JPH05400B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 発明の分野 本発明は抗腫瘍性を有する新規化合物、その製
造、実験動物系中の腫瘍の成長の抑制に有効であ
る量の本発明による少くとも１種の化合物を含む
薬剤組成物、および実験動物系中の腫瘍成長の抑
制に有効な量の本発明による少くとも１種の化合
物を投与することにより実験動物を治療処置する
方法に関する。 背景技術 米国特許第4487925号および第4552842号はレベ
カマイシン（rebeccamycin）と称される抗腫瘍
薬並びにその5′−Ｎ−メチルおよび5′，2″，3″，
6″−四酢酸塩誘導体、並びにノカルジア・エロコ
ロニゲネス（Nocardia aerocolonigenes）、好ま
しくはノカルジア・エロコロニゲネス
（Nocardia aerocolonigenes）ATCC39243のレ
ベカマイシン産性株またはそのレベカマイシン産
生変異体を、炭素および窒素の同化性源を含む水
性栄養培地中で液内好気性条件下に実質量のレベ
カマイシンが生成されるまで培養することにより
同薬剤を生成させる方法を開示している。 発明の概要 本発明には、始めにレベカマイシンを強塩基と
反応させて反応中間体を得、次いで反応性中間体
をハロゲン化アミノアルキルと反応させることに
より製造されるレベカマイシン（式）： と称される抗腫瘍薬の類似体が含まれる。レベカ
マイシンのモル当量量の多少過剰、例えば約10％
過剰量の強塩基の使用、次いで生じた中間体とレ
ベカマイシンを基にしてアルキル化剤としての少
くとも１モル当量のハロゲン化アミノアルキルと
の反応により相当する６−アミノアルキルレベカ
マイシン類似体が得られる。レベカマイシンのモ
ル当量量の２倍の多少過剰、例えばレベカマイシ
ンのモル当量量の２倍より約20％過剰、の量の強
塩基の使用、次いで生じた中間体とアルキル化剤
としての約１モル当量のハロゲン化アミノアルキ
ルとの反応により相当する13−アミノアルキルレ
ベカマイシン類似体が得られる。 発明の詳細な説明 一般的観点の１つにおいて、本発明は式およ
び： および 〔式中、 ｎは１〜６の整数であり、 R¹およびR²は独立に、水素および非置換のC₁
〜C₆アルキルから選ばれ、ＸはＨ，Ｆ，Cl，Br，
C₁〜C₃アルキル、アルコキシカルボニルおよび
アルコキシ（ただし、アルキル部分はC₁〜C₃ア
ルキルである）、並びにベンジルオキシから選ば
れ、R⁴はＨおよびCH₃から選ばれる〕 を有する化合物からなる群から選ばれる化合物、
並びにその薬学的に許容できる酸付加塩および塩
基塩である。 好ましくは式およびの１つを有する本発明
による化合物は、ｎが１〜６の整数であり、R¹
およびR²は独立に、水素および非置換のC₁〜C₆
アルキルから選ばれ、またR⁴がＨまたはCH₃で
あり、ＸがＨ，Cl，Br，OH，OCH₃および
OCH₂C₆H₅から選ばれるものである。 式およびの１つを有する本発明による一層
好ましい化合物は、ｎが整数１，２および３から
選ばれ、R¹およびR²が独立にＨ，C₁〜C₃アルキ
ルから選ばれ、R⁴がＨまたはCH₃であり、Ｘが
Ｈ，Cl，Br，OCH₃およびOCH₂C₆H₅から選ばれ
る化合物である。 式およびの１つを有する本発明による最も
好ましい化合物は、ｎが２および３から選ばれる
整数であり、Ｘが環系の１−位およびおよび11−
位のそれぞれにあるClであり、R¹およびR²がそ
れぞれC₂H₅であり、R⁴がＨまたはCH₃である化
合物である。 表１はＸ，ｎ，R¹，R²，R³およびR⁴の規定内
の多くの基の代表的組合せを与え、そのような基
の多くの他の組合せは当業者に容易に明らかにな
ろう。基ｎ，R¹およびR²をもつアミノアルキル
基Ａがレベカマイシンの６−位および13−位
（A⁶およびA¹³で示される）のいずれかまたは両
方に置換できることを理解すべきである。もちろ
んA⁶およびA¹³の１つのみがアミノアルキルであ
るときに他はＨである。

【表】 他の観点において、本発明は本発明による化合
物の少くとも１種を含む薬剤組成物、および本発
明による少くとも１種の化合物を腫瘍成長抑制量
で投与することにより、通常薬剤組成物の形態で
化合物を投与することにより、悪性腫瘍に冒され
