JP3147906B2 - 神経栄養活性および神経保護活性を有する４−アリール−１−フェニルアルキル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、神経栄養活性および神経保護活性を有する
新規４−置換１−フェルアルキル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
組成物に関する。

EP−0 458 696には、脳障害および神経障害の治療薬
の調製のための１−（２−ナフチルエチル）−４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジンの使用が開示されている。

WO 93/11107には、低酸素性／虚血性状態によって生
じる損傷に対する保護活性を有するピペリジンおよびテ
トラヒドロピリジンが開示されていう。

今、フェニル基またはピリジン基によって置換されて
いるある種のフェニルアルキル−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジンが神経発育因子（NGF）の作用と同様の神経
系に対する神経栄養作用を生じ、傷つけられ、生理学的
機能において異常を示す細胞への機能を復元できること
が見いだされた。

本発明の態様の一によると、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｙは、−CH−または−Ｎ−であり、 R₁は、水素、ハロゲンまたはCF₃、（C₃−C₄）アルキ
ルまたは（C₁−C₄）アルコキシ基であり、 R₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCF₃、（C
₃−C₄）アルキルまたは（C₁−C₄）アルコキシ基であ
り、 R₃およびR₄は、各々、水素または（C₁−C₄）アルキル
であり、 Ｘは、 （ａ）（C₃−C₆）アルキル、（C₃−C₆）アルコキシ、
（C₃−C₇）カルボキシアルキル、（C₁−C₄）アルコキシ
カルボニル（C₃−C₆）アルキル、（C₃−C₇）カルボキシ
アルコキシまたは（C₁−C₄）アルコキシカルボニル（C₃
−C₆）アルコキシ、 （ｂ）（C₃−C₇）シクロアルキル、（C₃−C₇）シクロア
ルコキシ、（C₃−C₇）シクロアルキルメチル、（C₃−
C₇）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから
選択される基（ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、（C₁−C₄）アルコキシ、カルボキシル、（C₁−C₄）
アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ
−（C₁−C₄）アルキルアミノによって置換されていても
よい）、または （ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−
（C₁−C₃）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、
フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチ
リルから選択される基（ここで、該基は、フェニル基
が、ハロゲン、CF₃、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）
アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C₁
−C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アシルアミノ、カル
ボキシル、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、モノ−もしくはジ−（C₁−C₄）アルキルアミ
ノカルボニル、アミノ（C₁−C₄）アルキル、ヒドロキシ
（C₁−C₄）アルキルまたはハロゲノ（C₁−C₄）アルキル
によって一置換または多置換されていてもよい） である］ で示される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその
第四アンモニウム塩に関する。

本明細書では、「（C₁−C₃）アルキル」なる用語は、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基質およびｉ−プロ
ピル基を示す。

「（C₁−C₄）アルキル」なる用語は、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基およびｔ−ブチル基を
示す。

「（C₃−C₆）アルキル」なる用語は、例えば、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネ
オペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシ
ルなどの、炭素原子３〜６個を含有する飽和または不飽
和炭化水素基を示す。

「アルコキシ」なる用語は、アルキル基、アルケニル
基またはアルキニル基によって置換されているヒドロキ
シル基を示す。

Ｘがフェニル基である場合、ビフェニル基について用
いる命名法は、IUPAC法に従う。すなわち、２つの環の
位置の番号付けは、以下のとおりであり： この構造を有する基は、以下のとおり命名される： Ｘがフェニル基の４位にある式（Ｉ）で示される化合
物およびその塩、特に医薬的に許容される塩、その溶媒
和物およびその第四アンモニウム塩は、特に好都合な化
合物である。

Ｘが基（ｃ）である式（Ｉ）に示される化合物のうち
一の好ましい基は、フェニルがハロゲン１〜３個、CF₃1
〜３個、（C₁−C₄）アルキル１〜３個、（C₁−C₄）アル
コキシ１〜３個、シアノ１〜３個、アミノ１〜３個、モ
ノ−もしくはジ−（C₁−C₄）アルキルアミノ１〜３個、
（C₁−C₄）アシルアミノ１〜３個、カルボキシル１〜３
個、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル１〜３個、アミノ
カルボニル１〜３個、モノ−もしくはジ−（C₁−C₄）ア
ルキルアミノカルボニル１〜３個、アミノ（C₁−C₄）ア
ルキル１〜３個、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル１〜３
個またはハロゲノ（C₁−C₄）アルキル１〜３個によって
置換されている化合物によって表される。

他の好ましい群は、Ｙが基−CH−であり、R₁がCF₃で
ある式（Ｉ）で示される化合物からなる。

他の好ましい群は、Ｙが窒素原子であり、R₁が塩素原
子である式（Ｉ）で示される化合物からなる。

本発明の特に好都合な化合物を以下に挙げる： １−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン、 １−［（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）プロ
ピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−イソブチルフェニルエチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン、 １−［２−（４−tert−ブチルフェニル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチル
プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン、 １−［２−（３′−クロロビフェニル−４−イル）エ
チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（２′−クロロビフェニル−４−イル）エ
チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４′−クロロビフェニル−４−イル）エ
チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）
エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（３′−トリフルオロメチルビフェニル−
４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン、 １−［２−ビフェニル−４−イル）−２−エチル］−
４−（３−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン、 １−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−メチルプ
ロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−フェノキシフェニル）−２−エテニ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−ベンジルフェニル）−２−エテニ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン、 １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン、 １−［２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−（３−エトキシカルボニルプロポキ
シ）フェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−
（６−クロロピリド−２−イル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン、 １−（２−（2,3′−ジクロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（３−クロロビフェニル−４−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（３′,5′−ジクロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（２′,4′−ジクロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（２−クロロビフェニル−４−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（３′−クロロビフェニル−４−イル）−
２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル］プ
ロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−メトキシビフェニル−３−イル）エ
チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４′−メトキシビフェニル−４−イル）
エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４′−ヒドロキシビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４′−エトキシカルボニルブトキシビフ
ェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（ビフェニル−３−イル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン、 １−［２−（３′−クロロ−４′−フルオロビフェニ
ル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（２′−トリフルオロメチルビフェニル−
４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（3,4−ジイソブチルフェニル）エチル］
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン、 １−［２−（3,4−ジプロピルフェニル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン、 １−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］
−４−（６−クロロピリド−２−イル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン、 １−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−
４−（６−クロロピリド−２−イル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン、 およびその塩。

本発明の別の態様によると、本発明は、 （ａ）式（II）： ［式中、ＹおよびR₁は、前記定義と同じである］ で示されるアリール−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
を式（III）： ［式中、R₂、R₃、R₄およびＸは、前記定義と同じであ
り、Ｌは、例えば塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原
子、またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基もしくはトリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ基などの離脱基である］ で示される化合物と反応させ、 （ｂ）得られた式（Ｉ）で示される化合物を単離し、所
望により、その塩もしくは溶媒和物またはその第四アン
モニウム塩に転換させることを特徴とする、式（Ｉ）で
示される化合物、その塩およびその第四アンモニウム塩
の製造方法に関する。

該反応は、室温と用いる溶媒の還流温度との間の温度
で有機溶媒中で行われる。

用いる有機溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｎ−ペ
ンタノールなどの炭素原子１〜６個を有する脂肪族アル
コールであるが、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、ピ
リジンなどの他の溶媒を用いることもできる。

該反応は、好都合には、特にＬがハロゲン原子である
場合に、炭酸アルカリ金属またはトリエチルアミンなど
の塩基性薬物の存在下で行われる。

反応温度は、室温（約20℃）と還流温度の間を変動す
ることができ、反応時間は、それに応じて変動する。一
般に、６〜12時間の還流後、反応が終わり、得られた最
終生成物を、慣用的な技術によってその遊離塩基または
塩の形態で単離することができ、所望により、該遊離塩
基を、アルコール、好ましくはエタノールまたはイソプ
ロパノール、1,2−ジメトキシエタンの如きエーテル、
酢酸エチル、アセトン、またはヘキサンの如き炭化水素
などの有機溶媒中での単純な塩化によってその塩に転換
してもよい。

別法としては、Ｙが−CH−である式（Ｉ）で示される
化合物、その塩または溶媒和物およびその第四アンモニ
ウム塩は、 （ａ）式（IV）： ［式中、R₁は、前記定義と同じである］ で示される化合物を、式（Ｖ）： ［式中、R₂、R₃、R₄およびＸは、前記定義と同じであ
る］ で示される酸の機能性誘導体と反応させ、 （ｂ）式（VI）： で示される化合物のカルボニル基を還元し、 （ｃ）式（VII）： で示される中間ピペリジノールを脱水し、 （ｄ）得られた式（Ｉ）で示される化合物を単離し、所
望によりその塩もしくは溶媒和物またはその第四アンモ
ニウム塩に転換することにより製造することができる。

工程（ａ）の反応は、好都合には、−10℃と反応混合
物の還流温度との間の温度で有機溶媒中で行うことがで
きる。

用いることができる式（Ｖ）で示される酸の適切な機
能性誘導体は、遊離酸（所望により、例えばBOPで活性
化されていてもよい）、無水物、混合無水物、活性エス
テルまたは酸ハロゲン化物、好ましくは臭化物である。
活性エステルのうちｐ−ニトロフェニルエステルが特に
好ましいが、メトキシフェニル、トリチル、ベンズヒド
リルおよび同様のエステルも適している。

反応温度は、−10℃と還流温度との間を変動すること
ができるが、該反応は、一般に、室温または30−50℃で
行われる。好ましくは、式（Ｖ）で示される酸の機能性
誘導体として塩素を用いる場合のように、発熱性である
場合、冷所で該反応を行うことができる。

用いる反応溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、ジク
ロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、クロロホルム
などのハロゲン化溶媒、または、メタノールまたはエタ
ノールなどのアルコールであるが、用いる反応体と適合
し得る他の有機溶媒、例えば、ジオキソラン、テトラヒ
ドロフラン、またはヘキサンなどの炭化水素を用いるこ
ともできる。

該反応は、好都合には、プロトン受容体、例えば、炭
酸アルカリ金属または第３級アミンの存在下で行うこと
ができる。

工程（ｂ）の還元は、好都合には、慣用的な方法を用
いて、０℃と反応混合物の還流温度との間の温度で、不
活性有機溶媒中、ボラン複合体、例えば、ボラン／ジメ
チルスルフィド、水素化アルミニウム、または水素化ア
ルミニウムリチウム複合体などの適切な還元剤を用いて
行うことができる。

「不活性有機溶媒」は、反応を妨害しない溶媒を意味
すると解される。該溶媒の例としては、ジエチルエーテ
ルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンま
たは1,2−ジメトキシエタンが挙げられる。

