JP3258334B2 - インドリルマレイミドの合成 - Google Patents

インドリルマレイミドの合成

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明は、広くは、インドリルマレイミド、特にビス
インドリルマレイミド、とりわけ非対称なビスインドリ
ルマレイミドを合成するための改善された方法に向けら
れる。更に特別な側面では、本発明は有機金属化学を用
いたこれらのインドリルマレイミドを製造する改善され
た方法に関する。更に他の側面では、本発明はビスイン
ドリルマレイミドを製造するのに有用な新規な中間体、
及びビスインドリルマレイミドの合成における新規な中
間ステップに向けられる。
2.関連技術の説明 プロテインキナーゼＣ（PKC）、特にその種のイソ酵
素は、癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー、心血管
疾患、皮膚疾患、炎症、慢性関節リュウマチのような自
己免疫疾患、及び糖尿病合併症を含めた種々の疾患状態
に関連する。結果として、これらの種々の症状を治療す
る方法として、PKC活性を阻害する治療医薬、特にイソ
酵素選択的であるPKC阻害剤を同定することを意図した
高レベルの研究が存在する。置換されたインドリルマレ
イミド、特に置換されたビスインドリルマレイミドは、
選択的なPKC阻害剤であることが見いだされた化合物の
主要な群の１つである。（Steglichら、Angew.Chem.In
t.Ed.Engl.（1980）,19,459）。種々の置換されたビス
インドリルマレイミドが当分野で知られている。このよ
うなビスインドリルマレイミドであって、インドリル窒
素が種々の部分を介してお互いに結合されたものに基づ
く化合物も、選択的なPKC阻害剤として有望であること
が示された。結果として、従来技術で、広範囲のこのよ
うな化合物が開示され、主要な研究がこれらの物質に向
けられている。
このようなインドリルマレイミドを合成するため多く
のアプローチが文献で報告されている（Bitら、J.Med.C
hem.,36.21−29（1993）;Bitら、Tetrahedron Lett,34:
5623（1993）;Bergmanら、Tetrahedron Lett.,28:4441
−4444（1987）;Davisら、Tetrahedron Lett.,31:2353
（1990）;Davisら、Tetrahedron Lett.,31:5201−5204
（1990）；及びBrennerら、Tetrahedron Lett.,44:2887
−2892（1988））。しかしながら、高収率で、より容易
な（例えばより穏和な）反応条件で、より複雑でない工
程で、広い範囲の可能な置換基等を可能にする更なるア
プローチを探索することが当分野で続けられている。
この文献に一般に開示されているビスインドリルマレイ
ミドを製造するのに、より一般的に使用されるアプロー
チの１つには、インドール−１−グリニヤール試薬をジ
ハロマレイミドと、以下のように縮合することが含まれ
る。
一般にこの反応は、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン又はエーテルのような溶媒中、室温と反応混合
物の還流温度の間の温度で行われる。インドールグリニ
ヤール試薬は、インドールと、臭化エチルマグネシウム
またはヨウ化エチルマグネシウムのようなハロゲン化ア
ルキルマグネシウムから、当分野で公知の方法で、in s
ituで調製されることが好ましい。
上述の反応は、溶媒の条件に依存することが見いださ
れている。トルエン:THF:エーテル溶媒系で行う場合、
この反応は、80％以上の収率及び95％以上の純度でビス
インドリルマレイミドを与える。可能性として非対称の
ビスインドリルマレイミドの最終合成が可能なモノ置換
マレイミドもこのアプローチで製造することができる。
しかし、この一般的なアプローチの主要な問題は、種
々の置換されたビスインドリルマレイミドを合成するた
めの適用性が制限されていることである。特に、このア
プローチでは、１−置換インドールを出発物質に使用す
ることができない。従って、Ｎ−置換されたインドリル
マレイミドの調製には容易に適合しえない。
本発明は、パラジウム触媒を使用した、任意に置換さ
れたインドリルマレイミド、特に対称、並びに非対称、
Ｎ−置換されたビスインドリルマレイミドを合成するた
めの特に簡単なアプローチを見いだしたことに基づく。
好ましい条件下では、所望の化合物が受け入れられる程
度の高収率で製造されうる。
本発明の説明 第一の側面では、本発明はインドリルマレイミドを製
造する方法であって、パラジウム遷移金属触媒の存在下
で、活性化されたマレイミドと、有機金属−３−インド
ールとを反応することを具備する方法に向けられる。
他の側面では、本発明はＮ−置換されたインドリルマ
レイミド、特に式（Ｉ）の化合物を有機金属試薬、好ま
しくは以下に説明する任意にＮ−置換された有機金属−
３−インドールを用いて合成する改善された方法に関す
る。
出発物質、従って得られるインドリルマレイミド生成
物の種々の置換基は、該置換基が有機金属をベースとし
た本発明の反応を妨害しないならば、従来技術で開示さ
れた広範囲の何れの置換基からも選択されうる。好まし
くは、 R2は、脱離基及び任意に置換されたインドール−３−
イルから選択される。
R3は、水素及び保護基である。
R7は、水素、又は、例えばハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アル
キル）、又は−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素
又はメチルである。）から独立に選択される４つまでの
任意の置換基である。
R8は、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、
アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、
ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシ
ルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルア
リール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニル
アルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノア
ルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基： 但し、 Hetは、ヘテロサイクリル基（hetelocyclyl group）
を表す。
Ｗは、NH又はＳを表す。
ＴはNH又はＳを表す。
Ｖは、Ｏ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。
Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又
はジアルキルアミノを表す。及び Arは、アリールを表す。
R16は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、
アリール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ
（アルコキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカル
ボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル又はヘテロサイクリルである。
から独立に選択される任意の置換基である。
R14は、水素又は任意に置換されたアルキルである。
又はR8及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
る。
［−CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−］ 但し、Ｘは、以下の通りである。
但し、R17及びR18は、独立に、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルア
ミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はア
ミノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは
独立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３
であり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２
であり、ｕは０又は１である。
更に他の側面では、本発明は、特に、任意にＮ−モノ
置換及びN,N−二置換されたビスインドリルマレイミ
ド、特に下式の化合物を、 有機金属試薬、好ましくは以下に説明する任意にＮ−置
換された有機金属−３−インドールを用いて合成する方
法に向けられる。上述のように、出発物質、従って得ら
れるビスインドリルマレイミド生成物の種々の置換基
は、該置換基が有機金属をベースとする本発明の反応を
妨害しないならば、当分野で開示された広範囲の何れの
置換基からも選択されうる。好ましくは、 R3は、水素及び保護基である。
R4及びR7は、水素、又は、例えばハロ、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO
（アルキル）、又は−NR9R10（但し、R9及びR10は独立
に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つ
までの任意の置換基である。
R6及びR8は、独立に、水素、又は、例えばアルキル、
ハロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコ
キシアルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミ
ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノ
アルキル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、ア
ミジノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル
ボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリー
ル、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリー
ル、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニト
ログアニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残
基、下式の基： 但し、 Hetは、ヘテロサイクリル基を表す。
Ｗは、NH、Ｓ又は結合を表す。
Ｔは、NH又はＳを表す。
Ｖは、Ｏ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。
Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又
はジアルキルアミノを表す。
Arは、アリールを表す。
R16は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、
