JP3376016B2 - カルバペネムの合成中間体の製造方法 - Google Patents
カルバペネムの合成中間体の製造方法Info
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- JP3376016B2 JP3376016B2 JP12887693A JP12887693A JP3376016B2 JP 3376016 B2 JP3376016 B2 JP 3376016B2 JP 12887693 A JP12887693 A JP 12887693A JP 12887693 A JP12887693 A JP 12887693A JP 3376016 B2 JP3376016 B2 JP 3376016B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】本発明はβ−ラクタム系抗生物質を製造す
るために有用な方法に関する。詳細には、本発明は１β
−メチルカルバペネム誘導体を製造するための方法に関
する。より詳細には、１β−メチルカルバペネム誘導体
を製造するために有用な中間生成物であるβ−ケトエス
テル体の製造方法、及びその方法に有用な中間体に関す
る。
るために有用な方法に関する。詳細には、本発明は１β
−メチルカルバペネム誘導体を製造するための方法に関
する。より詳細には、１β−メチルカルバペネム誘導体
を製造するために有用な中間生成物であるβ−ケトエス
テル体の製造方法、及びその方法に有用な中間体に関す
る。
【０００２】現在感染症の処置に臨床上使用されている
抗生物質の中にβ−ラクタム系抗生物質があるが、その
β−ラクタム系抗生物質もさらに分類でき、その中で１
β−メチルカルバペネム骨格を有する抗生物質が開発さ
れつつある。１β−メチルカルバペネム骨格を有する抗
生物質は生体内において分解酵素デヒドロペプチダーゼ
Ｉによるラクタム環の開裂反応に抗することができる点
で非常に有用な抗生物質である。
抗生物質の中にβ−ラクタム系抗生物質があるが、その
β−ラクタム系抗生物質もさらに分類でき、その中で１
β−メチルカルバペネム骨格を有する抗生物質が開発さ
れつつある。１β−メチルカルバペネム骨格を有する抗
生物質は生体内において分解酵素デヒドロペプチダーゼ
Ｉによるラクタム環の開裂反応に抗することができる点
で非常に有用な抗生物質である。
【０００３】かかる１β−メチルカルバペネム誘導体を
製造する方法としては通常、式：
製造する方法としては通常、式：
【化７】
で示される単環性β−ラクタム化合物が出発原料として
用いられる［D.H.ShihらのHeterocycle,21,p29(1984)、
柴田らの日薬第107年会,京都(1987) 2As 3-4、又はM.Su
nagawaらのEP 188816(1985)を参照のこと］。かかる化
合物は１β−メチルカルバペネムを合成するうえで重要
な鍵中間体であることが知られている［有機合成化学協
会誌,47巻,7号,p606 (1989)］。
用いられる［D.H.ShihらのHeterocycle,21,p29(1984)、
柴田らの日薬第107年会,京都(1987) 2As 3-4、又はM.Su
nagawaらのEP 188816(1985)を参照のこと］。かかる化
合物は１β−メチルカルバペネムを合成するうえで重要
な鍵中間体であることが知られている［有機合成化学協
会誌,47巻,7号,p606 (1989)］。
【０００４】D.H.Shihら(前掲)の方法では、目的化合物
を得るために、第１工程としてまず始めに上記β−ラク
タム化合物からβ−ケトエステル体を製造する。
を得るために、第１工程としてまず始めに上記β−ラク
タム化合物からβ−ケトエステル体を製造する。
【化８】
かかる工程はMasamune[Angew.Chem.Int.Ed.18,72(197
9)]らの方法を利用したβ−ケトエステル体への増炭反
応である。しかし、この方法では、試薬のカルボニルジ
イミダゾールが高価であり、またマロン酸マグネシウム
塩のエステル形成基(Ｒ)がベンズヒドリル基の場合、試
薬としてのマロン酸ハーフエステルが市販されていない
等の不都合を伴う。さらに、β−ラクタムの塩基に対す
る不安定性のため、分解産物の高い比率での副生が避け
られないことから(参考例を参照)、かかる方法は工業生
産には不適である。
9)]らの方法を利用したβ−ケトエステル体への増炭反
応である。しかし、この方法では、試薬のカルボニルジ
イミダゾールが高価であり、またマロン酸マグネシウム
塩のエステル形成基(Ｒ)がベンズヒドリル基の場合、試
薬としてのマロン酸ハーフエステルが市販されていない
等の不都合を伴う。さらに、β−ラクタムの塩基に対す
る不安定性のため、分解産物の高い比率での副生が避け
られないことから(参考例を参照)、かかる方法は工業生
産には不適である。
【０００５】そこで、本発明者らは鋭意研究を行い、β
−ケトエステル体を製造するための新たな方法を見いだ
した。本発明の方法は上記のβ−ラクタム化合物を出発
物質としていない点で斬新な方法であり、また有意に副
生成物が副生することなく、効率良く目的のβ−ケトエ
ステル体を製造することができる。
−ケトエステル体を製造するための新たな方法を見いだ
した。本発明の方法は上記のβ−ラクタム化合物を出発
物質としていない点で斬新な方法であり、また有意に副
生成物が副生することなく、効率良く目的のβ−ケトエ
ステル体を製造することができる。
【０００６】本発明は、以下の２工程からなることを特
徴とする式(III)で示される化合物の製造方法に関す
る；工程Ａ 式(Ｉ)：
徴とする式(III)で示される化合物の製造方法に関す
る；工程Ａ 式(Ｉ)：
【化９】
［式中、Ｒ1は水素、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル、又は置換基を有していてもよいアミノであり、
Ｒ2は低級アルキルである］で示される化合物を酸化し
て式(II)：
ルキル、又は置換基を有していてもよいアミノであり、
Ｒ2は低級アルキルである］で示される化合物を酸化し
て式(II)：
【化１０】
［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ前記と同意義である］で
示される化合物を製造し、次いで工程Ｂ 得られた化合物(II)を、式： ＸＣＨ2ＣＯ2Ｒ3 ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ3はカルボキシ保護基
である］で示される化合物、及びレフォルマトスキー反
応用金属と反応させ、式(III)：
示される化合物を製造し、次いで工程Ｂ 得られた化合物(II)を、式： ＸＣＨ2ＣＯ2Ｒ3 ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ3はカルボキシ保護基
である］で示される化合物、及びレフォルマトスキー反
応用金属と反応させ、式(III)：
【化１１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ前記と同意義で
ある］で示される化合物を製造する。本発明の方法では
D.H.Shihら(前掲)の方法とは異なり、有意に副生成物が
製造されない。本発明方法によって得られる式(III)の
化合物は、常法に従って酸化することによりβ−ケトエ
ステル体に変換することができる。次いで、得られたβ
−ケトエステル体は例えばD.H.Shihら(前掲)の方法又は
特願平５−０２２４５１に記載の方法に利用でき、最終
的に１β−メチルカルバペネム誘導体を得ることができ
る。
ある］で示される化合物を製造する。本発明の方法では
D.H.Shihら(前掲)の方法とは異なり、有意に副生成物が
製造されない。本発明方法によって得られる式(III)の
化合物は、常法に従って酸化することによりβ−ケトエ
