CA1121342A

CA1121342A - Procede de preparation de nouveaux derives du pregn 4-ene

Info

Publication number: CA1121342A
Application number: CA000302674A
Authority: CA
Inventors: Lucien Nedelec; Roger Deraedt; Andre Pierdet
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-05-06
Filing date: 1978-05-05
Publication date: 1982-04-06
Also published as: AU3580878A; IT1102527B; PT68001A; IE46954B1; ES469513A1; ZA782517B; IT7849218A0; AU516891B2; IE780933L; DE2819480A1; NL7804840A; SE442120B; GB1601562A; SE7804388L; FR2408622B1; GB1601561A; HU179294B; FR2408622A1; JPS6238359B2; DK196178A

Abstract

Nouveaux dérivés du prégn-4-ène, répondant à la formule générale (I): <IMG> dans laquelle X1 représente un groupement <IMG> , Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, R en position 16.alpha. ou 16.beta. , représente un groupement méthyle, Z représente soit un groupement hydroxyle, soit un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone,soit un groupement acyloxy, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone,soit un groupement aminocarbonyloxy OCONHW , dans lequel W représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone,soit un groupement OCHCO2R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHCO2R3, R3 représentant un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHCONH2, les traits pointillés dans le cycle A représentent une double liaison éventuelle en 1(2) et ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène position 6 et en position 7, ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone en 6(7) à condition que si le cycle A porte une insaturation éthylénique en 1(2), A représentant un atome d'hydrogène, B un atome d'hydrogène, Y un atome d'hydrogène ou de fluor, X2 un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle et R un radical méthyle, Z ne représente pas un groupement hydroxyle. Les dérives de formule (I) sont doues de propriétés antiallergiques tout en étant peu antiflammatoires.

Description

" ~L3L213A~;~

L'in~ention concerne de ~ou~eaux dérives du prégn-4-ène, repondant à la ~ormule genérale (I):.

I
CH2Rl ~ `X (I) ~ .
ZN A

dans laquelle Xl représente un groupement ~ OH
représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, Rl represente un atome d'hydrogène ou un reste acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X2 represente un atome d'hydro-gène ou un groupement hydroxyle, R en position 16~ ou 16~
représente un groupement méthyle, Z represente soit un grou-pement hydroxyle, soit un groupement alcoyloxy ou cycloalcoy-loxy renfermant de l à 12 atomes de carbone r soit un groupement acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone,soit un grou-pement aminocarbonyloxy OCONHW dans lequel W represente un 2Q radical hydrocarboné renfermc~nt de l à 12 atomes de carbone, soit un groupement -OCH2CO2R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renermant de 1 à
12 atomes de carbone, soit un groupement -NHC02.R3, R3 repre-sentarlt un radical hydrocarbone renfermant de l a 12 atomes de carbone, soit un groupement -NHCONH2, les traits pointillés dans le cycle A representant une double liaison eventuelle en 1(2) et - ou bien A et B representent chacun un atome dihydrogene en position 6 et en positlon 7, - ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone en 6(7), à condition que si le cycle A porte une insatu-. ,'' ,'

2:~3~

ration éthylénique en 1(2), A représentant un atome d'hydrogène, B un atome d'hydrogene, Y un atome d'hydrogène ou de fluor, X2 un atome d~hydrog~ne ou un groupement hydroxyle, R un radical méthyle, Z ne représente pas un groupement hydroxyleO L'invention vise également un procédé de prépa~ation de ces nouveaux dériv~s.
L'invention a not.~mment pour objet les dérivés de formule (I), pour lesquels Z ne repré~ente pa~ un groupement hydro-xyle ou alcoyloxy, lorsque X2 représente un groupement hydroxyle, R et Y représentent un atome d'hydrogène et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène.
Les compos~s de formule (I~ exi.stent sou~ deux formes diast~réoisomères syn et anti par rapport à la double liaison C=N, et l'invention s'étend à la préparation des composés syn, des composés anti et des mélanges de composés syn et anti.
Lorsque Rl repxésente un radical acyle, il s'agit de préférence d'un radical acyle dérivé d'un acide aliphati~ue~ ou cycloaliphatique saturé ou insaturé, et notamment du reste d'un acide alcano~que, tel que l'acide acétique, propioni~ue, butyrique, isobutyrique ou undécylique, d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou cycloa],coylacano~que, tel que par exemple l'acide cyclopropylv cyclopentyl ou cyclohexyl ac,étique ou propioni~ue de l'acide benzo~que, d'un acide phénylalcano~que tel que l'acide phénylacétique ou phénylpropionique, d'~m aminoacide tel que l'acide diéthylamino-a~étique ou aspartique ou de llacide formique.
Lor~ue Z repr~ente un radical alcoyloxy, on entend de préEérence par alcoyl un radical méthyle, éthyle, propyle, i~o-propyle, butyle, isobutyle, ou terbutyle, n~pentyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, 2,3-dim~thylbutyle, n-heptyle, 2~méthylhexyle, 2,2 diméthylpentyle, 3,3-diméthylpentyle, 3-~-thylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-dim~thylhexyle, 3-m~thyl 3-~thylpentyl.e, nonyle, 2,4-diméthylheptyle ou n-décyle.
Lorsque Z repr~sente un radical cycloalcoyloxy, on ~j, ~ , -2-

3~

entend de pr~férence par cycloalcoyle, le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque Z représente un radical acyloxy, les valeurs préférées de "acyl" sont les valeurs pr~férées indiquées pour Rl.
Lorsque ~ représente u.n radical aminocarbonyloxy, il s'agit de préference d'un radical OCONHW dans lequel W représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle; par xadical alcoyle, on entend de preference un des radicaux alcoyle cites ci-dessus; par aryle ou aralcoyle, on entend de préférence un radical phenyle ou benzyle, eventuellement substitue en ortho, méta ou para par un Ou plusieurs radicaux alcoyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone comme par exemple un radical methyle, par un ou p~usieurs atomes d'halogène, comme par exemple un atome de chlorc ou de fluor, par un radical tr.ifluoromethyler ou par une combinaison de ces divers substituants.
Lorsque R2 du radical OCH2-CO2R2 représente un radical alcoyle, les valeurs préférées de ce radical alcoyle sont celles indiquees ci-dessus.
Lorsque Z represente un radical NliCO2R3, R3 représente de preference un radical alcoyle, et les valeurs preferees de ce xadical alcoyle sont celles indiqu~es ci-dessus.
L9invention stetend donc d'une part à la preparation des composés de formule I tels que dëfinis precedemment pour lesquels le cycle A ne porte pas d'insaturation éthylenique en 1 (2~, et d'autre part, à celle des composes pour lesquels le cycle A porte une insaturation ethylenique en 1 ~2).
Parmi les composes selon l'invention on peut citer les composes de formule (I) pour lesquels A et B represen-tent chacun ~ un atome d'hydrogene en position 6 et en position 7 ceux pour les-quels Xl represente un groupement:
OH