アリール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ
（アルコキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカル
ボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル又はヘテロサイクリルである。
から独立に選択される任意の置換基である。
又はR6及びR8は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ
（−NH−）又はアミド（−CONH−）結合を任意に有する
任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合
される。
R14及びR15は、独立に、水素又は任意に置換されたア
ルキルである。
又はR8及びR14は、下式の基を介してお互いに結合さ
れる。
［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−］ 但し、Ｘは下式の通りである。
但し、R17及びR18は、独立に、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルア
ミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はア
ミノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは
１、２、３、又は４であり、ｒは１、２又は３であり、
ｓは０、１、２、３であり、ｔは１又は２であり、ｕは
０又は１である。
本発明の更なる側面では、本発明に関連して有用なイ
ンドリルマレイミド中間体の特別な群を製造する方法が
提供される。該方法は、任意に置換されたＮ−保護イン
ドール−３−アセトアミドを、ジメチルホルムアミドの
ような非プロトン性極性溶媒中、シュウ酸ジメチルのよ
うなシュウ酸アルキル及びカリウムtert−ブトキシドの
ような強塩基と反応することを具備する。
本発明の一側面に従えば、インドリルマレイミド、特
に式Ｉ及びIIの化合物は、（Ｉ）下式（III）の活性化
されたまれイミドを、 但し、 R1は、脱離基及び任意に置換されたインドール−３−
イルである。
R2は、脱離基である。及び R3は、−Ｈ又は保護基である。
下式（IV）の、任意に置換された有機金属−３−インド
ール試薬と反応することにより合成されうる。
但し、 R4は、水素、又は、例えばハロ、アルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アル
キル）、又は−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に、水
素又はメチルである。）から独立に選択される４つまで
の任意の置換基である。
R5は、−Ｂ（OH）２、−ZnCl2及び−Sn（R13）３（但
し、R13はアルキル及びアリールから選択される。）か
ら選択される。
R6は、水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、
アルケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、
ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシ
ルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ
ル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルア
リール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニル
アルキル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノア
ルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基： 但し、 Hetは、ヘテロサイクリル基を表す。
Ｗは、NH、Ｓ又は結合を表す。
Ｔは、NH又はＳを表す。
Ｖは、Ｏ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。
Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又
はジアルキルアミノを表す。及び Arは、アリールを表す。
R16は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、
アリール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ
（アルコキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカル
ボニル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル又はヘテロサイクリルである。
から独立に選択される任意の置換基である。
R14は、水素又は任意に置換されたアルキルである。
又は、R6及びR14は、下式の基を介してお互いに結合
される。
［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−］ 但し、Ｘは下記の基である。
但し、R17及びR18は、独立に、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルア
ミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はア
ミノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５又は６であり、ｐ及びｑは独
立に１、２、３又は４であり、ｒは１、２又は３であ
り、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であ
り、ｕは０又は１である。
置換基を同定するために本明細書で使用される「ハ
ロ」及び「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素又は
ヨウ素、好ましくは塩素又は臭素を表す。
単独で又は組み合わせての「アルキル」の語は、環
状、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。ここで、
直鎖及び分岐鎖の場合、これは、好ましくは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル等のような１から４の炭素原子（C1−C4アルキル）
を有し、環状炭化水素の場合、これは、好ましくは、シ
クロプロピル及びシクロヘキシルのような３から７の炭
素原子を有する。「置換されたアルキル」の語は、所望
の合成ステップを妨害又はじゃましない置換基で置換さ
れたアルキル基を含むことを意図する。
「ハロアルキル」の語は、１以上のハロゲン原子で置
換されたこのような置換されたアルキルの１つ、好まし
くは１から３のハロ原子で置換されたC1からC4アルキル
である。
単独で又は組み合わせて使用される「アルコキシ」の
語は、−Ｏ−結合を、単独で又は組み合わせて介すこと
により親分子に共有結合されたアルキル、好ましくはC1
からC4アルキルである。アルコキシ基の例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
及びｔ−ブトキシである。アルコキシアルキルは、例え
ばCH3（CH2）−Ｏ−Ｏ（CH2）ｍ−（但し、ｍは１から
７、又は好ましくは１から４である。）である。アルコ
キシカルボニルの語は、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル、即ちBOCである。
単独又は組み合わせて使用される「アリール」の語
は、置換又は無置換のフェニル又はナフチルを表す。ア
リールは、所望の合成ステップを妨害又はじゃまをしな
い何れかの置換基で任意に置換され得、一般には、ヒド
ロキシ、カルボキシ、アルコキシ、好ましくはC1からC4
アルコキシ、アルキル、好ましくはC1−C4アルキル、ハ
ロアルキル、ニトロ、−NR9R10、−（NHCO（C1−C4アル
キル）、−NHCO（ベンジル）、−NHCO（フェニル）、−
SH、−Ｓ（C1−C4アルキル）、−OCO（C1−C4アルキ
ル）、−SO2（NR9R10）、−SO2（C1−C4アルキル）、−
SO2（フェニル）、又はハロ（但しR9及びR10は先に定義
したとおりである。）から独立に選択される４つまで、
通常１又は２の基での置換が含まれる。アリールオキシ
の語は、−Ｏ−結合を介して共有結合されたこのようア
リール基の１つである。アリールアルキルの語は、置換
されたアルキルと考えることができ、−（CH2）ｍアリ
ール（但し、ｍは一般に、１から３の整数である。）を
表し、好ましくはベンジルである。対照的に、アルキル
アリールの語は、置換アルールと考えることができ、例
えば−アリール（CH2）ｍ−CH3（但し、ｍは一般に０か
ら２の整数である。）のような部分を表す。
「アルケニル」の語は、１以上の二重結合、好ましく
は１又は２の二重結合を含有する２から７の炭素原子の
直鎖又は分岐した炭化水素を意味する。アルケニルの例
には、エチレン、プロピレン、1,3,ブタジエニル、及び
1,3,5−ヘキサトリエニルが含まれる。
アシルアミノ又はアシルアミノアルキル基のアシル部
分は、最大７、好ましくは最大４の炭素原子を含有する
アルカノイックアシッド（例えば、アセチル、プロピオ
ニル又はブチリル）又は芳香族カルボン酸（例えばベン
ゾイル）から誘導される。アシルオキシは、−Ｏ−結合
によって結合されたこのようなアシル、例えばアセチル
オキシ、CH3C（＝Ｏ）Ｏ−の１つである。アシルアミノ
は、例えばCH3（Ｃ＝Ｏ）NH−（アセチルアミノ）であ
る。同様に、アシルアミノアルキルはCH3（Ｃ＝Ｏ）NH
（CH2）ｍ−である。
「Het」又は「ヘテロサイクリル」で表されるヘテロ
環基は、安定な、飽和、分的に不飽和、又は芳香族の５
−又は６−員のヘテロ環基でありうる。ヘテロ環は、炭
素原子、及び、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択さ
れる１から３のヘテロ原子よりなる。ヘテロ環基は、ハ
ロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアル
キル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスル
フィニル及びアルキルスルホニルから独立に選択される
１から３の置換基で任意に置換されうるか、又はヘテロ
環基が窒素を含有する芳香族ヘテロ環基である場合は、
窒素原子はオキシド基を有しうる。このようなヘテロ環
基の例は、イミダゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニ
ル、ピリジル、インドリル、フリル、及びピリミジニル
である。
明細書中及び請求の範囲で使用される「脱離基」（L
G）の語は、当業者に容易に理解される。一般に、脱離
基は、置換を容易にするための、これが結合されている
原子の求電子性を高める基又は原子である。好ましい脱
離基は、トリフレート（−OSO2CF3）、メシレート、ト
シレート、イミデート、クロライド、ブロマイド、及び
アイオダイドである。トリフレートが特に好ましい。
「アルキルグリコース残基」の語は、C2−C4アルキル
を介してインドリルにＣ−１位で結合されたグリコース
部分を表す。アルキルグリコース残基に含まれるグリコ