ステル体に変換することができる。次いで、得られたβ
−ケトエステル体は例えばD.H.Shihら(前掲)の方法又は
特願平５−０２２４５１に記載の方法に利用でき、最終
的に１β−メチルカルバペネム誘導体を得ることができ
る。
【０００７】上記式中、Ｒ１及びＲ２において「低級ア
ルキル」とは、直鎖又は分枝状のＣ 1−Ｃ6アルキルを意
味する。該低級アルキルの置換基としてはハロゲン、及
びヒドロキシ保護基により保護されていてもよいヒドロ
キシ等が例示される。ヒドロキシの保護基としては例え
ば、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカルボニ
ル、ハロゲン化(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシカルボニル（例え
ば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−
トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化
低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換分(群)を
有することあるフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニ
ル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）などのア
リール(低級)アルコキシカルボニル、トリ(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル）などのトリ(低級)アルキルシリル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシメチル（例え
ば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルキル
チオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メ
チル、テトラヒドロピラニル、などの通常の基が挙げら
れる。
ルキル」とは、直鎖又は分枝状のＣ 1−Ｃ6アルキルを意
味する。該低級アルキルの置換基としてはハロゲン、及
びヒドロキシ保護基により保護されていてもよいヒドロ
キシ等が例示される。ヒドロキシの保護基としては例え
ば、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）などの低級アルコキシカルボニ
ル、ハロゲン化(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシカルボニル（例え
ば、２−ヨードエチルオキシカルボニル、２，２，２−
トリクロロエチルオキシカルボニル）などのハロゲン化
低級アルコキシカルボニル、ベンゼン環に置換分(群)を
有することあるフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシカルボニ
ル（ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）などのア
リール(低級)アルコキシカルボニル、トリ(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル）などのトリ(低級)アルキルシリル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシメチル（例え
ば、２−メトキシエトキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルキル
チオメチル（例えば、メチルチオメチル）などの置換メ
チル、テトラヒドロピラニル、などの通常の基が挙げら
れる。
【０００８】Ｒ1における「アミノ」の置換基は、ペニ
シリン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他
の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能な炭素
数１−２０のアミノ保護基が好ましい。代表例には、い
ずれも更に置換基を有していてもよい炭素数１−８のア
ルキル（t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキ
シメチル、トリクロロエチル、テトラヒドロピラニルな
ど）、炭素数７−２０のアラルキル（ベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベン
ジル、メチルベンジルなど）、炭素数６−１２のアリー
ルチオ（ニトロフェニルチオなど）、炭素数１−８のア
ルキリデン、炭素数７−１４のアラルキリデン（ベンジ
リデンまたは置換ベンジリデン）、アシル［炭素数１−
８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルな
ど）、炭素数７−１５のアラルカノイル（フェニルアセ
チル、フェニルグリシル、フェニルグリコリル、フェニ
マロニル、チアゾリルアセチル、アミノチアゾリル−α
−ヒドロキシイミノアセチルなど）、炭素数７−１５の
アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭素
数２−１２のアルコキシカルボニル（ここにアルキル部
分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルエチ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
ブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数８−１５のアラ
ルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジ
ル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数
３−１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイル
など）、ハロスルホニル、炭素数０−１０の燐酸アシル
（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリルな
ど）、その他］、炭素数３−１５のトリアルキルシリ
ル、炭素数３−１５のトリアルキルスタニルなどのアミ
ノ保護基がある。
シリン、セファロスポリンの化学の分野で、分子中の他
の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能な炭素
数１−２０のアミノ保護基が好ましい。代表例には、い
ずれも更に置換基を有していてもよい炭素数１−８のア
ルキル（t−ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキ
シメチル、トリクロロエチル、テトラヒドロピラニルな
ど）、炭素数７−２０のアラルキル（ベンジル、ジフェ
ニルメチル、トリチル、メトキシベンジル、ニトロベン
ジル、メチルベンジルなど）、炭素数６−１２のアリー
ルチオ（ニトロフェニルチオなど）、炭素数１−８のア
ルキリデン、炭素数７−１４のアラルキリデン（ベンジ
リデンまたは置換ベンジリデン）、アシル［炭素数１−
８のアルカノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルな
ど）、炭素数７−１５のアラルカノイル（フェニルアセ
チル、フェニルグリシル、フェニルグリコリル、フェニ
マロニル、チアゾリルアセチル、アミノチアゾリル−α
−ヒドロキシイミノアセチルなど）、炭素数７−１５の
アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイルなど）、炭素
