JP3285226B2 - 臓器移植における拒絶反応治療用医薬 - Google Patents
臓器移植における拒絶反応治療用医薬Info
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Description
【０００１】本発明は臓器移植における拒絶反応治療用
医薬に関する。
医薬に関する。
【０００２】欧州特許１３,３７６はＮ−（４−トリフ
ルオロメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カ
ルボキシアニリド（化合物１）を抗炎症性があるとして
開示している。この化合物の製造方法もそこに記載され
ている。
ルオロメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カ
ルボキシアニリド（化合物１）を抗炎症性があるとして
開示している。この化合物の製造方法もそこに記載され
ている。
【０００３】さらに、化合物１およびその代謝物である
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）が免疫調
整作用を有し、従って慢性対宿主移植片病および自己免
疫病、特に全身性紅斑性狼瘡に対して適している（ＥＰ
−Ａ−２１７,２０６）。
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）が免疫調
整作用を有し、従って慢性対宿主移植片病および自己免
疫病、特に全身性紅斑性狼瘡に対して適している（ＥＰ
−Ａ−２１７,２０６）。
【０００４】米国特許４,０６１,７６７は２−ヒドロキ
シエチリデンシアノアセトアニリド誘導体の抗炎症およ
び鎮痛作用を有する医薬の調製のための使用を記載して
いる。
シエチリデンシアノアセトアニリド誘導体の抗炎症およ
び鎮痛作用を有する医薬の調製のための使用を記載して
いる。
【０００５】米国においては、１９９０年に１５,００
０の臓器移植が行われた。それら移植の大部分は、腎臓
に関するものであるが、心臓、皮膚、肺臓、肝臓および
膵臓も移植されることが多くなってきている。別人の臓
器が移植された多くの患者において移植臓器の拒絶に到
る反応が生じ得る。移植臓器拒絶反応は三つの形態に区
分けできる。すなわち超急性、急性および慢性拒絶反応
の形態である。
０の臓器移植が行われた。それら移植の大部分は、腎臓
に関するものであるが、心臓、皮膚、肺臓、肝臓および
膵臓も移植されることが多くなってきている。別人の臓
器が移植された多くの患者において移植臓器の拒絶に到
る反応が生じ得る。移植臓器拒絶反応は三つの形態に区
分けできる。すなわち超急性、急性および慢性拒絶反応
の形態である。
【０００６】超急性拒絶反応は移植臓器（トランスプラ
ント）の組織に対する血中循環抗体により本質的に生起
しそして極めて短時間で（しばしば分で数える間に）ト
ランスプラントの壊死に到らしめる。
ント）の組織に対する血中循環抗体により本質的に生起
しそして極めて短時間で（しばしば分で数える間に）ト
ランスプラントの壊死に到らしめる。
【０００７】急性の場合、移植片拒絶反応はいく分遅れ
る。さらに、慢性型の移植片拒絶反応は疾病状態に至る
ことがあり得る。この場合、トランスプラントは移植後
最初の１年は生存するが次の数年のうちに拒絶されるこ
とがある。さらに、トランスプラント−宿主関係が宿主
生物による拒絶に限られず、場合によってはトランスプ
ラントから生じる宿主組織に対する免疫反応が生じ得る
ことも知られている（ＥＰ−Ａ−２１７,２０６）。従
ってトランスプラントと宿主間の拒絶反応、およびホス
トとトランスプラント間の拒絶反応は区別はされる。
る。さらに、慢性型の移植片拒絶反応は疾病状態に至る
ことがあり得る。この場合、トランスプラントは移植後
最初の１年は生存するが次の数年のうちに拒絶されるこ
とがある。さらに、トランスプラント−宿主関係が宿主
生物による拒絶に限られず、場合によってはトランスプ
ラントから生じる宿主組織に対する免疫反応が生じ得る
ことも知られている（ＥＰ−Ａ−２１７,２０６）。従
ってトランスプラントと宿主間の拒絶反応、およびホス
トとトランスプラント間の拒絶反応は区別はされる。
【０００８】さらに、例えばマウスからラットへという
ように異なる生物種からの移植臓器も拒絶されることが