本発明の好ましい実施形態では、該反応は、所望によ
り不活性雰囲気下、還流温度で、初期化合物（VI）に対
して過剰量のボラン／ジメチルスルフィドを用いて行わ
れる。該反応は、通常、数時間後に終わる。

工程（ｃ）の脱水は、例えば、室温と用いる溶媒の還
流温度との間の温度で、酢酸／硫酸混合物を用いて、容
易に行われる。

好ましい方法では、工程（ｃ）の反応は、1/3の体積
比の酢酸／硫酸混合物中で行われ、該反応混合物は、約
110℃で１〜３時間加熱される。

所望の化合物は、慣用的な方法によって、遊離塩基ま
たはその塩の形態で単離される。遊離塩基は、アルコー
ル、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、
1,2−ジメトキシエタンの如きエーテル、酢酸エチル、
アセトンまたはヘキサンの如き炭化水素などの有機溶媒
中で簡単な塩化によって、その塩に転換することができ
る。

得られた式（Ｉ）で示される化合物は、慣用的な方法
によって単離され、所望によりその酸付加塩に転換され
てもよく、または、酸の基が存在する場合、該化合物の
両性的特徴により、該塩を酸または塩基を用いて分離す
ることができる。

式（VI）および（VII）で示される化合物は、式
（ｉ）： ［式中、R₁、R₂、R₃、R₄、ＸおよびＹは、前記定義と同
じであり、Ｗは、メチレン基またはカルボニル基であ
る］ で一緒に示すことができ、式（Ｉ）で示される化合物の
合成における重要な中間体であるが、新規化合物であ
り、本発明のさらなる課題を構成する。

式（Ｉ）で示される化合物の塩が薬物としての投与の
ために調製される場合、用いる酸または塩基は、医薬的
に許容されなければならない；式（Ｉ）で示される化合
物の塩が他の目的のために、例えば生成物の精製を改良
するためまたは分析的アッセイを促進するために調製さ
れる場合、いずれの酸または塩基を用いることもでき
る。

医薬的に許容される塩基との塩の例としては、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどの
アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、およびア
ミン、塩基性アミノ酸（リシン、アルギニン、ヒスチジ
ン）、トロメタモール、Ｎ−メチルグルタミンなどの有
機塩基との塩が挙げられる。

医薬的に許容される酸との塩の例としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素
塩およびリン酸水素塩などの、鉱酸との塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メチル硫酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩、ピクリン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸
塩、酢酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、イセ
チオン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロリン
酸塩、グルコース−１−リン酸塩などの、有機酸との塩
が挙げられる。

Ｙが−CH−である式（II）で示される出発アミンは、
公知化合物であるか、または、公知化合物を製造するた
めに用いられる方法と同様の方法によって製造すること
ができる。

ＹがＮである式（II）で示される出発アミンは、式
（ｐ）： で示される適切な２−ハロゲノピリジンを式（ｑ）： ［式中、Ｐ゜は、ベンジル基などの保護基であり、Ｚ
は、ピリジン上のハロゲンを求核置換させる置換基であ
る］ で示される1,2,3,6−テトラヒドロピリジンと反応させ
ることによって製造することができる。かかる置換基の
例としては、トリブチルスタンナンなどのトリアルキル
スタンナン、またはグリニャール化合物が挙げられる。

次いで、適切な条件下、保護基の切断によって、1,2,
3,6−テトラヒドロピリジンを脱保護する。

式（II′）： ［式中、R₁′は、ハロゲン、CF₃、（C₃−C₄）アルキル
または（C₁−C₄）アルコキシである］ で示されるアミンおよびその塩は、新規化合物であり、
本発明のさらなる課題を構成する。

式（III）で示される化合物は、 −式（Ｖ）で示される酸をアルコールに還元し、次い
で、ヒドロキシル基を離脱基に転換することによるか；
または、 −R₃＝R₄＝Ｈである式（III）で示される化合物を製
造するために、より知られているフリーデル−クラフツ
反応に従って、ルイス酸の存在下、式（ｒ）： ［式中、R₂およびＸは、前記定義と同じである］ で示される適切なベンゼンを式Ｌ−CH₂−CO−Halで示さ
れるハロゲン化アシルと反応させ、次いで、文献に広く
開示されている方法によって、得られた式（ｓ）： で示されるケトンを還元することによって製造すること
ができる。

式（Ｖ）で示される酸は、一般に、文献に開示されて
いる化合物である。ヘキサプロフェン、テトリプロフェ
ン、アルクロフェナク、ブチプロフェン、メキソプロフ
ェン、イブフェナク、イブプロフェン、フルルビプロフ
ェン、フェノプロフェン、フェンクロフェナクなどのこ
れらの化合物の多くは、一般に、抗炎症薬として開示さ
れている。

Ｘが所望により置換されていてもよいフェニル基であ
る出発物質（III）および（Ｖ）は、最初のプロセスに
よって製造することもでき、スズキ（Suzuki）反応は、
本発明の別の課題を構成する新規プロセスにおいて水性
媒体中で行われる。

したがって、本発明の別の態様によると、本発明は、
触媒、強塩基および相転移剤の存在下、離脱基によって
置換されているフェニル誘導体とベンゼンボロン酸との
間の縮合反応によるビフェニリル誘導体の製造方法に関
する。

したがって、本発明は、水性媒体中、パラジウム塩、
強塩基および相転移剤の存在下、式（ｗ）： ［式中、ベンゼンは、所望により置換されていてもよ
く、Ｌ′は、Ｌについて前記した定義と同じ離脱基であ
る］ で示される化合物を式Ｘ′−Ｂ（OH）_２［式中、Ｘ′
は、前記定義と同じである］で示されるベンゼンボロン
酸と反応させることを特徴とする、式（ｔ）： ［式中、ベンゼンは、所望により、置換されていてもよ
く、Ｘ′は、所望により、ハロゲン、CF₃、（C₁−C₄）
アルキル、（C₁−C₄）アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
ノ−もしくはジ−（C₁−C₄）アルキルアミノ、（C₁−
C₄）アシルアミノ、カルボキシル、（C₁−C₄）アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−
（C₁−C₄）アルキルアミノカルボニル、アミノ（C₁−
C₄）アルキル、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキルまたはハ
ロゲノ（C₁−C₄）アルキルによって一置換または多置換
されていてもよいフェニルである］ で示される化合物の製造方法にも関する。

さらに詳しくは、好都合な態様によると、本発明は、
水性媒体中、パラジウム塩、強塩基および相転移剤の存
在下、式（ｗ′）： ［式中、R₂、R₃、R₄、ＧおよびＬ′は、前記定義と同じ
である］ で示される化合物を式Ｘ′−Ｂ（OH）_２［式中、Ｘ′
は、前記定義と同じである］ で示されるベンゼンボロン酸と反応させることを特徴と
する、式（ｔ′）： ［式中、R₂、R₃、R₄およびＸ′は、前記定義と同じであ
り、Ｇは、カルボキシル基または基Ｌ−CH₂−であり、
ここで、Ｌは、前記定義の離脱基である］ で示される化合物の製造方法に関する。

好ましい離脱基Ｌ′は、臭素およびトリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ基である。

酢酸パラジウムが好ましいパラジウム塩である。

用いることがてぎる強塩基の例としては、水酸化ナト
リウムもしくは炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムも
しくは炭酸カリウムなどの水酸化アルカリ金属または炭
酸アルカリ金属である。

用いることができる相転移剤は、ハロゲン化テトラア
ルキルアンモニウムであり、臭化テトラブチルアンモニ
ウムが特に好都合である。

該反応は、好都合には、30℃〜還流温度に、特に50℃
〜80℃に、好ましくは約70℃に混合物を加熱することに
よって行われる。

反応は、操作温度に依存して、迅速に、通常、数時間
以内に終わる。

式（ｔ′）で示され生成物および式Ｘ′−Ｂ（OH）_２
で示される酸は、文献において知られているか、また
は、公知化合物についての方法と同様の方法によって製
造することができる。それにもかかわらず、合成例は、
本明細書の実験セクションに含まれる。

神経系に対する式（Ｉ）で示される化合物の活性は、
EP−0 458 696に開示されている方法を用いて、in vitr
oおよびin vivo実験で、ならびに、神経生存の評価につ
いては、ラット胎芽の解剖した中隔野から単離されたニ
ューロンを用いて行われたin vitro生存試験によって示
した。

さらに詳しくは、無菌条件下、解剖用顕微鏡下で17日
齢〜18日齢のラットの胎芽の中隔野を取り出し、次い
で、トリプシン/EDTA媒体中で分離した。細胞懸濁液
を、培養フラスコ中、５％ウシ血清および５％ウマ血清
を含有するDME/Ham's F12（v:v）培地（ダルベッコ修飾
イーグル培地/Ham's F12栄養混合物−R.G.Ham,Proc.Na
t.Sci.,1965,53:288）中に入れ、37℃で90分間維持し
た。この処理により、非神経細胞を除去することができ
る。

次いで、セレニウム（30nM）およびトランスフェリン
（1.25μＭ）を含有するDME/Ham's F12からなる無血清
培養培地中、神経芽細胞を17×10⁴細胞/cm²の割合でタ
イタープレートのウエルに接種する。まず、各ウエルを
ポリ−Ｌ−リシンで処理した。接種プレートをオーブン
（37℃;5％CO₂）中のインキュベーター中に置く。

試験化合物をDMSOに溶解させ、所望により培養培地で
希釈する。

神経芽細胞を試験化合物または対応する溶媒を含有す
るプレート中に４日間、培地を交換せずに維持する。

４日後、培地を培養培地に溶解したテトラゾリウム塩
（1.5mg/ml）と交換する。次いで、該細胞を、37℃で４
時間、オーブン中に置く。肝細胞のミトコンドリアコハ
ク酸デヒドロゲナーゼは、テトラゾリウム塩をホルマザ
ンブルーに還元し、その光学密度は、DMSOにおける溶解
後に540nmで測定する；該光学密度は、肝細胞の数と直
線関係を有する（Manthorpeら,Dev.Brain Res.,1988,2
5:191−198）。

試験化合物および対照を含有するグループ間の差異
は、ダネット（Dunnett）両側ｔ検定を用いて統計学的
分析により評価した。

該試験では、式（Ｉ）で示される化合物は、EP−0 45
8 696に開示されている化合物と同程度に活性であるか
またはより活性であることが証明され、神経生存に関し
て式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物の効力は、EP−
0 458 696に開示されている化合物Ａの２倍である。

