（21a）に平衡化させ得る。具体的に、７−
ブロモ−アンドロステンジオールジアセテートの異性体
混合物（21aおよび21b）を無水LiBrと接触させ、そして
光から遮断し、７αおよび７βの異性体混合物からの生
成物を優先的に７αに変換する。

Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
−3,7,17−トリアセテート（22）は７α−ブロモ−アン
ドロステンジオールジアセテート（21a）を氷酢酸およ
び酢酸銀の混合物と適当な溶媒、例えば塩化メチレンお
よびアセトンの混合物中で反応させることにより７α−
ブロモ−アンドロステンジオールジアセテート（21a）
から合成され得る。

Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
（３）はメタノール中の７α−ヒドロキシ−アンドロス
テンジオールトリアセテート（22）を適当な塩基、例え
ばNa₂CO₃を含有する水溶液と反応させることにより７α
−ヒドロキシ−アンドロステンジオールトリアセテート
（22）から合成され得る。

合成された７α−ヒドロキシ−アンドロステンジオー
ル（３）は次いで、（ｉ）メタノールを真空中で蒸発さ
せ、（ii）７α−ヒドロキシ−アンドロステンジオール
（３）を適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中に抽
出し、（iii）有機溶媒を真空中で蒸発させ、（iv）７
α−ヒドロキシ−アンドロステンジオール（３）を含有
する抽出された固体を適当な有機溶媒、例えばエタノー
ルと共沸乾燥させ、（ｖ）抽出された固体をアセトン中
に溶解し、次いで（vi）アセトン溶液にヘキサンを添加
して、Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオ
ール（７α−ヒドロキシ−アンドロステンジオール）
（３）の精製結晶を製造する。

Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
結晶の第２の回収物は得られた溶液を室温未満に冷却す
ることにより得られ得る。

（４）Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−
７−オン（７−ケト−アンドロステンジオール） Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
オン（４）は以下の化合物を順次合成することにより市
販のアンドロステンジオール−ジアセテートから合成さ
れ得る： Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
オン−ジアセテート（41） Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
オン（４）。

Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
オン−ジアセテート（41）はΔ５−アンドロステン−３
β,17β−ジオール−ジアセテート（アンドロステンジ
オール−ジアセテート）（40）を酸化剤CrO₃とFieser,
L.F.,Jour.Am.Chem.Soc.,vol.75,pp4386−4394（1953）
に概略が記載された方法に従って反応させることにより
該アンドロステンジオール−ジアセテート（40）から合
成され得る。

Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−
オン（７−ケト−アンドロステンジオール（４）は７α
−ヒドロキシDHEAジアセテートから７α−ヒドロキシDH
EA（１）の合成および精製に関連して上記した脱エステ
ル化および精製工程を行うことによりΔ５−アンドロス
テン−３β,17β−ジオール−７−オン−ジアセテート
（41）から合成され、そして精製され得る。

（５）Δ５−アンドロステン−３β−アセトキシ−7,1
6,17−トリオン Δ５−アンドロステン−３β−アセトキシ−7,16,17
−トリオン（５）は以下の化合物に順次変換することに
より市販のDHEAアセテートから合成され得る： ３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−17−オン
（DHEA−アセテート）を ３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジ
オン（51）に、これを ３β−アセトキシ−17−ヒドロキシ−Δ5,Δ16−アン
ドロスタジエン−７−オン−トリメチルシリルエーテル
（52a）30％および ３β−トリメチルシリルアセトキシ−17−ヒドロキシ
−Δ5,Δ16−アンドロスタジエン−７−オン−トリメチ
ルシリルエーテル（52b）70％に、これらを ３β−アセトキシ−16−フェニルセレノ−Δ５−アン
ドロステン−7,17−ジオン（53a）および ３β−トリメチルシリルアセトキシ−16−フェニルセ
レノ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン（53b）
に、これを ３β−アセトキシ−16−フェニルセレノ−Δ５−アン
ドロステン−7,17−ジオン（53a）に、これを ３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−16−フェ
ニルセレノ−7,17−ジオン（54）および ３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−16−フェ
ニルセレノ−16−ｍ−クロロベンゾエート7,17−ジオン
（55b）に、これらを ３β−アセトキシ−16−ｍ−クロロベンゾエート−Δ
5,Δ15−アンドロスタジエン−7,17−ジオン（56）およ
び ３β,16−ジアセトキシ−Δ5,Δ15−アンドロスタジ
エン−7,17−ジオン（57）に、これらを ３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,16,17
−トリオン（５）に変換する。

３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジ
オン（51）は３−β−アセトキシ−Δ５−アンドロステ
ン−17−オン（DHEA−アセテート）を酸化剤CrO₃とFies
er,L.F.,Jour.Am.Chem.Soc.,vol.75,pp4386−4394（195
3）に概略が記載された方法に従って反応させることに
より該DHEA−アセテートから合成され得る。

３β−（トリメチルシリル）アセトキシ−17−ヒドロ
キシ−Δ5,Δ16−アンドロスタジエン−７−オントリメ
チルシリル−アンドロスタジエン−７−オントリメチル
シリルエーテル（52a）70％の混合物は３β−アセトキ
シ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン（51）をリチ
ウムジイソプロピルアミドと、トリメチルクロロシラン
の存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中−
78℃で反応させることにより３β−アセトキシ−Δ５−
アンドロステン−7,17−ジオン（51）から合成され得
る。

３β−アセトキシ−16−フェニルセレノ−Δ５−アン
ドロステン−7,17−ジオン（53a）および３β−（トリ
メチルシリル）アセトキシ−16−フェニルセレノ−Δ５
−アンドロステン−7,17−ジオン（53b）は、３β−ア
セトキシ−17−ヒドロキシ−Δ5,Δ16−アンドロスタジ
エン−７−オントリメチルシリルエーテル（52a）およ
び３β−トリメチルシリルアセトキシ−17−ヒドロキシ
−Δ5,Δ16−アンドロスタジエン−７−オントリメチル
シリルエーテル（52b）の混合物をベンゼンセレネニル
クロリドとピリジンおよび適当な溶媒、例えばテトラヒ
ドロフランの存在下、−78℃で反応させることにより、
それぞれ上記化合物52aおよび52bから合成され得る。

（53）混合物をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロ
リドと適当な溶媒系、例えばエーテル−ジクロロメタン
−テトラヒドロフラン−水中で処理することにより、
（53）混合物内で（53b）を（53a）に変換するために、
（53）混合物の（53b）画分上のC₃炭素原子に結合した
炭素シリル化アセテートは脱シリル化されてもよい。