数２−１２のアルコキシカルボニル（ここにアルキル部
分はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルエチ
ル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
ブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数８−１５のアラ
ルコキシカルボニル（ここにアラルキル部分はベンジ
ル、ジフェニルメチル、ニトロベンジルなど）、炭素数
３−１０の二塩基性酸アシル（サクシニル、フタロイル
など）、ハロスルホニル、炭素数０−１０の燐酸アシル
（ジアルコキシホスホリル、ジクロロホスホリルな
ど）、その他］、炭素数３−１５のトリアルキルシリ
ル、炭素数３−１５のトリアルキルスタニルなどのアミ
ノ保護基がある。
【０００９】上記式中、Ｒ３における「カルボキシ保護
基」なる用語は例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えば、メ
チル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）などの低級
アルキル、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ3アルキル（例えば、２−
ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル）などの
ハロゲン化低級アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル
（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチル）などの低級アルコキシメチル、Ｃ1−Ｃ5ア
ルカノイルオキシメチル（例えば、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル）などの低級脂肪族アシルオキシ
メチル、１−(Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ)エ
チル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル）などの低級アル
コキシカルボニルオキシエチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルもし
くはフェニルによって置換されていることもあるＣ3−
Ｃ10アルケニル（例えば、アリル、２−メチルアリル、
３−メチルアリル、３−フェニルアリル）などの置換さ
れていることある低級アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲンなどから選ばれる置換分(群)をベ
ンゼン環に有することあるフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−
ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−クロロベンジル）などの置換されている
ことあるモノアリール(低級)アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシなどから選ばれる置換分(群)をベンゼン環に有する
ことあるジフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル（例えば、ジフ
ェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル）などの置換さ
れていることあるジアリール(低級)アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシなどによって置換され
ていることあるフェニル（例えば、フェニル、ｐ−クロ
ロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニ
トロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェ
ニル）などのアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルによって置換
されていることあるピリジル又はピリミジル（例えば、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジル、２−(４，６−ジメチル)ピリミジル）などのヘ
テロアリール、フタリジルなどの、カルボキシ基を保護
する通常の基を意味する。
基」なる用語は例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えば、メ
チル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）などの低級
アルキル、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ3アルキル（例えば、２−
ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル）などの
ハロゲン化低級アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシメチル
（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチル）などの低級アルコキシメチル、Ｃ1−Ｃ5ア
ルカノイルオキシメチル（例えば、アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル）などの低級脂肪族アシルオキシ
メチル、１−(Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルオキシ)エ
チル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル）などの低級アル
コキシカルボニルオキシエチル、Ｃ1−Ｃ4アルキルもし
くはフェニルによって置換されていることもあるＣ3−
Ｃ10アルケニル（例えば、アリル、２−メチルアリル、
３−メチルアリル、３−フェニルアリル）などの置換さ
れていることある低級アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲンなどから選ばれる置換分(群)をベ
ンゼン環に有することあるフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，４−
ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ｐ−クロロベンジル）などの置換されている
ことあるモノアリール(低級)アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシなどから選ばれる置換分(群)をベンゼン環に有する
ことあるジフェニル(Ｃ1−Ｃ4)アルキル（例えば、ジフ
ェニルメチル、ジ−ｐ−アニシルメチル）などの置換さ
れていることあるジアリール(低級)アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシなどによって置換され
ていることあるフェニル（例えば、フェニル、ｐ−クロ
ロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ニ
トロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−メトキシフェ
ニル）などのアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキルによって置換