`H

.r, _ 3 _ ~s ~r~

~2~

ceux pour lesquels X2 représente un groupement hydroxyle et ceux pour lesquels X2 represente un atome d'hydrogene. On peut e~ale-ment citer les composes de formule (I) pour lesquels R represente un radical methyle en position 16 a ceux pour lesquels Y represente un atome de fluox en position ga, ceux pour lesquels Rl représente un atome d'hydrogène, ainsi que ceux pour lesquels Rl rcpresente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone.
Parmi de tels composés, on peut citer tout particuliere-ment les produits dont la preparation est donnee dans les exemples 19 et tout particulierement la 3-0-méthyloxime de 9a-fluoro 11~, 17~,21-trihydroxy 16a-méthyl pregn-4-elle, 3,20-dione tisomère anti ét isomare syn).
Les produits de forrnule (I) pr~sentent d'intéressantes proprietes pharmacologiques et notamment une activité antiallergique tres marquee, compara~le ou même superieure dans certains cas, par exemple, a celle de la déxamethasone, tout en etant beaucoup moins antiinflammatoire que cette derniere, comme le montrent les resul-tats des tests pharmacolo~iques ci-apres. Cette dissociation des propri~tes antiinflammatoires et antiallergiques est d'un grand intérêt car il est ainsi possible cl'utiliser les composes de formule I a des doses ou seules se manifestent les propriétés antiallergiques et Oa l'on n'a pas a craindre les efets secondaires classiques des antiinflammatoires steroidiques. Ces propriétés rendent les composés de ormule (I) aptes a être utilisés en thé-rapeutique humaine ou animale a titre de médicament~ Ils peuven-t etre utilisés notamment dans le traitement des rhinites saison-nieres ou apériodiques, de l'asthme~ des trou~les cutanés d'ori-gines diverses comme l'urticaire.
Les composes de ormule (I) peuvent être utilises pour préparer des compositions pharmaceutiques renfexmant, comme principe actif, l'un au moins des composés de formule (I), telle que définie ci-dessus, notamment l'un au moins de ceu~ q~i sont ~Z~IL3'~2 décrits ci~après dans les exemples ek plus particulierement la 3-0-methyloxime de 9 ~fluoro 11~,17a,21-trihydroxy l~x-méthyl pregn-4-ene 3,20-dione ~isomere anti et isomère syn).
~ es compositions pharrnaceutiques peuvent etre administrées par voie buccalel rectale, par voie parentérale ou par voie locale en applications topique sur la peau et les muqueuses~
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous lcs formes pharmaceutiques couramment utilisees en médecine humaine comme, par exemple, les comprimes, simple ou ~rageifiés, les gelules, les granules, les suppositoires, les pre-parations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aerosols; elles sont preparees selon les l-nethodes usuelles~ Le principe actif peut y être incorporé a des exci-pients habituellement employes dans ces composi-tions pharmaceu-tiques, tels que le talc, la gomme ara~ique, le lactose, llamidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueu~
ou non, les corps gras d'origines animales ou véyetales,les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers a~ents mouillants, disper-sants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitee et du sujet ~n cause.
Par exemple, che~ l'adulte, elle peut varier entre 0,S mg et 100 mg de principe actif, par voie orale, par jour.
Les composes de formule (I), objet de la l'invention, sont préparés par un procédé qui est caracterisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II):
B

Xl:~, C--CH ORl 3 o ~/~ X~ ( I I ) O~`\ J~ ' B
A

LZ~3~2 dans laquelle les divers substituants et les traits pointillés dans le cycle A conservent la même signification que préc~demment, à l'action d'un composé de formule H2NZ'(III~, dans laquelle Z' représente un group~nent hydroxyle, un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone,;un groupe-ment -OCH2C02R2, R2 conservant la même signification que precédem-ment, un groupement -NHC02R3, R3 conservant la même si~nification que précéde~nent ou un groupement -NHCONH2, ou à l'action d'un sel d'addition de ce composé de formule (III), pour obtenir un composé
de formule tIA):

Xl f ~ ~ 1 N '~ ~IA) A

que l'on soumet, le cas echéant lorsque Z' représente un groupe-ment hydroxyle, ~ l'action d'un agent d'estérification pour ob-tenir un composé de formule (I) dans laquelle Z xeprésente un groupe-ment acyloxy ou a l'action d'un compose de formule W-N-C--O, dans laquelle W conserve la meme signiication que précéde~nent, pour obtenir un composé de formule ~I) dans laquelle Z représente un groupement O
~OCNHW-Les isomères syn et anti peuvent etre séparés selon les méthodes usuelles de cristallisatîon ou de chromatographie. Dans un mode de réalisation préféree du procédé de l'invention, on utilise le composé de formule (III) sous la forme d'un sel d'ad-dition, par exemple, un chlorhydrate, e~ l'agent d'estérification utilisé est anhydride On opere de préférence a température am-biante ou a une température inférieure.
L'invention a également pour objet un procédé tel que : -6-. ~
~ ,s~

3~2 défini ci-dessus, caractérisé en ce que, en outre, l'on soumet un composé de formule (I~ obtenu, dans laquelle Rl représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, à l'ac-tion d'un agent de saponification, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, dans laqu~lle Rl représente un atome d'hydro-gène.
Dans un mode de réalisation préférée du procéde ci-dessus, l'agent de saponification est la soude ou la potasse L'invention a enfin pour objet un procede tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que, en out.re, l'on soumet un composé
de formule (IA) obtenu, dans laquelle Z' représente un ~JrOupement -0~CH2-CO2R2, dans lequel R2 représente un radical alcoyle ren-:Eermant de 1 à 12 atomes de car~one, a l'action d'un agent de sa-ponification, pour obtenir un compose de formule I dans laquelle Z représente un groupement -0-CH2-CO2-H.
Dans un mode d'exécution préférée de ce procédé, l'agent de saponification est la soude ou la potasse.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-fois la limiter~
E MPLE 1 - _-O ime _ 21-acétyloxy 11~,17 ~dihydro~y 9~-Eluoro 16~-méthyl pregn-4-ane 3,20-dlone (isomère anti et isomère syn).
On met en suspension 5 g de 21 acétyloxy 11~, 17a-dihydroxy 9~-fluoro 16~-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione (preparc selon lc procedé indiqué dans J.Am Soc 80, 3161 (1958)) et ].g de chlorhydrate dlhydroxylamine dans 50 cm3 d'ethanol. On agite pendant 20 heures à la température ambiante. On chasse l'ethanol et chromatograpllie le résidu sur siLice en éluant par un melangc chloroforme-acetone (8-2).
On isole ainsi dlune part 2,6g d'un produit de rf=0,3 que l'on empâte a chaud dans l'éther isopropylique pour obtenir 2g de l'isomere anti recherche fondant a 210C~