３β,16−ジアセトキシ−Δ５−アンドロステン−16
−フェニルセレノ−7,17−ジオン（54）は、３β−アセ
トキシ−16−フェニルセレノ−Δ５−アンドロステン−
7,17−ジオン（53a）をIkota,N.;Ganem,B.Jour.Org.Che
m.,vol.43,pp.1607−1608（1978）に概略記載したセレ
ノ−プンメレール反応に供することにより３β−アセト
キシ−16−フェニルセレノ−Δ５−アンドロステン−7,
17−ジオン（53a）から合成され得る。要するに、３β
−アセトキシ−16−フェニルセレノ−Δ５−アンドロス
テン−7,17−ジオン（53a）はｍ−クロロパー安息香酸
および無水酢酸と適当な溶媒中で順次反応させる。３β
−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−16−フェニルセ
レノ−16−ｍ−クロロベンゾエート−7,17−ジオン（5
5）はまたこの反応の間に合成される。

３β,16−ジアセトキシ−Δ5,Δ15−アンドロスタジ
エン−7,17−ジオン（57）は３β,16−ジアセトキシ−
Δ５−アンドロステン−16−フェニルセレノ−7,17−ジ
オン（55）から酸化的脱水素化により合成され得る。
（55）と存在する３β−アセトキシ−Δ５−アンドロス
テン−16−フェニルセレノ−16−ｍ−クロロベンゾエー
ト−7,17−ジオン（54）は、所望によりクロマトグラフ
ィーにより分離され得る３β−アセトキシ−16−ｍ−ク
ロロベンゾエート−Δ5,Δ15−アンドロスタジエン−7,
17−ジオン（56）を製造する。

３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,16,17
−トリオン（５）は３β−アセトキシ−Δ5,Δ15−アン
ドロスタジエン−16−ｍ−クロロベンゾエート−7,17−
ジオン（56）および／または３β,16−ジアセトキシ−
Δ5,Δ15−アンドロスタジエン−7,17−ジオン（57）を
トリエチルアミンとメタノール中で処理することにより
合成され得る。

（６）Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジヒドロキ
シ−7,17−ジオン（７−ケト−16α−ヒドロキシDHEA） ３β,16α−ジヒドロキシ−Δ５−アンドロステン−
7,17−ジオンはDHEAプロピオネートから以下の順序で合
成され得る。DHEAプロピオネートはDHEAの単純なエステ
ル化により製造され得る。

３β−プロピオノキシ−Δ５−アンドロステン−17−
オン（DHEAプロピオネート）を ３β−プロピオノキシ−Δ５−アンドロステン−7,17
−ジオン（61）に、これを ３β−プロピオノキシ−17−ヒドロキシ−Δ5,Δ16−
アンドロスタジエン−７−オントリメチルシリルエーテ
ル（62）に、これを ３β−プロピオノキシ−16α−ヒドロキシ−Δ５−ア
ンドロステン−7,17−ジオン（63）に、これを ３β,16α−ジヒドロキシ−Δ５−アンドロステン−
7,17−ジオン（６）に変換する。

３β−プロピオノキシ−Δ５−アンドロステン−7,17
−ジオン（61）（NMRが表８にまとめられている）は３
β−プロピオノキシ−Δ５−アンドロステン−17オン
（DHEAプロピオネート）を酸化剤CrO₃とFieser,L.F.,Jo
ur.Am.Chem.Soc.,vol.75,pp4386−4394（1953）に概略
が記載された方法に従って反応させることにより該DHEA
−プロピオネートから合成され得る。

３β−プロピオノキシ−17−ヒドロキシ−Δ5,Δ16−
アンドロスタジエン−７−オントリメチルシリルエーテ
ル（62）は３β−プロピオノキシ−Δ５−アンドロステ
ン−7,17−ジオン（61）をリチウムジイソプロピルアミ
ドと、トリメチルクロロシランの存在下、適当な溶媒、
例えばテトラヒドロフラン中−78℃で反応させることに
より３β−プロピオノキシ−Δ５−アンドロステン−7,
17−ジオン（61）から合成され得る。

３β−プロピオノキシ−16α−ヒドロキシ−Δ５−ア
ンドロステン−7,17−ジオン（63）は、３β−プロピオ
ノキシ−17−ヒドロキシ−Δ5,Δ16−アンドロスタジエ
ン−７−オントリメチルシリルエーテル（62）からｍ−
クロロパー安息香酸とのテトラヒドロフラン中での酸
化、およびそれに次ぐ1N HC1との処理により合成され
得る。

最終的な所望の生成物３β,16α−ジヒドロキシ−Δ
５−アンドロステン−7,17−ジオン（６）は次いで３β
−プロピオノキシ−16α−ヒドロキシ−Δ５−アンドロ
ステン−7,17−ジオン（63）からメタノール中の硫酸と
の処理により合成され得る。

（７）Δ５−アンドロステン−３β−プロピオノキシ−
16β−アセトキシ−7,17−ジオン（７−ケト−16β−ア
セトキシDHEAプロピオネート） Δ５−アンドロステン−３β−プロピオノキシ−16β
−アセトキシ−7,17−ジオン（７）は、上記の一連の反
応に従って製造されたΔ５−アンドロステン−３β−プ
ロピオノキシ−16α−ヒドロキシ−7,17−ジオン（63）
から合成され得る。Δ５−アンドロステン−３β−プロ
ピオノキシ−16α−ヒドロキシ−7,17−ジオンはHughe
s,D.L.;Reamer,R.A.;Bergan,J.J.;Grabowski,E.J.J.Jou
r.Am.Chem.Soc.,vol.110,pp.6487−6491に記載されたミ
ツノブ（Mitsunobu）条件に従って処理されて、配置を
変換し、そして16個のヒドロキシル基をアセチル化す
る。

（８）Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオ
ール−16−オン Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
−16−オン８（８）は、Δ５−アンドロステン−３β,1
6α−ジヒドロキシ−17−オンジアセテート（81）から
合成できる。出発物質：Δ５−アンドロステン−３β,1
6α−ジヒドロキシ−17−オンジアセテート（81）は、N
umazawa,M.and Osawa,Y.Streroids,vol.32,p519（197
8）に記載された方法に従って製造できる。

Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジアセトキシ−
７−ブロモ−17−オン（82）は、Δ５−アンドロステン
−３β,16α−ジアセトキシ−17−オン（81）を臭素化
剤、例えばジブロモマンチン（1,3−ジブロモ−5,5−ジ
メチルヒダントイン）と反応させることにより、Δ５−
アンドロステン−３β,16α−ジアセトキシ−17−オン
（81）から製造できる。Δ５−アンドロステン−３β,1
6α−ジアセトキシ−７−ブロモ−17−オン（82）は、
不安定でありその方法の次の段階で直ぐ使用さなければ
ならない。

Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジアセトキシ−
７−ブロモ−17−オン（82）は、７α−ブロモと７β−
ブロモ−異性体の異性体混合物を含有する。その異性体
混合物は、Confalone,P.N.,Kulesha,I.D.,and Uskokovi
c,M.R.Jour.Org.Chem.,vol.46,pp1030−1032（1981）中
にコレステロール誘導体を平衡化するために記載された
方法に従って、７α−ブロモ体へ平衡化されてもよい。