されていることあるピリジル又はピリミジル（例えば、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリ
ミジル、２−(４，６−ジメチル)ピリミジル）などのヘ
テロアリール、フタリジルなどの、カルボキシ基を保護
する通常の基を意味する。
【００１０】本発明の方法は上記のように２工程からな
る方法である。工程Ａでの酸化方法は化合物(II)が得ら
れるいずれの方法をも採用できるが、通常Ｏ3(オゾン)
又はＯsＯ4(四酸化オスミウム)を用いて酸化を行い、好
ましくはＯ3を用いる。工程Ｂはレフォルマトスキー反
応として知られているオキシ酸エステル体を生成させる
反応を利用する［Organic Reactions 1,1(1942)、及びO
rganic Reactions 22,423(1975)］。レフォルマトスキ
ー反応用金属としては、Ｚｎ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｃｄ等が挙
げられるが、好ましくはＺｎである。この工程は、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中にて行われるが、好ましく
はベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン中にて行
う。
る方法である。工程Ａでの酸化方法は化合物(II)が得ら
れるいずれの方法をも採用できるが、通常Ｏ3(オゾン)
又はＯsＯ4(四酸化オスミウム)を用いて酸化を行い、好
ましくはＯ3を用いる。工程Ｂはレフォルマトスキー反
応として知られているオキシ酸エステル体を生成させる
反応を利用する［Organic Reactions 1,1(1942)、及びO
rganic Reactions 22,423(1975)］。レフォルマトスキ
ー反応用金属としては、Ｚｎ、Ｌｉ、Ａｌ、Ｃｄ等が挙
げられるが、好ましくはＺｎである。この工程は、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中にて行われるが、好ましく
はベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン中にて行
う。
【００１１】本発明は別の態様として、式(III)で示さ
れる化合物からβ−ケトエステル体を製造する酸化工程
を包含している。代表的な酸化条件として、ＤＭＳＯ／
(ＣＯＣｌ)2／Ｅｔ3Ｎ、ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4、ＤＭＳＯ
／ＤＣＣ／ハロ置換酢酸、等が挙げられる。
れる化合物からβ−ケトエステル体を製造する酸化工程
を包含している。代表的な酸化条件として、ＤＭＳＯ／
(ＣＯＣｌ)2／Ｅｔ3Ｎ、ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4、ＤＭＳＯ
／ＤＣＣ／ハロ置換酢酸、等が挙げられる。
【００１２】工程Ａで使用する式(Ｉ)で示される化合物
は市販されている４−アセトキシアゼチジノン等により
容易に製造できる。また、工程Ｂで使用する式：ＸＣＨ
2ＣＯ2Ｒ3で示される化合物は市販されており、又は常
法に従って製造できる。
は市販されている４−アセトキシアゼチジノン等により
容易に製造できる。また、工程Ｂで使用する式：ＸＣＨ
2ＣＯ2Ｒ3で示される化合物は市販されており、又は常
法に従って製造できる。
【００１３】本発明は別の態様として、上記工程Ａから
なる式(II)で示される化合物の製造方法、及び上記工程
Ｂからなる式(III)で示される化合物の製造方法、並び
に式(III)の化合物、をも提供するものである。
なる式(II)で示される化合物の製造方法、及び上記工程
Ｂからなる式(III)で示される化合物の製造方法、並び
に式(III)の化合物、をも提供するものである。
【００１４】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定
するものでない。実施例１ オゾン酸化
さらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定
するものでない。実施例１ オゾン酸化
【化１２】
原料（１）１００ｇ、ジクロロメタン８００mｌとメタ
ノ−ル２００mｌの混合液を−５０℃まで冷却した後
に、オゾンガスを通じながら−７８℃まで冷却する。同
温度で、１時間オゾンガスを通じた後に、窒素ガスを１
５分通じる。ジメチルスルフィド９０．７３mｌを加え
室温まで昇温する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。残渣をｎ−ヘキサンより晶析
し、化合物（２）８７．２８ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3404,1758,1725。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(3H,s),0.08(3H,S),0.87(9H,s),
1.20(3H,d,J=4.2Hz),1.23(3H,d,J=3.6Hz),2.59-2.77(1
H,m),2.90(1H,dd,J=2Hz,5Hz),3.95(1H,dd,J=2.4Hz,5.4H
z),4.05-4.29(1H,m),5.98(1H,s),9.76(1H,s)。
ノ−ル２００mｌの混合液を−５０℃まで冷却した後
に、オゾンガスを通じながら−７８℃まで冷却する。同
温度で、１時間オゾンガスを通じた後に、窒素ガスを１
５分通じる。ジメチルスルフィド９０．７３mｌを加え
室温まで昇温する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去する。残渣をｎ−ヘキサンより晶析
し、化合物（２）８７．２８ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3404,1758,1725。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(3H,s),0.08(3H,S),0.87(9H,s),
1.20(3H,d,J=4.2Hz),1.23(3H,d,J=3.6Hz),2.59-2.77(1
H,m),2.90(1H,dd,J=2Hz,5Hz),3.95(1H,dd,J=2.4Hz,5.4H
z),4.05-4.29(1H,m),5.98(1H,s),9.76(1H,s)。
【００１５】実施例２ 縮合反応
【化１３】
実施例１で製造した原料（２）５ｇ、ブロム酢酸ベンズ
ヒドリルエステル１６．１５ｇを含むテトラヒドロフラ
ン溶液４０mｌを、亜鉛末５．７７ｇ、臭化第二銅０．
２ｇを含むテトラヒドロフラン溶液５mｌに２５−３０
℃で滴下する。１．５時間撹拌後、ハイフロス−パ−セ
ルで亜鉛末を濾去し、氷冷下１Ｎ塩酸５３mｌを加え、
減圧下テトラヒドロフランを留去する。酢酸エチルにて
抽出し、５％炭酸水素ナトリウムと水で洗浄する。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する．残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−で精製し、化合物（３，Ｒ3
＝ベンズヒドリル基）７．９３ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3408,1749。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(3H,s),0.09(3H,s),0. 86(9H,s),
0.90(1H,d,J=6Hz),0.95(2H,d,J=6Hz),1.23(2H,d,6Hz),