Spectre RMN CDC13 ~60 ~z) 19CH3 a 85,SHz; l~C~3 à 60,5Hz CH3 en 16~ 50,5 - 58Hz llH 255 - 264 Hz.
4H éthylenique 351 Hz.
On isole d'autre part 1,9 g d'un produit de rf=0,15 qui fournit apres empâtage à chaud dans l'ether isopropylique 1~4 g de l'isomere syn recherché fondant a 210C.
Spectre ~N CDC13 (60 MHz) lgCH3 86,5 I~z et l~CH3 60,5 ~z-CH3 en 16a 50-57 E~z ~H 255 - 265 Hz ~H éthylénique 390 Hz EXEMPLE 2 - 3-0-méthyloxime de S~-fluoro 11~, 17a, 21-trihydroxy _ l~x-méthyl prégn -ene 3,20-dione (isomere syn et anti) On met en suspension 6,4 g de ~x-fluoro 11~, 17~, 21-trihydroxy l~x-methyl preyn~4-ène 3,20~dione et 1,760 y de chloxo-hydrate de 0-methylhydroxylamine dans 510 cm3 de méthanol. La solution o~tenue après 5 minutes de reacti~n est maintenue sous agitation penda~t 2 heures. On dilue à l'eau et extrait a l'ace-tate d'éthyle, puis distille a sec. Le rési.du brut (7,2 g) est ensuite chromatographié sur silice en éluant par un mélange ~enzène-acctate d'éthyle (8-2).
On isole d'une part 3,2g d'un produit de rf=0,35 que l'on recristallise dans la méthyléthylcétone pour obtenir 2,130g du produi~ recherché ~isomere anti) P.F. 254C, _ ~7 ~164 -t3,5 (C=0,6~ éthanol), et d'autre part 2,6g d'un produit de rf=0,21 que l'on recristallise dans lie-thanol aqueux pour obtenir 1,~75g du produit recherché
(isomere syn) P.F. = 246C

~8--3~2 -7D =+2145 ~ 3 (C=0,5% éthanoI) EXEMPLF. 3 - 3-0 méthyloxime de 9a-fluoro ~
21-trih drox récln ~ 4-diène 3,20-dione (isomere anti et isomère syn~.
On dissout 5g du 9a-fluoro 16a-méthyl 11~, 17a, 21-trihydrc~xy prégn 1,4-diene 3,20-dione dans 300 c:m3 de méthanol.
On ajoute 1,640g de chlorhydrate de O~m~thylhydroxylamine et main-tient la suspension obtenue ~ 22-23C pendant 6 heures. On ajoute 15,3 cm3 de soude N et concentre ~ 100 cm3 sous vide à 40C. On ajoute peu à peu 800 cm3 d'eau distillée. Le produit cristallise.
Après séchage sous vide, on obtient 5,~33y d'oxime que l'on puri-fie par chromatographie sur .silice en utilisant comme éluant le mélange benzène-acétate d'é-thyle (7-3). On isole ainsi d'une part 2,487g d'isomèr~ anti. Recristallisé dans le diméthoxypro-pane, le dérivé présente les constantes suivantes P.F. = 196C.
/ a 7D --~1095 (C=0,58% éthanol) On isole d'autre part 1,802g d'un produit que L'on purifie par recristallisation dans le diméthoxypropane. On ob-tient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant ~ 198C
,~ o~2 =~135 (C=0,54% éthanol) _~y~n -4-èn~0-dione _(isomère an_i et isomère syn).
On dissout 12g de 9a-fluoro 11~, 21-dihydroxy 160~-- ~néthyl prégn~-~ne 3,20-dione (préparé selon le procédé décrit dans le brevet anglais 935.611) et 3,7g de chlorhydrate s~e 0-méthyl-hydroxylamine dans 600 cm3 de méthanol. On agite la solution ob-tenue pendant 2 heures à température ambiante. On isole par fil-tration le produit c[ui a précipité. On le lave et le séche et ob tient ainsi 5,350g de produit que llon recrlstallise dans la 3() méthylethylcétone et obt:ient ainsi 3,090g du produit recherché
rf=0,41 (isomère anti) fondant à 262C.
aJD =-~201~3 (C=0,1% chloroforme) 3~2 On concentre le filtrat à 100 cm3 environ et le verse dans 100 cm3 d'eau glacée. On essore, lave et séche le précipité
obtenu. On le chromatographie sur gel de silice en éluant ~ar le mélange chloroforme-méthanol (98-2). On obtient 3g d'isom~re anti de rf=0,41 et d'autre part 3,14g d'un produit de rf=0,30 que l'on recrîstallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 1,536g du produit recherché (isomère syn) fondant à 212C.
D -~2525+4~ (C=0,7% chloroforme~
EXEM~LE 5 - 3 -0-éthyloxime de 9a-fluoro 11~, 17a!_21-trih~droxy ~ (isomère anti et isomère syn) .
On met en suspension 12g de 9a-fluoro 11~, 17a, 21-trihydroxy 16a-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione et 3,540 g de chloro-hydrate de 0-éthylhydroxylamine dans 960 cm3 de méthanol. On mai~tient la solution obtenue après 15 minutes de réaction, sous agitation pendant 4 heures à 20C. On verse la solu-tion dans l'eau glacée, une précipitation se produit. On essore, lave et séche le produit obtenu~. On obtient ainsi 12,8g d'un produit que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant par le mé-lange benzène-acétate d'~thyle (7-3).

On recueille ainsi d'une part 6g diun derivé de rf=0,42 que l'on purifie par recristallisa-tion dans l'isopropanol et ob-tient 2,720y du produi.t recherché ~isomère anti) fondant à 200C, ~a ~D0 --~171~35 (C=0,57% éthanol); et d'autre part 5g d'un produit de rf=0,27 ~ue l'on recristallise dans le diméthoxypropane et obtient ainsi l,5g de produit recherché (i.somère syn) fondant à 192C, / a ~ D =~228~4,5 (C~0.5~ Ethanol) EXEMPLE 6 - 3-0-acé-tyloxime de 21-acétyloxy 9a-fluoro 11~, 17a dih drox 16~-m~th 1 r~ n-4-ène 3,20-dione (isomère anti et .~Y__Y ~
isomère syn).

On met en suspension 8,2g de 21-acétyloxy 9a-fluoro 11~, 17a-dihydroxy 16a-méthyl prégn-4~ène 3,20-dione et 1,7g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 80 cm3 d'éthanol. On agite la suspension obtenue pendant 20 heures à la température ambiante.
On cha~se l'éthanol et reprend ~ lYéther isopropylique le résidu.
On filtre les cristaux obtenus et les ~èche. On obtient ainsi 10,3g d9un produit que l'on dissout dans 40 cm3 de pyridine et 20 cm3 d'anhydride acétlque. On chauffe ~ 60C pendant 1 h~ure cette solution, et la versé dans un mélange eau~glace~ On filtre, lave et s~che les cristaux obtenus. On obtien~ ainsi 9,7g dlun produit que l'on chromatograph~e ~ur gel de silice en éluant par le m~lange chloroforme-acétone (9-1).
On i ole d~une part 4,2g dlun produit de rf=0,50, ~ue l'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 3,4g du produi~ recherch~ (isomè~e anti) fondant à 260C.