即ち、異性体混合物を冷無水LiBrと接触させそして光
から遮断して、その生成物を７αと７βの異性体混合物
から７αが主であるものに変換する。

Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジアセトキシ−
７α−ヒドロキシ−17−オン（83）を、Δ５−アンドロ
ステン−３β,16α−ジアセトキシ−７α−ブロモ−17
−オン（82）から、Δ５−アンドロステン−３β,16α
−ジアセトキシ−７α−ブロモ−17−オン（82）を氷酢
酸と酢酸銀粉末の混合物と室温で適当な溶媒中、例えば
塩化メチレンとアセトンの混合物中で、反応させること
により合成してもよい。この反応では、Δ５−アンドロ
ステン−３β,7α,16α−トリアセトキシ−17−オンも2
0％の収率で生成する。

Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリヒドロ
キシ−16−オン（８）は、Δ５−アンドロステン−３
β,16α−ジアセトキシ−７α−ヒドロキシ−17−オン
（83）から、Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジア
セトキシ−７α−ヒドロキシ−17−オン（83）を室温で
K₂CO₃のメタノール溶液に溶解しそしてその溶液を２時
間にわたり攪拌することにより、合成できる。そのアル
カリ性溶液は、17−ケト型をエノール化してより安定な
17−ヒドロキシ−16−オン型にする。次に、Δ５−アン
ドロステン−３β,7α,17−トリヒドロキシ−16−オン
（８）は、不溶性の塩をろ過して除き、メタノールを減
圧下留去し、クロマトグラフィーによる精製と化合物の
抽出により単離できる。そのステロイドは、熱メタノー
ル／エーテル溶液から冷却により結晶化する。

（９）Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−
7,16−ジオン Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−7,16
−ジオンは、３β−プロピオノキシ−16α−ヒドロキシ
−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン（63）から、３
β−プロピオノキシ−16α−ヒドロキシ−Δ５−アンド
ロステン−7,17−ジオン（63）をメタノール中で５％重
炭酸ナトリウム水溶性で処理することにより合成でき
る。

（10）Δ５−アンドロステン−３β,16α,17β−トリオ
ール−７−オン Δ５−アンドロステン−３β,16α,17β−トリオール
−７−オン（10）は、３β,16α,17β−トリアセトキシ
−Δ５−アンドロステンから、３β,16α,17β−トリア
セトキシ−Δ５−アンドロステンを、Fieser,L.F.,Jou
r.Am.Chem.Soc.,vol.75,pp4386−4394（1953）に略述さ
れている方法に従って酸化剤のCrO₃と反応させ、続いて
アセチル基を加水分解することにより合成できる。

それによって不当に制限することを意図することなし
に、上で同定したステロイドを、生理学的活性を喪失す
ることなしに、いろいろの有機酸と硫酸又はリン酸のよ
うな無機酸によりヒドロキシル基をエステル化すること
により変形されてもよいと確信される。

治療 治療対象は、ここで特定されたステロイドを使用する
経口または注射を包含する一般的方法により治療されて
よい。多くの因子が所望の生理学的応答を得るのに要求
される薬量に影響を与えるものの、体重100キログラム
当たり、日当たり、約0.1ないし２グラム、好ましくは
0.5ないし２グラムでの治療が、体重調節を制御するの
に概して有効であるだろう。体重100キログラム当た
り、日当たり、0.1グラムより少ない薬量は、体重増加
を防ぐのに概して無効であるものの、体重100キログラ
ム当たり、日当たり、約２グラムより多い薬量は、治療
経費を増すに係わらずそれに相当する治療効果が上がら
ない。治療対象に投与される最適薬量は、最適薬量がそ
の時の身体組成（脂質パーセント）、所望の効果（体重
増加維持 対 体重減少）、個々の食習慣（日当たりカ
ロリー摂取量）等に依存するので、その場合に特異的で
ある。期待されるように、各々のプログラムではカロリ
ー摂取は同量であると仮定するならば、体重減少促進の
目的のために対象に投与される薬量は、体重維持を促進
するのに必要な薬量より多いであろう。

それによって不当に制限されることを意図することな
しに、ここで特定されたステロイドは、グリセロール−
３−リン酸デヒドロケナーゼとリンゴ酸酵素のような発
熱酵素の生産促進を仲介するために実際に係わる最終代
謝物へのDHEAの変換への経路に沿った代謝中間体である
とわれわれは信じている。

治療対象は、ここで特定されたステロイドの一種でも
って、スケジュールの実質的にいかなる時にも処理され
てよい。ここで特定されたステロイドは、ステロイドそ
のものが体内に活性状態で存在している間並びにステロ
イドにより誘導された発熱酵素の増加した濃度が上昇し
たままでいる間、体重調節するのを促進するのに有効で
あると信じられている。ステロイドとそれにより誘導さ
れる発熱酵素のin vivo life expectancyは依然として
十分に知られていない。しかし、ステロイドそのものは
体内に保存されずそして投与の数日内に排出されるか及
び／又は不活性化されると信じられている。従って、最
適に有効にするためには、処理中の対象は、毎日又は２
日毎に処理されるべきである。都合上、治療中の対象
は、最大より少ない性能でも容認されるならば、より少
ない頻度で例えば１週に一度で処理されてもよい。投薬
量と投薬速度に影響を与える要因から明瞭なように、各
々の個別の対象は注意深くそして頻繁に見直されそして
投薬量及び／又は投薬速度は個々の状況に合わせて変更
されなければならない。

実 施 例 実施例Ｉ （ステロイド１） 合成 Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17−オン （段階１）磁気攪拌機と還流コンデンサを付けた２リ
ットル、３頚の丸底フラスコ中へ、1000mlのヘキサン
（b.p.69−71゜）,10グラム（0.03モル）のDHEAアセテ
ートおよび13.6g（0.16モル）のNaHCO₃を入れて第一混
合物を形成した。その第一混合物をN₂雰囲気下に置き、
絶えず攪拌しながら還流するまで加熱した。その還流し
ている第一混合物中へ臭素化剤としての6.11グラム（0.
021モル）のジブロマンチン（1,3−djbromo−5,5−ジメ
チルヒダントイン）を添加して第二混合物を形成した。
その第二混合物は、次第にオレンジ色に変化しその後そ
れは薄い白／黄色に急速に変化した。第二混合物を、30
分間にわたり還流し、室温に冷却しそして焼結ガラス漏
斗を通過させてろ過した。そのろ過残を50mlの塩化メチ
レンで洗浄しそして合わせたろ液を35℃以下の温度で乾
燥した。残留分（Δ５−アンドロステン−３β−オール
−７−ブロモ−17−オン）は貯蔵するのには不安定であ
り、次の段階２に直ぐ使用した。