薬物としてのそれらの使用に適合したこの有効な神経
保護活性およびその低い毒性により、式（Ｉ）で示され
る化合物、その医薬的に許容される付加塩、その溶媒和
物およびその第四アンモニウム塩は、神経変性を含む全
ての疾患の治療および／または予防において指示される
医薬組成物の調製のために用いることができる。さらに
詳しくは、本発明化合物は、それ自体、または、特に以
下の適応症：記憶障害、血管痴呆症、脳炎後障害、卒中
後障害、頭部外傷による外傷後症候群、脳無酸素症に由
来する障害、アルツハイマー病、老年痴呆症、ハンチン
グトン舞踏病およびパーキンソン病などの皮質下痴呆
症、AIDSにより生じる痴呆症、交感神経または感覚神経
に対する病的状態または損傷に由来するニューロパシ
ー、脳腫瘍などの脳疾患、脊髄小脳変性、および筋萎縮
性側索硬化症などの運動ニューロン変性におけるCNSに
作用する他の活性成分、例えば選択的M1コリン様作動
薬、NMDAアンタゴニストまたはピラセタムなどの非局所
薬との共投与もしくは混合で用いることができる。

他の態様によると、本発明は、必要とする患者の治療
有効量の本発明化合物を、そのままで、または、慣用の
医薬担体と混合して投与することからなる前記病気の治
療方法に関する。

本発明化合物は、好都合には、経口、非経口、舌下ま
たは経皮投与することができる。本発明の方法によって
脳障害および神経障害の治療において投与される活性成
分の量は、治療される病気の性質および重篤度ならびに
患者の体重に依存する。それにもかかわらず、好ましい
単位投与量は、生成物0.5〜700mg、好都合には、２〜30
0mg、好ましくは５〜150mg、例えば５〜50mg、すなわ
ち、１、２、５、10、15、20、25、30、40または50mgを
含有してなるであろう。これらの単位投与量は、通常、
１日１回以上、例えば、１日２回、３回、４回または５
回、好ましくは、１日１〜３回、投与されるであろう
し、全ヒト投与量は、１日当たり１〜1400mg、好都合に
は、１日当たり２〜900mg、例えば、１日当たり３〜500
mg、より好都合には、１日当たり10〜300mgを変動す
る。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸
投与用の本発明医薬組成物において、活性成分は、前記
病気の治療のために、凍結乾燥形態または慣用の医薬的
担体と混合して、単位投与形態で動物およびヒトに投与
することができる。適切な単位投与形態としては、分割
可能な錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒剤およ
び経口摂取される溶液剤または懸濁液剤などの経口形
態、舌下および口腔内投与形態、皮下、筋肉内または静
脈内投与形態、局所投与形態ならびに直腸投与形態が挙
げられる。

錠剤の形態の固体組成物を調製する場合、主活性成分
を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬的ビヒク
ルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適切な物
質で被覆することができるか、または、それらは、延長
されたかまたは遅延された活性を有するように、かつ、
予め決定された量の活性成分を連続して放出するように
処理することができる。

ゼラチンカプセルの形態の調製物は、活性成分を希釈
剤と混合し、得られた混合物をゼラチン軟カプセルまた
はゼラチン硬カプセル中に注ぐことによって得られる。

シロップ剤またはエリキシル剤の形態の調製物は、活
性成分を、甘味料（好ましくは無カロリーである）、防
腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、
フレーバーリングおよび適切な着色料と一緒に含有する
ことができる。

水分散可能な顆粒または粉末は、分散剤もしくは湿潤
剤またはポリビニルピロリドンなどの懸濁化剤および甘
味料もしくは矯味矯臭剤と混合した活性成分を含有する
ことができる。

直腸投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えば、カ
カオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製され
る坐剤を用いて行われる。

非経口投与は、水性懸濁液、生理食塩水、または、薬
理的に適している分散剤および／または湿潤剤、例え
ば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを
含有する無菌注射用溶液を用いて行われる。

活性成分は、また、所望により１以上の担体または添
加剤を用いてマイクロカプセルとして製剤化することが
できる。

本発明の医薬組成物では、活性成分は、シクロデキス
トリンまたはそのエーテルもしくはエステルにおける包
含複合体の形態であってもよい。

以下の実施例は、本発明をより明確に説明するが、こ
れに限定されるものではない。

製造例１ ２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸 アルゴン雰囲気下、２−ブロモトリフルオロメチルベ
ンゼン1.36ml（0.01ミリモル）および無水エチルエーテ
ル10mlを混合する。該混合物を０℃に冷却し、BuLi（ヘ
キサン中1.6M溶液）7mlを添加し、該混合物を０℃で２
時間放置する。次いで、アルゴン雰囲気下、−78℃で、
ホウ酸トリイソプロピル3ml（0.0125モル）および無水T
HF15mlの溶液に移す。

該混合物を−78℃で３時間、次いで、室温で一夜放置
する。1N塩酸水溶液中に注ぎ、エチルエーテルで抽出
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去する。

残留物をヘキサンで処理し、形成した沈殿物を濾過し
て、標記化合物0.7gを得る。融点＝140−143℃。

製造例２ ３−クロロベンゼンボロン酸 ２−ブロモトリフルオロメチルベンゼンの代わりに３
−ブロモクロロベンゼンを用いる以外は、製造例１に記
載の方法に従って、標記化合物を得る。融点176−178
℃。

製造例３ （２−クロロ−４−メトキシフェニル）酢酸 3 i/ ２−クロロ４−メトキシアセトフェノン ０℃で、塩化アセチル9.3ml（0.13モル）および塩化
メチレン350mlの混合物に３−クロロアニソール14.3g
（0.11モル）を添加する。該混合物を１時間撹拌し、次
いで、０℃に維持しつつ、塩化アルミニウム24g（0.18
モル）を添加し、該反応をこの温度で２時間進行させ
る。次いで、1N塩酸溶液20mlおよび水20mlを添加する。
２つの相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を蒸発させる。粗
製生成物を、溶離液として8/2のシクロヘキサン／酢酸
エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でのクロマト
グラフィーに付すことによって精製して、標記化合物を
得る。

3 ii/ ４−（２−クロロ−４−メトキシベンジルチオ
カルボニル）モルホリン 前記工程の生成物5.52g（0.03モル）、モルホリン7.1
mlおよび硫黄1.15gの混合物を130℃で４時間加熱する。
次いで、1N塩酸溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで
抽出する。２つの相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を蒸発させる。粗製生成物を
酢酸エチル2.5mlで処理し、形成された沈殿物を濾過し
て、標記化合物を得る。融点100−102℃。

3 iii/ （２−クロロ−４−メトキシフェニル）酢酸 前記工程の生成物6.6g、エタノール35mlおよび水酸化
ナトリウム3gの水55ml中溶液の混合物を８時間還流させ
る。酢酸エチルで洗浄し、該水溶液を1Nで塩酸で酸性化
し、エチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去して、標記
化合物を得る。融点115−117℃。

製造例４ （２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸 製造例３に従って製造した（２−クロロ−４−メトキ
シフェニル）酢酸1.6g（８ミリモル）の臭化水素酸（48
％水溶液）13ml中溶液を２時間還流させる。冷却後、水
酸化アンモニウムをpHが塩基性になるまで添加し、該混
合物を塩化メチレンで抽出する。水性相から水を上流さ
せ、残留物をエタノールで数回洗浄して、標記化合物を
得る。

実施例１ １−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 1a/ ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸エ
チル ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸50g
（0.242モル）の無水エタノール700ml中溶液に塩酸ガス
を１時間通気し、次いで、該混合物を２時間還流させ
る。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合する。該
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物
を得る。

1b/ ２−（４−イソブチルフェニル）プロピルアルコ
ール 窒素下、温度を20℃に維持しつつ、水素化アルミニウ
ムリチウム9.55gのエチルエーテル50ml中懸濁液に前記
工程の化合物59g（0.25モル）のエチルエーテル450ml中
溶液の添加する。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、
次いで、95％エタノール60mlおよび水60mlの溶液を非常
に注意しつつ添加し、未反応水素化物を分解する。形成
された塩を濾過し、減圧下、濾液を蒸発させて、標記化
合物を得る。

1c/ メタンスルホン酸２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピル 前記工程の化合物15.5g（0.08モル）、塩化メチレン1
00mlおよびトリエチルアミン24.2g（0.1774モル）の混
合物を０−５℃に冷却し、塩化メシル12.9g（0.1774モ
ル）の塩化メチレン10ml中溶液を添加する。該混合物を
室温で５時間撹拌する。次いで、該溶液を1N塩酸溶液
で、次いで、水で、重炭酸ナトリウム水溶液を、次い
で、再度、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得る。

1d/ １−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン2.63g（0.01モル）、トリエチ
ルアミン4.2ml（0.03モル）および２−（４−イソブチ
ルフェニル）−１−（メチルスルホニルオキシ）プロパ
ン4g（0.01モル）のイソプロパノール40ml中混合物を一
夜還流させる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を、溶離
液として8/2のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用
いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すこ
とによって精製する。塩酸のエチルエーテル中溶液で得
られた油状物の塩酸塩を製造する。得られた沈殿物を濾
過し、次いで、アセトンから結晶化する。融点＝190−1
92℃。

実施例２ １［（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラピリジン・塩酸塩 2a/ １−［（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）
プロピオニル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペリジン （2S）−３−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸2.06g（0.01モル）、塩化メチレン35ml、トリエチル
アミン2.09（0.015モル）、４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−ピペリジノール2.45g（0.01モ
ル）およびBOP 4.42g（0.01モル）を混合し、該溶液を
室温で1.5時間撹拌する。次いで、酢酸エチルを添加
し、該混合物を水で、1N塩酸で、水で、1N水酸化ナトリ
ウムで、次いで、水を洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。得られた粗製
油状物を、溶離液として9/1の酢酸エチル／シクロヘキ
サン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラ
フィーに付すことによって精製する。標記化合物3.3gを
単離する。融点＝123−125℃。［α］_D ²⁰＝−66.7゜
（ｃ＝１％、MeOH）。

2b/ １−［（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）
プロピル）−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン30ml中の前記工程の生成物3.0g
（0.0069モル）を還流温度に加熱し、テトラヒドロフラ
ン20ml中のボラン／ジメチルスルフィド2.09ml（0.02モ
ル）を添加する。該混合物を４時間還流し、該溶液を10
−15℃に冷却し、メタノール15mlを注意して滴下する。
該混合物を室温で15分間、次いで、還流下で30分間撹拌
する。減圧下、溶媒を留去し、残留物を稀アンモニア水
溶液と混合する。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去して、粗製油状物3.0gを得る。塩酸のイソプ
ロパノール中飽和溶液で処理することによって塩酸塩を
製造する。融点＝250−252℃。［α］_D ²⁰＝＋35.01゜
（ｃ＝１％、MeOH）。