~E~ CDCl (60MHz) 4H éthyl~nique 362 IIz llH 254-264 H

18CH3 6~ Hz lgC 3 z 16a CH3 51-58 H~
On isole d'autre part 4,5g d'un produit de rf=0,30 que l'on recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 3,3g du pro-duit recherché (isomère syn) fondant ~ 140C
Spectre ~MN CDC13 ~60M~Iz) ~H ~thylénique 386 Hz H 254 - 264 Hz CH3 60,5 Hz lgC~3 8~,5 ~z 16~ ~I3 51-58 Hz EXEMPLE 7 3-0~méth loxime de 21 acét lox 9~-fluoro ll~-hYd~XY
.~ _ ~
~ (i30m~re anti et isomère syn) On met en solution 14,350g de 21 acétyloxy 9~ fluoro ~ hydroxy 16a m~thyl pr~gn~4-ène 3,20-dione dan~ 1150 cm3 de méthanolO On ajoute ~ 45C, 4,010g de chlorhydra-te de Q-m~t~lyl-L3~;~

hydroxylamine. On maintient le mél~nge réactionnel sous agitation pendant 25 minutes, le concentre ~ 150 cm3 et le verse dans l'eau glacee. Le produit qui a précipité est essoré, lavé et séché. On obtient 14,840g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme-acétone (95-5)~
On sépare d'une part 6,60g d'un produit de rf=0,31 que l'~n recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 5,800g d'isom~re anti rechexché fondant à 252C, ~ a ~20=~205O + 3 (c=0,7%, éthanol), et d~autre part 3,90g d'un produit de rf=0,15 que l~on recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 3,260g du produit recherché (isomère syn), ~ aJ 2-~258+4 ~C=0,5%, éthanol) EXEMPLE 8 - ~ ~ 9 fluoxo 11 17a 21-trih drox 16a-méthyl 20-oxo ré n-4-ène 3-vlidène) amino/ ~ acétate de méth ~e P q , . _ .
(isomère anti et isomère syn).
On rnet en suspension 5g de 9~-fluoro 11~, 17~, 21-trihydroxy 16~-mé-thyl prégn-4-ène 3,20 dione et 1,66g d'hémi-chlorhydrate d'acide aminooxy acétique dans 200 cm3 de méthanol.
Le produit se dissout peu ~ peu. La solution ob-tenue est agitée à 22-23C pendant 19 heures. On concentre ~ sec, et reprend le résidu avec 200 cm3 d'eau et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On essore, lave et sèche le produit obtenu et isole 6g d'un produit que l'on chromatographie sur si-lice en éluant avec le mélan~e benzène-acétate d'éthyle (5-5)~ On i~ole d'une part 2 g d'un produit de rf=0,23 que l'on purifie par re cristallisation dans le 2,2-diméthoxypropane pour obtenir le produit recherché (isomère anti) fondant ~ 173C~
D = ~39~2,5 (c=1%~ éthanol) On isole d'autre part 1,857g d'un produit de rf=0,19 que l'on purifie par chromatographie et recristallisatlon dans le diméthoxypropane et l~isopropanol, pour obtenir le produit re-cherché tisomère syn) fondant 208C~

~12-3~

/ ~ D = +212+4 (C=0,4%, ~thanol) EXEMPLE 9 - Acîde 2-~
méthyl 20-oxo préqn-4-ène _-ylidène) amino~ox~7 acétique (isomère syn~
On met en suspension 3,78g du produit preparé au stade précédent (isomère syn) dans 38 cm3 d'~thanol. On ajoute, sous agitation 11,7 cm3 d5une solution normale de soude. On agite 10 minutes à 22C, refroidit la solution obtenue au bain de ~lace, ajoute 400 cm3 d'eau distillee et 11,7 cm3 d'acide chlorhydrique N.
On lave et sèche les cristaux obtenus. On isole ainsi 2,911g d'un produit que l'on met en solution dans 100 cm3 de dioxane. On filtre un léger insoluble et amène à sec. On puri~ie le pxoduit obtenu par recristallisation dans 10 cm d'acétate d'éthyle en amorçant la cristallisation, en ajoutant goutte ~ goutte 3 cm d'éther isopropylique. On essore et lave par emp~tage dans l'acé-tate d'éthyle glacél les cristaux obtenus, puis dans l'éther iso-propylique. Après séchage sous vide, on obtient 2,124g du produit recherché ~isomère syn) fondant à 236C.
~J =+207~4 (C=0,5%, éthanol) D
EXEMPLE 10 - Acide 2- r ~ 2a=3lybLgL3~ ~21--trihydroxy 16a-___ ~ _ y ~acétique (isomère anti) On met en suspension 4,6SOg du produit préparé à
l'exemple 8 (isomère anti), dans 47 cm l'éthanol. On introduit ensuite lentement 14,S cm3 de soude ~. On agite 10 minutes à 20C, et dilue la solution obtenue à l'eau glacée. On ajoute ensuite 14,5 cm3 d'une solution norrnale d'acide chlorhydrique. On filtre le produit cristallisé , le lave ~ l'eau et le séche.
On obtient 3,477g d'un produit que l'on purifie par recristallisation dans le 2,2 diméthoxypropane. On obtient ainsi 1,976g du produit recherché (isomère anti), fondant a 211C.
aJ D = ~151+3(C=0~47%~ é-thanol~

~2~34~

EXEMPLE 11 - 3-0-méthyloxime de 21-acétyloxy 11~, 17~-dihydroxy 16~-méthyl préqn 4-ène 3,20-dione~ isomère syn et isomè_e anti) - On met en suspension 10,2g de 21-acétyloxy 11~, 17~-dihydroxy 16~-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione d~crit dans le brevet belge n 564.914 et 2,2g de chlorhydrate de 0-méthyl hydro~ylamine dans 800 cm3 de méthanolO On agite pendant cinq-heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, filtre les cristaux formés, les lave à l'eau et les sèche. On obtient 8,6g de produit d'un premier jet. On extrait les eaux-mères à l'acétate d'~thyle et amene la phase organique sous vide à 40C. On obtient ainsi 2 g de produi-t d'un second jet. On réunit les deux fractions de produits ob~
tenus et les chromatographie sur silice; éluant: benzène-acétate d'éthyle (7-3). On isole d'une part, les fractions de rf=0,70 et obtient ainsi 4,6g du produit recherché (isomère anti) fondant 185C.