1.28(1H,d,6Hz),1.50-1.80(1H,m),2.30-3.55(3H,m),3.4
5-4.26(3H,m),5.94(0.6H,s),6.09(0.4H,s),6.92(1H,s)
7.12-7.44(10H,m)。
ヒドリルエステル１６．１５ｇを含むテトラヒドロフラ
ン溶液４０mｌを、亜鉛末５．７７ｇ、臭化第二銅０．
２ｇを含むテトラヒドロフラン溶液５mｌに２５−３０
℃で滴下する。１．５時間撹拌後、ハイフロス−パ−セ
ルで亜鉛末を濾去し、氷冷下１Ｎ塩酸５３mｌを加え、
減圧下テトラヒドロフランを留去する。酢酸エチルにて
抽出し、５％炭酸水素ナトリウムと水で洗浄する。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する．残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィ−で精製し、化合物（３，Ｒ3
＝ベンズヒドリル基）７．９３ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3408,1749。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(3H,s),0.09(3H,s),0. 86(9H,s),
0.90(1H,d,J=6Hz),0.95(2H,d,J=6Hz),1.23(2H,d,6Hz),
1.28(1H,d,6Hz),1.50-1.80(1H,m),2.30-3.55(3H,m),3.4
5-4.26(3H,m),5.94(0.6H,s),6.09(0.4H,s),6.92(1H,s)
7.12-7.44(10H,m)。
【００１６】実施例３ ヒドロキシ基酸化
【化１４】
実施例２で製造した原料（３，Ｒ3＝ベンズヒドリル
基）０．７３７ｇとジシクロヘキシルカルボジイミド
０．８９ｇを、トルエン７mｌとジメチルスルホキシド
７mｌの混液に溶解後、ピリジン０．１１６mｌとトリフ
ルオロ酢酸０．０５５mｌを添加し、室温で３．５時間
撹拌する。析出結晶を濾去後、水洗する。有機層を希塩
酸と５％炭酸水素ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ−で精製し、化合物（４，Ｒ3＝ベンズ
ヒドリル基）０．６４ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3404,1755。 NMR (CDCl3) δ: 0.50(3H,s),0.59(3H,s),0.86(9H,s),
1.03-1.30(6H,m),2.32-2.49(0.3H,m),2.80-3.00(1.7H,
m),3.57,3.66(2H,ABq,J=16Hz),3.77-3.93(1H,m),4.05-
4.23(1H,m),5.19(0.3H,s),5.80(0.7H,s),5.87(0.3H,s),
6.92(1H,s),7.23-7.45(10H,m),12.00(0.3H,s)。
基）０．７３７ｇとジシクロヘキシルカルボジイミド
０．８９ｇを、トルエン７mｌとジメチルスルホキシド
７mｌの混液に溶解後、ピリジン０．１１６mｌとトリフ
ルオロ酢酸０．０５５mｌを添加し、室温で３．５時間
撹拌する。析出結晶を濾去後、水洗する。有機層を希塩
酸と５％炭酸水素ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィ−で精製し、化合物（４，Ｒ3＝ベンズ
ヒドリル基）０．６４ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3404,1755。 NMR (CDCl3) δ: 0.50(3H,s),0.59(3H,s),0.86(9H,s),
1.03-1.30(6H,m),2.32-2.49(0.3H,m),2.80-3.00(1.7H,
m),3.57,3.66(2H,ABq,J=16Hz),3.77-3.93(1H,m),4.05-
4.23(1H,m),5.19(0.3H,s),5.80(0.7H,s),5.87(0.3H,s),
6.92(1H,s),7.23-7.45(10H,m),12.00(0.3H,s)。
【００１７】実施例４ ヒドロキシ基酸化・シリル保護基除去
【化１５】
ジメチルスルホキシド０．６４mｌのジクロロメタン２
０mｌ溶液に、−７０℃で、無水トリフルオロ酢酸０．
８３mｌを加え２０分撹拌する。この溶液に実施例２で
製造した化合物（３，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）２．０
ｇの２０mｌジクロロメタン溶液を同温度で滴下する。
３０分撹拌後、トリエチルアミン１．７４mｌを滴下し
１時間撹拌する。反応液を、希塩酸と５％炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製
し、化合物（４，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）１．４９ｇ
を得る。得られた化合物（４，Ｒ3＝ベンズヒドリル
基）１．４ｇをアセトニトリル１４mｌに溶解し、氷冷
下に２０Ｎ−硫酸０．４１mｌと酢酸０．１６４mｌとの
混合液を加える。１．５時間撹拌後、５％炭酸水素ナト
リウム３３mｌ加え、ジクロロメタン抽出、水洗、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣を
ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより晶析し、化合物
（５，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）０．７６８ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3402,1755。 NMR (CDCl3) δ: 1.19(3H,d,J=7.2Hz),1.26( 3H,d,J=6.
4Hz),1.95-2.20(1H),2.80(1H,dd,J=2Hz,J=7Hz),2.80-2.
97(1H,m),3.61,3.68(2H,ABq,J=16Hz),3.76(1H,dd,J=2H
z,J=7Hz),4.00-4.17(1H,m),6.01(1H,s),6.92(1H,s),7.3
3(10H,m)。
０mｌ溶液に、−７０℃で、無水トリフルオロ酢酸０．
８３mｌを加え２０分撹拌する。この溶液に実施例２で
製造した化合物（３，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）２．０
ｇの２０mｌジクロロメタン溶液を同温度で滴下する。
３０分撹拌後、トリエチルアミン１．７４mｌを滴下し
１時間撹拌する。反応液を、希塩酸と５％炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製
し、化合物（４，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）１．４９ｇ
を得る。得られた化合物（４，Ｒ3＝ベンズヒドリル
基）１．４ｇをアセトニトリル１４mｌに溶解し、氷冷
下に２０Ｎ−硫酸０．４１mｌと酢酸０．１６４mｌとの
混合液を加える。１．５時間撹拌後、５％炭酸水素ナト
リウム３３mｌ加え、ジクロロメタン抽出、水洗、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣を
ジクロロメタン−ｎ−ヘキサンより晶析し、化合物
（５，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）０．７６８ｇを得る。 IR (CHCl3) cm-1: 3402,1755。 NMR (CDCl3) δ: 1.19(3H,d,J=7.2Hz),1.26( 3H,d,J=6.