た哺乳動物宿主、例えば実験動物、を治療処置す
る方法である。 「C₁〜C₆アルキル」、より特定的には非置換C₁
〜C₆アルキル、という語により合計６個までの
炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖あるいは環
状アルキル基が意味される。適当な直鎖アルキル
基の例にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチルおよびヘキシル基が含まれる。適当な枝
分れ鎖アルキル基の例にはイソプロピル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、２−ペン
チル、３−ペンチルなどの基が含まれる。適当な
環状アルキル基の例にはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基
が含まれる。アルキル基は一般に１個または２個
の置換基で、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、ニト
ロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、並び
にシアノ基から選ばれる置換基で置換されること
ができる。「アラルキル」という語によりフユニ
ル部分が置換されていることができるベンジル、
フエネチル（フエニルエチル）およびフエニルプ
ロピル基が意味される。「アリール」という語に
よりフエニルが意味される。アラルキルまたはア
リール基は、置換基が１〜３個のアルキル、ヒド
ロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−およ
びジ−アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、並びにシアノ基であるこ
とができる置換フエニルを含むことができる。 用いた「ハロ」という語は普通の意味でＦ，
Cl，BrおよびＩを含むことを意味する。 アルコキシ、アルコキシカルボニル、モノ−お
よびジーアルキルアミノという語を用いるとき、
これ等の語は通常１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル部分を含むことを意味する。 上記のようにR¹およびR²はそれぞれがアリー
ルであることはない。またR¹およびR²は一般に
それぞれが立体的に大きいC₁〜C₆アルキルおよ
びアラルキル基から選ばれない。好ましくはR¹
およびR²がそれぞれアルキルであるとき、それ
らはそれぞれC₁〜C₃アルキル基から選ばれる。 前記のようにレベカマイシンは米国特許第
4487525号および第4552842号に開示された既知抗
腫瘍薬である。レベカマイシンに対するケミカ
ル・アブストラクツの命名は次のとおりである：
5H−インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−
ｃ〕カルバゾール−５，７（6H）ジオン，１，11
−ジクロロ−12，13−ジヒドロ−12−（４−Ｏ−
メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）。しかし、
「レベカマイシン」という名称が簡単なために全
体に使用され、しかしケミカル・アブストラクツ
の位置番号系を用いてレベカマイシン環系中の
種々の位置を示す。 本発明による最も好ましい化合物に対する出発
物質はレベカマイシンそのものである。レベカマ
イシン、式、は米国特許第4487925号および第
4552842号に記載されたようにノカルジア・エロ
コロニゲネス（Nocardia aerocolonigenes）の
レベカマイシン産生株、好ましくはノカルジア・
エロコロニゲネス（Nocardia aerocolonigenes）
株C38，383−RK2（ATCC39243）の特徴を有す
る株またはその変異体を液内好気性条件下に水性
栄養培地中で培養することにより生成させること
ができる。 １，11−ジクロロ置換基の代りにレベカマイシ
ン環系上を置換した種々の基を有するレベカマイ
シンの誘導体をレベカマイシンの代りに出発物質
として用いて本発明による広い定義、好ましい態
様およびより好ましい態様内の化合物を得ること