知られている（Roitt et al., Immunology, Gower Medi
calPublishing Ltd., 1985）。
ように異なる生物種からの移植臓器も拒絶されることが
知られている（Roitt et al., Immunology, Gower Medi
calPublishing Ltd., 1985）。
【０００９】今日にいたるも、超急性拒絶反応に対し効
果的な保護を与える医薬は知られていない。病院では今
日まで臓器のドナーとレシピエントの適合性がテストさ
れてきている。トランスプラントを待っている患者全体
の２０〜４０％はドナーの臓器を受けられない。急性拒
絶反応の治療はできるが施薬すると治療中に腎毒性など
の副作用が現われる。今日にいたるも慢性移植片拒絶反
応の原因を治療できる医薬も全く知られていない。
果的な保護を与える医薬は知られていない。病院では今
日まで臓器のドナーとレシピエントの適合性がテストさ
れてきている。トランスプラントを待っている患者全体
の２０〜４０％はドナーの臓器を受けられない。急性拒
絶反応の治療はできるが施薬すると治療中に腎毒性など
の副作用が現われる。今日にいたるも慢性移植片拒絶反
応の原因を治療できる医薬も全く知られていない。
【００１０】トランスプラントにおける組織死の本質的
な病原因子は、アロフィリック（allophilic）およびゼ
ノフィリック(xenophilic）抗体であるとされている（A
uchincloss H., Transplantation 46, 1, 1988）。これ
らの抗体は一動物種内(アロ)または二つの異なる生物種
間(ゼノ)の臓器移植における拒絶反応を担っている。
な病原因子は、アロフィリック（allophilic）およびゼ
ノフィリック(xenophilic）抗体であるとされている（A
uchincloss H., Transplantation 46, 1, 1988）。これ
らの抗体は一動物種内(アロ)または二つの異なる生物種
間(ゼノ)の臓器移植における拒絶反応を担っている。
【００１１】驚くべきことに、化合物１とその代謝物で
ある前記化合物２はアロフィリックまたはゼノフィリッ
ク抗体形成の強力な阻害を示す。従って移植臓器に対す
るレシピエントの超急性、急性および慢性拒絶反応を有
効に治療できる可能性がある。
ある前記化合物２はアロフィリックまたはゼノフィリッ
ク抗体形成の強力な阻害を示す。従って移植臓器に対す
るレシピエントの超急性、急性および慢性拒絶反応を有
効に治療できる可能性がある。
【００１２】それ故、本発明はＮ−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−
カルボキシアニリドおよびＮ−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンア
ミドおよび／またはそれらの生理学的に許容し得る塩
の、移植臓器に対する臓器レシピエント移植片拒絶反応
治療用医薬の調製のための使用方法に関する。
メチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−
カルボキシアニリドおよびＮ−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシクロトンア
ミドおよび／またはそれらの生理学的に許容し得る塩
の、移植臓器に対する臓器レシピエント移植片拒絶反応
治療用医薬の調製のための使用方法に関する。
【００１３】化合物２の適当な生理学的に許容し得る塩
としては例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
または生理学的に許容し得る有機アンモニウム塩基の塩
を含むアンモニウム塩である。臓器という用語は、哺乳
動物、とりわけ人間、のすべての臓器、例えば腎臓、心
臓、皮膚、肝臓、膵臓、筋肉、骨、腸または胃などのほ
か、血液または毛髪をも意味する。
としては例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
または生理学的に許容し得る有機アンモニウム塩基の塩
を含むアンモニウム塩である。臓器という用語は、哺乳
動物、とりわけ人間、のすべての臓器、例えば腎臓、心
臓、皮膚、肝臓、膵臓、筋肉、骨、腸または胃などのほ
か、血液または毛髪をも意味する。
【００１４】拒絶反応とは、終局的には移植臓器の細胞