4Hz),1.95-2.20(1H),2.80(1H,dd,J=2Hz,J=7Hz),2.80-2.
97(1H,m),3.61,3.68(2H,ABq,J=16Hz),3.76(1H,dd,J=2H
z,J=7Hz),4.00-4.17(1H,m),6.01(1H,s),6.92(1H,s),7.3
3(10H,m)。
【００１８】実施例５ ヒドロキシ基酸化・シリル保護基除去
塩化オキザリル０．４９８ｇのジクロロメタン１０mｌ
溶液を−７０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド０．７
３６mｌのジクロロメタン２mｌ溶液を滴下する。１０分
撹拌後、実施例２で製造した化合物（３，Ｒ3＝ベンズ
ヒドリル基）２．０４ｇのジクロロメタン２０mｌ溶液
を同温度で滴下する。３０分撹拌後トリエチルアミン
２．７８mｌを同温度で滴下し、３０分撹拌する。反応
液をＮ−塩酸８０mｌに注ぎ、ジクロロメタン抽出し、
５％炭酸水素ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣をアセトニトリ
ル２０mｌに溶解し、氷冷下２０Ｎ−硫酸０．６mｌ、酢
酸０．２４mｌの混液を加え、２時間撹拌する。反応液
に５％炭酸水素ナトリウム水３３mｌを注ぎ、ジクロロ
メタン抽出する。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンよ
り晶析し、化合物（５，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）１．
０４ｇを得る。
溶液を−７０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド０．７
３６mｌのジクロロメタン２mｌ溶液を滴下する。１０分
撹拌後、実施例２で製造した化合物（３，Ｒ3＝ベンズ
ヒドリル基）２．０４ｇのジクロロメタン２０mｌ溶液
を同温度で滴下する。３０分撹拌後トリエチルアミン
２．７８mｌを同温度で滴下し、３０分撹拌する。反応
液をＮ−塩酸８０mｌに注ぎ、ジクロロメタン抽出し、
５％炭酸水素ナトリウムで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣をアセトニトリ
ル２０mｌに溶解し、氷冷下２０Ｎ−硫酸０．６mｌ、酢
酸０．２４mｌの混液を加え、２時間撹拌する。反応液
に５％炭酸水素ナトリウム水３３mｌを注ぎ、ジクロロ
メタン抽出する。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をジクロロメタン−ｎ−ヘキサンよ
り晶析し、化合物（５，Ｒ3＝ベンズヒドリル基）１．
０４ｇを得る。
【００１９】実施例６
実施例２と同様にして、異なるブロモ酢酸のエステル体
［ＢrＣＨ2ＣＯ2Ｒ3］３種を用い、下表の条件下に縮合
反応を行なった。これにより下記物理定数を有する式(I
II)で示される化合物を得た[化合物(３)群]。また、得
られた化合物(III)に実施例４と同様のヒドロキシ基酸
化反応を施し、下記物理定数を有する対応するβ−ケト
エステル体を得た[化合物(４)群]。
［ＢrＣＨ2ＣＯ2Ｒ3］３種を用い、下表の条件下に縮合
反応を行なった。これにより下記物理定数を有する式(I
II)で示される化合物を得た[化合物(３)群]。また、得
られた化合物(III)に実施例４と同様のヒドロキシ基酸
化反応を施し、下記物理定数を有する対応するβ−ケト
エステル体を得た[化合物(４)群]。
【表１】
反応 置換基 エステル体 温度 縮合反応 試薬
番号 Ｒ3 の当量 (℃) の収率(％) （当量） (COCl)2 DMSO Et3N
１ Ｅt ３ 氷冷 ９０ １.１ ２.２ ５
２ t-Ｂｕ ３ ２０ ９１ １.１ ２.２ ５
３ アリル ３ ２５ ７３ １.１ ２.２ ５
【００２０】反応番号１．化合物（３，Ｒ3＝Ｅｔ）
IR (CHCl3) cm-1: 3406,1750。
NMR (CDCl3) δ: 0.09(7.2s),0.11(1.8s),0. 88(4.8s),
0.96(3H,d,J=7Hz),1.26(3H,d,J=7Hz),1.28(3H,t,J=7H
z),1.52-1.80(1H,m),2.30-2.70(2H,m),2.84-2.93(0.8H,
m),3.11-3.22(0.2H,m),3.50(0.2H,dd,J=2Hz,7Hz),3.74
(0.8H,dd,J=2Hz,7Hz),3.80-3.95(0.2H,m),4.15,4.22(2
H,ABq,J=14Hz),4.10-4.27(0.8H,m),5.93(0.8H,s),6.05
(0.2H,s)。反応番号１ ．化合物（４，Ｒ3＝Ｅｔ） IR (CHCl3) cm-1: 3410,1755,1712。 NMR (CDCl3) δ: 0.70(6H,s),0.87(9H,s),1. 08-1.35(9
H,m),2.30-2.50(0.3H,m),3.48,3.55(2H,ABq,J=14Hz),3.