（階段２）残留物を、１リットルの栓付フラスコ中で
80mlの塩化メチレンに磁気攪拌機で再溶解し、氷浴中に
入れた。再溶解したろ液へ、320mlの氷冷アセトン中の8
gの無水LiBrを添加して第三混合物を形成した。第三混
合物を光から遮断し、３時間にわたり連続的に攪拌し
た。主にΔ５−アンドロステン−３β−オール−７α−
ブロモ−17−オンを含有する得られた混合物を室温に暖
めそして次の段階３に直ぐ使用した。

（段階３）磁気攪拌機を附した500mlフラスコに、320
mlの塩化メチレン、80mlの氷酢酸と26グラムの酢酸銀を
添加して、第一懸濁液を形成した。

第一懸濁液を20分間にわたり室温で連続的に攪拌し
た。攪拌した第一懸濁液を絶えず攪拌しながら、Δ５−
アンドロステン−３β−オール−７α−ブロモ−17−オ
ンが主である第三混合物中に添加して、第二懸濁液を形
成した。その第二懸濁液を30分間にわたり室温で絶えず
攪拌した後、その懸濁液を焼結ガラス漏斗を通過させて
ろ過し、固体のろ過残を分離した。ろ過した固体のろ過
残を100mlの塩化メチレンで濯いだ。液を1000mlの水で
３回、1000mlの５％NaHCO₃溶液で１回、そして更に２回
水で洗浄した。次いで、Δ５−アンドロステン−３β,7
α−ジオール−17−オンジアセテートを含有する有機混
合物をロータリエバポレータ上で乾涸した。

（段階４）乾燥した抽出固体を磁気攪拌機と還流コン
デンサーを付けた１リットル,3頚フラスコ中で500mlの
メタノールに再溶解して第四混合物を形成した。第四混
合物をN₂雰囲気下に置き、絶えず攪拌しながら還流する
まで加熱した。その第四混合物中へ250mlの５％Na₂CO₃
水溶液を添加して第五混合物を形成した。第五混合物を
絶えず攪拌しながら45分間にわたり還流した。メタノー
ルをロータリエバポレータ上で留去して水性の第五混合
物を、氷酢酸の適当量で注意深くpH7にした。中和した
第五混合物を100mlの塩化メチレンで２回抽出した。Δ
５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17−オンの
塩化メチレン溶液をロータリエバポレータ上でほぼ乾涸
し、無水エタノールで共沸して乾燥し、そしてアセトン
で２回共沸して乾燥した。暖アセトンを乾燥した抽出固
体へ、固体が完全に溶解するまで添加して、第六混合物
を形成した。ヘキサンを、第六混合物に混合物が曇り始
めるまで添加し、その時点でΔ５−アンドロステン−３
β,7α−ジオール−17−オンの結晶が室温で形成し始め
た。

Δ５−アンドロステン−３β,7α−ジオール−17−オ
ンの結晶の第二取得物は、残った第六混合物を冷却する
ことにより得られた。

その結晶は187−189℃で融解した。アセトン／ヘキサ
ンから再結晶するとそれは192−193℃で融解した。

実施例II （ステロイド１） 合成 Δ５−アンドロステン−３β,7（αβ）−ジオール−17
−オン Δ５−アンドロステン−３β,7（αβ）−ジオール−
17−オンは、段階２を除いて、段階１からの乾涸した濾
液を段階３のための製造で単に塩化メチレン80ml中に再
溶解する以外は、実施例Ｉに記載された方法に従って製
造された。

実施例III （ステロイド２） 合成 Δ５−アンドロステン−３β−オール−7,17−ジオン （段階１）磁気攪拌機を付けそして水浴中に入れた50
mlフラスコ中に6.5mlの無水酢酸、23mlの酢酸、1.7グラ
ムの酢酸ナトリウムそして２グラムのDHEAアセテートを
入れて、第一混合物を形成した。第一混合物中へ２グラ
ムの三酸化クロムを30分間にわたって添加し第二混合物
を形成した。第一混合物を絶えず56−58℃の温度に保ち
そして三酸化クロムの添加の間連続的に攪拌した。次い
で、第二混合物を56−58℃に保ちそして更に１時間連続
的に攪拌した後、第二混合物を冷却しそして連続的に攪
拌しながら600mlの氷水中へゆっくりと注入して沈澱を
形成した。羊毛状の沈澱物を焼結ガラス漏斗上に集めそ
して緑色が消えるまで水で洗浄した。P₂O₅上で減圧下乾
燥した後、生成物を熱メタノール中に溶解しそして結晶
化して実質的に純粋なΔ５−アンドロステン−３β−ア
セトキシ−7,17−ジオンを得た：融点184−185℃。

（段階２）沈澱物を、磁気攪拌機と還流コンデンサー
を付けた１リットルの、３頚の、丸底フラスコの中で50
0mlのメタノールに再溶解して第三混合物を形成した。
その第三混合物をN₂雰囲気下に置き、還流するまで常時
攪拌下加熱した。その第三混合物中に250mlの５％Na₂CO
₃溶液を添加して第四混合物を形成した。その第四混合
物を常時攪拌下45分間にわたり還流した。メタノールを
ロータリエバポレータ上で留去しそして水性の第四混合
物を注意深く氷酢酸の適当量でpH7にした。中和した第
四混合物を100mlの塩化メチレンで２回抽出し、二つの
塩化メチレン部分を合わせそして塩化メチレンを減圧下
留去した。次いで、抽出した固体を、１番目に無水エタ
ノールでそして２番目にアセトンで２回、共沸的に乾燥
した。メタノールを、固体が完全に溶解するまで、乾
燥、抽出した固体に添加して第五混合物を形成した。ヘ
キサンを、第五混合物に、混合物が曇り始めるまで添加
し、その時点でΔ５−アンドロステン−３β−オール−
7,17−ジオンの結晶が室温で形成した。

Δ５−アンドロステン−３β−オール−7,17−ジオン
の２番目の取得物は、残りの第六混合物を冷却すること
により得られた。

得られた生成物は、235−238℃の融点を持つ。

実施例IV （ステロイド３） 合成 Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール （段階１）磁気攪拌機と還流コンデンサーを付けた２
リットルの丸底フラスコ中へ、1000mlのヘキサン（b.p.
69−71゜）、10グラム（0.03モル）のΔ５−アンドロ
ステン−３β,17β−ジオールジアセテートと13.6グラ
ム（0.16グラム）のNaHCO₃を入れて、第一混合物を形成
した。その第一混合物をN₂雰囲気下に置き、常時攪拌下
加熱して還流した。その還流している第一混合物中へ6.
11g（0.021モル）の臭素化剤としてのジブロモマンチン
（1,3−dibromo−5,5−ジメチルヒダントイン）を添加
して第二混合物を形成した。その第二混合物は、次第に
オレンジ色に変化しその後それは薄い白／黄色に急速に
変化した。第二混合物を、30分間にわたり還流し、室温
に冷却しそして焼結ガラス漏斗を通過させてろ過した。
そのろ過残を50mlの塩化メチレンで洗浄しそして35℃以
下の温度でロータリエバポレータ上で乾燥した。乾涸し
た濾液（Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール
−７−ブロミド）は貯蔵するのには不安定であり、次の
段階２に直ぐ使用した。