~}~ (CDC13) H4 éthylénique à 5,69 p.p.m, On isole d'au-tre part, les fractions de rf= 0,40.
On obtient ainsi 3,Zg du produit recherché (isomère syn) fondant ~ 1~2C~
Spect_e RMN (CDC13) H4 éthyléni~ue à 6,33 p.p.m.
EXEMPLE 12 - 3-0 méthyloxime de~ , 17~/ 21~ J~

On dissout 4,2g du produit préparé a l'exemple 1, isomere anti, dans une solution renfermant 4 cm3 de potasse méthanolique lN dans 60 cm3 de méthanol~ On maintient la solution sous agitation pendant 30 minutes à 20-25C. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, filtre, lave et sèche les cristaux ob-tenus. On obtient 3 y de produi-t que l'on purifie par recris~
tallisation dans l~acétate d~éthyle, on obtient ainsi 2,9 g du 3~Z

produit recherché fondant à 220-222C.
D ~ ~168 ~ 3,5 tCal%, chloroforme).

~E~ C~Cl H4 éthyl~nique à 5,73 p~p.m.
EXEMPL~ 13:- 3 0-méthyloxime de 11~, 17a,_21-trihydroxy 16~-On dissout 2,9 g du produit préparé ~ l~exemple 1 (isomère syn~ dans une solution renfermant 45 cm3 de méthanol et 3 cm3 de potasse méthanolique lN. On abandonne la solution ob-tenue pendant 30 minutes à 20-25C On verse le m~lange réac-tionnel dans un mélange d'eau et de glace. On obtient une solu-tion laiteuse que l'on extrait à l'acétate d'éthyle. On amène à
sec sous pression réduite ~ 40C. On empâte l'extrait sec ~
l'éther isopropylique, filtre et sèche. On obtient 2,1 g d'un produit que l'on purifie par recristallisation dans l'éther iso-propylique au reflux. On obtient ainsi 1,9 g du produit recherche fondant a 167C.

aJ D ~ +228 ~ 4 (C = 0,8% C~C13) ~E~ CDCl H4 éthylénique à 6,316 p~p.m.
EXEMPLE 14 - 3~0-méthyloxirne de 21-acétyloxy 9~-fluoro 11~, 17a-dihydrox~ l6~-rnéthyl préqn-4 ène 3 20=dione (isomère syn et isomère anti).
-On dissout 15 g de 21-acétyloxy 9a-fluoro 11~, 17~-dihydroxy 16a-méthyl préyn-4-ène 3,20-dione et 4,040 g de chlor-hydrate de 0-méthyl hydroxylamine dans 1200 cm3 de méthanol. On maintient sous agitation la solution obtenue pendant trois heures à ?0C. On concentre ensuite le mélange réactionnel à 300 cm , puis le verse dans l'eau glacée. On maintient sous agitation pendant une demi-heure puis essore et lave les cristaux obtenus avec une solution aqueuse de bicarbona-te de sodium puis à l'eau.
On sèche les cristaux sous vide en présence d'anhydride phosphori-1~2~;~42 que. On obtient 15,2 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice, éluant: chloroforme-acétone (9-1). On isole d'une part, 6,05 g d'un produit de rf=0,34 que l'on purifie pare recristallisa-tion dans l'isopropanol, puis par recristallisation dans le dimé-thoxy propane pour obtenir 3,73 g du produit recherch~ (isomère anti) fondant à 198C
/ ~ J 20= ~172 + 3 (C = 0,6% EtOH).
Spectre RMN ~CDCl ) H4 éthylénique ~ 5,82 pOp.m.
On isole dlautre part, 4,20 g d'un produit de rf=0,17 que l'on recristallise dans 13 isopropanol pour obtenir 3,760 g du produit recherché (isomère syn) fondant à 218C.
D = ~ 219 ~ 4 (C - 0,5% ÆtOH) Spectre RMN (CDC13) H~ éthyleniq1le ~ 6,43 p.p.m.
EXFMPLE 15 - 3~0-méthYloxime de 21-acet~oxy 9~-fluoro 11~, 17~-omère ~yn et isom~re anti).
On dissout 15 g de 21 acétyloxy 9~-fluoro 11~, 17~~
dihydroxy 16~-méthyl pregna 1,4-diène 3,20-dione et 4,433 g de chlorhydrate de 0-méthylhydroxylamine, dans 900 cm3 de méthanol.
On maintient la solution obtenue sous agitation pendant cinq heures à 22C. On ajoute 41 cm3 d'une solution normale de soude et concentre 100 cm3 ~ 40C. On ajoute au concentrat un litre d'eau distillée. On glace, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 16,530 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice éluant: chloroforme-acétone (9-1).
On isole ainsi dlune part 6,1 g d'un produit de rf =
0,35 fondant a 262C que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol puis par recristallisation dans la méthyléthyl-cétone. On obtient ainsi le produi-t recherché (isomère anti) fondant a 26~C.

L3~2 a~ D ~ ~117 ~ 3 (C = 0,54 %, pyridine).

(CDCl H~ ~thyl~nique à 6,02 p.p.m.
On isole aussi d'autre part 5,6 g d'un produit de rf = 0,2 que l'on purifie par recristallisation dans le 2,2-dimethoxy propane~ On obtient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant à 193C.
/ aJ 20 _ 143 ~ 25 (C = 1 % EtOH) ~E~ (CDC13) H4 éthylénique ~ 6,683 p.p.m.
EXEMPLE 16 - ~ , 17~, 21-trih ~roxy pre~n-4-`ene 3,20-dione_tisomère syn et isomère a _ ).

On dissou-t 10 g de 9a-fluoxo 16~-méthyl 11~, 17~, 21-trihydroxy pregn-4-ène 3,20-dione et 3,820 g de chlorhydrate d'O-cyclopentyl hydroxylamine dans 600 cm3 de méthanol. On main-tien-t la solution obtenue pendant 15 heures sous agitation et ajoute 27,8 cm3 d'une solution normale de soude. On concentre à
100 cm3. On dilue à l'eau, lave, essore et sèche le produit ob~

tenu. On obtient 11,9 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice éluan-t: benzène-acétate d'ethyle ~7-3).
On isole d'une part 5,8 g de produit de rf = 0,~3 que l'on purifie par recristallisation dans la méthyléthylcétone, puis dans l'acétate d'éthyle~ On obtient ainsi le produit re cherché (isomère anti~ ondant à 228C.