85(0.3H,dd,J=2Hz,5Hz),3.95(0.7H,dd,2Hz,5Hz),4.16,
4.23(2H,ABq,J=14Hz),4.10-4.28(0.7H,s),5.02(0.7H,
s),5.91(1H,s),12.15(0.3H,s)。
0.96(3H,d,J=7Hz),1.26(3H,d,J=7Hz),1.28(3H,t,J=7H
z),1.52-1.80(1H,m),2.30-2.70(2H,m),2.84-2.93(0.8H,
m),3.11-3.22(0.2H,m),3.50(0.2H,dd,J=2Hz,7Hz),3.74
(0.8H,dd,J=2Hz,7Hz),3.80-3.95(0.2H,m),4.15,4.22(2
H,ABq,J=14Hz),4.10-4.27(0.8H,m),5.93(0.8H,s),6.05
(0.2H,s)。反応番号１ ．化合物（４，Ｒ3＝Ｅｔ） IR (CHCl3) cm-1: 3410,1755,1712。 NMR (CDCl3) δ: 0.70(6H,s),0.87(9H,s),1. 08-1.35(9
H,m),2.30-2.50(0.3H,m),3.48,3.55(2H,ABq,J=14Hz),3.
85(0.3H,dd,J=2Hz,5Hz),3.95(0.7H,dd,2Hz,5Hz),4.16,
4.23(2H,ABq,J=14Hz),4.10-4.28(0.7H,s),5.02(0.7H,
s),5.91(1H,s),12.15(0.3H,s)。
【００２１】反応番号２．化合物（３，Ｒ3＝ｔ-Ｂｕ）
IR (CHCl3) cm-1: 3408,1750。
NMR (CDCl3) δ： ０．０９（３．６Ｈ，ｓ），０．１
２（２．４Ｈ，ｓ ），０．８３−０．９８（１１Ｈ，
ｍ），１．１５−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．４６（９
Ｈ，ｓ），２．２２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８５
−２．９０（０．６Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８
（０．４Ｈ，ｍ），３．５６（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，５Ｈｚ），３．７５（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，５Ｈｚ），３．７０−３．９５（０．４Ｈ，ｍ），
４．０３−４．２６（０．６Ｈ，ｍ），４．０５，４．
１２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．９１（０．
６Ｈ，ｓ），６．０１（０．４Ｈ，ｓ）。反応番号２ ．化合物（４，Ｒ３＝ｔ-Ｂｕ） IR (CHCl3) cm-1: 3406,1757,1710。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(6H,s),0.87(9H,s),1. 18(3H,s),
1.21(3H,s),1.47(6.3H,S),1.49(2.7H,S),2.30-2.45(0.3
H,m),2.88-3.04(2H,m),3.38,3.45(2H,ABq,J=14Hz),3.82
(0.3H,dd,J=2Hz,5Hz),3.97(0.7H,dd,J=2Hz,5Hz),4,10-
4.25(1H,m),4.93(0.3H,s),5.86(1H,s),12.29(0.3H,s)。
２（２．４Ｈ，ｓ ），０．８３−０．９８（１１Ｈ，
ｍ），１．１５−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．４６（９
Ｈ，ｓ），２．２２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８５
−２．９０（０．６Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８
（０．４Ｈ，ｍ），３．５６（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
Ｈｚ，５Ｈｚ），３．７５（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，５Ｈｚ），３．７０−３．９５（０．４Ｈ，ｍ），
４．０３−４．２６（０．６Ｈ，ｍ），４．０５，４．
１２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），５．９１（０．
６Ｈ，ｓ），６．０１（０．４Ｈ，ｓ）。反応番号２ ．化合物（４，Ｒ３＝ｔ-Ｂｕ） IR (CHCl3) cm-1: 3406,1757,1710。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(6H,s),0.87(9H,s),1. 18(3H,s),
1.21(3H,s),1.47(6.3H,S),1.49(2.7H,S),2.30-2.45(0.3
H,m),2.88-3.04(2H,m),3.38,3.45(2H,ABq,J=14Hz),3.82
(0.3H,dd,J=2Hz,5Hz),3.97(0.7H,dd,J=2Hz,5Hz),4,10-
4.25(1H,m),4.93(0.3H,s),5.86(1H,s),12.29(0.3H,s)。
【００２２】反応番号３．化合物（３，Ｒ3＝アリル）
IR (CHCl3) cm-1: 3404,1749。
NMR (CDCl3) δ: 0.08(3.6H,s),0.12(2.4H,s ),0.89(9
H,s),0.92(1H,d,J=5Hz),0.96(2H,d,J=5Hz),1.26(2H,d,J
=5Hz),1.32(1H,d,J=5Hz),1.55-1.85(1H,m),2.30-2.70(2
H,m),2.86-2.92(0.6H,m),3.12-3.23(0.4H,m),3.53(0.6
H,dd,2Hz,5Hz),3.75(0.7H,dd,J=2Hz,5Hz),3.83-3.97(0.
3H,m),4.03-4.27(2H,m),4.52-4.70(2H,m),5.16-5.40(2
H,m),5.80-6.13(2H,m)。反応番号３ ．化合物（４，Ｒ3＝アリル) IR (CHCl3) cm-1: 3410,1757,1710。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(6H,s),0.87(9H,s),1. 15(3H,d,J
=6Hz),1.22(3H,d,J=7Hz),2.32-2.52(1H,m),2.87-3.05(1
H,m),3.57(0.5H,s),3.76-3.97(1H,m),4.05-4.28(1H,m),
4.60-4.68(2H,m),5.08(0.5H,s),5.23-5.42(2H,m),5.80-
6.04(2H,m)12.06(0.5H,s)。
H,s),0.92(1H,d,J=5Hz),0.96(2H,d,J=5Hz),1.26(2H,d,J
=5Hz),1.32(1H,d,J=5Hz),1.55-1.85(1H,m),2.30-2.70(2
H,m),2.86-2.92(0.6H,m),3.12-3.23(0.4H,m),3.53(0.6
H,dd,2Hz,5Hz),3.75(0.7H,dd,J=2Hz,5Hz),3.83-3.97(0.