または組織死に到るかまたは移植臓器の生着能に影響す
るレシピエント生物のすべての防御機構を意味する。
または組織死に到るかまたは移植臓器の生着能に影響す
るレシピエント生物のすべての防御機構を意味する。
【００１５】化合物１および２は次の方法により製造さ
れ得る： 式Ｉ
れ得る： 式Ｉ
【化２】 （式中Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を
表わす）で示される化合物を式II
表わす）で示される化合物を式II
【化３】 で示されるアミンと反応させて化合物１とする。次にこ
れを塩基剤の存在下に反応させれば化合物２が得られ
る。
れを塩基剤の存在下に反応させれば化合物２が得られ
る。
【００１６】前記反応は、標準条件の下に既知の方法で
行われる(ＥＰ−Ｂ−１３,３７６、ＵＳ ４,０６１,７
６７）。
行われる(ＥＰ−Ｂ−１３,３７６、ＵＳ ４,０６１,７
６７）。
【００１７】それら反応の出発物質は知られているかま
たは文献に知られる方法により容易に製造できる。
たは文献に知られる方法により容易に製造できる。
【００１８】さらに本発明は、薬学的に適当で生理学的
に許容し得る賦形剤、希釈剤および／またはその他の活
性物質および補助剤のほかに、有効量の化合物１または
化合物２および／または化合物２の生理学的に許容し得
る塩を含有する医薬にも関する。
に許容し得る賦形剤、希釈剤および／またはその他の活
性物質および補助剤のほかに、有効量の化合物１または
化合物２および／または化合物２の生理学的に許容し得
る塩を含有する医薬にも関する。
【００１９】さらに本発明は、化合物１または化合物２
および／または化合物２の生理学的に許容し得る塩を、
薬学的に適当で生理学的に許容し得る賦形剤そして適切
な場合には他の適当な活性物質、添加剤または補助剤を
用いて適当な投与剤形とすることより成る、移植臓器に
対する臓器レシピエントの拒絶反応治療用医薬の調製方
法に関する。
および／または化合物２の生理学的に許容し得る塩を、
薬学的に適当で生理学的に許容し得る賦形剤そして適切
な場合には他の適当な活性物質、添加剤または補助剤を
用いて適当な投与剤形とすることより成る、移植臓器に
対する臓器レシピエントの拒絶反応治療用医薬の調製方
法に関する。
【００２０】本発明による医薬は経口、局所、直腸、静
脈内、または非経口投与することができる。投与は、レ
シピエントおよび／またはドナーにおける臓器移植の
前、中および後に行われる。
脈内、または非経口投与することができる。投与は、レ
シピエントおよび／またはドナーにおける臓器移植の
前、中および後に行われる。
【００２１】適当な固体または液体の薬学的投与剤形
は、例えば顆粒、粉末、被覆錠、錠剤、（マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、
点滴剤または注射液および活性物質持続放出調製物であ
り、それら調製物には慣用の補助剤例えば賦形剤、崩壊
剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑沢剤、香味付与剤、甘
味付与剤または可溶化剤などが用いられる。通有的に用
いられる補助剤としては例えば炭酸マグネシウム、二酸
化チタン、ラクトース、マンニトールおよびその他の
糖、タルク、ミルクタンパク質、ゼラチン、スターチ、
セルロースおよびその誘導体、動植物油、ポリエチレン
グリコールおよび溶媒例えば滅菌水および一価または多
価アルコール例えばグリセロールなどが挙げられる。
は、例えば顆粒、粉末、被覆錠、錠剤、（マイクロ）カ
プセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、
点滴剤または注射液および活性物質持続放出調製物であ
り、それら調製物には慣用の補助剤例えば賦形剤、崩壊
剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑沢剤、香味付与剤、甘
味付与剤または可溶化剤などが用いられる。通有的に用
いられる補助剤としては例えば炭酸マグネシウム、二酸
化チタン、ラクトース、マンニトールおよびその他の
糖、タルク、ミルクタンパク質、ゼラチン、スターチ、
セルロースおよびその誘導体、動植物油、ポリエチレン
グリコールおよび溶媒例えば滅菌水および一価または多