ースは、天然又は非天然の５又は６糖であり、好ましく
はアロシル、アルトロシル、グルコシル、マンノシル、
グロシル、イドシル、ガラクトシル、タロシル、アラビ
ノシル、キシロシル、リキソシル、ラムノシル、リボシ
ル、デオキシフラナノシル、デオキシピラノシル、及び
デオキシリボシルから選択される。グリコースは、アジ
ド置換、Ｏ−アセチル化、Ｏ−メチル化、アミノ、モ
ノ、及びジ−アルキルアミノ置換、又はアシルアミノ置
換されうる。例えば、アルキルグリコース残基には、以
下のものが含まれる。
ある状況下では、式（Ｉ）及び（II）の化合物の合成
の間に中間体の窒素（Ｎ）を公知の適切な「保護基」で
保護することが、少なくとも望まれ、しばしば、必要と
される。このような窒素保護基の導入及び除去は、当業
者に周知である。
この点について、同様の状況で使用される場合、及び
本明細書及び請求の範囲で使用される「−NH保護基」及
び「保護基」の語は、化合物の他の官能基を反応すると
きに−NH官能基をブロック又は保護するのに通常使用さ
れるアミノ保護基のサブクラスをいう。本発明の方法を
実施する際に使用される保護基の種類は、誘導体化され
た−NH基が、引き続きの反応条件で安定であり、分子の
残りの基を破壊することなく適切な時点で除去すること
ができる限り、重要ではない。T.W.Green及びP.Wuts、
有機合成における保護基（Protecting Groups in Organ
ic Synthesis）、７章、385〜394頁及び397〜403頁に
は、インドール及びマレイミドに対して通常使用される
保護基が列記されている。好ましいインドールの保護基
は、トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジル、トシ
ル、カルバメート、アミド、アルキル又はアリールスル
ホネートであり、一方マレイミド保護基には、アルコキ
シ、ベンジル、ジアルコキシベンジル、ベンジルオキシ
アルキル又はアリルが含まれる。関連した「保護された
−NH」の語は、定義したような−NH保護基で置換された
基と定義される。
ある状況下では、本発明の合成方法の間にヒドロキシ
基及びアミノ基を保護する必要もありうる。当業者は、
このような「ヒドロキシ保護基」及びこのような「アミ
ノ保護基」に通じている。「ヒドロキシ保護基」の語
は、化合物の他の官能基で反応が行われる間、ヒドロキ
シ基をブロック又は保護するのに一般に使用されるヒド
ロキシ基のエーテル又はエステル誘導体の１つをいう。
使用されるヒドロキシ保護基の種類は、誘導体化された
ヒドロキシ基が、引き続きの反応の条件に対して安定で
あり、分子の残りの基を破壊することなく適切な時点で
除去することができる限り、重要ではない。好ましいヒ
ドロキシ保護基は、tert−ブチルジフェニルシリルオキ
シ（TBDPS）、tert−ブチルジメチルシリルオキシ（TBD
MS）、トリフェニルメチル（トリチル）、モノ−又はジ
−メトキシトリチル、又はアルキル若しくはアリールエ
ステルである。
「アミノ保護基」の語は、化合物の他の官能基を反応
する間、アミノ官能基をブロック又は保護するのに一般
に使用されるアミノ基の置換基をいう。本発明の方法を
行う際に使用されるアミノ保護基の種類は、誘導体化さ
れたアミノ基が引き続きの反応の条件に対して安定であ
り、分子の残りの基を破壊することなく適当な時点で除
去することができる限り、重要ではない。好ましいアミ
ノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド、
環状アルキル、及びベンジルオキシカルボニルである。
明細書中で使用される「活性化されたマレイミド」の
語は、有機金属試薬、特に任意にＮ−置換された有機金
属−３−インドールとの反応を促進する少なくとも１つ
の脱離基で置換された式（III）の基幹構造により表さ
れる3,4−二置換マレイミド（ピロリル−2,5−ジオン）
をいう。
「インドリルマレイミド」の語は、これらの基幹構造
として３−（インドール−３−イル）−ピロリル−2,5
−ジオンを有する化合物の属を包含し、これらの基幹構
造として3,4−（インドール−３−イル）−ピロリル−
2,5−ジオンを有する「ビスインドリルマレイミド」の
亜属を包含する。ここで、１又は複数のインドール−３
−イル部分が任意にＮ−置換され、インドリル部分の縮
合された芳香族６員環が任意に置換され得、１又は複数
のインドール−３−イル部分の２位が任意に置換されう
る。インドリルのＮ−置換基が以下に説明するような架
橋部分を介してお互いに結合される、これらのビスイン
ドリルマレイミドも包含される。従来技術には、広範囲
の、このような任意に置換されたインドリルマレイミド
が開示され、本発明が、当業者によって理解されるよう
に、このような化合物を製造するのに有利に使用されう
る。インドリルマレイミドのこの定義に含まれる化合物
が、特に米国特許第5,491,242（PCT公開WO95/35294）、
PCT公開WO95/17182、及び公開された欧州特許出願EP065
7458（これらは全て、参照文献として本明細書に取り込
まれる。）に開示されている。
本明細書中で使用される「有機金属−３−インドール
試薬」の語及び同様の句には、これらの基幹構造とし
て、−Ｂ（OH）２、−ZnCl2及び−Sn（R13）３（但し、
R13はアルキル及びアリールから選択される。）から選
択される部分で３位が置換されたインドールを有する化
合物が含まれる。
活性化された式（III）のマレイミドと任意に置換さ
れた式（IV）の有機金属−３−インドールとの反応は、
1,2−ジメトキシエタン（DME）、ジオキサン、ジクロロ
メタン及びアセトニトリル又は一般にはテトラヒドロフ
ラン（THF）のような不活性溶媒中、０℃と反応混合物
の還流温度の間の温度、好ましくは10゜から25℃の範囲
の温度で都合よく行われる。
反応は、パラジウム遷移金属触媒（Pd（０）及びPd
（II）触媒）の存在下で行われる。Pd（０）触媒には、
Pd（Ph3）４、Pd2（ジベンジリデンアセトン）（Pd2dba
3）、Pd/C、Pd（AsPh3）４、Pd（Ｐ（２−フリル）３）
４、Pd（Ｐ（R15）３）４（但し、R15はアルキル又はア
リールである。）が含まれる。Pd（II）触媒には、Pd
（OAc）２、PdCl2（ジフェニルホスフィノフェロセン）
（PdCl2（dppf））及びPdCl2（CH3CN）２が含まれる。
反応は、一般に、炭酸ナトリウムのような塩基、及び
必要に応じて塩化リチウムのようなハロゲンイオン源の
存在下で行われる。好ましくは、反応は、フッ素イオン
（フッ化セシウムが好ましい供給源である。）の存在下
で行われる。
最初の反応に続いて、何れかの保護基が公知の手順を
用いて所望の置換基に置き換えられうる。
式（III）の範囲に含まれる多くの活性化されたまれ
イミド化合物は、公知であり、公知の化合物と同様の方
法で調製されうる公知の化合物の類似体である。従っ
て、式（III）の化合物、特にR1及びR2の一方又は両方
がハロ、特に臭素であるものを調製する手順は周知であ
る。Edge,S.ら、Chemistry ＆ Industry（1991）,P.130
参照。式（IV）の有機金属試薬も公知であるか、又は公
知化合物と同様の方法で調製されうる。これに関して
は、Conwayら、Heterocycles,30（１）:627−633（199
0）;Zhengら、Heterocycles,37（３）:1761−1772（199
4）;Zhengら、Tetrahedron Letters,34（14）:2235−22
38（1993）;Giusppeら、Tetrahedron Letters,35（1
5）:2405−2408（1994）;Brennerら、Tetrahedron Lett
ers,44:2887−2892（1988）；及びAmatら、Tetrahedron
Letters,35（５）:793−796（1994）（これらは全て、
参照文献として本命差書に取り込まれる。）を参照。
式（Ｉ）及び（II）の化合物は、これら自身PKC阻害
剤として有用であるか、又はPKC阻害活性を示す化合物
を調製するのに有用な中間体である。上述のように、PK
C阻害剤は、癌、中枢神経系の疾患、アルツハイマー、
心血管系の疾患、皮膚疾患、炎症、慢性関節リュウマチ
のような自己免疫疾患、及び糖尿病合併症を含めた種々
の症状を治療するのに有用である。
本発明の好ましい側面では、式（Ｉ）又は（II）の化
合物は、（Ｉ）下式（Ｖ）の任意に置換されたＮ−置換
されたマレイミド（これは、R1が任意に置換されたイン
ドール−３−イル基である式（III）の活性化されたマ
レイミドに対応する。）を、 但し、R11置換基は水素であるか、又は４つまでか、
ハロ、C1からC4アルキル、ヒドロキシ、C1からC4アルコ
キシ、ハロ、C1からC4−アルキル、ニトロ、−NHCO（C1
−C4アルキル）又は−NR9R10（但し、R9及びR10は独立
に水素又はメチルである。）から任意に及び独立に選択
され、R12は−NH保護基であり、R2は脱離基、好ましく
はハロ又はトリフレート、最も好ましくはトリフレート
であり、R14は水素又は任意に置換されたアルキルであ
り、R3は−Ｈ、又は−NH保護基である。
（ii）式（IV）の化合物であって、R4置換基が水素で
あるか、又は、例えばハロ、アルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アルキ
ル）、又は−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素又
はメチルである。）から独立に選択される４つまでの置
換基であり、R5が−Ｂ（OH）２、−ZnCl2及び−Sn
（R13）３（但し、R13は任意に置換されたアルキル及び
任意に置換されたアリールから選択される。）から選択
され、R6が−NH保護基又は水素であるものと反応するこ
とによって調製される。反応は、先に示した条件下で行
われる。
この好ましい側面では、何れかの保護基を、公知の技
術及び手順を用いて引き続き脱保護し、例えば水素、ア
ルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、
アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキ
ル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル
又は他の所望の部分を導入する。
本発明のこの側面の特に好ましい特徴は、有機金属試
薬と反応することにより、式（Ｉ）又は（II）の化合物
を調製するために、下式（VI）のインドリルマレイミド
を使用することである。
但し、R3、R11、R14及びR12は式（Ｖ）に関連して先
に定義した意味を有する。
式（VI）の化合物は、PKC阻害活性を有する式（Ｉ）
又は（II）の化合物を調製するため、又はPKC阻害剤の
中間体を調製するために有用である。
本発明の他の好ましい側面では、R1及びR2がハロであ
り、R3が−Ｈ又は−NH保護基である式（III）の活性化
されたマレイミドは、式（IV）のＮ−置換された有機金
属−３−インドール試薬であって、R4置換基が水素であ
るか、又は４つまでが、例えばハロ、アルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（ア
ルキル）、又は−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水
素又はメチルである。）から任意に及び独立に選択さ
れ、R5が−Ｂ（OH）２であり、R6が−NH保護基又は水素
であるものと直接に反応される。所望であれば、反応
は、ハロゲン原子１つずつに対してマレイミド置換基を