2c/ １−［（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）
プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の生成物1.3g（0.0023モル）を酢酸10mlに溶
解させ、96％硫酸3mlを添加し、該混合物を110゜で２時
間加熱する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、濃水酸化
ナトリウム溶液を添加し、得られた混合物をエチルエー
テルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、粗製油状物1.25
gを得る。塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で処理す
ることによって塩酸塩を製造して、標記化合物を得、こ
れをアセトンから結晶化する。融点＝223−225℃。
［α］_D ²⁰＝＋46.8゜（ｃ＝１％、MeOH）。

実施例３ １−［（2S）−３−（４−イソブチルフェニル）プロピ
ル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 3a/ １−［（2R）−３−（４−イソブチルフェニル）
プロピオニル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペリジン （2R）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸を用いる以外は、実施例2aに記載の方法に従って、標
記生成物を得る。融点＝122−124℃。［α］_D ²⁰＝＋68.
7゜（ｃ＝１％、MeOH）。

3b/ １−［（2R）−２−（４−イソブチルフェニル）
プロピル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペリジン・塩酸塩 工程3aの化合物を用いる以外は、実施例2bに記載の方
法に従って、標記生成物を得る。融点＝257−260℃。
［α］_D ²⁰＝−37.2゜（ｃ＝１％、MeOH）。

3c/ １−［（2R）−２−（４−イソブチルフェニル）
プロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程3bの化合物を用いて、実施例2cに記載の方法に従
って、標記生成物を得る。融点＝224−226℃。［α］_D
²⁰＝−45.6゜（ｃ＝１％、MeOH）。

実施例４ １−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン・塩酸塩 4a/ １−ブロモ−２−（４−イソブチルフェニル）エ
タン イソブチルベンゼン5g（0.0373モル）、塩化メチレン
67mlおよび臭化ブロモアセチル9.86g（0.0489モル）の
混合物を０−５゜に冷却し、三塩化アルミニウム5.75g
（0.0431モル）を添加する。該混合物を０−５℃で１時
間撹拌し、次いで、室温で一夜放置する。次いで、水／
氷混合物中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。得
られた油状物4.6g（0.018モル）をトリフルオロ酢酸9.7
ml（0.123モル）およびトリエチルシラン12.7ml（0.079
2モル）と混合し、該混合物を80℃で４時間加熱する。
次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を、pHを塩基性に
なるまで添加し、該混合物をエチルエーテルで抽出し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留
去する。得られた粗製油状物を、溶離液としてシクロヘ
キサンを用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製して、標記化合物を得る。薄
層クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン）:Rf
＝0.5。

4b/ １−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン2.5g（0.0095モル）、ブタノー
ル50ml、無水炭酸カリウムチップ3.94g（0.0285モル）
および前記工程の生成物2.3g（0.0095モル）の混合物を
８時間還流させる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢
酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸のイソ
プロパノール中飽和溶液で処理することによって得られ
た油状物の塩酸塩を製造し、これをイソプロパノールか
ら結晶化する。融点＝242−246℃。薄層クロマトグラフ
ィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1）:Rf
＝0.6。

実施例５ １−［２−（４−tert−ブチルフェニル）エチル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 5a/ １−ブロモ−２−（４−tert−ブチルフェニル）
エタン イソブチルベンゼンの代わりにtert−ブチルベンゼン
を用いる以外は、実施例4aに記載の方法に従って、標記
生成物を得る。薄層クロマトグラフィー（溶離液：シク
ロヘキサン）:Rf＝0.6。

5b/ １−［２−（４−tert−ブチルフェニル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程5aの化合物を用いて、実施例4bに記載の方法に従
って、標記化合物を得る。薄層クロマトグラフィー（溶
離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1）:Rf＝0.7。

実施例６ １−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプ
ロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 6a/2−（４−イソブチルフェニル）−２−メチルプロピ
オン酸 ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸エチル
5g（0.0227モル）をDMF 50mlに溶解させ、水素化ナトリ
ウム1.6g（0.025モル）を数回に分けて添加する。30分
後、ヨウ化メチル3.2ml（0.0375モル）を添加する。該
混合物を室温で２時間撹拌し、水／氷混合物中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。得られた
油状物5.7gを水酸化カリウム5.7g、水35mlおよび無水エ
タノール35mlと混合し、該混合物を２時間還流させる。
減圧下、エタノールを留去し、残留物を酢酸エチルで洗
浄し、水性相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、
半固体油状物の形態で標記化合物を得る。

6b/ １−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メ
チルプロピオニル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペリジン 前記工程の酸2.86g（0.013モル）、塩化メチレン45m
l、トリエチルアミン2.7ml（0.0195モル）、４−ヒドロ
キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジン3.18g（0.013モル）およびBOP 5.74g（0.013モル）
を混合し、該混合物を室温で1.5時間撹拌する。減圧
下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混
合物を水で、1N塩酸で、水で、1N水酸化ナトリウムで、
次いで、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を留去し、油状物を得る。これをイソ
プロピルエーテルから結晶化して、標記化合物1.5を得
る。融点＝158−160℃。薄層クロマトグラフィー（溶離
液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝7/3）:Rf＝0.4。

6c/ １−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メ
チルプロピル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペリジン・塩酸塩 テトラヒドロフラン30ml中の前記工程の化合物2.78g
（0.00622モル）を還流温度に加熱し、テトラヒドロフ
ラン20ml中のボラン／ジメチルスルフィド1.9ml（0.018
6モル）を添加し、４時間還流させ続ける。該溶液を10
−15℃に冷却し、メタノール15mlを添加し、該混合物を
室温で15分間、次いで、還流下で30分間撹拌する。減圧
下、溶媒を留去し、残留物を水（15ml）と混合し、濃水
酸化アンモニウムを、pHが塩基性になるまで添加し、該
混合物を酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水で洗浄し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留
去して、油状物3gを得る。これを、塩酸のイソプロパノ
ール中飽和溶液で処理することによって塩化して、標記
化合物1.4gを得る。融点＝263−265℃。薄層クロマトグ
ラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝7/
3）:Rf＝0.3（塩基）。

6d/ １−［２−（４−イソブチルフェニル）−２−メ
チルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 前記工程の化合物1.2g（0.0025モル）、氷酢酸10mlお
よび96％硫酸3mlを２時間還流させる。該混合物を水／
氷混合物中に注ぎ、20％水酸化ナトリウム溶液を、pHが
塩基性になるまで添加し、得られた混合物を酢酸エチル
で抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去して、油状物を得る。これを
イソプロパノール中のシュウ酸で処理して、標記化合物
を得る。融点＝164−165℃。

実施例７ １−［２−（４−イソプロピルフェニル）エチル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 7a/ １−ブロモ−２−（４−イソプロピルフェニル）
エタン クメン4.6g（0.030モル）、塩化メチレン50mlおよび
臭化ブロモアセチル2.86ml（0.033モル）の混合物を０
−５℃に冷却し、三塩化アルミニウム4g（0.030モル）
を添加する。該混合物を０−５℃で１時間撹拌し、次い
で、室温で４時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。得れられた油状
物8.5gをトリフルオロ酢酸19ml（0.246モル）およびト
リエチルシラン24.6ml（0.154モル）と混合し、該混合
物を80℃で４時間加熱する。重炭酸ナトリウム飽和水溶
液を、pHが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下、溶媒を留去して、標記化合物10gを得る。

7b/ １−［２−（４−イソプロピルフェニル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン3.7g（0.014モル）、ブタノー
ル74ml、無水炭酸カリウムチップ4.8g（0.035モル）お
よび前記工程の生成物4g（0.018モル）の混合物を５時
間還流させる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルと混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロ
パノール飽和溶液で処理することによって、得られた油
状物の塩酸塩を製造して、標記化合物2gを得、これをイ
ソプロパノールから結晶化する。融点＝262−263℃。薄
層クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸
エチル＝1/1）:Rf＝0.7。

実施例８ １−［２−（３′−クロロビフェニル−４−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン 8a/ １−ブロモ−２−（３′−クロロビフェニル−４
−イル）エタン ３−クロロビフェニル5g（0.026モル）、塩化メチレ
ン50mlおよび臭化ブロモアセチル6.95g（0.034モル）の
混合物を０−５℃に冷却し、三塩化アルミニウム4g（0.
030モル）を添加する。該混合物を室温で４時間撹拌す
る。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、有機相を1N HCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、蒸発させる。得られた油状物7gを
トリフルオロ酢酸12.1ml（0.156モル）およびトリエチ
ルシラン15.8ml（0.0986モル）と混合し、該混合物を80
℃で４時間加熱する。次いで、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液を、pHが塩基性になるまで添加し、該混合物をエチ
ルエーテルで抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留
去して、標記化合物を得る。

8b/ １−［２−（３′−クロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン2.63g（0.010モル）、ブタノー
ル80ml、無水炭酸カリウムチップ3.5g（0.025モル）お
よび前記工程の生成物2.63gを５時間還流させる。該塩
を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル
と混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離
液として3/7の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用
いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する。Rf＝0.5。標記化合物2gを得
る。融点＝85−87℃。

実施例９ １−［２−（２′−クロロビフェニル−４−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 9a/ １−ブロモ−２−（２′−クロロビフェニル−４
−イル）エタン ３−クロロビフェニルの代わりに２−クロロビフェニ
ル5gを用いる以外は、実施例8aに記載の方法に従って、
標記化合物8gを得る。

9b/ １−［２−（２′−クロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程9aの化合物を用いる以外は、実施例8bに記載の方
法に従って、粗製１−［２−（２′−クロロビフェニル
−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得る。
これを、溶離液として2/8の酢酸エチル／シクロヘキサ
ン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付すことによって精製する;Rf＝0.5。塩酸のイソ
プロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造する。得られた
生成物をイソプロパノールから結晶化して、標記化合物
5gを得る。融点＝227−230℃。

実施例10 １−［２−（４′−クロロビフェニル−４−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン 10a/ １−ブロモ−２−（４′−クロロビフェニル−４
−イル）エタン ３−クロロビフェニルの代わりに４−クロロビフェニ
ル5gを用いる以外は、実施例8aに記載の方法に従って標
記化合物を得る。

10b/ １−［２−（４′−クロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラピリジン 工程10aの化合物を用いる以外は、実施例8bに記載の
方法に従って粗製標記化合物を得る。これを、溶離液と
して2/8の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物を用いて
シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに付すこと
によって精製する:Rf＝0.5。白色固体の形態で標記化合
物4gを得、これを酢酸エチルから結晶化する。融点＝14
6−148℃。