価アルコール例えばグリセロールなどが挙げられる。
【００２２】好ましくは、それら薬学的調製物は、投与
量単位で調製され投与され、そして各単位は活性成分と
してある用量の化合物１または２および／または化合物
２の生理学的に許容し得る塩を含有する。固体投与量単
位例えば錠剤、カプセルまたは坐剤などの場合には、こ
の用量は約３００mgまでとすることができるが、１０〜
２００mgが好ましい。
量単位で調製され投与され、そして各単位は活性成分と
してある用量の化合物１または２および／または化合物
２の生理学的に許容し得る塩を含有する。固体投与量単
位例えば錠剤、カプセルまたは坐剤などの場合には、こ
の用量は約３００mgまでとすることができるが、１０〜
２００mgが好ましい。
【００２３】臓器移植の行われた患者（７０kg）の治療
には、化合物１または２および／または相当する化合物
２の塩を移植後初期に静脈内注入により多くて１２００
mg／日、そして後期リハビリテーション期に経口投与に
より３×３００mg／日用いて治療することが示される。
には、化合物１または２および／または相当する化合物
２の塩を移植後初期に静脈内注入により多くて１２００
mg／日、そして後期リハビリテーション期に経口投与に
より３×３００mg／日用いて治療することが示される。
【００２４】しかしながら、状況によっては、より高い
またはより低い用量も適切であり得る。用量の投与は、
個々の投与量単位あるいはいくつかのより小投与量単位
の形で１回投与することにより、またさらに分割された
用量を特定の間隔をおいて多数回投与することにより行
うことができる。
またはより低い用量も適切であり得る。用量の投与は、
個々の投与量単位あるいはいくつかのより小投与量単位
の形で１回投与することにより、またさらに分割された
用量を特定の間隔をおいて多数回投与することにより行
うことができる。
【００２５】最後に、化合物１または２および／または
その相当する塩は、前記薬学的投与剤形調製の際に、他
の適切な活性物質、例えば抗尿酸症剤（antiuricopathi
cs）、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およびステロイド系ま
たは非ステロイド系抗炎症剤などと組み合わせることも
できる。
その相当する塩は、前記薬学的投与剤形調製の際に、他
の適切な活性物質、例えば抗尿酸症剤（antiuricopathi
cs）、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤およびステロイド系ま
たは非ステロイド系抗炎症剤などと組み合わせることも
できる。
【００２６】実施例１ 薬理学的試験および結果 ２〜３月令ラット(ＬＥＷ）を２×１０7ヒト末梢血リン
パ球で腹腔内(ｉ.ｐ.)感作する。化合物２のｉ.ｐ.投与
をラット感作の４日後に開始しそしてラット感作の１０
日後に終了する。血清検体は尾静脈から採取しそして−
８０℃で貯蔵する。補体の活性は熱失活により回避され
る。
パ球で腹腔内(ｉ.ｐ.)感作する。化合物２のｉ.ｐ.投与
をラット感作の４日後に開始しそしてラット感作の１０
日後に終了する。血清検体は尾静脈から採取しそして−
８０℃で貯蔵する。補体の活性は熱失活により回避され
る。
【００２７】天然のゼノフィリック抗体（ＮＸＡ）およ
び感作により誘導されたゼノフィリック抗体（ＳＸＡ）
を力価測定しそして生存ヒト末梢血リンパ球を添加する
（２０℃で４５分）。十分洗浄後、ＦＩＴＣ標識ヤギ−
抗−ラットＩｇＧまたはＩｇＭ抗体を添加し、そしてＳ
ＸＡまたはＮＸＡに対する結合をフローサイトメトリー
（FACScan, Becton Dickinson）により定量的に測定す
る。
び感作により誘導されたゼノフィリック抗体（ＳＸＡ）
を力価測定しそして生存ヒト末梢血リンパ球を添加する
（２０℃で４５分）。十分洗浄後、ＦＩＴＣ標識ヤギ−
抗−ラットＩｇＧまたはＩｇＭ抗体を添加し、そしてＳ
ＸＡまたはＮＸＡに対する結合をフローサイトメトリー
（FACScan, Becton Dickinson）により定量的に測定す
る。
【００２８】Ａ） 未感作ラット 雄ＬＥＷラットの血清は、生存ヒト末梢血リンパ球に結
合するＮＸＡを含有する（正確には、１：４の平均Ｉｇ
Ｍ力価および１：１以下の平均ＩｇＧ力価）。毎日１０
mg／kgの化合物２で処理されたラット（ｎ＝８）は１１