ができる。例えば、ジデクロロレベカマイシンは
レベカマイシンを水素化分解することにより製造
することができ、生じた中間体を強塩基を用い、
次いで強塩基処理から得た中間体を適当なハロゲ
ン化アルキルと反応させることによりアルキル化
することができる。レベカマイシン環系上に種々
の置換基を有するレベカマイシンの他のクロモホ
ル（chromophore）はカネコ（T.Kaneko）ほ
か、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters），26，4015（1985）により開示された方
法を用いて製造することができる。例えば、それ
は開示された操作を用いることにより式を有す
る化合物が製造された： 次に環系上にCl基の代りに種々の置換基を有す
るレベカマイシンの類似体またはクロモホルの典
型的な合成をより特定的に記載する。置換インド
ールをメチルマグネシウムテトラヒドロフランで
処理するとインドールグリニヤール（）の溶液
が生じる。この溶液２当量およびＮ−ベンジルオ
キシメチル３，４−ジブロモ−マレイミド１当量
が式の付加物を生ずる。これは少量のI₂を含む
ベンゼン溶液中の300nmの照射により光化学的に
環化するかまたはAg₂Ｏの存在下に付加物のベン
ゼン中の溶液を環流することにより熱環化するこ
とができる。そのように調製された中間体（）
を次いでAg₂Ｏの存在下にＯ−アシル化１−ハロ
糖と結合させるとＮ−グリコシド（）が得られ
る。接触水素化するとN6保護基が除去され、糖
Ｏ−アシル基を塩基加水分解すると所望の生成物
（）が得られる。この製造に使用できる置換イ
ンドールの例は表２にあげられる。 表２：出発インドール ５−アミノインドール ６−アミノインドール ５−ベンジルオキシインドール ４−クロロインドール ５−クロロインドール ４−ヒドロキシインドール ５−ヒドロキシインドール インドール ４−メトキシインドール ５−メトキシインドール ４−メチルインドール ５−メチルインドール ６−メチルインドール インドール−５−カルボン酸 式により示される３クロモホルの任意の１つ
または式により示されるクロモホルを適当なハ
ロゲン化グリコシルとの反応によりグリコシド化
するとレベカマイシン誘導体が得られる。またレ
ベカマイシン誘導体を初めに強塩基次いでハロゲ
ン化アミノアルキルと反応させると式または
の１つを有する本発明によるレベカマイシンの誘
導体が得られる。 レベカマイシンあるいはレベカマイシン誘導体
またはクロモホルを得た後、この出発物質を初め
に適当な不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミ
ド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、
テトラヒドロフラン（THF）または他の無水非
プロトン性溶媒に溶解し、次いで不活性雰囲気
中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中、で強塩
基と反応させる。出発物質および溶媒と相容性で
ある任意の強塩基例えばKNH₂またはKHあるい
はNaNH₂またはNaHあるいはリチウムジイソプ
ロピルアミド（LDA）またはリチウムヘキサメ
チルジサラジドあるいはKOtBuまたはグリニヤ
ール試薬例えばMeMgBrあるいはNaHNH₂また
はNaHあるいは等価の塩基を使用できるけれど
も、NaHを有利に使用できる。 出発物質の量のモル当量の多少過剰の量で、例
えば約５〜約15％、好ましくは約10％（９〜11
％）過剰の範囲内の量で強塩基例えばNaHを用
い、次いでレベカマイシン出発物質を基にして少
くとも１モル当量の適当なアミノアルキル化合物
で処理することによりレベカマイシン環系の６−
位中のＮ原子上にアミノアルキル置換基を有する
本発明による化合物を得ることができることが見
出された。 さらに、出発物質の量のモル当量の２倍の多少
過剰の量、例えば約15〜約25％、好ましくは約20
％（18〜22％）過剰の範囲内のような比較的大過
剰量の強塩基例えばNaHを用い、次いで出発物
質のほぼモル当量の量の適当なアミノアルキル化
合物で処理することにより、レベカマイシン環系
の13−位中のＮ原子上にアミノアルキル置換基を
有する本発明による化合物を得ることができるこ