実施例11 １−［２−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）エ
チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 11a/ １−ブロモ−２−（４′−フルオロビフェニル−
４−イル）エタン ３−クロロビフェニルの代わりに４−フルオロビフェ
ニルを用いる以外は、実施例8aに記載の方法に従って標
記化合物を得る。

11b/ １−［２−（４′−フルオロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程11aの化合物を用いる以外は、実施例8bに記載の
方法に従って、粗製１−［２−（４′−フルオロビフェ
ニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得
る。HClのイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造
する。これにより標記化合物を得、これをイソプロパノ
ールから結晶化する。融点257−259℃。薄層クロマトグ
ラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/
1）:Rf＝0.5。

実施例12 １−［２−（３′−トリフルオロメチルビフェニル−４
−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ３−クロロビフェニルの代わりに３−トリフルオロメ
チルビフェニルから出発する以外は、実施例８に記載の
方法に従って標記化合物を得る。融点229−233℃。

実施例13 １−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 13a/ １−ブロモ−２−（４−シクロヘキシルフェニ
ル）エタン ３−クロロビフェニルの代わりにシクロヘキシルベン
ゼン10gを用いる以外は、実施例8aに記載の方法に従っ
て標記化合物5.56gを得る。

13b/ １−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程13aの化合物を用いる以外は、実施例8bに記載の
方法に従って粗製１−［２−（４−シクロヘキシルフェ
ニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得る。これ
を、溶離液として9/1のシクロヘキサン／酢酸エチル混
合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
に付すことによって精製する。塩酸のイソプロパノール
中飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点255−260℃。薄層
クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝7/3）:Rf＝0.5。

実施例14 １−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−エチル］−
４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジン・シュウ酸塩 ４−（４−フルオロフェニル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン1g（0.0047モル）、ブタノール20ml、無水
炭酸カリウムチップ1.6g（0.012モル）および１−ブロ
モ−２−（ビフェニル−４−イル）エタン1.2gの混合物
を５時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留
去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
する。アセトン中のシュウ酸で処理することによって、
得られた油状物のシュウ酸塩を製造する。これにより標
記化合物を得、これをエタノールから結晶化する。融点
＝211−215℃。薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸
エチル／シクロヘキサン＝1/1）:Rf＝0.6。

実施例15 １−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−メチルプロ
ピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 15a/ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ビフェニル−４−イル酢酸45g（0.212モル）を無水エ
タノール650mlに溶解させる。該溶液中に塩酸ガスを１
時間通気させ、次いで、該溶液を２時間還流させる。エ
タノールを留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混
合物を重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで、水で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒
を留去して、標記化合物40gを得る。

15b/ α，α−ジメチルビフェニル−４−イル酢酸 前記工程の生成物10.8g（0.0449モル）をジメチルホ
ルムアミド100mlに溶解させる。該混合物を０−５℃に
冷却し、55％水素化ナトリウム5.04gを少しずつ分けて
添加する。該混合物を室温で30分間撹拌する。次いで、
０−５℃に再度冷却させ、ヨウ化メチル7.9mlを滴下
し、該混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、水／氷
混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、該抽出物を水で
洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去する。得られた油状物を、水酸化ナトリウム
12gの水70mlおよび95％エタノール70ml中溶液に溶解さ
せる。反応媒体を２時間還流させ、減圧下、エタノール
を留去し、水性相を酢酸エチルで洗浄する。水溶液を濃
塩酸で酸性化し、形成された沈殿物を濾過して、標記化
合物8.2gを得、これを50％エタノール500mlから結晶化
する。融点＝152−157℃。

15c/ １−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−メチ
ルプロピルオニル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン 前記工程の生成物3.6g（0.015モル）、塩化メチレン6
0ml、トリエチルアミン6.3ml（0.045モル）、４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリジノール
・塩酸塩4.2g（0.015モル）およびBOP 6.6g（0.015モ
ル）を混合し、該混合物を室温で1.5時間撹拌する。減
圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該
混合物を水で、次いで、1N塩酸溶液で、水、1N水酸化ナ
トリウム溶液で、次いで、再度、水で洗浄する。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し
て、油状物を得、これを酢酸エチルと混合する。該溶液
にシリカゲルを添加し、該混合物を15分間撹拌する。次
いで、濾過し、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物6.
3gを得る。

15d/ １−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−メチ
ルプロピル］−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメ
チルフェニル）ピペリジン 前記工程の生成物を無水テトラヒドロフラン70mlに溶
解させる。該溶液を還流温度に加熱し、ボラン／ジメチ
ルスルフィド3.7ml（0.039モル）の無水テトラヒドロフ
ラン45ml中溶液を滴下する。該混合物を４時間還流さ
せ、次いで、10−15℃に冷却し、メタノール15mlを注意
深く添加する。該混合物を室温で15分間、次いで、還流
下で30分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残留物を
水15mlと混合し、水酸化アンモニウムを、pHが塩基性に
なるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出する。有
機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去して、標記化合物を得、これをメタノー
ル50mlから結晶化する。融点＝270−272℃。

15e/ １−［２−（ビフェニル−４−イル）−２−メチ
ルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の生成物1.7g（0.0035モル）、氷酢酸14.6ml
および96％硫酸4.4mlを混合する。該混合物を２時間還
流させ、次いで、水／氷混合物中に注ぐ。水酸化ナトリ
ウムを、pHが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸
エチルで抽出し、該抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロパノール
中飽和溶液で塩酸塩を製造する。融点＝238−240℃。

実施例16 １−［２−（４−フェノキシフェニル）−２−エチル］
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 16a/ １−ブロモ−２−（４−フェノキシフェニル）エ
タン 臭化ブロモアセチル3.31g（0.038モル）、塩化メチレ
ン50mlおよびジフェニルエーテル5g（0.029モル）の混
合物を０−５℃に冷却し、塩化アルミニウム4.42ml（0.
033モル）を添加する。該混合物を室温で４時間撹拌す
る。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、二相に分離し、有
機相を1N塩酸で、次いで、水で洗浄する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留
物を、溶離液として7/3のシクロヘキサン／酢酸エチル
混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ
ーに付すことによって精製する。２−（４−フェノキシ
フェニル）アセチルブロミド3.2gに相当する媒体のフラ
クションを単離する。得られた油状物をトリフルオロ酢
酸5.9ml（0.077モル）およびトリエチルシラン7.7ml
（0.048モル）と混合する。該混合物を80℃で４時間加
熱し、残留物をエチルエーテル／重炭酸ナトリウム混合
物と混合する。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物7gを
得る。

16b/ １−［２−（４−フェノキシフェニル）−２−エ
チル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン2.63g（0.010モル）、ブタノー
ル80ml、無水炭酸カリウムチップ3.5g（0.025モル）お
よび前記工程の生成物3.05g（0.011モル）の混合物を５
時間還流させる。該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去す
る。粗製生成物を、溶離液として3/7の酢酸エチル／シ
クロヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフィーに付すことによって精製する。Rf0.5
の生成物を単離する。塩酸のイソプロパノール中飽和溶
液で塩酸塩を製造する。融点＝196−198℃。

実施例17 １−［２−（４−ベンジルフェニル）−２−エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 17a/ １−ブロモ−２−（４−ベンジルフェニル）エタ
ン 臭化ブロモアセチル2.7g（0.030モル）、塩化メチレ
ン54mlおよびジフェニルメタン4g（0.0238モル）の混合
物を０−５℃に冷却し、塩化アルミニウム3.7ml（0.027
4モル）を添加する。該混合物を室温で４時間撹拌す
る。次いで水／氷混合物中に注ぎ、二相を分離する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
する。残留物をイソプロピルエーテルと混合し、該混合
物を撹拌し、形成した沈殿物を濾過する。２−（４−ベ
ンジルフェニル）アセチルブロミド4.5gを単離する。得
られた生成物をトリフルオロ酢酸8mlおよびトリエチル
シラン4.57ml（0.048モル）と混合する。該混合物を80
℃で４時間加熱し、残留物をエチルエーテル／重炭酸ナ
トリウム混合物と混合する。二相を分離し、有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標
記化合物6.5gを得、これを、溶離液として9/1のシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。
標記化合物に相当する第１溶出フラクションを単離す
る。

17b/ １−［２−（４−ベンジルフェニル）−２−エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン2.6g（0.0098モル）、ブタノー
ル80ml、無水炭酸カリウムチップ3.4g（0.0246モル）お
よび前記工程の生成物3gの混合物を５時間還流させる。
該塩を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エ
チルと混合し、該混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、
溶離液として3/7の酢酸エチル／シクロヘキサン混合物
を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付
すことによって精製する。塩基2gを単離する。塩酸のイ
ソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化
合物を得、これをアセトンから結晶化させる。融点＝16
9−172℃。

実施例18 １−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン・塩酸塩 18a/ １−ブロモ−２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エ
タン ３−クロロビフェニルの代わりにｎ−ブチルベンゼン
4.7ml（0.030モル）を用いる以外は、実施例8aに記載の
方法に従って標記化合物2.5gを得る。薄層クロマトグラ
フィー（溶離液；シクロヘキサン）:Rf＝0.4。

18b/ １−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチル］
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 工程18aの化合物を用いる以外は、実施例８に記載の
方法に従って粗製１−［２−（４−ｎ−ブチルフェニ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得る。これ
を、溶離液として1/1の酢酸エチル／シクロヘキサン混
合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
に付すことによって精製する。アセトン中のシュウ酸で
シュウ酸塩を製造する。得られた生成物をイソプロパノ
ールから結晶化して、標記化合物1.18gを得る。融点＝1
62−165℃。

実施例19 １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 19a/ ビフェニル−４−イル酢酸エチル ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の代わ
りにビフェニル−４−イル酢酸を用いて、実施例1aに記
載の方法に従って標記化合物を得る。

19b/ ビフェニル−４−イルエチルアルコール 工程19aの生成物を用いて、実施例1bに記載の方法に
従って標記化合物を得る。融点＝75−80℃。

19c/メタンスルホン酸２−（ビフェニル−４−イル）エ
チル 工程19bの生成物を用いて、実施例1cに記載の方法に
従って標記化合物を得る。融点＝75−77℃。

19d/ １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 前記工程の生成物8.3g（0.03モル）、イソプロパノー
ル100ml、トリエチルアミン12.8ml（0.0915モル）およ
び４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン7.91g（0.03モル）の混合物を
８時間還流させる。減圧下、溶媒を留去し、残留物を酢
酸エチル70mlと混合する。該混合物を水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、
１−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジンを得、これをイソプロパノール30mlか
ら結晶化する。融点＝114−116℃。