導入する２段階で行われうる。この方法で、非対称なビ
スインドリルマレイミドが合成される。この特別な側面
では、保護基は、公知の技術及び手順を用いて引き続き
脱保護され、例えば水素、アルキル、アリール、置換ア
リール、アルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロア
リール、カルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、
ニトログアニジノアルキル又は他の所望の部分を導入す
る。
R1及びR2が両方とも脱離基、特にハロゲン原子を表す
式（III）の化合物は、当分野で周知である。R1がイン
ドール−３−イルであり、R2が脱離基である好ましい式
（III）の化合物、即ち式（Ｖ）の化合物は、公知の手
法を用いて調製されるか、又は本発明の方法を用いて製
造されうる。後者の場合、ジハロマレイミドを、モノ置
換生成物に導く条件下で幾つかの任意に置換された有機
金属−３−インドールと反応する。
本発明の第一の好ましい態様には、商業的に利用可能
な物質から出発して、特に非対称のビスインドリルマレ
イミドを含めたビスインドリルマレイミドを製造するの
に適した方法が含まれる。特に好ましいアプローチで
は、Ｎ−メチルインドール−３−アセトアミドのような
任意にＮ−置換されたインドリル−３−アセトアミド
が、ジメチルホルムアミド（DMF）中で任意に置換され
たインドール−３−アセトアミドを水素化ナトリウム
（NaH）／ヨードメタン（CH3I）でアルキル化すること
により、又は、アセトン中でヨードメタン及び水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物を用いてインドー
ルアセトニトリルをアルキル化し、引き続いてジメチル
スルホキシド（DMSO）中で過酸化水素及び炭酸ナトリウ
ム、及び従来技術で利用しうる手順を用いてアミドに変
換することにより製造されうる。この後、Ｎ−メチルイ
ンドール−３−アセトアミドを、以下のスキームＡに従
って、シュウ酸ジメチル又はシュウ酸ジエチルのような
シュウ酸アルキル、続いてカリウムｔ−ブトキシドのよ
うな強塩基と反応する新規な方法で環化し、任意に置換
された４−（インドール−３−イル）ヒドロキシピロー
ル−2,5−ジオンを得る。この反応は、DMFのような非プ
ロトン性極性溶媒中で行われる。
アルキル化条件下で処理（DMF中水素化ナトリウム／
ヨードメタン）するような−NH保護基でのマレイミド窒
素の保護の後、マレイミドのヒドロキシ置換基を公知の
トリフレート化条件を用いて（トリフルオロメチル）ス
ルホニルオキシ（トリフレート）のような脱離基に置換
する。式（VI）の化合物は、任意に置換された４−（イ
ンドール−３−イル）−３−ヒドロキシピロール−2,5
−ジオンを、塩基（トリエチルアミン）の存在下、塩化
メチレン中でトリフルオロメチルスルホン酸無水物と反
応することにより調製されうる。他のアプローチとし
て、マレイミドのヒドロキシ置換基を、任意に置換され
た４−（インドール−３−イル）−３−ヒドロキシピロ
ール−2,5−ジオンをDMFの存在下、臭化オキサリルと反
応することにより、臭素のような別の脱離基に置換しう
る。次に、得られた化合物を、パラジウム遷移金属触媒
の存在下で本発明に従った有機金属試薬と反応し、次い
で保護された窒素を望むように脱保護し、式（Ｉ）又は
（II）の化合物を製造することができる。
インドリルマレイミド−トリフレートと適切にＮ−保
護された有機金属−３−インドールとの反応は、以下の
スキームＢのように表され、例えばジオキサン中、好ま
しくは０゜から20℃の温度（約15℃の温度が適切であ
る。）で、Ｎ−トシル保護された−３−インドールボロ
ン酸をインドリルマレイミドに加えることによって行わ
れる。より高い温度を使用することができるが、低い収
率となりうる。実際に、全収率は、反応混合物の初期温
度（15℃で反応を行うことが好ましい。）に強く影響さ
れることが、予想に反して観測された。既述のように、
反応はパラジウム遷移金属触媒の存在下で行われること
が好ましい。Pd2dba3−クロロホルム錯体が適切である
ことが見いだされた。反応が、フッ化テトラブチルアン
モニウム、フッ化カリウム及びフッ化セシウムによって
提供されるようなフッ化物イオンの存在下（フッ化セシ
ウムが好ましい供給源である。）で行われる場合に、よ
り高い収率が得られる。引き続き、トシル基を公知の方
法、メタノール及び水の、容積で3:1の混合物中炭酸カ
リウムで脱保護することができる。
上述のように、出発物質である活性なマレイミドの種
々の置換基及び任意にＮ−置換された有機金属−３−イ
ンドール試薬を適切に選択することにより、本発明の方
法は広範囲のインドリルマレイミド、特にビスインドリ
ルマレイミドを合成するのに応用されうる。
インドリルマレイミド、特にビスインドリルマレイミ
ドの特に有用な群の１つは、２つのインドリルのインド
リル窒素が架橋部分を介してお互いに結合されているも
のである。式（II）に関連して先に述べたように、イン
ドリル窒素は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ（−
NH−）又はアミド（−CONH−）結合を任意に有する任意
に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合され
うる。この群の化合物は、以下の一般式（VII）で表さ
れる。
但し、R3、R4、R7、R14及びR15は先に定義したとおり
である。
波線で表した結合は、共有結合である場合、及びマレイ
ミド及びインドリルが、代わりに独立してこれらの位置
で置換基を有する場合の両方を表すことを意図してい
る。この種の化合物は、以下のスキームＣに示されるよ
うに、式（III）に関連して先に説明したような活性化
されたマレイミドを下式（VIII）のＮ−置換された有機
金属−３−インドール試薬と反応することによって調製
されうる。
但し、R4、R5、R7、R14及びR15は先に定義したとおり
であり、R16はR5と同じでありうるか、又はマレイミド
と引き続き反応させるためにR5に変換しうる部分であ
り、架橋部分は概略的に以下のように表される。
但し、架橋部分は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミ
ノ（−NH−）又はアミド（−CONH−）結合を任意に有す
る任意に置換されたアルキレン部分を表す。
特に好ましいのは、架橋部分が４から14の炭素原子の
アルキレンである化合物である。従来技術では、アルキ
ル、アルコキシ、アルカリール、アミノ等を含めた任意
の置換基に対して、広範なバリエーションが開示されて
おり、本発明はこれらの変更を包含することを意図して
いる。
上記式（VIII）のビスインドールアルカン（任意に置
換されており、内部に任意のヘテロ原子結合を有するも
の。）は、刊行物に開示された手順を用いて調製されう
る。例えば、このような化合物は、任意に置換されたジ
ブロモアルカンを、水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属塩の存在下、乾燥ジメチルホルムアミドのような非
プロトン性極性溶媒中で、又は、他のアルキル化条件
下、即ち継続中の米国特許出願08/413,311（この開示
は、参照文献として本明細書に取り込まれる。）に開示
された手順と同様の方法で任意に置換されたインドール
を含有する先に調製した反応混合物にゆっくり加えるこ
とにより合成されうる。他のアプローチとして、任意に
置換されたジブロモアルカンを、公開された欧州特許出
願EP0657458（この開示は、参照文献として本明細書に
取り込まれる。）に開示されたように、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルのよう
な非プロトン性極性溶媒中、Cs2CO3の存在下でほぼ等モ
ル量のインドールに加えることができる。この出願はま
た、末端が保護されたカルボキシ、保護されたヒドロキ
シ、又は保護されたアミンを有する結合性アルカン分子
及び末端脱離基で開始する、内部にエーテル（−Ｏ
−）、アミノ（−NH−）又はアミド（−CONH−）結合を
含有する架橋部分を形成する方法を開示する。
活性化されたマレイミドの種類に依存して、一般に式
（Ｉ）又は（II）／（VII）の化合物が製造される。
本発明の実施で予期される種々の反応の生成物は、沈
殿、抽出、蒸留、クロマトグラフィー等を含めた従来の
手順を用いて単離することができる。
先に述べたように、本方法は、式（Ｉ）又は（II）の
化合物を合成するのに有用である。これらの化合物は、
PKC阻害剤であり、PKCに関係する疾患を治療するのに有
用である。治療目的で投与されるPKC阻害化合物の量
は、哺乳動物でPKC活性を阻害することができる量であ
る。もちろん、投与される化合物の個々の投与量は、投
与する化合物、投与の経路、治療される個々の症状、及
び同様の考慮すべき事項を含めた事例を取り巻く個々の
環境により決定されるであろう。これらの化合物は、経
口、直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内又は鼻腔
内経路を含めた種々の経路で投与されうる。
例 以下の調製例及び例は、本発明を例示し、及び説明す
るために提供される。特に断らない限り、部及びパーセ
ンテージの表記は重量に基づき、全ての温度は摂氏を表
す。本発明の範囲は、単に以下の例より構成されない。
以下の例及び調製例において、融点、核磁気共鳴スペク
トル、質量スペクトル、シリカゲルでの高速液体クロマ
トグラフィー、N,N−ジメチルホルムアミド、パラジウ
ム−炭（palladium on charcoal）、テトラヒドロフラ
ン、及び酢酸エチルは、それぞれ、M.Pt.、NMR、MS、HP
LC、DMF、Pd/C、THF、及びEtOAcと略記した。「NMR」及
び「MS」の語は、スペクトルが所望の構造と一致するこ
とを示す。
調製例1:N−メチルインドール−３−アセトアミド ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（2.73g、68.2m
mol、1.2eq）の無水DMF（125mL）懸濁液へ、窒素下５℃
でインドール−３−アセトアミド（9.89g、56.8mmol）
を加えた。15分後、氷浴を除き、30分攪拌を続けた。反
応物を５℃に冷却し、次いでDMF（15mL）中のヨードメ
タン（4.3mL、68.2mmol、1.2eq）を滴下した。添加が完
了した後、反応物を30分間５℃に維持し、次いで３時間
かけて室温に暖めた。TLC（9CH2Cl2/1CH3CN×３）で出
発物質は示されなかった。反応物を水（200mL）及びEtO
Ac（600mL）にあけ、二相混合物を分離した。水相部分
をEtOAc（５×200mL）で抽出した。合わせたEtOAc部分
を食塩水（２×250mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、減
圧下に蒸発させた。蒸発の工程で、白色固体が溶液から
生じた。これを濾過し、乾燥して6.78g（63％）の固体
を得た。
1H NMR（d6−DMSO）：δ3.41（2H,s）;3.69（3H,s）;
6.80（1H,bs）;6.97（1H,m）;7.09（1H,m）;7.12（1H,
s）;7.29（1H,bs）;7.34（1H,d,J＝8Hz）,7.51（1H,d,J
＝8Hz） MS:MW＝188.23;観測（FD,MeOH）,188 IR:（KBr）1625,3438 EA:元素分析;C11H12N2Oに対する計算値:C,70.19;H,6.