（段階２）乾涸した濾液を、フラスコ中で80mlの塩化
メチレンに磁気攪拌機で再溶解し、氷浴中に入れた。再
溶解したろ過物へ、320mlの氷冷アセトン中の8gの無水L
iBrを添加して第三混合物を形成した。第三混合物を光
から遮断し、３時間にわたり連続的に攪拌した。主にΔ
５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７α−ブ
ロマイドを含有する得られた混合物を室温にまで暖めそ
して次の段階３に直ぐ使用した。

（段階３）磁気攪拌機を附した500mlフラスコに、320
mlの塩化メチレン、80mlの氷酢酸と26グラムの酢酸銀を
添加して、第一懸濁液を形成した。

第一懸濁液を20分間にわたり室温で連続的に攪拌し
た。攪拌した第一懸濁液を絶えず攪拌しながら、Δ５−
アンドロステン−３β,17β−ジオール−７α−ブロミ
ドが主である第三混合物中に添加して、第二懸濁液を形
成した。その第二懸濁液を30分間にわたり室温で絶えず
攪拌した後、その懸濁液を焼結ガラス漏斗を通過させて
ろ過した。ガラス漏斗上に保持されたろ過残を10mlの塩
化メチレンで濯いだ。液を1000mlの水で３回洗浄し、10
00mlの５％NaHCO₃溶液で中和し、そして更に２回水で洗
浄した。Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリ
オール−3,17−ジアセテートを含有する得られた混合物
をロータリエバポレータ上で乾涸した。

（段階４）乾燥した抽出固体を磁気攪拌機と還流コン
デンサーを付けた１リットル,3頚フラスコ中で500mlの
メタノールに再溶解して第四混合物を形成した。第四混
合物をN₂雰囲気下に置き、絶えず攪拌して還流するまで
加熱した。その第四混合物中へ250mlの５％Na₂CO₃水溶
液を添加して第五混合物を形成した。第五混合物を絶え
ず攪拌しながら45分間にわたり還流した。メタノールを
ロータリエバポレータ上で留去して水性の第五混合物
を、氷酢酸の適当量で注意深くpH7にした。中和した第
五混合物を100mlの塩化メチレンで２回抽出し、合わせ
た抽出物を減圧下蒸０した。抽出固体（Δ５−アンドロ
ステン−３β,7α,17β−トリオール）を、蒸水エタノ
ールで共沸して乾燥し、そして２回アセトンで共沸して
乾燥した。暖アセトンを乾燥した抽出固体へ、固体が完
全に溶解するまで添加して、第六混合物を形成した。ヘ
キサンを、第六混合物に、その混合物が曇り始めるまで
添加し、その時点でΔ５−アンドロステン−３β,7α,1
7β−トリオールの結晶が室温で形成した。

Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−トリオール
の結晶の第二取得物は、残った第六混合物を冷却するこ
とにより得られた。

実施例Ｖ （ステロイド３） 合 成 Δ５−アンドロステン−３β,7（αβ）,17β−トリオ
ール 段階２は、段階３の製造における塩化メチレン80ml中
に単に再可溶化された段階１からの乾燥濾過物を除外し
たことを除いて、実施例IVにて述べた手順に従って、Δ
５−アンドロステン−３β,7（αβ）,17β−トリオー
ルを製造した。

実施例VI （ステロイド４） 合 成 Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−７−オ
ン （段階１）電磁攪拌機および水浴を備えた50mlフラスコ
の中に、無水酢酸6.5ml、酢酸23ml、酢酸ナトリウム1.7
g、およびアンドロステンジオールジアセテート2gを投
入して、第一の混合物を作った。第一の混合物の中に三
酸化クロム2gを30分間にわたって加えて、第二の混合物
を作った。三酸化クロムの添加の間、第一の混合物を56
−58℃の一定の温度に維持しかつ連続攪拌した。第二の
混合物を56−58℃に維持しそして第二の混合物を冷却し
た後さらに１時間の間連続攪拌し、そして氷水600mlの
中に連続攪拌しながらゆっくりと注ぎ入れて、沈殿物を
生成した。柔毛様の沈殿物を焼結ガラス漏斗に通して濾
過し、もはや緑色でなくなるまで水で洗浄し、そして真
空乾燥した。

（段階２）乾燥濾過物を、電磁攪拌機および還流冷却器
を備えた１丸底フラスコ中のメタノール500mlに再可
溶化して、第三の混合物を作った。第三の混合物をN₂雰
囲気下に置きそして一定の攪拌のもと還流加熱した。第
三の混合物の中にNa₂CO₃の５％水溶液250mlを加えて、
第四の混合物を作った。第四の混合物を一定の攪拌の下
45分間還流した。メタノールを回転蒸発（rotovap）さ
せて除きそして適当量の氷酢酸を用いて水性の第四の混
合物を慎重にpH7にまでもってくる。中和された第四の
混合物をジクロロメタン100mlずつで２回抽出しそして
集められたジクロロメタン抽出物を真空蒸発させた。そ
の後抽出されたソリッドを最初に無水アルコールにより
そして次いでアセトンにより２回共沸乾燥した。ソリッ
ドが完全に溶解するまでメタノールを乾燥された抽出ソ
リッドに加えて、第五の混合物を作った。ヘキサンを第
五の混合物に混合物が曇り始めるまで添加し、その時点
にて、Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオール−
７−オンの結晶が室温にて生成した。

生じた生成物は、200−202℃の融点を有していた。

実施例VII （ステロイド５） 合 成 Δ５−アンドロステン−３β−アセトキシ−7,16,17−
トリオン （段階１）電磁攪拌機および水浴を備えた50mlフラスコ
の中に、無水酢酸6.5ml、酢酸23ml、酢酸ナトリウム1.7
g、およびDHEAアセテート2gを投入して、第一の混合物
を作った。第一の混合物の中に三酸化クロム2gを30分間
にわたって加えて、第二の混合物を作った。三酸化クロ
ムの添加の間、第一の混合物を56−58℃の一定の温度に
維持しかつ連続攪拌した。

（段階２）第二の混合物を56−58℃に維持し、そして第
二の混合物を冷却した後さらに１時間の間連続攪拌し、
そして氷水600mlの中に連続攪拌しながらゆっくりと注
ぎ入れて、沈殿物を生成した。柔毛様の沈殿物を焼結ガ
ラス漏斗に集め、そしてもはや緑色でなくなるまで水で
洗浄した。P₂O₅上で真空乾燥した後、生成物をメタノー
ル中に溶解しそして再結晶化して、184−185℃の融点を
有する、実質的に純粋な３β−アセトキシ−Δ５−アン
ドロステン−7,17−ジオン（51）を得た。