塩酸のイソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造し
て、標記化合物を得、これを95％エタノールから結晶化
する。融点＝262−263℃。

実施例20 １−［２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エチル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 20a/ １−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］
−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン5.6g（0.0211モル）、炭酸カリ
ウム7.3g（0.0528モル）、アミルアルコール112mlおよ
び４−ヒドロキシフェネチルクロリド3.3g（0.0211モ
ル）の混合物を５時間還流させる。塩化を濾過し、減圧
下、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混
合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去する。塩酸のイソプロパノール
中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化合物3gを得る。
融点220−222℃。

20b/ １−［２−（４−ｎ−ブトキシフェニル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 塩基の形態の前記工程の化合物1g（0.0029モル）、DM
SO 15mlおよび60％水素化ナトリウム150mg（0.0038モ
ル）の混合物を室温で２時間撹拌する。該反応混合物に
１−ブロモブタン0.4ml（0.0038モル）およびヨウ化カ
リウム150mg（0.001モル）を添加し、これを室温でさら
に２時間撹拌する。次いで、水／氷混合物中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、減圧下、溶媒を濾去する。塩酸のイ
ソプロパノール中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記化
合物500mgを得る。融点212−214℃。

実施例21 １−［２−（４−（３−エトキシカルボニルプロポキ
シ）フェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸
塩 １−ブロモブタンの代わりに４−ブロモ酪酸エチルを
用いて、実施例20bに記載の方法を行う。これにより標
記化合物を得、これをイソプロパノールから結晶化す
る。融点＝204−205℃。

元素分析 ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 62.71 6.27 2.81 測定値 52.69 6.34 2.80 実施例22 １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−４−
（６−クロロピリダ−２−イル）−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン 22a/ （１−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリダ
−４−イル）トリブチルスタンナン 無水ジメトキシエタン140ml中の１−ベンジル−４−
ピペリドン15.85g（0.0837モル）および無水ジメトキシ
エタン140ml中のトリシリドラジン25g（0.0837モル）の
混合物を室温で３時間撹拌する。減圧下、溶媒を留去す
る。残留物を無水ヘキサン420mlと混合し、無水テトラ
メチルエチレンジアミン420mlを添加する。該混合物を
−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム156ml（0.25モ
ル）（ヘキサン中1.6M溶液）を滴下する。約30分後、温
度を０℃に上昇させ、該混合物を15分間撹拌する。該反
応混合物に塩化トリブチルスタンナン45ml（0.167モ
ル）を添加する。１時間後、水／氷混合物を非常に注意
深く添加する。該反応混合物をエチルエーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下、溶媒を留去する。これにより粗製生成物70gを
得、これを、溶離液として95/5のシクロヘキサン／酢酸
エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーに付すことによって精製して、油状物の形態の
標記化合物を得る。

¹H MR（CDCl₃）−δ（ppm）:0.84（9H;m:CH₃）;1.19
−1.58（18H;m:CH₂−鎖）;2.31（2H;m）;2.53（2H;m）;
3.02（2H;m）;3.56（2H;s:ベンジルメチレン）;5.76（1
H;m＊）;7.14−7.18（5H;m:芳香族）。

＊サテウライトバンド:³J_cis（¹H−¹¹⁷Sn）および³J_cis
（¹H−¹¹⁹Sn）。

22b/ １−ベンジル−４−（６−クロロピリダ−２−イ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン 窒素雰囲気下、前記工程の化合物18.5g（0.04モル）
を無水ジメチルホルムアミド200mlに溶解させる。該溶
液には2,6−ジクロロピリジン11.8g（0.08モル）、Pd
（II）（Ph₃P）₂Cl₂0.64g、テトラメチルアンモニウム
クロリド4.38g（0.04モル）および炭酸カリウム2.76g
（0.02モル）を添加する。該混合物を110℃で６時間加
熱し、次いで、５％硫酸溶液100ml中に注ぐ。次いで、
エチルエーテルで抽出し、水性相に水酸化アンモニウム
を、pHが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液とし
て1/1のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによ
って精製し、標記化合物を得る。融点100−102℃。

22c/ ４−（６−クロロピリダ−２−イル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 前記工程の化合物7.0g（0.024モル）のジクロロエタ
ン110ml中溶液を０−５℃に冷却し、クロロギ酸クロロ
エチル5.8ml（0.054モル）を添加する。該混合物を５分
間撹拌し、次いで、1.5時間還流する。減圧下、溶媒を
留去し、残留物をメタノール100mlと混合し、該混合物
を１時間還流させる。溶媒を留去し、残留物をイソプロ
パノールと混合し、固体を濾過して、標記化合物を得、
90％エタノールから結晶化する。融点＝305−307℃。

22d/ １−［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］−
４−（６−クロロピリダ−２−イル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン ４−（２−ブロモエチル）ビフェニル1.35g（0.0053
モル）、ブタノール25ml、無水炭酸カリウムチップ1.72
g（0.0125モル）および前記工程の生成物1.16g（0.005
モル）の混合物を６時間還流させる。減圧下、溶媒を留
去し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去
する。残留物をイソプロピルエーテル30mlと混合し、形
成された沈殿物を濾過して、標記化合物を得、これをイ
ソプロパノールから再結晶する。融点135−136℃。

実施例23 １−［２−（2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）
エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 23a/ （３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニ
ルフェニル）酢酸エチル 氷浴中で冷却しつつ１時間、（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）酢酸5g（27ミリモル）のエタノール60
ml中溶液中に塩酸ガスを通気させ、次いで、該混合物を
５時間還流させる。溶媒を留去し、残留物を重炭酸ナト
リウム飽和水溶液と混合し、該混合物を酢酸エチルで抽
出する。該抽出物を濾過し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶
離液として7/3のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製して、３−クロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル酢酸エチルを得る。

この化合物4g（18.6ミリモル）をピリジン14mlに溶解
させ、窒素雰囲気下、温度を０℃に維持しつつ１時間、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.36ml（20ミリモ
ル）を滴下する。該混合物を氷中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液と
して9/1のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて
シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことに
よって生成して、標記化合物を得る。

23b/ （2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸
エチル 前記工程の生成物4.9g（14ミリモル）、３−クロロベ
ンゼンボロン酸2.45g（16ミリモル）、酢酸パラジウム6
3mg（0.28ミリモル）、炭酸カリウム4.84g（35ミリモ
ル）およびテトラブチルアンモニウムプロミド4.5g（14
ミリモル）の水19ml中混合物を70℃で１時間撹拌する。
次いで、冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過、減圧下、溶媒を留去す
る。粗製反応生成物を、溶離液として9/1のシクロヘキ
サン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で
クロマトグラフィーに付すことによって精製して、油状
物の形態の標記化合物を得る。

23c/ （2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸 前記工程で得た生成物および水酸化カリウム1.57g（2
8ミリモル）のメタノール39ml中混合物を80℃で２時間
加熱する。減圧下、溶媒を留去し、残留物を1N塩酸溶液
で洗浄し、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。
粗製生成物をヘキサンで処理して、白色沈殿物を得る。
これを濾過し、ヘキサン／酢酸エチル混合物から結晶化
して、標記化合物1.4gを得る。融点92−94℃。

23d/ １−［2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）
アセチル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペリジン 前記工程の生成物1.2g（4.3ミリモル）、４−ヒドロ
キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリ
ジン1.2g（4.3ミリモル）、塩化メチレン17.2ml、トリ
エチルアミン1.54ml（11ミリモル）およびBOP 1.9g（4.
3ミリモル）の混合物を室温で24時間撹拌する。次い
で、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を1N塩
酸溶液で、水で、1N水酸化ナトリウム溶液で、次いで、
再度、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、
溶離液として1/1のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付
すことによって精製して、白色固体の形態で標記生成物
を得る。融点154−155℃。

23e/ １−［２−（2,3′−ジクロロビフェニル−４−
イル）エチル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペリジン テトラヒドロフラン17ml中の前記工程の化合物1.6g
（3.15ミリモル）を還流温度に加熱し、還流を４時間維
持しつつ、テトラヒドロフラン12ml中のボラン／ジメチ
ルスルフィド0.92ml（9.3ミリモル）を添加する。該溶
液０℃に冷却し、メタノール15mlを添加し、該混合物を
還流下で30分間撹拌する。減圧下、溶媒を留去し、残留
物を水（15ml）と混合し、濃水酸化アンモニウムを、pH
が塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去する。該生成物を、溶離液とし
て1/1のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシ
リカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによ
って精製して、油状物の形態で標記化合物1.2gを得る。

23f/ １−［２−（2,3′−ジクロロビフェニル−４−
イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 100℃で１時間、前記工程の化合物1.2g（2.43ミリモ
ル）、氷酢酸12.7mlおよび96％硫酸3mlを加熱する。該
混合物を水／氷混合物中に注ぎ、20％水酸化ナトリウム
溶液を、pHが塩基性になるまで添加し、得られた混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。該生成物
を、溶離液として7/3のシクロヘキサン／酢酸エチル混
合物を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー
に付すことによって精製する。塩酸のイソプロパノール
中飽和溶液で得られた生成物の塩酸塩を製造する。

白色固体を得る。融点204−206℃。

実施例24 １−［２−（３−クロロビフェニル−４−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 24a/ （２−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニ
ルフェニル）酢酸エチル （３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸の代わ
りに製造例４に従って製造した（２−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニル）酢酸を用いる以外は、実施例23aに記
載の方法に従って標記化合物を得る。

24b/ （３−クロロビフェニル−４−イル）酢酸エチル 工程23aの生成物の代わりに前記生成物を用い、３−
クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロン酸を
用いる以外は、実施例23bに記載の方法に従って標記化
合物を得る。

24c/ （３−クロロビフェニル−４−イル）酢酸 前記工程のエステルを用いる以外は、実施例23cに記
載の方法に従って標記化合物を得る。

24d/ １−［（３−クロロビフェニル−４−イル）アセ
チル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペリジン 工程23cの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例23dに記載の方法に従って標記化合物
を得る。

24e/ １−［２−（３−クロロビフェニル−４−イル）
エチル］−４−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペリジン 工程23dの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例23eに記載の方法に従って標記化合物
を得る。

24f/ １−［２−（３−クロロビフェニル−４−イル）
エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 工程23eの生成物の代わりに前記工程の生成物を用い
る以外は、実施例23fに記載の方法に従って標記化合物
を得る。融点＝227℃。

実施例25 １−［２−（３′,5′−ジクロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 25a/ ２−（３′,5′−ジクロロビフェニル−４−イ
ル）エタノール （３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフ
ェニル）酢酸エチルの代わりに２−（ｐ−ブロモフェニ
ル）エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸の
代わりに3,5−ジクロロベンゼンボロン酸を用いる以外
は、実施例23bに記載の方法に従って標記化合物を得
る。