aJ D = ~ 1595 ~ 3,5 (C - Q,6%, EtOH) Spectre RMN ~CDC1 ) H~ éthylénique à 5,86 p.p.m.
Gn isole d'autre part 4 6 g d~un produit de rf = 0 17 que l'on purifie par recristallisation dans le diméthoxypropane puis dans un mélange d'éther isopropylique et de chlorure de mé~
-thylène. On obtient ainsl le produit recherché (isom~re syn) 3~:

fondant à 212C.
~ ~JD = +228 ~ 3,5 (C = 0,5 %, EtOH) Spectre RMN (CDC13) H4 ~thylénique à 6,42 p~p Om.
EXEMPLE 17 - 3-~2-éthoxycarbonylhydrazone) de 9a-fluoro 16a~
rt ~
~) On dissout sous agitation et sous courant d'azote, 15,9 g de carbazate d'éthyle dans 1050 cm3 d'éthanol. On ajoute ensuite ~ la solution obtenue 76 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 15 g de 9a~fluoro 16~-méthyl 11~, 17a, 21-trihydroxy pregna 1,4-diène 3,20-dione. On maintient la solution obtenue sous agitation pendant 48 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 152 cm3 d'une solution normale de soude. On distille l'éthanol et ajoute un litre d'eau. On essore, lave et sèche le précipité
formé. On obtient ainsi 18,6 g d~un produit que l'on chromato-graphie sur silice, éluant benzène-acétate d'éthyle (2-8).
On isole diune part 5,210 g d'un produit de rf = 0,3, que l'on concrétise dans le diméthoxypropane. On obtient ainsi le produit recherché (isomère anti) fondant ~ 190C.
/ a_7D = ~94~5~- 2 (C, 0,9%, EtOH)O
~E~ (CD~

H4 éthylénique à 6,18 p.p~m.
On isole d'autre part 5,630 g d'un produit de rf=0,25, que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol et puis dans la méthyléthylcétone. On o~tient ainsi le produit recherché
~isomère syn) fondant ~ 300C~
a~ D = 148,5 ~ 3,5~ ~C = 0,5%, EtOH).
S~ectre RMN (DMSO) H4 éthylénique ~ 6,7 p.p.m.
EXEMPLE lB - SemiCar~D zone de 9a-fluoro 1 ~
trihydroxy preqna 1,4-diène 3, ~ ).

L3~

On dissout 10 g de 9~-fluoro 16~-méthyl 11~, 17~, 21-trihydroxy pregna 1,4-di~ne 3,20-dione et 3,412 g de chlorhydrate de semicarbazide dans 600 cm3 de méthanol. On maintient sous agi-tation et sous courant d'azote pendant 16 heures a 20-22C. On ajoute ensuite 30,6 cm3 d'une solution normale de soude. On am~ne à sec sous pressSon réduite à 40C. On emp~te l'extrait sec dans l'eau, l'essore, le lave et le sèche. On obtient 10,6 g d~un produit que l'on chromatographie sur silice éluant: chloro-forme-méthanol ~9-1).
On isole d'une part 5,3 g d'un produit de rf = 0,18, que l'on empate dans le diméthoxypropane. On ohtient ainsi le produit recherché (isomère syn) fondant à 300C.
a ~20 = ~206 ~ 4 ~C = 0,5% EtOH).
S~ectre RMN ~DMSO) H~ éthylénique ~ 6~75 p.p.m.
On isole d'autre part 3,8 g d'un produit de rf = 0,12 que l'on purifie par recri~tallisation dans l~isopropanol puis dans la méthyléthylcétone. On obtient ainsi le produit recherché

(isomère anti).
~ ~ ~ D = ~78,5Q ~ 2,5 (C = 0,6%, EtO~) ~ (DI~So) H~ ethylénique à 5,93 p~p~m.
EXEMPLE 19 - 3- ~ , 17~dihydrox ~

On dissout 23,2 g du produit préparé ~ l'exemple 1 (mélange d'isom~re anti et d'isom~re syn) dans 370 cm3 d'~ther éthylique. On ajoute ensuite à 20~C, 6,14 cm3 d~isoc~anate de~
phényle. On extrait ~ l'ac~tate d~éthyle le précipité formé, lave, seche, filtre et amène ~ sec le produit obtenu. On obtient ain3i 29 9 d'un produit que l'on chromatographie ~ur silice éluant:
benzène-acétate d'~thyle ~8-2)~

,. , --19--,~ .
. .1 .,,~!`

On isole d'une part 7,4 g d'un produit de rf = 0,17 que l'on purifie par chromatographie sur silice et empâtage dans 1'éther isopropylique au reflux. On obtient ainsi 5,21 y du produit recherché (isomère anti fondant a 142C-166C~
Spectre RMN (CHCl ) NH à 8,33 p~p.m.
H ~ éthylénique ~ 5,92 p.p.m.
On isole dlautre part 5,6 g d'un produit de rf = 0,11 que l'on purifie par recristallisation dans l'éthanol puis dans l'isopropanol. On obtient ainsi 4,15 g du produit rechercha (isomère syn) fondant à 212~C.

Spectr RMN (CDC1 ) ~H à 8,28 pOp.m.
H4 éthylénique ~ 6,59 p.p.m.
_XEMPLE 20 - 3-0-(phénylaminocarbonyl)oxime de 9a-fluoro 16a-On met en s~spension à 0C, 2,4 g de 3-0-(phénylamino-carbonyl) oxime de 21-acétyloxy 11~, 17a-dihydroxy 9a-fluoro 16a- .
méthyl prégn-4-ène 3,20-dione (isomere syn) obtenus a l'exemple 9 dans 212 cm3 d~éthanol. On ajoute ensuite 5 cm3 d'une solution normale de ~oude. On maintient la solution obtenue sous agitation pendant dix minutes ~ 0C et la verse dans un litre d'eau glacée.
On concentre doucement sous pression réduite jusqu'à ce qu'il y ait précipita-tion. On ~lace, essore, lave à l'eau, et sèche le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant au benzene~
On ob-tient ainsi 1,520 ~ d'un produit de rf = 0,18 que l'on puxifie par recristallisation dans le méthanol. On obtient ainsi le produit recherch~ fondant à 254C.
~ ~JD = +227 (C - 0,1 % éthanol).
Spectre_RMM (DMSO) 34~

H4 éthylénique ~ 6,45 p.p~m.
NH à 9067 p.p,m.
EXEMPLE 21 - 3-0-(phénylaminoca a _ ~
On dissout ~,350 g de 3-0-(phénylaminocarbonyl)oxime de 21-acétyloxy 11~, 17a-dihydroxy 9a-fluoro 16a-méthyl prégn-4-ène ène 3,20 dione (isomère syn) obtenu à l'exemple 9 dans 18,8 cm3 d'éthanol. On ajoute ensuite à 0C 6,1 cm3 d'une solution nor-male de soude. On agite pendant dix minutes à 0C. On dilue àl'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 2~02 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice (éluant~ chloro-forme - acétone) (9-1).
On isole ainsi 1,83 g du produit brut recherché, rf = 0,23; que l'on empâte dans l'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche. On obtient ainsi le pro-duit recherché fondant à 165C.
a ~20 _ ~135G (C = 0,1 %, éthanol).
Spectre RMN ~CDCl ~

EI4 éthylénique ~ 5,98 p,p.m.