（段階３）電磁攪拌機を備えそしてドライアイス浴中に
保持された第二の50ml丸底フラスコの中に、３β−アセ
トキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン（51）1.
00g（2.90ミリモル）および生のテトラヒドロフラン20m
lを置いて、第三の混合物を作った。第三の混合物をN₂
雰囲気下に置いた。第三の混合物の中にトリメチルクロ
ロシラン1.07ml（8.43ミリモル）を添加して、第四の混
合物を作った。第四の混合物をN₂雰囲気下に置きそして
−78℃に冷却した。

（段階４）電磁攪拌機を備えそしてドライアイス浴中に
保持された第三の25ml丸底フラスコの中に、ジイソプロ
ピルアミン1.07ml（7.66ミリモル）、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウム1.94M溶液3.60ml（6.96ミリモル）およ
びテトラヒドロフラン4mlを置いて、リチウムジイソプ
ロピルアミドを生成した。溶液（LDA溶液）をN₂雰囲気
下−78℃にて調製した。LDA溶液を僅かに暖めてその中
の総てのソリッドを溶解しそして、N₂雰囲気下、カニュ
ーレを通して第四の混合物に添加して、第五の混合物を
作った。

（段階５）第五の混合物をドライアイス浴から取り除き
そして室温まで15分間加温し、その時点でトリエチルア
ミン1.25mlを第五の混合物に添加して、第六の混合物を
作った。分液漏斗の中にヘキサン40ml、飽和Na₂HCO₃水
溶液40ml、および第六の混合物を置いた。有機相をヘキ
サンにより抽出し、飽和NaCl水溶液により洗浄し、Na₂S
O₄上で乾燥しそして溶媒を除去して、乾燥有機ソリッド
1.42gを得た。有機ソリッドは、NMR（CDCl₃）により、
３β−（トリメチルシリル）アセトキシ−17−ヒドロキ
シ−Δ5,Δ16−アンドロスタジエン−７−オン トリメ
チルシリルエーテル（52b）および３β−アセトキシ−1
7−ヒドロキシ−Δ5,Δ16−アンドロスタジエン−７−
オン トリメチルシリルエーテル（52a）のおよそ70:30
混合物と同定された。NMR分析の結果は、表１および表
２に記載した。

（段階６）電磁攪拌機を備えそしてドライアイス浴中に
保持された第四の100ml丸底フラスコの中に、段階５に
おいて得られた有機ソリッド2.85ミリモル、生のテトラ
ヒドロフラン20ml、および生のピリジン0.320ml（4.00
ミリモル）を置いて、第七の混合物を作った。第七の混
合物を−78℃に冷却しそしてN₂雰囲気下に置いた。第七
の混合物の中に、テトラヒドロフラン4ml中のベンゼン
セレネニルクロリド0.710g（3.71ミリモル）を添加し
て、第八の混合物を作った。

（段階７）分液漏斗の中に0.5N HCl水溶液およびジク
ロロメタンの共溶媒系を投入した。共溶媒系の中に第八
の混合物を添加して、有機相を抽出した。第二の有機相
をジクロロメタンにより抽出し、続いて水および飽和Na
₂HCO₃水溶液により洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥しそして溶
媒を除去して、有機オイル1.72gを得た。有機オイルを
クロマトグラフィー（シリカ100g;ヘキサン−酢酸エチ
ル［90:10乃至50:50］50ml画分により溶離される）によ
り第一および第二の有機画分1.44gずつ（画分14−1
7）、ジフェニルジセレニド（画分９−11）および未反
応の３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−
ジオン（51）（画分18−19）に分離した。第一および第
二の有機画分は、NMRにより、それぞれ３β−アセトキ
シ−16^＊−フェニルセレノ−Δ５−アンドロステン−7,
17−ジオン（53a）および３β−（トリメチルシリル）
アセトキシ−16−フェニルセレノ−Δ５−アンドロステ
ン−7,17−ジオン（53b）と同定された。NMR分析の結果
は、表３および表４に記載した。

（段階８）電磁攪拌機を備えた第五の100ml丸底フラス
コの中に、エーテル25ml、ジクロロメタン5mlおよび段
階７において得られた第二の有機画分（53b）1.19ミリ
モルを置いて、第九の混合物を作った。第九の混合物の
中にフッ化カリウム10％水溶液8mlおよびテトラヒドロ
フラン中の1M テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
リド溶液3mlを添加して、第十の混合物を作った。第十
の混合物を25℃に維持しそして２時間の間連続攪拌しそ
の後第十の混合物をエーテル−ヘキサン−水溶媒の中に
注入して、有機相を抽出した。抽出された有機相を水で
２回、飽和NaCl水溶液で１回洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥
し、そして溶媒を除去して、３β−アセトキシ−16−フ
ェニルセレノ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン
（53a）0.594gを得た。

（段階９）電磁攪拌機を備えた第六の100ml丸底フラス
コの中に、ジクロロメタン25mlおよび３β−アセトキシ
−16−フェニルセレノ−Δ５−アンドロステン−7,17−
ジオン（53a）1.10ミリモルを置いて、第十一の混合物
を作った。第十一の混合物を０℃に冷却しそして連続攪
拌下に保った。第十一の混合物の中にｍ−クロロ過安息
香酸（70％）0.296g（1.2ミリモル）を添加し、５分後
に続いてジメチルスルフィッド0.40mlを添加して、第十
三の混合物を生成した。第十三の混合物を冷えたNa₂HCO
₃水溶液50mlにより３回洗浄し、そしてNa₂SO₄に通して
濾過した。

（段階10）電磁攪拌機を備えた第七の250ml丸底フラス
コの中に、無水酢酸1.2ml、ピリジン1.2mlおよび第十三
の混合物の液相を置いて、第十四の混合物を作った。第
十四の混合物を室温にて１時間の間連続攪拌しその後飽
和Na₂HCO₃水溶液60mlを添加して、分離する有機層と無
機層を有する第十五の混合物を生成した。第十五の混合
物を連続攪拌しながら泡立ちが止むまでそれを維持し
た。有機層を分液漏斗中でひき出すことにより有機層を
無機層から分離した。分離された有機層を飽和Na₂HCO₃
水溶液により洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥しそして溶媒を除
去して、乾燥有機ソリッド0.713gを得た。有機ソリッド
は、NMR（CDCl₃）により、３β,16−ジアセトキシ−16
−フェニルセレノ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオ
ン（55）および３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステ
ン−16−フェニルセレノ−16−ｍ−クロロベンゾエート
−7,17−ジオン（54）の90:10混合物と同定された。混
合物中の（55）画分のNMR分析の結果は、表５に記載し
た。