25b/ メタンスルホン酸２−（３′,5′−ジクロロビフ
ェニル−４−イル）エチル ２−（４−イソブチルフェニル）プロピルアルコール
の代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例1c
に記載の方法に従って標記化合物を得る。

25c/ １−［２−（３′,5′−ジクロロビフェニル−４
−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実
施例1dに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝
200−202℃。

実施例26 １−［２−（２′,4′−ジクロロビフェニル−４−イ
ル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 3,5−ジクロロベンゼンボロン酸の代わりに2,4−ジク
ロロベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例25に記載
の方法に従って標記化合物を得る。融点＝204−206℃。

実施例27 １−［２−（２−クロロビフェニル−４−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 27a/ （２−クロロビフェニル−４−イル）酢酸 ３−クロロベンゼンボロン酸の代わりにベンゼンボロ
ン酸を用いる以外は、実施例23bに記載の方法に従っ
て、標記化合物を固体の形態で得、これを酢酸エチルか
ら結晶化する。融点＝103−105℃。

27b/ １−［（２−クロロビフェニル−４−イル）アセ
チル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペリジン （2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸の代
わりに前記工程の化合物を用いる以外は、実施例23dに
記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝46−49
℃。

27c/ １−［２−（２−クロロビフェニル−４−イル）
エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−［（2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）ア
セチル］−４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペリジンの代わりに前記工程の生成物
を用いる以外は、実施例23eおよび23fに記載の方法に従
って標記化合物を得る。融点＝210−212℃。

実施例28 １−［２−（３′−クロロビフェニル−４−イル）−２
−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 28a/ ２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピ
オン酸エチル ４−ブロモフェニル酢酸エチル7.5g（31ミリモル）を
DMF 120mlに溶解させ、水素化ナトリウム2.5g（油中60
％分散物）をゆっくりと添加する。該混合物を室温で30
分間撹拌し、次いで、10℃に冷却し、ヨウ化メチル4.1m
l（61ミリモル）を添加し、該混合物を室温で４時間撹
拌する。次いで、水／氷混合物を中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、溶離液と
して95/5のシクロヘキサン／酢酸混合物を用いてシリカ
ゲルカラム上でクロマトグラフィーに付すことによって
精製して、標記化合物を得る。

28b/ ２−（３′−クロロビフェニル−４−イル）−２
−メチルプロピオン酸 窒素雰囲気下、前記工程の生成物2.18g（８ミリモ
ル）、３−クロロベンゼンボロン酸1.38g（8.8ミリモ
ル）、重炭酸ナトリウム2.76g（20ミリモル）、テトラ
ブチルアンモニウムブロミド2.58g（８ミリモル）およ
び酢酸パラジウム40mgの水11ml中混合物を70℃で３時間
加熱する。冷却後、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、溶媒を留去
する。

粗製反応生成物を、溶離液として9/1のシクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付すことによって精製して、標記酸
のエチルエステル1.85gを得る。この生成物をメタノー
ル14ml中の水酸化カリウム0.7gと混合し、該混合物を80
℃で３時間加熱する。溶媒を留去し、残留物を水中に注
ぐ。該混合物を1N塩酸溶液で酸性化する。次いで、塩化
メチレンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。得られた固体を
ヘキサン／酢酸エチル混合物から結晶化して、白色固体
の形態で標記化合物1gを得る。融点＝145−146℃。

28c/ １−［２−（３′−クロロビフェニル−４−イ
ル）−２−メチルプロピル］−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・
塩酸塩 （2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸の代
わりに前記工程の化合物を用いる以外は、実施例23d、2
3eおよび23fに記載の方法に従って標記化合物を得る。
融点＝215−217℃。

実施例29 １−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロ
ピル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 （2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸の代
わりにフルルビプロフェンを用いる以外は、実施例23
d、23eおよび23fに記載の方法に従って、標記化合物を
得る。融点181−183℃（遊離塩基）；融点＝204−206℃
（塩酸塩）。

実施例30 １−［２−（４−メトキシビフェニル−３−イル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩および１−［２−
（４′−メトキシビフェニル−４−イル）エチル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン ４−メトキシビフェニル11.5g（0.0652モル）、ジク
ロロエタン50mlおよび臭化ブロモアセチル5.42g（0.062
5モル）を混合する。該混合物を−10℃に冷却し、三塩
化アルミニウム9.3g（0.070モル）を添加する。該混合
物を−10℃で２時間撹拌し、1N塩酸溶液で酸性化し、二
相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留
去し、粗製生成物を、溶離液として9/1のシクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーに付すことによって精製する。３−ブ
ロモアセチル−４−メトキシビフェニルおよび４′−ブ
ロモアセチル−４−メトキシビフェニル異性体の72:25
混合物からなるRf0.3のフラクションを単離する。ト
リフルオロ酢酸11.6mlおよびトリエチルシラン5.8ml中
の前記異性体混合物5.8g（0.019モル）を３時間還流さ
せる。該混合物を氷中に注ぎ、1N水酸化ナトリウムを、
pHが塩基性になるまで添加し、該混合物を酢酸エチルで
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去す。残留物をブタノール160mlと混合
し、４−（３−トリフルオロメルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン5.1g（0.019モル）および炭酸
カリウム5.9g（0.0427モル）を添加する。該混合物を６
時間還流させ、形成された塩を濾過し、減圧下、溶媒を
留去する。残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を水
で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下、溶媒を留去する。残留物を、溶離液として7/3のシ
クロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製す
る。Rf0.5のフラクションを単離する（薄層クロマト
グラフィー；溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/
1）。わずかに高いRfを有する生成物は、１−［２−
（４−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジンに相当し、塩酸のエチルエーテル中飽
和溶液でこの塩酸塩を製造する。0.9gを得る。融点＝18
5−187℃（アセトンから結晶化）。１−［２−（４′−
メトキシビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒド
ロピリジンに相当するわずかに低いRfを有する生成物を
固体形態でイソプロピルエーテルから単離する。融点＝
120−123℃。

実施例31 １−［２−（４′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）
エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 実施例30に従って製造した１−［２−（４′−メトキ
シビフェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリ
ジン0.5g（1.14ミリモル）を酢酸中33％臭化水素酸3.5m
lに溶解させ、該溶液を3.5時間還流する。次いで、氷中
に注ぎ、該混合物に濃水酸化アンモニウム溶液を添加
し、これを酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄
し、乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶
離液として7/3のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する。塩酸のエチルエーテル中飽和溶
液で塩酸塩を製造して、標記生成物0.43gを得、これを9
5％エタノールから結晶化する。融点＝248−254℃。

実施例32 １−［２−（４′−エトキシカルボニルブトキシビフェ
ニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩
酸塩 実施例31の生成物（遊離塩基）400ml（0.9ミリモ
ル）、DMSO 5mlおよび60％水素化ナトリウム49mgの混合
物を室温で２時間撹拌する。ヨウ化カリウム46mgおよび
１−ブロモ酪酸エチル0.17ml（１ミリモル）を添加す
る。該混合物を室温で２時間撹拌し、水中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去する。残留物を、溶
離液として8/2のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を
用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付す
ことによって精製する。塩酸のエチルエーテル／イソプ
ロパノール混合物中飽和溶液で塩酸塩を製造して、標記
化合物を得る。融点＝242−247℃。

実施例33 １−［２−（ビフェニル−３−イル）エチル］−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン・塩酸塩 33a/ ２−（ビフェニル−３−イル）エタノール （３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフ
ェニル）酢酸エステルの代わりに３−ブロモフェネチル
アルコールを用い、３−クロロベンゼンベロン酸の代わ
りにベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例23bに記
載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝58−60℃。

33b/ ｐ−トルエンスルホン酸２−（ビフェニル−３−
イル）エチル ピリジン5ml中の前記工程の生成物0.7g（3.5ミリモ
ル）および塩化トシル1g（5.2ミリモル）を室温で一夜
撹拌する。該混合物を1N塩酸溶液中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。有機相を3M水酸化ナトリウム溶液で洗浄す
る。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、蒸発
させる。残留物を、溶離液として9/1の、次いで、8/2の
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーに付すことによって精製
して、油状物の形態で標記化合物を得る。

33c/ １−［２−（ビフェニル−３−イル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 メタンスルホン酸２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実
施例1dに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝
191−192℃。

実施例34 １−［２−（３′−クロロ−４′−フルオロビフェニル
−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチル
フェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 34a/ ２−（３′−クロロ−４−フルオロビフェニル−
４−イル）エタノール （３−クロロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフ
ェニル）酢酸エチルの代わりに２−（ｐ−ブロモフェニ
ル）エタノールを用い、３−クロロベンゼンボロン酸の
代わりに３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸を
用いる以外は、実施例23bに記載の方法に従って標記化
合物を得る。

34b/ メタンスルホン酸２−（３′−クロロ−４−フル
オロビフェニル−４−イル）エチル ２−（４−イソブチルフェニル）プロピルアルコール
の代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実施例１
に記載の方法に従って標記化合物を得る。

34c/ １−［２−（３′−クロロ−４′−フルオロビフ
ェニル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・
塩酸塩 メタンスルホン酸２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実
施例1dに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝
218−220℃。

実施例35 １−［２−（２′−トリフルオロメチルビフェニル−４
−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 35a/ ２−（４−ブロモフェニル）−2,2−ジメトキシ
エタン ４−ブロモアセトフェノン2g（0.01モル）、オルトギ
酸トリメチル5.6ml、メタノール5.6mlおよびアンバーラ
イト（Amberlite ）IR 120 0.67gの混合物を３時間還
流させる。冷却後、セライト上で濾過し、濾過した溶液
を蒸発させて、油状物の形態で標記化合物2.4gを得る。

35b/ 2,2−ジメトキシ−２−（２′−トリフルオロメ
チルビフェニル−４−イル）エタン （2,3′−ジクロロビフェニル−４−イル）酢酸エチ
ルの代わりに前記工程の生成物を用い、３−クロロベン
ゼンボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェニ
ルベンゼンボロン酸を用いる以外は、実施例23bに記載
の方法に従って標記化合物を得る。

35c/ ４−（２−トリフルオロメチルフェニル）アセト
フェノン ０℃で、前記工程の生成物4.6g（0.0105モル）の塩化
メチレン4ml中溶液にトリフルオロ酢酸4mlおよび水4ml
の溶液を添加する。該混合物を室温で２時間撹拌し、水
中に注ぎ、塩化メチレンで流出する。有機相を乾燥さ
せ、濾過し、減圧下、溶媒を留去する。粗製生成物を、
溶離液として9/1のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーに付
すことによって精製して、標記生成物1.97gを得る。