43;N,14.88.測定値:C,70.39;N,6.60;N,14.91. 調製例2:4−（１−メチルインドール−３−イル）−３
−ヒドロキシ−1H−ピロール−2,5−ジオン Ｎ−メチルインドール−３−アセトアミド（6.06g、3
2.2mmol）の無水DMF（100mL）へ、窒素でシュウ酸ジメ
チル（4.18g、35.4mmol、1.1eq）を加えた。この溶液を
５℃に冷却し、次いでカリウムｔ−ブトキシド（3.98
g、34.5mmol、1.1eq）を加えた。この溶液は迅速に暗橙
色になった。15分後、更にカリウムｔ−ブトキシド（3.
98g、35.4mmol、1.1eq）を加えた。更に15分後、氷浴を
除去し、１時間後、TLC（EtOAc）で出発物質が残ってい
ないことが示された。時間をかけると、反応混合物に大
量の沈殿が生じる。反応混合物を、水/EtOAcの助けによ
り1NHCl（250mL）/EtOAc（500mL）の二相混合物で洗浄
した。これらの相を分離し、水相をEtOAc（３×200mL）
で洗浄した。次に、合わせたEtOAc部分を食塩水（２×2
00mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下に
濃縮して13.5gの暗黄色の固体を得た。この物質を、冷C
H2Cl2中で粉末化し、濾過し、6.73g（86％）のオレンジ
色の粉末を得た。
1H NMR（d6−DMSO）：δ3.79（3H,s）;7.04（1H,m）;
7.16（1H,m）;7.40（1H,d,J＝8Hz）;7.80（1H,s）;8.09
（1H,d,J＝8Hz）;10.48（1H,s）;11.71（1H,bs） 13C NMR（d6−DMSO,500MHz）：δ32.56,103.33,106.1
8,109.68,119.25,121.64,122.29,125.78,130.23,136.3
5,147.09,168.68,172.42 MS:MW＝242.23,観測（FD,MeOH）,242 IR:KBr;1529,1692,1773,3203 EA:元素分析;C13H10N2O3に対する計算値:C,64.46;H,
4.16;N,11.56.測定値:C,64.24;H,4.18;N,11.70. 調製例3:4−（１−メチルインドール−３イル）−３−
ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−2,5−ジオン ４−（１−メチルインドール−３−イル）−３−ヒド
ロキシ−1H−ピロール−2,5−ジオン（4.84g、20mmol）
の無水DMF（150mL）溶液へ、窒素下５℃でNaH（1.76g、
44mmol、2.2eq）を加えた。30分後、氷浴を除去し、攪
拌を1.5時間続けた。反応混合物を５℃に冷却し、ヨー
ドメタン（1.37g、22mmol、1,1eq）を加えた。この後、
反応混合物をゆっくり室温まで暖め、３時間後、反応の
完結をTLC（2EtOAc/1ヘキサン）で確かめた。DMFの一部
を減圧下に除去し、残りをEtOAc（800mL）にあけた。有
機相を1NHCl（200mL）で洗浄し、EtOAc（２×200mL）で
再洗した。次にEtOAc部分を食塩水（２×200mL）で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下に濃縮して赤色
の固体を得た。この固体をCH2Cl2から再結晶し、3.13g
の生成物を得た。二回及び三回生成物を回収し、更に1.
06gの生成物を得た。これに対する全収率は82％であ
る。
1H NMR（d6−DMSO）：δ2.89（3H,s）;3.80（3H,s）;
7.04（1H,m）;7.16（1H,m）;7.41（1H,d,J＝8Hz）;7.80
（1H,s）;8.09（1H,d,J＝8Hz）;11.90（1H,bs） MS:MW＝256.26,観測（FD,MeOH）,256 IR:（CHCl3）1704,2978,3482 EA:元素分析;C14H12N2O3に対する計算値:C,65.61;H;
4.72;N,10.93.測定値:C,65.70;H,4.76;N,10.66. 調製例4:4−（１−メチルインドール−３−イル）−３
−トリフレート−１−メチル−ピロール−2,5−ジオン
（トリフレート） エノール ４−（１−メチルインドール−３−イル）
−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロール−2,5−ジオ
ン（1.54g、6mmol）のCH2Cl2（120mL）懸濁液へ、窒素
下、−78℃でトリエチルアミン（2.09g、15mmol、2.5e
q）を加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（1.5
1mL.9mmol、1,5eq）をゆっくり加えた。反応混合物を、
−78℃で１時間攪拌した。固体物質は、徐々に溶解し
た。CH2Cl2を減圧下に除去し、得られた残渣をEtOAc（2
00mL）に溶解した。EtOAcを水（４×100mL）、0.1NNaOH
（100mL）、次いで食塩水（２×100mL）で洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、減圧下に蒸発させて2.35gのオレンジ色の
固体を得た。分析的に純粋な物質を、エーテル／ヘキサ
ン中でこの物質を粉末化し、次いで濾過することにより
得、1.85g（79％）の黄色の固体を得た。（小スケール
でも、分析的に純粋な物質が粉末化することなく、96％
の収率で得られる。） 1H NMR（d6−DMSO）：δ2.97（3H,s）;3.91（3H,s）;
7.22−7.34（2H,m）;7.58（1H,d,J＝8Hz）;7.68（1H,d,
J＝8Hz）;8.25（1H,s） MS:MW＝388.2,観測（FD,MeOH），測定値,388 EA:元素分析;C15H11F3N2O5Sに対する計算値:C,46.40;
H,2.86;N,7.21.測定値:C,46.59;H,3.12;N,7.33. 調製例5:N−メチル−1H−インドール−３−アセトアミ
ド インドール−３−酢酸（17.5g、100mmol）のMeOH（20
0mL）溶液へ濃硫酸（2mL）を加え、反応混合物を５時間
還流した。後処理及び減圧下での濃縮後、物質をChem.P
harm.Bull.（1990）38,2632に従って、MeOH（60mL）に
溶解し、40％メチルアミン（30mL）で処理した。後処理
後、物質をシリカパッドをEtOAcを用いて通し17.2g（91
％）の油状物を得た。この油状物を更に生成することな
く、次の調製例６の反応に使用した。
調製例6:N−メチル−１−（２−（トリメチルシリル）
エトキシ）−インドール−３−アセトアミド Ｎ−メチル−1H−インドール−３−アセトアミド（1
7.2g、91.5mmol）の無水THF（300mL）溶液へ、窒素下５
℃で水素化ナトリウム（4.4g、110mmol、1.2eq）を加え
た。30分後、氷浴を除去し、反応混合物を更に30分かけ
て室温間で暖めた。次に、２−（トリメチルシリル）エ
トキシ−メチルクロライド（19.3g、110mmol、1.2eq）
のTHF（50mL）溶液を30分かけて滴下した。添加が完了
した後、反応混合物を１時間攪拌した。このとき、TLC
（4vol.EtOAc/1vol.ヘキサン）で、残留出発物質の存在
は示されなかった。THFを減圧下に除去し、得られた残
渣をEtOAc（250mL）及び水（250mL）の間に分配した。
合わせたEtOAc部分を食塩水（２×200mL）で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下に蒸発させて33.1gの
黄色の油状物を得た。この物質を、ウォータス2000LC分
取HPLCを用いて精製し、13.3gの白色固体を得た。この
物質をエーテル／ヘキサンから再結晶して11.23g（39
％）の白色の薄片（mp.92〜93℃）を得た。
1H NMR（d6−DMSO）：δ−0.10（9H,s）;0.80（2H,t,
J＝8Hz）;2.55（3H,d,J＝4.5Hz）;3.43（2H,t,J＝8H
z）;3.46（2H,s）;5.47（2H,s）;7.03（1H,m）;7.13（1
H,m）;7.27（1H,s）;7.47（1H,d,J＝8Hz）,7.54（1H,d,
J＝8Hz）;7.83（NH,bm） MS:MW＝318.49,観測（FD,MeOH）,318 IR:（CHCl3）1531,1660,2957,3432 EA:元素分析;C17H26N2O2Siに対する計算値:C,64.11;
H,8.23;N,8.80.測定値:C,63.85;H,7.98;N,9.04. 調製例7:N−（Ｐ−メトキシベンジル）−１−（メチ
ル）−インドール−３−アセトアミド 出発物質であるＮ−メチルインドール−３−酢酸を、
エチル−３−インドールアセテートをヨードメタンでア
ルキル化し（Synthesis,（1981）461）、次いで塩基加
水分解することによって調製した。
５℃に冷却したＮ−メチルインドール−３−酢酸（1.
89g、10mmol）の無水CH2Cl2（300mL）溶液へ、窒素下で
塩化オキサリル（2.2mL、25mmol、2.5eq）及び４滴のDM
Fを加えた。１時間後、氷浴を除き、３時間後、全ての
塩化オキサリルを除去するため、一夜反応混合物を減圧
下に蒸発させた。得られた茶色の油状物を、無水CH2Cl2
（40mL）に溶解し、窒素下で５℃に冷却した。４−メト
キシベンジルアミン（2.74g、20mmol）のCH2Cl2（20m
L）溶液を滴下し、反応混合物を18時間かけて室温まで
暖めた。CH2Cl2を減圧下に蒸発させ、得られた残渣をEt
OAc/水の間に分配した。水層と有機層を分離し、EtOAc
を再度水で洗浄し、次いで水をEtOAcで再抽出した。合
わせたEtOAc部分を、重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄
し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下に蒸発させて2.