とが見出された。 ２当量以上の塩基を用いるとN6およびN13で
ジアニオンが形成される。N13アニオンがN6ア
ニオンより反応性であるので、単に１当量のハロ
ゲン化アミノアルキルを用いるとN13アミノアル
キル誘導体が得られる。２当量のハロゲン化アミ
ノアルキルを用いるとN6，N16−ジアミノアル
キル誘導体を得ることができる。 出発物質と強塩基との反応後、生じた反応性中
間体をその場で、出発物質および強塩基並びにそ
の中間体反応生成物の不活性媒質中の混合物にア
ミノアルキル化合物を添加することにより適当な
反応性アミノアルキル化合物と反応させる。出発
物質および生成物並びに溶媒と相容性である任意
のアミノアルキル化合物、例えば式Ｌ−（CH₂）_o
−NR¹R²（式中、ｎ，R¹およびR²は前に示したと
おりであり、Ｌは脱離例えばハライドあるいはメ
タンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホナー
トである）により示されるアミノアルキルハライ
ドまたはスルホナートなどを用いることができ
る。一般にハロゲン化アミノアルキル、例えば塩
化ジエチルアミノエチルおよび塩化ジエチルアミ
ノプロピルを有利に用いることができる。 一般に、強塩基と出発物質との反応はおよそ室
温、すなわち約18〜約22℃、で有利に行なうこと
ができる。出発物質と強塩基との混合物は一般に
数分〜数時間かくはんすることができるが、しか
し反応は通常約20〜30分で終る。 次いで不活性溶媒中の出発物質および強塩基並
びに生じたその反応性中間体反応生成物のかくは
ん混合物に適当なアミノアルキル化合物が添加さ
れ、生じた混合物を室温で約20〜24時間、または
４℃でより短時間例えば６時間、反応性中間体と
アミノアルキル化合物との反応が終るまでかくは
んすることができる。 本発明による式およびの化合物は、アニオ
ンまたはカチオンが塩の毒性に有意に寄与せず、
また塩が、標準的かつ普通の薬剤担体並びに経口
または非経口投与に適応させる薬剤組成物の製造
に普通に使用される他の普通の補助剤および賦形
剤と相容性であれば、薬学的に許容できる酸付加
および塩基塩として提供することができる。酸付
加塩は式およびの化合物と拡酸または有機カ
ルボン酸およびスルホン酸との反応を含む常法に
より形成される。適当な鉱酸の例には塩酸、リン
酸などが含まれる。適当な有機酸には酢酸、クエ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などが含まれる。 塩基塩は式およびの化合物とアルカリ
（Na，Ｋ）およびアルカリキン土類（Ca，Zn，
Ba，MgおよびMn）金属塩基、より好ましくは
アルカリ金属塩基との反応を含む常法、およびア
ミンとの反応により形成される。適当な塩基には
上記金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、
例えばナトリウムおよびカリウムの水酸化物、ナ
トリウムおよびカリウムの炭酸塩、並びにナトリ
ウムおよびカリウムの炭酸水素塩、並びに相当す
るカルシウムおよび亜鉛の塩が含まれる。他の適
当な塩基にはアンモニウム塩、式およびの化
合物とトリエチルアミン、ジベンジルアミン、
Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン、プロカ
イン、および等価のアミンとの反応により形成さ
れるものが含まれる。 薬剤担体は固体または液体組成物を与える固体
または液体であることができる。経口投与に適す
る固体形態組成物には粉体、錠剤、カプセル、カ
プレツト、分散性顆粒およびカシエ剤が含まれ
る。適当な固体担体には単に担体として機能でき
るかまたはさらに希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑
沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル
化剤などのような他の機能に役立つことができる
少くとも１種の担体物質が含まれる。不活性固体
担体には単に多少の名をあげるとマグネシウム炭
酸塩およびステアリン酸塩、タルク、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラ
チン、セルロース性物質などが含まれる。本発明
による化合物は、溶液並びに懸濁液および乳濁液
を含め無菌可溶性配合物または組成物として提供
することができる。無菌水あるいは経口投与また
は非経口投与のための他の液体媒質に溶解するこ
とができる。経口投与に適する液体担体の例には
水、アルール、ポリプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールおよび上記の２種またはそれ
以上の混合物が含まれる。非経口用に適する液体
担体の例には注射用水、生理食塩液および他の適
当な無菌注射媒質が含まれる。一般に適当な緩衝
等張液の提供に液体担体とともに使用するのに適
する緩衝剤には単に多少の代表的緩衝剤をあげる
と正リン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ
（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれ
る。 薬剤組成物は用いる特定化合物の個々の適用、
形態、力価、および組成物中の化合物の所望濃度
により広く変更または調整できる量の活性成分、
すなわち式またはの化合物、あるいはそれら
の混合物を含む。一般に活性成分の量は組成物の
全量を基にして約0.5〜90重量％の範囲内である。 悪性腫瘍に冒された哺乳動物宿主、例えば実験
動物宿主の処置に対する治療的使用において、本
発明の化合物は腫瘍の成長の抑制に有効な量、す
なわち腫瘍抑制量の用量で投与される。一般に、
腫瘍抑制量は約0.1〜約15mg／動物体重Kg／日の
範囲内にある。化合物の実際の好ましい用量が処
置される動物の条件、処置される個々の動物宿主
および位置並びに疾患、使用される組成物、並び
に投与の経路に広範に依存することを理解すべき
である。抗腫瘍薬の作用を変性する多くの因子
が、例えば動物宿主の年令、体重および性、食
事、投与の時間、排泄の速度、宿主の状態、疾患
の状態などを含めて本発明に関連する当業者によ
り考慮される。投与は最大許容用量内で同時にま
たは周期的に行なうことができる。所定の組の条
件に対する最適投与（適用）速度は普通の用量決
定試験を用いて当業者により容易に確認すること
ができる。 次の実施例は本発明の単に多少の代表的態様の
例示のために与えられ、範囲の限定と解釈すべき
ではない。部および百分率はすべて重量により、
温度は他に示さなければすべてセルシウス度であ
る。 本発明によるレベカマイシン類似体を、カンサ
ー・ケモセラピー・レポ−ト（Cancer
Chemother.Rpts.），３，１〜103（1972）に報告
されたゲラン（Geran）ほかの操作により移植マ
ウス白血病Ｐ−388に対する抗腫瘍活性について
試験した。白血病マウスの生存の延長を６〜100
mg／体重Kg／日の範囲内の数用量水準で観察し
た。試験の結果は表３に示される。標準比較薬剤
はオリボマイシンおよびマイトマイシンＣから選
ばれる。これらの結果は本発明によるレベカマイ
シン類似体が有用な抗腫瘍活性を有することを示
す。 実施例１ ６−（２−ジエチルアミノエチル）レ
ベカマイシン レベカマイシン（990mg，1.74ミリモル）と
NaH（46mg，1.91ミリモル）との混合物にアルゴ
ン下にDMF（100ml）を加えた。室温で20分間か
くはんした後塩化２−ジエチルアミノエチル
（524mg、3.86ミルモル）を加えた。生じた混合物
を24時間かくはんし、次いで１％HCl水溶液の添
加により反応をクエンチした。反応混合物を飽和
NaHCO₃溶液の添加により塩基性になし、
EtOAcで抽出した。 有機層を捕集し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄
上で乾燥した。溶媒の蒸発により得られた残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフ（EtOAcで溶
離）にかけると表題化合物770mg（66％）が得ら
れた：融点＞250℃； NMR（DMSO−d₆）δ10.68（ｓ，1H），9.26
（ｄ，1H，Ｊ＝ 7.8Hz），9.08（ｄ，1H，Ｊ＝7.9
Hz），7.73（ｄ，1H，Ｊ＝8.9Hz），7.70（ｄ，1H，