35d/ α−ブロモ−４−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）アセトフェノン ０℃で、前記工程の生成物1.97g（7.5ミリモル）のメ
タノール5.4ml中溶液に臭素0.38ml（7.5ミリモル）を滴
下する。該混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を留去
し、残留物を水と混合し、該混合物を酢酸エチルで抽出
する。有機相を硫酸ナトルウムで乾燥させ、濾過し、減
圧下、溶媒を留去し、標記生成物2.3gを得る。

35e/ １−ブロモ−２−（２′−トリフルオロメチルビ
フェニル−４−イル）エタン 前記工程の生成物1.2g（3.5ミリモル）、トリフルオ
ロ酢酸4.4mlおよびトリエチルシラン2.3mlを混合し、該
混合物を３時間還流させる。次いで、濃水酸化ナトリウ
ム溶液および氷からなる混合物中に注ぎ、該反応媒体を
酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物を得る。

35f/ １−［２−（２′−トリフルオロメチルビフェニ
ル−４−イル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン・塩酸
塩 メタンスルホン酸２−（４−イソブチルフェニル）プ
ロピルの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実
施例１に記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝
176−178℃。

実施例36 １−［２−（3,4−ジイソブチルフェニル）エチル］−
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−
テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 36a/ 1,2−ジイソブチルベンゼン 窒素雰囲気下、塩化イソプロピルマグネシウムのTHF
中2M溶液に1,2−ジフタルアルデヒド9.4g（0.07モル）
のTHF 30ml中溶液を滴下する。次いで、該混合物を室温
で２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ、
減圧下、THFを留去し、残留物をエチルエーテルで抽出
しする。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、
溶媒を留去する。残留物を、溶離液として7/3のシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム
上でクロマトグラフィーに付すことによって精製する。
得られたジオールを無水エタノール110mlに溶解させ、9
6％硫酸5mlおよび10％Pd/C 0.67gを添加する。該混合物
を大気圧および室温で水素添加する。理論値の水素が消
費された後（約７時間）、触媒を濾過し、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルと混合し、該混合物を重炭酸塩
水溶液で、次いで、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減
圧下、溶媒を留去して、油状物の形態で標記化合物3.9g
を得る。

36b/ １−ブロモ−２−（3,4−ジイソブチルフェニ
ル）エタン イソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生成物を用
いる以外は、実施例4aに記載の方法に従って標記化合物
を得る。

36c/ １−［２−（3,4−ジイソブチルフェニル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・シェウ酸塩 １−ブロモ−２−（４−イソブチルフェニル）エタン
の代わりに前記工程の生成物を用い、得られた塩基を塩
酸の代わりにシュウ酸で処理する以外は、実施例4bに記
載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝175−178
℃。

実施例37 １−［２−（3,4−ジプロピルフェニル）エチル］−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6−テ
トラヒドロピリジン・シュウ酸塩 37a/ 1,2−ジプロピルベンゼン 1,2−ジフタルアルデヒドの代わりに1,2−ジカルボキ
シアルデヒドを用いる以外は、実施例36aに記載の方法
に従って標記化合物を得る。

37b/ １−ブロモ−２−（3,4−ジプロピルフェニル）
エタン 1,2−ジイソブチルベンゼンの代わりに前記工程の生
成物を用いる以外は、実施例36bに記載の方法に従って
標記化合物を得る。

37c/ １−［２−（3,4−ジプロピルフェニル）エチ
ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
3,6−テトラヒドロピリジン・シュウ酸塩 １−ブロモ−２−（3,4−ジイソプロピルフェニル）
エタンの代わりに前記工程の生成物を用いる以外は、実
施例36cに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点
＝180−182℃。

実施例38 １−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）エチル］−
４−（６−クロロピリダ−２−イル）−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジン ４−（２−ブロモエチル）ビフェニルの代わりに１−
ブロモ−２−（４−シクロヘキシルフェニル）エタン
（実施例19aに従って製造した）を用いる以外は、実施
例22dに記載の方法に従って標記化合物を得る。

実施例39 １−［２−（４−イソブチルフェニル）プロピル］−４
−（６−クロロピリダ−２−イル）−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジンの代わりに４−（６−クロロピ
リダ−２−イル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
（実施例22cに従って製造した）を用いる以外は、実施
例1dに記載の方法に従って標記化合物を得る。融点＝18
5−190℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フールニエ，ジャクリーヌ フランス、エフ−31830プレーザンス− デュ−トゥーシュ、リュ・ドゥ・ビラゼ ル (72)発明者 グッツィ，ウムベルト イタリア、イ−20148ミラノ、ヴィア・ ドン・ニョッキ28番 (72)発明者 イエルミーニ，アレッサンドラ イタリア、イ−21010アルサゴ・セプリ オ、ヴィア・ボッカッチオ10番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 211/70 A61K 31/4418 A61K 31/4523 C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 Ｙは、−CH−または−Ｎ−であり、 R₁は、水素、ハロゲンまたはCF₃、（C₃−C₄）アルキル
   または（C₁−C₄）アルコキシ基であり、 R₂は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはCF₃、（C₃
   −C₄）アルキルまたは（C₁−C₄）アルコキシ基であり、 R₃およびR₄は、各々、水素または（C₁−C₃）アルキルで
   あり、 Ｘは、 （ａ）（C₃−C₆）アルキル、（C₃−C₆）アルコキシ、
   （C₃−C₇）カルボキシアルキル、（C₁−C₄）アルコキシ
   カルボニル（C₃−C₆）アルキル、（C₃−C₇）カルボキシ
   アルコキシまたは（C₁−C₄）アルコキシカルボニル（C₃
   −C₆）アルコキシ、 （ｂ）（C₃−C₇）シクロアルキル、（C₃−C₇）シクロア
   ルコキシ、（C₃−C₇）シクロアルキルメチル、（C₃−
   C₇）シクロアルキルアミノおよびシクロヘキセニルから
   選択される基（ここで、該基は、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、（C₁−C₄）アルコキシ、カルボキシル、（C₁−C₄）
   アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ
   −（C₁−C₄）アルキルアミノによって置換されていても
   よい）、または （ｃ）フェニル、フェノキシ、フェニルアミノ、Ｎ−
   （C₁−C₃）アルキルフェニルアミノ、フェニルメチル、
   フェニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルチオ、
   フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルおよびスチ
   リルから選択される基（ここで、該基は、フェニル基
   が、ハロゲン、CF₃、（C₁−C₄）アルキル、（C₁−C₄）
   アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C₁
   −C₄）アルキルアミノ、（C₁−C₄）アシルアミノ、カル
   ボキシル、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル、アミノカ
   ルボニル、モノ−もしくはジ−（C₁−C₄）アルキルアミ
   ノカルボニル、アミノ（C₁−C₄）アルキル、ヒドロキシ
   （C₁−C₄）アルキルまたはハロゲノ（C₁−C₄）アルキル
   によって一置換または多置換されていてもよい） である］ で示される化合物、その塩および溶媒和物ならびにその
   第四アンモニウム塩。
2. 【請求項２】Ｘがフェニル基の４位にある請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが、フェニルがハロゲン１〜３個、CF₃1
   〜３個、（C₁−C₄）アルキル１〜３個、（C₁−C₄）アル
   コキシ１〜３個、シアノ１〜３個、アミノ１〜３個、モ
   ノ−もしくはジ−（C₁−C₄）アルキルアミノ１〜３個、
   （C₁−C₄）アシルアミノ１〜３個、カルボキシル１〜３
   個、（C₁−C₄）アルコキシカルボニル１〜３個、アミノ
   カルボニル１〜３個、モノ−もしくはジ−（C₁−C₄）ア
   ルキルアミノカルボニル１〜３個、アミノ（C₁−C₄）ア
   ルキル１〜３個、ヒドロキシ（C₁−C₄）アルキル１〜３
   個またはハロゲノ（C₁−C₄）アルキル１〜３個によって
   置換されている基（ｃ）である請求項１または２記載の
   化合物。
4. 【請求項４】１−［２−（ビフェニル−４−イル）エチ
   ル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−1,2,
   3,6−テトラヒドロピリジン、その塩または溶媒和物で
   ある、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】（ａ）式（II）： ［式中、ＹおよびR₁は、請求項１における（Ｉ）につい
   ての定義と同じである］ で示されるアリール−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
   を式（III）： ［式中、R₂、R₃、R₄およびＸは、請求項１における
   （Ｉ）についての定義と同じであり、Ｌは、離脱基であ
   る］ で示される化合物と反応させ、 （ｂ）得られた式（Ｉ）で示される化合物を単離し、所
   望により、その塩もしくは溶媒和物またはその第四アン
   モニウム塩に転換させることを特徴とする、式（Ｉ）で
   示される化合物、その塩もしくは溶媒和物およびその第
   四アンモニウム塩の製造方法。
6. 【請求項６】（ａ）式（IV）： ［式中、R₁は、請求項１における（Ｉ）についての定義
   と同じである］ で示される化合物を、式（Ｖ）： ［式中、R₂、R₃、R₄およびＸは、請求項１における
   （Ｉ）についての定義と同じである］ で示される酸の機能性誘導体と反応させ、 （ｂ）得られた式（VI）： で示される化合物のカルボニル基を還元させ、 （ｃ）得られた式（VII）： で示される中間ピペリジノールを脱水させ、 （ｄ）得られた式（Ｉ）で示される化合物を単離し、所
   望によりその塩もしくは溶媒和物またはその第四アンモ
   ニウム塩に転換することを特徴とする、Ｙが−CH−であ
   る式（Ｉ）で示される化合物、その塩もしくは溶媒和物
   およびその第四アンモニウム塩の製造方法。
7. 【請求項７】式（II′）： ［式中、R₁′は、ハロゲン、CF₃、（C₃−C₄）アルキル
   または（C₁−C₄）アルコキシである］ で示される化合物およびその塩。
8. 【請求項８】式（ｉ）： ［式中、R₁、R₂、R₃、R₄、ＸおよびＹは、請求項１にお
   ける（Ｉ）についての定義と同じであり、Ｗは、メチレ
   ン基またはカルボニル基である］ で示される化合物およびその塩。
9. 【請求項９】請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物
   を活性成分として含有してなる神経栄養活性／神経保護
   活性を有する医薬組成物。
10. 【請求項１０】該活性成分が少なくとも１つの医薬的に
    許容される賦形剤と混合される、単位投与形態の請求項
    ９記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】該活性成分0.5〜700mgを含有してなる請
    求項10記載の医薬組成物。