（段階11）電磁攪拌機を備えた丸底フラスコの中に、四
塩化炭素25mlおよび、３β,16−ジアセトキシ−16−フ
ェニルセレノ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン
（55）および３β−アセトキシ−Δ５−アンドロステン
−16−フェニルセレノ−16−ｍ−クロロベンゾエート−
7,17−ジオン（54）の90:10混合物1.10ミリモルを置い
て、第十六の混合物を作った。第十六の混合物の中に、
ピリジン0.12ml、ベンゼンセレニン酸10mg、およびジフ
ェニルジセレニド19mgを添加して、第十七の混合物を生
成した。第十七の混合物を激しい攪拌下に保ちそして15
％H₂O₂水溶液3.4mlを添加して第十八の混合物を生成し
た。第十八の混合物を45分間連続攪拌しその後第十八の
混合物を飽和Na₂HCO₃水溶液により２回洗浄しそして真
空乾燥して、有機ソリッド0.390gを得た。有機ソリッド
をクロマトグラフィー（シリカゲル50g;50％ヘキサン−
酢酸エチル25ml画分により溶離される）により分離して
有機画分0.236g（画分９−10）を得た。有機画分は、NM
Rにより、純粋な３β,16−ジアセトキシ−Δ5,Δ15−ア
ンドロスタジエン−7,17−ジオン（57）と同定された。
NMR分析の結果は、表６に記載した。

（段階12）電磁攪拌機を備えた丸底フラスコの中に、３
β,16−ジアセトキシ−Δ5,Δ15−アンドロスタジエン
−7,17−ジオン（57）1.03ミリモルおよびメタノール15
mlを置いて、第十九の混合物を作った。第十九の混合物
の中にトリエチルアミン0.500mlを置いて、第二十の混
合物を作った。第二十の混合物をN₂雰囲気下に置いてそ
して16時間の間一定の攪拌下に保った。その後第二十の
混合物をH₂O乃至CH₂Cl₂により抽出した。有機層を飽和N
a₂HCO₃水溶液により２回洗浄し、そしてその後乾燥しそ
して減圧下で蒸発させて、黄色の有機ソリッド0.281gを
得た。有機ソリッドは、NMRにより、約65％の３β−ア
セトキシ−Δ５−アンドロステン−7,16,17−トリオン
（５）を含有する有機化合物の混合物と同定された。NM
R分析の結果は、表７に記載した。

実施例VIII （ステロイド６） 合 成 ３β,16α−ジヒドロキシ−Δ５−アンドロステン−7,1
7−ジオン （段階１）電磁攪拌機を備えた丸底フラスコの中に、実
施例VIIに記載された手順に従い合成されかつNMR（参照
表９）により同定された３β−プロピオノキシ−17−
ヒドロキシ−Δ5,Δ16−アンドロスタジエン−７−オン
トリメチルシリルエーテル（62）2.80ミリモルおよび
テトラヒドロフラン40mlを置いて、第一の混合物を作
り、これを氷浴中で０℃に冷却した。第一の混合物の中
に、ｍ−クロロ過安息香酸（80−90％）2.95ミリモルを
置いて、第二の混合物を作った。第二の混合物を25℃に
温めそして10分の間一定攪拌下に保った。

（段階２）第二の混合物を連続して攪拌しそして1N HC
l水溶液40mlを添加して、第三の混合物を生成し、これ
を20分の間一定攪拌下に保った。第三の混合物をエーテ
ルおよび水に分配しそしてエーテル相をデカントするこ
とにより水相より分離した。エーテル相を飽和Na₂HCO₃
水溶液により、その後飽和NaCl水溶液により洗浄し、そ
して真空乾燥して、有機ソリッドを得た。有機ソリッド
をクロマトグラフィー（シリカ140g;酢酸エチル−ヘキ
サン［60:40乃至70:30］25ml画分により溶離される）に
より精製して、第一の有機化合物0.586gを与えた。第一
の有機化合物はNMRにより３β−プロピオノキシ−16α
−ヒドロキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン
（63）と同定された。NMR分析の結果は、表10に記載し
た。

（段階３）電磁攪拌機を備えた第二の丸底フラスコの中
に、メタノール6ml中に溶解された、３β−プロピオノ
キシ−16α−ヒドロキシ−Δ５−アンドロステン−7,17
−ジオン（63）を置いて、第三の混合物を作った。第三
の混合物に6N硫酸の水溶液1.5mlを添加して、第四の混
合物を生成し、これを25℃に18時間の間維持した。その
後第四の混合物を酢酸エチルおよび水に分配しそして酢
酸エチル相をデカントすることにより水相より分離し
た。酢酸エチルを蒸発させて、有機生成物を得、これを
分取クロマトグラフィー（シリカ準備プレート;60％
酢酸エチル−ヘキサンにより３回溶離される）により精
製して、第一の有機化合物18mgを得、その後これをメタ
ノール中に溶解し、メタノールより結晶化して、235−2
39℃の融点を有する実質的に純粋な物質6mgを与えた。
有機化合物は、NMRにより、３β,16α−ジヒドロキシ−
Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン（６）と同定され
た。NMR分析の結果は、表11に記載した。

実施例IX （ステロイド７） Δ５−アンドロステン−３β−プロピノキシ−16β−ア
セトキシ−7,17−ジオンの合成 （段階１）電磁攪拌機を備えた丸底フラスコ中に、テト
ラヒドロフラン11ml中の３β−プロピノキシ−16β−ヒ
ドロキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオン1.52ミ
リモル、トリフェニルホスフィン3.0ミリモル、酢酸6.0
ミリモルを置いた。この第一混合物をN₂下に置きそして
氷浴中において０℃まで冷却した。第一混合物にジエチ
ルアゾジカルボキシレート3.0ミリモルを滴下して第二
混合物を生成した。第二混合物を25℃まで温めそしてこ
の温度において18時間維持した。その後それをエーテル
ヘキサンおよび水間において分配を行った。エーテル−
ヘキサン相を水、飽和NaHCO₃水溶液、飽和NaCl水溶液に
より洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥しそして蒸発して有機性の
ソリッドを与えた。該ソリッドをエチルアセテート−ヘ
キサン（20:20ないし50:50）と画分25mlにより溶離され
たシリカゲル130グラム上でクロマトグラフィーにより
精製しそしてジクロロメタンヘキサンより結晶化して有
機化合物0.267グラムを得た。有機化合物はNMRにより16
αエピマー20％を含有する３β−プロピノキシ−16β−
アセトキシ−Δ５−アンドロステン−7,17−ジオンとし
て確認された。NMR分析の結果は表12において示され
る。

（段階２）Δ５−アンドロステン−３β、16β−ヒドロ
キシ−7,17−ジオンへの変換は実施例VIIIに記載される
ようにして行われ得る。

実施例Ｘ（ステロイド８） Δ５−アンドロステン−３β、７α、17β−トリオール
−16−オンの合成 （段階１）100mlの丸底フラスコ中に、ヘキサン50ml中
の３β,16α−ジアセトキシDHEA3グラム（7.7ミリモ
ル）（Numazawa、M.and Osawa、Y.Steroids、Vol.32 p5
19（1978）において示される方法に従って調製され
た。）およびNaHCO₃3.5グラムを置いて第一混合物を生
成した。第一混合物を攪拌しそしてN₂雰囲気下において
還流加熱した。第一混合物にジブロマンチン（1,3−ジ
ブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン）1.6グラムを添加
して第二混合物を生成した。