8gの茶色の油状物を得た。この物質を1vol.ヘキサン/1v
ol.EtOAcを用いてフラッシュカラムに通し、2.10gの固
体を得た。この物質を、エーテル/CH2Cl2から再結晶
し、1.73g（49％）の白色結晶を得た。
1H NMR（d6−DMSO）：δ3.51（2H,s）;3.69（3H,s）;
3.71（3H,s）;4.16（2H,d,J＝6Hz）;6.82（2H,m）;7.00
（1H,m）;7.12（4H,m）;7.35（1H,d,J＝8Hz）;7.52（1
H,d,J＝6Hz）;8.31（1H,t,J＝6Hz） MS:MW＝308.38;観測（FD,MeOH）,308 EA:元素分析;C19H20N2O2に対する計算値:C,74.03;H,
6.54;N,9.08.測定値:C,74.06;H,6.53;N,9.21. 調製例8:N−（2,4−ジメトキシベンジル）−１−（メチ
ル）−インドール−３−アセトアミド ３−インドール酢酸（8.76g、50mmol）及びＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（5.75g、50mmol）のジメトキシ
エタン（100mL）溶液へ、窒素下５℃でジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（10.32g、50mmol）を加えた。反応混
合物を20分攪拌し、次いで冷蔵庫に16時間放置した。次
に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させてゴ
ム状の残渣を得た。この物質をイソプロパノールから再
結晶して7.33g（54％）の白色固体を得た。
MS:MW＝272.26;観測（FD,MeOH）,272. 上記のようにして得られたスクシンイミドエステル
（7.00g、25.7mmol）のCH2Cl2（130mL）溶液へ、窒素下
で2,4−ジメトキシベンジルアミン（5.15g、30.8mmol、
1.2eq）のCH2Cl2（20mL）溶液を加えた。反応混合物を
室温で16時間攪拌した。CH2Cl2を減圧下に除去し、得ら
れた残渣をEtOAcに溶解した。このEtOAcを水（２×）、
1NNaOH（１×）、1NHCl（１×）、及び食塩水（２×）
で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下に蒸発さ
せて8.33g（定量的収量）の固体を得た。
このインドールマレイミド（8.33g、25.7mmol）の無
水DMF（200mL）溶液を、上記調製例１と同様な方法でヨ
ードメタン（1.70mL、27mmol）と処理した。引き続き後
処理し、CH2Cl2/ヘキサンから再結晶して6.65g（77％）
の白色固体を得た。
1H NMR（CDCl3）：δ3.38（3H,s）;3.72（2H,s）;3.7
6（3H,s）;3.77（3H,s）;4.28（2H,d,J＝6Hz）;6.23（N
H,bt）;6.28（1H,d,J＝2Hz）;6.36（1H,dd,J＝2Hz,J＝8
Hz）;6.96（1H,s）;7.10（2H,m）;7.24（1H,m）;7.32
（1H,d,J＝8Hz）;7.47（1H,d,J＝8Hz） MS:MW＝338.41,観測（FD,MeOH）,338 EA:元素分析;C20H22N2O30.2M CH2Cl2に対する計算値:
C,68.27;H;6.35;N,7.88.測定値:C,68.51;H,6.45;N,8.0
8. 調製例９〜11:4−（１−置換インドリル−３−イル）−
３−ヒドロキシ−１−置換−ピロール−2,5−ジオン 調製例１に記載した手順、並びに、調製例６、７、及
び８の生成物をそれそれ出発物質として使用し、対応す
る親化合物（NMR、MS、EAで確認した。）を、それぞれ6
2％、37％及び71％の収率で製造した。
調製例４の手順を用いて、調製例９、10及び11の化合
物を対応するトリフレートに変換することができる。
調製例12:ジクロロ−Ｎ−メチルマレイミド 磁気攪拌機、デジタル熱電対／温度計、窒素パージ及
び固体添加用漏斗を備えた3L−三口フラスコに450g（26
9.5mol）のジクロロマレイン酸無水物、191g（282.8mo
l）のメチルアミン塩酸塩及び1.6Lの酢酸を充填した。
次に、反応混合物を10℃に冷却し、160gのNaOMeを、10
〜12℃の間の温度を維持しながら１時間かけて固体添加
用漏斗から加えた。反応混合物を42時間（24時間で十分
である。）室温で攪拌し、次いで100℃で３時間加熱し
た。この時点でのHPLC分析で、出発物質が全て消失して
いることが示された。反応物を室温に冷却し、2Lの水を
加えた。次に混合物を３〜10で１時間冷却し、４℃で濾
過した。次に、固体を2Lの冷脱イオン化水で洗浄した。
淡黄色の固体を一夜空気Ｏ−文中で乾燥し、360g（75
％）の表題化合物を得た。
調製例13:4−（１−メチルインドール−３−イル）−３
−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−ピロール−
2,5−ジオン エノール ４−（１−メチルインドール−３−イル）
−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−ピ
ロール−2,5−ジオン（26mg、0.072mmol）のCH2Cl2（0.
5mL）懸濁液へ、窒素下でDMF（10uL、0.094mmol、1.3e
q）を加えた。この懸濁液を５℃に冷却し、臭化オキサ
リル（8uL.0.086mmol、1.2eq）で処理した。この懸濁液
を室温で１時間攪拌した。この時点で、TLC（１ヘキサ
ン/1EtOAc）は反応していないことを示した。この反応
物を、更にDMF（10uL、0.094mmol）及び臭化オキサリル
（8uL、0.086mmol）で処理し、16時間還流した。CH2Cl2
を減圧下に除去し、得られた残渣をEtOAcと飽和NaHCO3
溶液との間に分配した。層を分離し、水層を更にEtOAc
で洗浄した。合わせたEtOAc部分を食塩水で洗浄し、乾
燥（Na2SO4）し、減圧下に蒸発させて29mgの赤色のゴム
状物を得た。この物質を、４ヘキサン/1EtOAcで溶出す
ることによってフラッシュカラムで精製し、12mg（39
％）の生成物を得た。
1H NMR（d6−DMSO）：δ3.70（3H,s）;3.88（3H,s）;
4.63（2H,s）;6.87（1H,d,J＝8Hz）;7.16−7.30（2H,
m）;7.54（1H;d,J＝8Hz）;7.89（1H;d,J＝8Hz）;8.10
（1H;s） MS:MW＝425.28,観測（FD,MeOH），測定値,425,427（B
r アイソトープ） 例1:4−（１−メチル−３−インドリル）−３−（１−
トシル−３−インドリル）−１−（メチル）−ピロール
−2,5−ジオン トリフレート（777mg、2.0mmol）の無水ジオキサン
（15mL）溶液を窒素下で15℃の水浴に置いた。トリス
（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホル
ム錯体（80mg、４モルパーセント）、Ｎ−トシル−３−
インドリルボロン酸（693mg、2.2mmol、1.1eq）、フッ
化セシウム（1.00g、6.6mmol、ボロン酸に対して3eq）
及び臭化セシウム（1.4g、6.6mmol）を加え、10分後水
浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで暖めた。５時間
後、TLC（3ppv ヘキサン/1ppv EtOAc）で約10〜20％の
トリフレートが残存していることが示され、従って、反
応を18時間続けた。この後、ジオキサンを減圧下に除去
し、得られた残渣をEtOAc（75mL）及び水（50mL）の間
に分配した。層を分離し、水層部分をEtOAc（２×50m
L）で洗浄した。合わせたEtOAc部分を0.1NNaOH（２×50
mL）（NaOHをEtOAcで再洗浄した。）、及び食塩水（２
×50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下
に蒸発させて、1.21gの粗製の茶色い固体を得た。この
物質を、9ppv ヘキサン/1ppv EtOAc、5/1、3/1、2/1及
び1ppv ヘキサン/1ppv EtOAcで連続して溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製し、559mg（55％）の
黄色の固体を得た。
1H NMR（d6−DMSO）：δ2.34（3H,s）;3.02（3H;s）;
3.84（3H,s）;6.08（1H,m）;6.28（1H;d,J＝8Hz）;6.84
（2H,m）;6.92（1H,t,J＝8Hz）;7.15（1H,m）;7.37（3
H,m）;7.85（3H;m）;7.96（1H,s）;8.02（1H,s） MS:MW＝509.58,観測（FD,MeOH）,509 IR:（CHCl3）1543,1700 EA:元素分析;C29H23N3O4Sに対する計算値:C,68.35;H,
4.55;N,8.25.測定値:C,68.51;H,4.60;N,8.17. 例2:4−（１−メチル−３−インドリル）−３−（1H−
３−インドリル）−１−（メチル）−ピロール−2,5−
ジオン トシル置換基の除去による例１のインドリルの脱保護
を以下のように進めた。４−（１−メチル−３−インド
リル）−３−（１−トシル−３−インドリル）−１−
（メチル）−ピロール−2,5−ジオン（102mg、0.2mmo
l）のMeOH/水（3mL/1mL）懸濁液へ、炭酸カリウム（138
mg、1.0mmol、5eq）を加え、反応混合物を８時間還流
し、次いで60℃で16時間加熱した。反応混合物は１〜２
時間後に赤色の溶液になった。MeOHを減圧下に除去し、
得られた残渣をEtOAc/1NHCl（10mL/10mL）の間に分配し
た。水相を分離し、更にEtOAc（10mL）で洗浄した。合
わせたEtOAc部分を食塩水（２×20mL）で洗浄し、乾燥
（MgSO4）し、濾過し、減圧下に蒸発させて74mgの赤色
のゴム状物を得た。この物質をフラッシュカラムにか
け、98ppv CH2Cl2/1ppv イソプロパノール/1ppv アセ
トニトリルで溶出し、67mg（84％）の赤色固体を得た。
これには0.5モルのCH2Cl2が含まれる。
1H NMR（d6−DMSO）：δ3.01（3H,s）;3.82（3H,s）;
6.60（2H,m）;6.69（1H;d,J＝8Hz）;6.80（1H,d,J＝8H
z）;6.97（2H,m）;7.34（1H,d,J＝8Hz）;7.38（1H,d,J
＝8Hz）;7.70（1H,d,J＝3Hz）;7.79（1H,s）;11.64（N
H,m） MS:MW＝355.40,観測（FD,MeOH）,356 EA:元素分析;C22H17N3O2・0.5M CH2Cl2に対する計算
値:C,67.93;H;4.56;N,10.56.測定値:C,68.46;H;4.65;N,
10.54. 本発明の原理、好ましい態様及び操作の方法をこれま
での明細書中で開示した。しかし、ここで保護されるこ
とを意図した本発明は、これらが限定よりもむしろ例示
と考えられるので、開示された個々の形態に制限される
と解釈するべきではない。当業者は、先に説明した方法
の変更を理解し、式（Ｉ）及び（II）の化合物を製造す
るための先の開示に基づいて、反応条件の適切な修飾を
理解するであろう。また、本発明の方法で使用する式
（Ｉ）及び（II）の化合物を合成するのに使用すること
ができる他の出発物質は公知であるか、又は公知の方法
で調製することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マクドナルド、ジョン・ハンプトン・サ ード アメリカ合衆国、インディアナ州 46285、カーメル、ポーツマス・コート 433 (72)発明者 ニール、デイビッド アメリカ合衆国、インディアナ州 46073、ザイアンスビル、サウス・ナイ ンハンドレッド・イースト 1893 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】インドリルマレイミドを製造する方法であ
    って、活性化されたマレイミドをパラジウム遷移金属触
    媒の存在下で、有機金属−３−インドールと反応させる
    ことを含む方法。
  2. 【請求項２】請求の範囲第１項に記載の方法であって、
    前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。 但し、 R2は任意に置換されたインドール−３−イルである。 R3は水素及び保護基から選択される。 R7は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アルキル）、及
    び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素又はメチル
    である。）から独立に選択される４つまでの任意の置換
    基である。 R8は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アル
    ケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアル
    キルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオ
    キシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カ
    ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ア
    ミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリー
    ル、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアル
    キル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキ
    ル、保護基：アルキルグリコース残基；下式の基： 但し、 Hetはヘテロサイクリル基を表す。 ＷはNH、Ｓ又は結合を表す。 ＴはNH又はＳを表す。 ＶはＯ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
    アルキルアミノを表す。 及び Arはアリールを表す。 R16は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリ
    ール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ＝Ｎ（アルコ
    キシ−カルボニル））−NH−アルコキシカルボニル）、
    アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボ
    ニル又はヘテロサイクリルである。 から独立に選択される任意の置換基である。 R14は水素又は任意に置換されたアルキルである。 又は、R8及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
    る。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−〕 但し、Ｘは下記の通りである。 但し、R17及びR18は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、
    アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
    ルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミ
    ノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミ
    ノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２で
    あり、ｕは０又は１である。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項に記載の方法であって、
    前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。 但し、 R3は水素及び保護基から選択される。 R4及びR7は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アルキ
    ル）、及び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素又
    はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任
    意の置換基である。 R6及びR8は独立に、水素、又は、例えばアルキル、ハロ
    アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシ
    アルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノア
    ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアル
    キル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジ
    ノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
    ルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、ア
    ルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カ
    ルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログア
    ニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下
    式の基： 但し、 Hetはヘテロサイクリル基を表す。 ＷはNH、Ｓ又は結合を表す。 ＴはNH又はＳを表す。 ＶはＯ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
    アルキルアミノを表す。及び Arはアリールを表す。 R16は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリ
    ール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アル
    コキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカルボニ
    ル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニル又はヘテロサイクリルである。 から独立に選択される任意の置換基である。 又は、R6及びR8は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ
    （−NH−）又はアミド（−CONH−）結合を任意に有する
    任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合
    される。 R14及びR15は独立に、水素又は任意に置換されたアルキ
    ルである。 又は、R8及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
    る。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−〕 但し、Ｘは下記の通りである。 但し、R17及びR18は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、
    アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
    ルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミ
    ノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミ
    ノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であ
    り、ｕは０又は１である。
  4. 【請求項４】インドリルマレイミドを製造する方法であ
    って、下式の活性化されたマレイミドを 但し、R1は脱離基及び任意に置換されたインドール−３
    −イルから選択される。 R2は脱離基である， R3は−Ｈ又は保護基である。 パラジウム遷移金属触媒の存在下で下式の有機金属−３
    −インドール試薬と反応することを具備した方法。 但し、R4は水素、又は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（ア
    ルキル）、及び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水
    素又はメチルである。）から独立に選択される４つまで
    の任意の置換基である。 R5は−Ｂ（OH）２、−ZnCl及び−Sn（R13）３（但し、R
    13はアルキル又はアリールから選択される。）から選択
    される。 R6は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アル
    ケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアル
    キルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオ
    キシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カ
    ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ア
    ミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリー
    ル、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアル
    キル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキ
    ル、保護基：アルキルグリコース残基、下式の基： 但し、 Hetは、ヘテロサイクリル基を表す。 Ｗは、NH、Ｓ又は結合を表す。 Ｔは、NH又はＳを表す。 Ｖは、Ｏ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａは、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又は
    ジアルキルアミノを表す。及び Arは、アリールを表す。 R16は、水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、ア
    リール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルア
    ミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（ア
    ルコキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカルボニ
    ル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニル又はヘテロサイクリルである。 から独立に選択される任意の置換基である。 R14は、水素又は任意に置換されたアルキルである。 又は、R6及びR14は、下式の基を介してお互いに結合さ
    れる。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−］ 但し、Ｘは下記の基である。 但し、R17及びR18は、独立に、ヒドロキシ、カルボキ
    シ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルア
    ミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はア
    ミノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２で
    あり、ｕは０又は１である。
  5. 【請求項５】請求の範囲第４項に記載の方法であって、
    R2トリフレートであり、前記反応がフッ素イオンの存在
    下で行われる方法。
  6. 【請求項６】請求の範囲第５項に記載の方法であって、
    R5が−Ｂ（OH）２である方法。
  7. 【請求項７】下式のインドリルマレイミド。 但し、R3は−Ｈ又は保護基であり、R11は水素、又は、
    ハロ、C1からC4アルキル、ヒドロキシ、C1からC4アルコ
    キシ、ハロ、C1からC4−アルキル、ニトロ、−NHCO（C1
    −C4アルキル）及び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立
    に水素又はメチルである。）から独立に選択される４つ
    までの置換基であり、R12は−NH保護基であり、R14は水
    素又は任意に置換されたアルキルである。
  8. 【請求項８】インドリルマレイミドを製造する方法であ
    って、活性化されたマレイミドをパラジウム遷移金属触
    媒の存在下で有機金属試薬と反応することを具備し、前
    記活性化されたマレイミドが下式を有し、 但し、 R1は脱離基及び任意に置換されたインドリルから選択さ
    れる。 R2は脱離基である。 R3は−Ｈ又は保護基である。 前記有機金属試薬が下式を有し、 但し、 R4は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アルキル）、及
    び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素又はメチル
    である。）から独立に選択される４つまでの任意の置換
    基である。 R5は−Ｂ（OH）２−ZnCl2及び−Sn（R13）３（但し、R
    13はアルキル及びアリールから選択される。）から選択
    される。 R6は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アル
    ケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアル
    キルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオ
    キシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カ
    ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ア
    ミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリー
    ル、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアル
    キル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキ
    ル、保護基；アルキルグリコース残基、下式の基： 但し、 Hetはヘテロサイクリル基を表す。 ＷはNH、Ｓ又は結合を表す。 ＴはNH又はＳを表す。 ＶはＯ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
    アルキルアミノを表す。 及び Arはアリールを表す。 R16は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリ
    ール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アル
    コキシ−カルボニル）））−NH−（アルコキシカルボニ
    ル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニル又はヘテロサイクリルである。 から選択される任意の置換基である。 R14は水素及び任意に置換されたアルキルから選択され
    る。 又はR6及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
    る。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−］ 但し、Ｘは下記の通りである。 但し、R17及びR18は、独立に、ヒドロキシ、カルボキ
    シ、アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
    ルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルア
    ミノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はア
    ミノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２で
    あり、ｕは０又は１である。
  9. 【請求項９】請求の範囲第８項に記載の方法であって、
    前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。 但し、 R3は水素及び保護基から選択される。 R4及びR7は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アルキ
    ル）、及び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素又
    はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任
    意の置換基である。 R6及びR8は独立に、水素、又は、例えばアルキル、ハロ
    アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシ
    アルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノア
    ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアル
    キル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジ
    ノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
    ルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、ア
    ルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カ
    ルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログア
    ニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下