Ｊ＝8.9Hz），7.45（ｔ，2H，Ｊ＝7.8Hz），6.94（ｄ，
1H，Ｊ＝9.1Hz），5.43（ｄ，1H，Ｊ＝5.6Hz），
5.31（bs，1H），5.03（ｄ，1H，Ｊ＝5.7Hz），395
（ｓ，2H），3.82（ｍ，2H），3.70−3.48（ｍ，7H），
2.72（ｍ，2H），2.53（ｍ，4H），0.94（ｔ，6H，Ｊ
＝7.0Hz）；IR（KBr）3343，1692，1381，1070，
760cm^-1；FABMS669（Ｍ＋１），493，217m／e. 実施例２ ６−（２−ジエチルアミノエチル）レ
ベカマイシン塩酸塩 ６−（２−ジエチルアミノエチル）レベカマイ
シン（770mg，1.15ミリモル）のTHF30ml中の溶
液に０℃で5.6Mエタノール性HCl溶液１当量を
加えた。０℃で３時間かくはんした後生じた沈殿
を濾過により捕集し、ジエチルエーテルで洗浄す
ると表題の化合物728mg（90％）が得られた： 融点＞250℃；NMR（DMSO−d₆）δ10.7（ｓ，
1H），10.16（ｓ，1H），9.23（ｄ，1H，Ｊ＝8.1
Hz），9.05（ｄ，1H，Ｊ＝8.0Hz），7.74（ｄ，1H，
Ｊ＝8.5），7.72（ｄ，1H，Ｊ＝9.3Hz），7.46（ｔ，
2H，Ｊ＝8.1Hz），6.94（ｄ，1H，Ｊ＝9.1Hz），
5.47（bs，1H），5.36（bs，1H），5.08（bd，1H，
Ｊ＝3.8Hz），4.11（ｔ，2H，Ｊ＝6.3Hz），3.97（bs，
1H），3.85（ｄ，1H，Ｊ＝9.5Hz），3.66−3.57（ｍ，
7H），3.49−3.20（ｍ，7H），1.26（ｔ，6H，Ｊ＝
7.0Hz）；IR（KBr）3336，1699，1416，1381，
1084，760cm^-1；FABMS669（Ｍ＋１），635，
493m／e. 実施例３ ６−（３−ジエチルアミノプロピル）
レベカマイシン レベカマイシン（162mg，0.28ミリモル）と
NaH（7.5mg，0.31ミリモル）との混合物にアルゴ
ン下にDMF（20ml）を加えた。この溶液に塩化３
−ジエチルアミノプロピル110mg（0.78ミリモル）
を加えた。生じた溶液をかくはんし、40℃に６時
間加熱した。実施例１と同様に処理すると表題の
化合物55mg（28％）が得られた： NMR（DMSO−d₆）δ9.28（ｄ，1H，Ｊ＝7.8
Hz），9.10（ｄ，1H，Ｊ＝8.1Hz），7.73（ｄ，1H，
Ｊ＝9.4Hz），7.70（ｄ，1H，Ｊ＝9.4Hz），7.45（ｄ，
1H，Ｊ＝7.8Hz），6.94（ｄ，1H，Ｊ＝9.1Hz），
5.42（bd，1H，Ｊ＝5.8Hz），5.31（bs，1H），5.03
（bs，1H），3.95（bs，2H），3.82−3.59（ｍ，9H），
2.44（ｍ，6H），1.81（ｍ，2H），0.90（ｔ，6H，Ｊ
＝7.0Hz）；IR（KBr）3328，1691，1376，1052，
755cm^-1；MS682（Ｍ），653，403，393m／e. 実施例４ ６−（３−ジエチルアミノプロピル）
レベカマイシン塩酸塩 実施例３の生成物をエタノール性HClで実施例
２と同様に処理すると表題の化合物89％収率で得
られた： 融点＞250℃；NMR（DMSO−d₆）δ10.70（ｓ，
1H），9.81（bs，1H），9.26（ｄ，1H，Ｊ＝7.1Hz），
9.09（ｄ，1H，Ｊ＝8.0Hz），7.73（ｄ，1H，Ｊ＝
11.4Hz），7.72（ｄ，1H，Ｊ＝11.0Hz），7.43（ｔ，
2H，Ｊ＝7.9Hz），6.94（ｄ，1H，Ｊ＝9.2Hz），
5.46（bs，1H），5.34（bs，1H），5.06（bs，1H），
3.95（bs，2H），3.83（ｍ，2H），3.66−3.54（ｍ，
5H），3.20（ｍ，2H），3.10（ｍ，4H），2.12（ｍ，
2H），1.18（ｔ，6H，Ｊ＝7.2Hz）；IR（KBr）
3343，1692，1452，1070，760cm^-1；FABMS683
（Ｍ＋１），507，406m／e. 実施例５ 13−（３−ジエチルアミノプロピル）
レベカマイシン レベカマイシン（188mg，0.33ミリモル）と
NaH（17mg，0.73ミリモル）との混合物にDMF
（25ml）をアルゴン下に加えた。室温で数分間か
くはんした後塩化３−ジエチルアミノプロピル
（54mg，0.36ミリモル）を加え、生じた溶液を室