（段階２）第二混合物を攪拌し、30分間還流し、そして
その後室温にまで冷却した。還流された第二混合物をろ
過してソリッドを取り除きそしてCH₂CH₂により洗浄し
た。得られたろ過物を、真空中において35℃以下に維持
された水浴を使用してほとんど乾燥するまで濃縮した。

（段階３）乾燥ろ過物を電磁攪拌機を備えそして氷浴中
に置かれた１リットルの密栓されたフラスコ中のトルエ
ン21ml中に溶解した。溶解されたろ過分物中に、氷冷ア
セトン80ml中の無水LiBr2.1グラムを添加して第三混合
物を生成した。第三混合物を光から遮蔽しそして連続し
て３時間０℃において攪拌した。得られる混合物は優勢
には７α−臭素を含有しており、ただちに段階４におい
て使用された。

（段階４）電磁攪拌機を備えた500mlのフラスコ中に、
ジクロロメタン80ml、氷酢酸21ml、および銀アセテート
6.7グラムを置いて第一懸濁液を生成した。第一懸濁液
を連続して20分間室温において攪拌した。攪拌した第一
懸濁液を一定の攪拌の下、温められた第三混合物に添加
して第二懸濁液を生成した。第二懸濁液を一定して30分
間室温において攪拌しその後懸濁液を焼結ガラスロート
を通してろ過しそしてソリッド残渣を分離した。ろ過物
を濃縮して油性残渣を得た。

（段階５）油性残渣にH₂O300mlおよび十分なNaHCO₃を添
加してpHを中性にすることにより第四混合物を得た。第
四混合物をエチルアセテート150mlにより５回抽出し、
結合した油性の層を、ブラインにより洗浄し、MgSO₄上
において乾燥しそして濃縮して乾燥した。

（段階６）粗製有機相をクロマトグラフィー（シリカゲ
ルは1:3、1:2および1:1のエチルアセテート：ベットエ
ーテルにより溶離されている。）により精製し第一有機
画分700ミリグラム（20％）および第二有機画分1.5グラ
ム（48％）を得た。ジエチルエーテルからの結晶化の後
に、第一有機画分（融点170ないし172℃）および第二有
機画分（融点155ないし158℃）はNMRによりΔ５−アン
ドロステン−３β,7α,16α−トリアセトキシ−17−オ
ンおよび相当するΔ５−アンドロステン−３β,16α−
ジアセトキシ−７α−オール−17−オン（83）として確
認された。これらの２つの化合物のNMR分析の結果は、
表13および14において示される。

（段階７）電磁攪拌機を備えたフラスコ中に、メタノー
ル25ml中のΔ５−アンドロステン−３β,16α−ジアセ
トキシ−７α−ヒドロキシ−17−オン（83）400ミリグ
ラム（１ミリモル）およびK₂CO₃342ミリグラムを室温に
おいて添加して第五混合物を生成した。第五混合物を２
時間攪拌した。アルカリ溶液は17−ケトをエノール化し
てより安定な17−ヒドロキシ−16−オン化合物を生成し
た。Δ５−アンドロステン−３β,7α,17−トリヒドロ
キシ−16−オン（８）を、ろ過により不溶性の塩を取り
除き、真空中においてメタノールを蒸発させ、シリカゲ
ル上において有機残渣を精製しそしてメタノールエチル
エーテル溶液より有機化合物を結晶化させることにより
第五混合物より単離した。結晶化有機画分（180ミリグ
ラム,56％；融点：＞230℃）は、NMRによりΔ５−アン
ドロステン−３β,7α,17−トリヒドロキシ−16−オン
（８）として確認された。NMR分析の結果は表15におい
て示される。

実施例XI（ステロイド９） Δ５−アンドロステン−３β、17β−ジオール−7,16−
ジオンの合成 （段階１）電磁攪拌機を備えた丸底フラスコ中に、Δ５
−アンドロステン−３β−プロピオノキシ−16α−ヒド
ロキシ−7,17−ジオン（63）1.05グラム（2.80ミリモ
ル）、メタノール80mlおよびNa₂CO₃5％水溶液40mlを速
やかに攪拌しながら添加して第一混合物を生成した。第
一混合物を42時間攪拌しその後メタノールを蒸発しそし
て水100mlおよび酢酸2mlの組み合わせを添加して第二混
合物を生成した。ソリッド材料を第二混合物よりろ過
し、メタノール中において溶解しそしてその後結晶化し
て有機化合物0.324グラムを得た。

少量の有機化合物を、再びメタノールより再結晶させ
て215ないし218℃の融点を有する精製された試料を生産
した。第一有機化合物はNMRによりΔ５−アンドロステ
ン−３β,17β−ジオール−7,16−ジオンとして認識さ
れた。

NMR分析の結果は表16において示される。

フロントページの続き (72)発明者 ライヒ，イーヴァ，エル. アメリカ合衆国，ウィスコシン州 53711 マディソン，エドワード スト リート 514 (72)発明者 ヨング，ウェイ アメリカ合衆国，ニュージャージー州 07882 ワシントン ボロ，レネイプ トレイル ３ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 1/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Δ５−アンドロステン−３β−アセトキシ
   −7,16,17−トリオンからなる、食欲を抑圧することな
   くおよび性ホルモンの合成を促進することなく体重抑制
   を促進するのに有効な生物学的活性ステロイド。
2. 【請求項２】Δ５−アンドロステン−３β,16α−ジヒ
   ドロキシ−7,17−ジオンからなる、食欲を抑圧すること
   なくおよび性ホルモンの合成を促進することなく体重抑
   制を促進するのに有効な生物学的活性ステロイド。
3. 【請求項３】Δ５−アンドロステン−３β−プロピオノ
   キシ−16β−アセトキシ−7,17−ジオンからなる、食欲
   を抑圧することなくおよび性ホルモンの合成を促進する
   ことなく体重抑制を促進するのに有効な生物学的活性ス
   テロイド。
4. 【請求項４】Δ５−アンドロステン−３β,7α,17β−
   トリオール−16−オンからなる、食欲を抑圧することな
   くおよび性ホルモンの合成を促進することなく体重抑制
   を促進するのに有効な生物学的活性ステロイド。
5. 【請求項５】Δ５−アンドロステン−３β,17β−ジオ
   ール−7,16−ジオンからなる、食欲を抑圧することなく
   および性ホルモンの合成を促進することなく体重抑制を
   促進するのに有効な生物学的活性ステロイド。
6. 【請求項６】Δ５−アンドロステン−３β,16α,17β−
   トリオール−７−オンからなる、食欲を抑圧することな
   くおよび性ホルモンの合成を促進することなく体重抑制
   を促進するのに有効な生物学的活性ステロイド。