日目にＩｇＧ力価を３０％、ＩｇＭ力価を５０％低下さ
せる。
合するＮＸＡを含有する（正確には、１：４の平均Ｉｇ
Ｍ力価および１：１以下の平均ＩｇＧ力価）。毎日１０
mg／kgの化合物２で処理されたラット（ｎ＝８）は１１
日目にＩｇＧ力価を３０％、ＩｇＭ力価を５０％低下さ
せる。
【００２９】Ｂ） 感作ラット 感作ラットでは、ＳＸＡ量が大きく増加する。ＩｇＧ力
価は１：１０２４〜１：１６３８４、そしてＩｇＭ力価
は１：４〜１：２５６である。ＩｇＧ力価は５０日以上
にわたって安定したままであり、一方、ＩｇＭ力価は１
０日目から徐々に減少する。
価は１：１０２４〜１：１６３８４、そしてＩｇＭ力価
は１：４〜１：２５６である。ＩｇＧ力価は５０日以上
にわたって安定したままであり、一方、ＩｇＭ力価は１
０日目から徐々に減少する。
【００３０】感作ラット（ｎ＝５）を３または１０mg／
kgの化合物２で処理する。１１日目に次のＳＸＡ力価が
認められる：
kgの化合物２で処理する。１１日目に次のＳＸＡ力価が
認められる：
【表１】
【００３１】アロフィリック抗体形成に対する化合物２
の作用 体重２００〜２５０ｇの雄Brown-Norway系ラットを心臓
供与体として用いる。それら心臓を同じ体重の雄Lewis
系ラットに移植する。すべてのラットに標準食餌および
水を与えそして１２時間明暗環境に保つ。
の作用 体重２００〜２５０ｇの雄Brown-Norway系ラットを心臓
供与体として用いる。それら心臓を同じ体重の雄Lewis
系ラットに移植する。すべてのラットに標準食餌および
水を与えそして１２時間明暗環境に保つ。
【００３２】心臓移植日に、次いで４日おきに、各々１
mlの血液を受容体ラット（Lewis系ラット）の尾静脈か
ら採取する。受容体ラットの血中アロフィリック抗体力
価を、受容体血液の各種希釈液を供与体ラット（Brown-
Norway系ラット）の脾細胞およびウサギ補体とインキュ
ベートすることにより測定する。細胞傷害はトリパンブ
ルー排除法により測定する。抗体のｐ値を標準ｔ試験を
用いて測定し、そして未処理対照動物と比較する。
mlの血液を受容体ラット（Lewis系ラット）の尾静脈か
ら採取する。受容体ラットの血中アロフィリック抗体力
価を、受容体血液の各種希釈液を供与体ラット（Brown-
Norway系ラット）の脾細胞およびウサギ補体とインキュ
ベートすることにより測定する。細胞傷害はトリパンブ
ルー排除法により測定する。抗体のｐ値を標準ｔ試験を
用いて測定し、そして未処理対照動物と比較する。
【００３３】化合物２による処理を移植後４日目に開始
する。各々１０mg／kgの化合物２を１日１回ｉ.ｐ.投与
する。同時処理される動物数は５（ｎ＝５）である。１
７日目に処理を終了する。次の表２は治療中の細胞傷害
値平均（％）を示す。
する。各々１０mg／kgの化合物２を１日１回ｉ.ｐ.投与
する。同時処理される動物数は５（ｎ＝５）である。１
７日目に処理を終了する。次の表２は治療中の細胞傷害
値平均（％）を示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】実施例２ Ｎ−（４−トリフルオロメチル）−５−メチルイソオキ
サゾール−４−カルボキシアニリド（化合物１）の製造
サゾール−４−カルボキシアニリド（化合物１）の製造
【化４】 ０.０５モルの５−メチルイソオキサゾール−４−カル
ボニルクロライド（７.３ｇ）の２０mlのアセトニトリ
ル中の溶液を０.１モルの４−トリフルオロメチルアニ
リン（１６.１ｇ）の１５０mlのアセトニトリル中の溶
液に室温で滴加する。２０分間撹拌後、沈殿した塩酸４
−トリフルオロメチルアニリンを吸引濾過し、そして各
々２０mlのアセトニトリルで２回洗浄し、そして合一濾
液を減圧濃縮する。このようにして１２.８ｇの白色結
晶性Ｎ−(４−トリフルオロメチル）−５−メチルイソ
オキサゾール−４−カルボキシアニリド（化合物１）が
得られる。
ボニルクロライド（７.３ｇ）の２０mlのアセトニトリ
ル中の溶液を０.１モルの４−トリフルオロメチルアニ
リン（１６.１ｇ）の１５０mlのアセトニトリル中の溶
液に室温で滴加する。２０分間撹拌後、沈殿した塩酸４
−トリフルオロメチルアニリンを吸引濾過し、そして各
々２０mlのアセトニトリルで２回洗浄し、そして合一濾
液を減圧濃縮する。このようにして１２.８ｇの白色結