NH ~ ~3,45 p,p,m, EXEMPLE 22 - Exemple de compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés à 5 mg de 3-0-méthyloxime de 9~-fluoro 11~, 17a, 21 trihydroxy 16a-mé-thyl prégn-4-ène 3,20-dione (isomère syn3, Excipient: qOs, pour un comprimé terminé à ..,.50 mg Détail de l'excipient ~talc, amidon, stéarate de magnésium) EXEMPLE 23 - Exemple de composl n_ ~harmaceut~ues.
__ On a préparé des comprimés à 5 mg de 3-0-(phénylamino-carbonyl~oxime de 9~ fluoro 16a-méthyl 11~, 17a, 21-trihydroxy pregn-4-ène 3,20-dione (isomère anti).

z Excipient q.s~ pour un comprimé terminé ~ ............... 50 mg Détail de l'excipient (talc, amidon, s-téarate de magnésium).

I - Etude de l'acitivité antl-aller~ique L'activité anti-allergique des produits testés a été
étudiee comparativement à la dexaméthasone.
IA ~ Anaph~laxie cutané ~ ) == .
Le test d'anaphylaxie cutanée passive consiste ~ pro-voquer chez un animal par administration intraveineuse de 1'anti-gene une réaction antigène-anticorps dans un site cutané, où ont été injectés préalablement des anticorps préparés chez un autre animal avec le même antigène. Cette réaction est visualisée grace à un colorant injecté en même temps que l'antigène~ il y a apparition au point d'injection des anticorps d'une tache colorée, témoin de l'éclatement des cellules sensibilisées et de l'au~mentation de perméabilité capillaire en résultant.
La technique ici utilisée s'inspire de celle de OVARY, Z.
(J. Immunol. 81, 355 1958). Le sérum contenant les anticorps est obtenu par réunion des sérums de souris (males pesant 25 ~ 1 g) immunisées 8 jou~s plus tôt par injection sous-cutanée en 5 points du dos de 50 ,ug d'ovalbumine adsorbés sur 20 mg d'alumine. Ce sérum est titré par recherche de la plus grande dilution qui donne une tache d'un diamètre d'environ 13 mm chez tous les ani-maux.
Les anticorps formés dans ces conditions sont des IgE.
La dilution adéquate du sérum est injectée par voie intradermi~ue sous un volume de 0~1 ml ~ des rats males, pesant en moyenne 100 g, dans la région du dos, 48 heures plus tard les animaux recoivent par voie veineuse 0 5 ml d'une solution ~ 0,5~
d'ovalbumine et 1% de bleu Evans dans le soluté isotonique de chlorure de sodium. Trente minutes apr~s cette injection les rats sont sacrifiés par exsanguina-tion e-t le diam~tre de la ~ Z~3~2 tâche bleue est mesuré sur la peau retourn~e.
Les traitements sont effectués per os chez des groupes de 8 animaux 24 et 6 heures avant l'injection declenchante. Leur effet protecteur est calculé en pourcentage par rapport au dia-mètre moyen des tâches des témoins.
On appelle DA50: la dose qui réduit de moitié le dia-mètre des t~ches par rapport aux animaux témoins.
Les résultats sont les suivants:

Produit de l'exemple 2, isomère anti 2,5 mg/kg Produit de l'exemple 2, isomere syn 1,4 mg/k~
Dexaméthasone 0,3 mg/kg Conclusion: sur ce test, les produits testés sont respectivement 8 fois et 4,5 fois moins actifs seulement que la dexaméthasone.
_B - Choc anaphylactiq~ - La technique, inspirée de celle de H. NAKAMURA et Col. (Arzneim. Forsch 1970, 20, 1033) est la suivante:
Des souris de souche Swiss SPF, mâles, de 30 g environ reçoivent sous la plante d'une des pattes postérieures, en injec-tion, 0,05 ml d'une suspension d'albumine de sérum de boeuf a 10 mg/ml dans de l'adjuvant de Freund: le choc anaphylactique mortel est provoqué 8 jours apr~s par injection intraveineuse de 0,3 mg d'albumine de sérum de boeuf sous un volume de 0,1 ml.
Les produits tes-tés et la dexaméthasone sont adminis-trés par voie orale en suspension dans un dispersif aqueux con-tenant 0, 25% de carboxyméthyl cellulose et 0,20% de polysorbate 80, 24 heures et 3 heures avant cet-te injection d~clenchante.
Les résultats obtenus, exprimés en DA50 (dose qui di-minue la mortalité de 50%~ ~ sont les suivants:

~2 3L3~

Produit de l'exemple 2, isomère anti 1,8 Produit de l'exemple 2, isomère syn 1,2 Produit de l'exemple 14, isomère syn 1,4 Produit de l'exempLe 14, isomère anti 1,5 Produit de l'exemple 16, isomère anti 0,8 Produit de l'exemple 16, isomère syn 1,2 Pxoduit de llexemple 21 0,7 ~ -Dexaméthasone 1,7 Conclusionn Les produits présentent une activité comparable celle de la dexaméthasone.
II - ~
Elle a été recherchée selon le test classique du granulome.
Dans la technique utilisée, modification de la méthode de R. ~EIER et Coll~ (Experientia, 1950, 6, 469~, des rats Wistar conventionnels femelles, pesant de 100 à llOg, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thora~; le traitement oral, qui commence aussitot après cette implantation, dure deux jours, à raison de deux adminis-trations par jour seize heures après la dernière ingestion, soit le troisième jour, les animaux sont sacrifiés.
Les pellets, entourés de tissu de granulome formé, sont pesés à l'é-tat frais, puis après séjour de dix-huit heures à 60C: le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton.
L'étude des produits a été effectuée comparativement à celle de la dexaméthasone.
Les résultats, exprim~s en DA50 (c'est-à-dire en dose provoquant une inhibition du granulome de 50%), sont les suivants:

-~4-~:~l2~

__ Produit de l'exemple 2, isomere syn 2 iimg/kg Produit de l'exemple 2, isomère anti 2,6 mg/kg Produit dell'exemple 14, isom~re syn 3,5 mg/kg Produit de l'exemple 16, isomère syn S .lmg/kg Produit de l'exemple 21 2,5 mg/kg Dexaméthasone 0,05 mg/kg Conclusion. Les produits testés sont de ~0 ~ 100 fois moins an~i inflammatoires que la dexaméthasone~

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation des dérives du prégn 4-ène, répondant à la formule générale (I) :