温で22時間かくはんした。水中10％NCl溶液の添
加により反応をクエンチした。飽和NaHCO₃溶
液を加えて溶液を塩基性になし、生成物を
EtOAcで抽出した。有機層を捕集し、ブライン
で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒の蒸発後
に得られた残留物を中性アルミナ上で（10％
MeOH−アセトン）クロマトグラフにかけると
表題の化合物76mg（34％）が得られた： 融点203−204℃；NMR（DMSO−d₆）δ10.67
（ｓ，1H），9.28（ｄ，1H，Ｊ＝8.1Hz），9.10（ｄ，
1H，Ｊ＝8.1Hz），7.73（ｄ，1H，Ｊ＝10.9Hz），
7.71（ｄ，1H，Ｊ＝11.6Hz），7.45（ｔ，2H，Ｊ＝
8.1Hz），6.94（ｄ，1H，Ｊ＝9.0Hz），5.43（ｄ，
1H，Ｊ＝5.8Hz），5.32（ｔ，1H，Ｊ＝5.2Hz），
5.03（Ｄ，1H，Ｊ＝5.5Hz），3.96（ｍ，2H），3.85
−3.79（ｍ，3H），3.91−3.53（ｍ，5H），2.71（ｍ，
4H），1.95（ｍ，2H），1.13（ｍ，6H）；IR（KBr）
3343，1696，1388，1085，760cm^-1；MS683（Ｍ＋
１），654，506m／e.

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 を有する化合物並びにその薬学的に許容できる酸
   付加塩および塩基塩。 ただし式中、 ｎは１〜６の整数であり、 A⁶およびA¹³はＨおよび−（CH₂）_oNR¹R²から
   選ばれ、A⁶およびA¹³の少くとも１つが−（CH₂）
   _oNR¹R²であり、 R¹およびR²は独立に、水素、および非置換の
   C₁〜C₆アルキルから選ばれ、ＸはＨ，Ｆ，Cl，
   Br，C₁〜C₃アルキル、アルコキシカルボニルお
   よびアルコキシ（ただし、アルキル部分はC₁〜
   C₃アルキルである）、並びにベンジルオキシから
   選ばれ、R₄はＨおよびCH₃から選ばれる。 ２ A⁶が−（CH₂）_oNR¹R²であり、A¹³がＨであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物並びにその
   薬学的に許容できる酸付加塩および塩基塩。 ３ Ｘが、Ｈ，Cl，Br，OCH₃およびOCH₂C₆H₅
   から選ばれる、特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ４ ｎが整数１，２および３から選ばれ、R¹お
   よびR²が独立にＨ、およびC₁〜C₃アルキルから
   選ばれる、特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ Ｘが１−および11−位それぞれ中のClであ
   る、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ ｎが整数２および３から選ばれ、R¹および
   R²がそれぞれC₂H₅である、特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ７ A⁶がＨであり、A¹³が−（CH₂）_oNR¹R²であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ R⁴がCH₃であり、Ｘが環系の１−および11
   −位それぞれの中Cl，Br，OCH₃およびOCH₂C₆
   H₅から選ばれる、特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 ９ ｎが整数１，２および３から選ばれ、R¹お
   よびR²が独立にＨ、およびC₁〜C₃アルキルから
   選ばれる、特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０ Ｘが１−および11−位それぞれ中のClであ
   る、特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１ ｎが２および３から選ばれる整数であり、
   R¹およびR²がそれぞれC₂H₅である、特許請求の
   範囲第１０項記載の化合物。