    式の基： 但し、 Hetはヘテロサイクリル基を表す。 ＷはNH、Ｓ又は結合を表す。 ＴはNH又はＳを表す。 ＶはＯ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
    アルキルアミノを表す。及び Arはアリールを表す。 R16は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリ
    ール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アル
    コキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカルボニ
    ル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニル又はヘテロサイクリルである。 から独立に選択される任意の置換基である。 又は、R6及びR8は、内部にエーテル（−Ｏ）、アミノ
    （−NH−）又はアミド（−CONH−）結合を任意に有する
    任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合
    される。 R14及びR15は独立に、水素又は任意に置換されたアルキ
    ルである。 又はR8及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
    る。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−〕 但し、Ｘは下記の通りである。 但し、R17及びR18は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、
    アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
    ルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミ
    ノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミ
    ノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であ
    り、ｕは０又は１である。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第８に記載の方法であって、
    R2がトリフレートであり、前記反応がフッ素イオンの存
    在下で行われる方法。
  11. 【請求項１１】請求の範囲第10項に記載の方法であっ
    て、R5が−Ｂ（OH）２である方法。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第10項に記載の方法であっ
    て、フッ素イオンが、フッ化テトラブチルアンモニウ
    ム、フッ化カリウム又はフッ化セシウムによって提供さ
    れる方法。
  13. 【請求項１３】下式のビスインドリルマレイミドを製造
    する方法であって、 但し、 R3は水素及び保護基から選択される。 R4及びR7は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、
    アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アルキ
    ル）、及び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素又
    はメチルである。）から独立に選択される４つまでの任
    意の置換基である。 R6及びR8は独立に、水素、又は、例えばアルキル、ハロ
    アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アルコキシ
    アルキル、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノア
    ルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアル
    キル、アシルオキシアルキル、シアノアルキル、アミジ
    ノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニ
    ルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、ア
    ルキルアリール、アミノアルキル、ヘテロアリール、カ
    ルボニルアルキル、アミジノチオアルキル、ニトログア
    ニジノアルキル、保護基；アルキルグリコース残基、下
    式の基 但し、 Hetはヘテロサイクリル基を表す ＷはNH、Ｓ又は結合を表す。 ＴはNH又はＳを表す。 ＶはＯ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
    アルキルアミノを表す。及び Arはアリールを表す。 R16は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリ
    ール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アル
    コキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカルボニ
    ル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニル又はヘテロサイクリルである。 から独立に選択される任意の置換基である。 又は、R6及びR8は、内部にエーテル（−Ｏ−）、アミノ
    （−NH−）又はアミド（−CONH−）結合を任意に有する
    任意に置換されたアルキレン部分を介してお互いに結合
    される。 R14及びH15は独立に、水素又は任意に置換されたアルキ
    ルである。 又はR8及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
    る。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−〕 但し、Ｘは下記の通りである。 但し、R17及びR18は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、
    アシルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
    ルアミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミ
    ノ、アルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミ
    ノカルボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２又は３であり、ｔは１又は２であ
    り、ｕは０又は１である。 活性化されたマレイミドをパラジウム遷移金属触媒の存
    在下で有機金属−３−インドール試薬と反応することを
    具備し、 前記活性化されたマレイミドが下式を有し、 但し、 R1はインドール−３−イルから選択される。 R2は脱離基である。 R3は水素及び保護基から選択される。 前記有機金属−３−インドールが下式を有する方法。 但し、R5は−Ｂ（OH）２−ZnCl2及び−Sn（R13）３（但
    し、R13はアルキル及びアリールから選択される。）か
    ら選択される。
  14. 【請求項１４】請求の範囲第13項に記載の方法であっ
    て、前記活性化されたマレイミドが下式を有する方法。 但し、 R2は脱離基である。 R3は水素及び保護基から選択される。 R7は水素、又は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
    キシ、ハロアルキル、ニトロ、−NHCO（アルキル）、及
    び−NR9R10（但し、R9及びR10は独立に水素又はメチル
    である。）から独立に選択される４つまでの任意の置換
    基である。 R8は水素、又は、例えばアルキル、ハロアルキル、アル
    ケニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒド
    ロキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアル
    キルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アシルオ
    キシアルキル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カ
    ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ア
    ミノカルボニルアルキル、アリール、アルキルアリー
    ル、アミノアルキル、ヘテロアリール、カルボニルアル
    キル、アミジノチオアルキル、ニトログアニジノアルキ
    ル、保護基：アルキルグリコース残基：下式の基： 但し、 Hetはヘテロサイクリル基を表す。 ＷはNH、Ｓ又は結合を表す。 ＴはNH又はＳを表す。 ＶはＯ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
    アルキルアミノを表す。及び Arはアリールを表す。 R16は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリ
    ール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ＝Ｎ（アルコ
    キシ−カルボニル））−NH−アルコキシカルボニル）、
    アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボ
    ニル又はヘテロサイクリルである。 から独立に選択される任意の置換基である。 R14は水素又は任意に置換されたアルキルである。 又、R8及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
    る。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−〕 但し、Ｘは下記の通りである。 R17及びR18は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル
    オキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、アル
    コキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカルボ
    ニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２で
    あり、ｕは０又は１である。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第14項に記載の方法であっ
    て、前記活性化されたマレイミド下式を有し、 但し、R3は−Ｈ、メチル（CH3）又は保護基であり、R11
    は水素、又は、ハロ、C1からC4アルキル、ヒドロキシ、
    C1からC4アルコキシ、ハロ、C1からC4−アルキル、ニト
    ロ、−NHCO（C1−C4アルキル）及び−NR9R10（但し、R9
    及びR10は独立に水素又はメチルである。）から独立に
    選択される４つまでの置換基であり、R12は水素、又
    は、例えばアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリ
    ールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア
    ルキル、アシルアミノアルキル、アシルオキシアルキ
    ル、シアノアルキル、アミジノアルキル、カルボキシア
    ルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボ
    ニルアルキル、アリール、アルキルアリール、アミノア
    ルキル、ヘテロアリール、カルボニルアルキル、アミジ
    ノチオアルキル、ニトログアニジノアルキル、保護基、 アルキルグリコース残基、下式の基 但し、 Hetはヘテロサイクリル基を表す。 ＷはNH、Ｓ又は結合を表す。 ＴはNH又はＳを表す。 ＶはＯ、Ｓ、NH、又はNCNを表す。 Ａはアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジ
    アルキルアミノを表す。及び Arはアリールを表す。 R16は水素、アルキル、ハロアルキル、アセチル、アリ
    ール、−CH（アリール）２、アミノ、モノアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、−Ｃ（＝Ｎ（アル
    コキシ−カルボニル））−NH−（アルコキシカルボニ
    ル）、アミジノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ
    カルボニル又はヘテロサイクリルである。 から独立に選択される任意の置換基である。 R14は水素又は任意に置換されたアルキルである。 又は、R8及びR14は下式の基を介してお互いに結合され
    る。 ［−（CH2）ｒ−Ｘ−（CH2）−〕 但し、Ｘは下記の通りである。 R17及びR18は独立に、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル
    オキシ、アミノ、モノアルキルアッミノ、ジアルキルア
    ミノ、トリアルキルアミノ、アジド、アシルアミノ、ア
    ルコキシカルボニル、シアノ、アミジノ又はアミノカル
    ボニルである。及び ｎは１、２、３、４、５、又は６であり、ｐ及びｑは独
    立に１、２、３、又は４であり、ｒは１、２、又は３で
    あり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは１又は２で
    あり、ｕは０又は１である。
  16. 【請求項１６】請求の範囲第14項に記載の方法であっ
    て、R5が−Ｂ（OH）２である方法。
  17. 【請求項１７】請求の範囲第15項に記載の方法であっ
    て、R5が−Ｂ（OH）２である方法。
  18. 【請求項１８】請求の範囲第16項に記載の方法であっ
    て、前記反応がフッ素イオンの存在下で行われる方法。
  19. 【請求項１９】請求の範囲第17項に記載の方法であっ
    て、前記反応がフッ素イオンの存在下で行われる方法。
  20. 【請求項２０】請求の範囲第３項に記載の方法であっ
    て、前記インドリルマレイミドが下式を有する方法 但し で表される架橋部分は、内部エーテル結合、内部アミノ 結合又は内部アミド結合を任意に有する、任意に置換さ
    れたアルキレンである。
  21. 【請求項２１】請求の範囲第10項に記載の方法であっ
    て、前記インドリルマレイミドが下式を有する方法。 但し、 で表される架橋部分は、内部エーテル結合、内部アミノ
    結合又は内部アミド結合を任意に有する、任意に置換さ
    れたアルキレンである。
  22. 【請求項２２】請求の範囲第14項に記載のビスインドリ
    ルマレイミドを製造する方法であって、 前記ビスインドリルマレイミドが下式を有し、 前記有機金属−３−インドールが下式を有する方法。 但し、 で表される架橋部分は、内部エーテル結合、内部アミノ
    結合又は内部アミド結合を任意に有する、任意に置換さ
    れたアルキレンである。
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