(1) dans laquelle X1 représente un groupement , Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo-gène, R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle ren-fermant de 1 à 8 atomes de carbone, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydxoxyle, R en position 16.alpha. ou 16.beta.
représente un groupement méthyle, Z représente soit un groupe-ment hydroxyle, soit un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, soit un grou-pement aminocarbonyloxy OCONHW dans lequel W représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement OCH2CO2R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHCO2R3, R3 représen-tant un radical hydrocarborné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHCONH2, les traits pointillés dans le cycle A représentent une double liaison éventuelle en 1(2) et - ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène position 6 et en position 7, - ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone en 6(7) à condition que si le cycle A porte une insa-turation éthylénique en 1(2), A représentant un atome d'hy-drogène,, B un atome d'hydrogène, Y un atome d'hydrogène ou de fluor, X2 un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle et R un radical méthyle, Z ne représente pas un groupement hydroxyle, caractérisé en ce que :
a) l'on soumet un composé de formule générale (II) :

(II) dans laquelle les divers substituants et les trait pointillés dans le cycle A conservent la même signification que précédem-ment, à l'action d'un composé de formule H2NZ'(III) dans la-quelle Z' représente un groupement hydroxyle, un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupement OCH2CO2R2, R2 conservant la même si-gnification que précédemment, un groupement NHCO2R3, R3 con-servant la même signification que précédemment ou un groupe-ment NHCONH2, ou à l'action d'un sel d'addition dudit composé
de formule (III), pour obtenir un compose de formule (IA) correspondant :

(IA) b) le cas échéant, lorsque Z' représente un groupement hydroxyle, on soumet le composé de formule (IA) obtenu à l'ac-tion d'un agent d'estérification poux obtenir un composé de for-mule (I) dans laquelle Z représente un groupement acyloxy, ou à
l'action d'un composé de formule W-N=C=O dans laquelle W conserve la même signification que précédemment, pour obtenir un composé
de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement OCONHW, ou c) le cas échéant, lorsque Z' représente un groupement -O-CH2-CO2R2 dans lequel R2 représente un radical alcoyle ren-fermant de L à 12 atomes de carbone, on soumet le composé de formule (IA) obtenu à l'action d'un agent de saponification pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement -O-CH2-CO2H; et d) le cas échéant, lorsque R1 représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, on soumet le com-posé de formule (I) à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est soumis à l'action d'un com-posé de formule (III) dans laquelle Z' représente un groupement hydroxyle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est soumis à l'action d'un com-posé de formule (III) dans laquelle Z' représente un groupement hydroxyle et le produit résultant est ensuite soumis à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement acyloxy.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est soumis à l'action d'un com-posé de formule (III) dans Laquelle Z' représente un groupement hydroxyle et le produit résultant est ensuite soumis à l'action d'un composé de formule W-N=C=O dans laquelle W a la significa-tion précitée, pour obtenir un composé de formule (I) dans la-quelle Z représente un groupement OCONHW.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est soumis à l'action d'un com-posé de formule (III) dans laquelle Z' représente un groupement OCH2CH2H.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (II) est soumis à l'action d'un com-posé de formule (III) dans laquelle Z' représente un groupement OCH2CO2R2, R2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, et le produit résultant est ensuite soumis à l'action d'un agent de saponification pour obtenir un composé
de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement OCH2CO2H.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène est soumis à l'action du composé de formule (III).

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone est soumis à l'action du composé de formule (III) et le produit résultant est ensuite soumis à l'action d'un agent de saponification pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogèe.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un compose de formule (II) dans laquelle le cycle A ne porte pas d'insaturation éthylénique en 1(2), est soumis à
l'action du compose de formule (III).

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'un compose de formule (II) dans laquelle A et B re-présentent chacun un atome d'hydrogène en position 6 et en position 7, est soumis à l'action du compose de formule (III).

11. Pocédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce qu'un compose de formule (II) dans laquelle X1 représente un groupement est soumis A l'action du compose de formule (III).

12. Pocédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un compose de formule (II) dans laquelle X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle est soumis à
l'action du compose de formule (III).

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un compose de formule (II) dans laquelle Y représente un atome de fluor en position 9.alpha. est soumis à l'action du compose de formule (III).

14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un compose de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, est soumis à l'action du composé de formule (III).

15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet la 9.alpha.-fluoro 11.beta., 17.alpha., 21-trihydroxy 16.alpha.-methyl prégn-4-ène 3,20-dione à l'action de la O-méthylhydro-xylamine et obtient le 3-O-méthyloxime de 9.alpha.-fluoro 11.beta., 17.alpha., 21-trihydroxy 16.alpha.-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione, isomères syn et anti.

16. Les dérivés du prégn-4-ène, répondant à la for-mule générale (I) :

(I) dans laquelle X1 représente un groupement , Y représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, R en position 16.alpha. ou 16.beta., représente un groupement méthyle, Z représente soit un groupement hydroxyle, soit un groupement alcoyloxy ou cycloalcoyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement acyloxy, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, soit un groupement aminocarbonyloxy OCONHW, dans lequel W représente un radical hydrocarboné ren-fermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement OCH2CO2R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupement NHCO2R3, R3 représentant un radical hydro-carboné renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un groupe-ment NHCONH2, les traits pointillés dans le cycle A représentent une double liaison éventuelle en 1(2) et - ou bien A et B représentent chacun un atome d'hydrogène po-sition 6 et en position 7, - ou bien A et B forment ensemble une double liaison carbone-carbone en 6(7) à condition que si le cycle A porte une insa-turation éthylénique en 1(2), A représentant un atome d'hydrogène, B un atome d'hydrogène, Y un atome d'hydrogène ou de fluor, X2 un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle et R un radical méthyle, Z ne représente pas un groupement hydroxyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Dérivés selon la revendication 16, caractérisés en ce que Z représente un groupement acyloxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

18. Dérivés selon la revendication 16, caractérisés en ce que Z représente un groupement OCONHW dans lequel W a la signification précitée, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Dérivés selon la revendication 16, caractérisés en ce que Z représente un groupement OCH2CO2H, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendications 5 ou 6, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

20. Dérivés selon la revendication 16, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon les revendication 7 ou 8, ou leurs équivalents chimiques manifestes.

21. Dérives selon la revendication 16, caractérisés en ce que le cyle A ne porte pas d'insaturation éthylénique en 1(2), chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Dérivés selon la revendication 16, caractérisés en ce que A et B représentent chacun un atome d'hydrogène en position 6 et en position 7, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.

23. Dérives selon la revendication 16, caractérisés en ce que X1 représente un groupement , chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

24. Dérivés selon la revendication 16, caractérisés en ce que X2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques mani-festes.

25. Dérivés selon la revendication 16, caractérisés en ce que Y représente un atome de fluor en position 9.alpha., chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. Dérives selon la revendication 16, caractérisé
en ce que R1 représente un radical acyle renfermant de 1 à
18 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chi-miques manifestes.

27. Les isomères syn et anti du 3-O-méthyloxime de 9.alpha.-fluoro 11.beta. , 17.alpha., 21-trihydroxy 16.alpha.-méthyl prégn-4-ène 3,20-dione, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 15 ou ses équivalents chimiques mani-festes.