晶性Ｎ−(４−トリフルオロメチル）−５−メチルイソ
オキサゾール−４−カルボキシアニリド（化合物１）が
得られる。
【００３６】実施例３ Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）の製造
−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）の製造
【化５】 ０.１モルのＮ−（４−トリフルオロメチル）−５−メ
チルイソオキサゾール−４−カルボキシアニリドを１０
０mlのメタノールに溶解し、そして０.１１モル（４.４
ｇ）の水酸化ナトリウムの１００mlの水中の溶液で＋１
０℃で処理する。その混合物を３０分間撹拌し、そして
水で希釈後、濃塩酸で酸性化する。沈殿結晶クロップを
吸引濾過し、水洗しそして風乾する。収量は２４.４ｇ
のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）であ
る。メタノール再結後の融点は２０５〜２０６℃であ
る。
チルイソオキサゾール−４−カルボキシアニリドを１０
０mlのメタノールに溶解し、そして０.１１モル（４.４
ｇ）の水酸化ナトリウムの１００mlの水中の溶液で＋１
０℃で処理する。その混合物を３０分間撹拌し、そして
水で希釈後、濃塩酸で酸性化する。沈殿結晶クロップを
吸引濾過し、水洗しそして風乾する。収量は２４.４ｇ
のＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シア
ノ−３−ヒドロキシクロトンアミド（化合物２）であ
る。メタノール再結後の融点は２０５〜２０６℃であ
る。
【００３７】実施例４ 腹腔内投与後の急性毒性 供試物質腹腔内投与後の急性毒性をＮＭＲＩ系マウス
（２０〜２５ｇ）およびＳＤ系ラット（１２０〜１９５
ｇ）を用いて測定した。供試物質を１％強度ナトリウム
カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した。様々な用
量の供試物質を、マウスに対しては１０ml／kg（体重）
の容量で、そしてラットに対しては５ml／kg（体重）の
容量で投与した。一用量につき１０匹を用いた。３週間
後に急性毒性をLitchfieldとWilcoxonの方法により測定
した。結果を表３にまとめる。
（２０〜２５ｇ）およびＳＤ系ラット（１２０〜１９５
ｇ）を用いて測定した。供試物質を１％強度ナトリウム
カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した。様々な用
量の供試物質を、マウスに対しては１０ml／kg（体重）
の容量で、そしてラットに対しては５ml／kg（体重）の
容量で投与した。一用量につき１０匹を用いた。３週間
後に急性毒性をLitchfieldとWilcoxonの方法により測定
した。結果を表３にまとめる。
【００３８】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/277 A61K 31/42 A61P 37/06 C07C 255/24 C07D 261/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式１または２ 【化１】 で示される化合物（ここで化合物２はそれ自体として、
あるいは生理学的に許容し得る塩として存在する）から
なる、移植臓器に対する臓器レシピエントの超急性また
は慢性拒絶反応治療用医薬。 - 【請求項２】 移植前、中および／または後に臓器のレ
シピエントまたはドナーに投与される請求項１記載の医
薬。 - 【請求項３】 ある生物種から別の生物種への臓器移植
に用いられる請求項１または２に記載の医薬。 - 【請求項４】 アロフィリックまたはゼノフィリック抗
体量が減少する請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。 - 【請求項５】 人間に用いられる請求項１〜４のいずれ
かに記載の医薬。 - 【請求項６】 抗尿酸症剤、血小板凝集阻害剤、鎮痛剤
およびステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤をさ
らに含む請求項１〜５のいずれかに記載の医薬。
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