3H,m),4.03-4.27(2H,m),4.52-4.70(2H,m),5.16-5.40(2
H,m),5.80-6.13(2H,m)。反応番号３ ．化合物（４，Ｒ3＝アリル) IR (CHCl3) cm-1: 3410,1757,1710。 NMR (CDCl3) δ: 0.07(6H,s),0.87(9H,s),1. 15(3H,d,J
=6Hz),1.22(3H,d,J=7Hz),2.32-2.52(1H,m),2.87-3.05(1
H,m),3.57(0.5H,s),3.76-3.97(1H,m),4.05-4.28(1H,m),
4.60-4.68(2H,m),5.08(0.5H,s),5.23-5.42(2H,m),5.80-
6.04(2H,m)12.06(0.5H,s)。
【００２３】参考例
【化１６】
D.H.ShihらのHeterocycle,21,p29(1984)に記載の方法に
従って、原料(１) ８.６６ｇ（２８.５０mmol）を乾燥
ＣＨ3ＣＮ１５０mlに懸濁し、室温下、カルボニルジイ
ミダゾール７.３４ｇ（１.３mol当量）とモレキュラー
シーブ（３Ａ）２９.９ｇ（×２.６４Ｎ）を加え、３０
分撹拌する。次いで、Ｍｇ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＯ2ＰＭＢ)
[ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル]２２.６９ｇ（１.５当
量）を加え、室温で６時間撹拌後、５０℃で１１時間加
温撹拌する。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチル−１０
％Ｈ3ＰＯ4で抽出、有機層は５％ＮaＨＣＯ3で２回食塩
水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4乾燥後、溶媒を留去して残
渣を得た。得られた残渣をローバーカラムＣ(Lober Col
umn C)［Ｍerck］でクロマト（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル−アセトン）し、２ｂの油状残渣を５９.２％、副生
成物を９.９％得た（尚、この副生成物は新規化合物で
あることが判明した）。これにより、D.H.Shihらの方法
では副生成物が約１０％も生成されることが明らかにな
った。また、エステル保護基がＰＭＢでなく、ＰＮＢ
(ｐ−ニトロベンジル)の場合にも副生成物が高率で生成
されることが明らかになっている。
従って、原料(１) ８.６６ｇ（２８.５０mmol）を乾燥
ＣＨ3ＣＮ１５０mlに懸濁し、室温下、カルボニルジイ
ミダゾール７.３４ｇ（１.３mol当量）とモレキュラー
シーブ（３Ａ）２９.９ｇ（×２.６４Ｎ）を加え、３０
分撹拌する。次いで、Ｍｇ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＯ2ＰＭＢ)
[ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル]２２.６９ｇ（１.５当
量）を加え、室温で６時間撹拌後、５０℃で１１時間加
温撹拌する。不溶物を濾過し、濾液を酢酸エチル−１０
％Ｈ3ＰＯ4で抽出、有機層は５％ＮaＨＣＯ3で２回食塩
水で１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4乾燥後、溶媒を留去して残
渣を得た。得られた残渣をローバーカラムＣ(Lober Col
umn C)［Ｍerck］でクロマト（ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル−アセトン）し、２ｂの油状残渣を５９.２％、副生
成物を９.９％得た（尚、この副生成物は新規化合物で
あることが判明した）。これにより、D.H.Shihらの方法
では副生成物が約１０％も生成されることが明らかにな
った。また、エステル保護基がＰＭＢでなく、ＰＮＢ
(ｐ−ニトロベンジル)の場合にも副生成物が高率で生成
されることが明らかになっている。
【００２４】副生成物
【化１７】
1H-NMR (CDCl3,200MHz) δ:0.08(6H,s),0.89(9H,s),1.1
3(3H,d,J=6Hz),1.83(3H,d,J=1Hz),3.34(1H,d-d,J=10Hz,
3Hz),3.75,3.90(2H,ABq,J=15.4Hz),3.81(3H,s),4.27(1
H,q-d,J=6Hz,3Hz),5.09(2H,s),5.34(1H,br),6.30(1H,b
r),6.88(2H,d,J=9Hz),6.89(1H,d-d,J=10Hz,1Hz),7.28(2
H,d,J=9Hz)13 C-NMR(CDCl3) δ： Ｃ−１７ −４．５（ｑ），
Ｃ−５ １１．９（ｑ）， Ｃ−１８ １７．９
（ｑ）， Ｃ−１６ ２１．３（ｑ）， Ｃ−１９ ２
５．８（ｑ）， Ｃ−７ ４５．０（ｔ）， Ｃ−２
５３．６（ｄ）， Ｃ−１４ ５５．３（ｑ）， Ｃ−
９ ６７．１（ｔ）， Ｃ−１５ ６９．２（ｄ），
Ｃ−１２ １１４．０（ｄ）， Ｃ−１０ １２７．４
（ｓ）， Ｃ−１１ １３０．２（ｄ）， Ｃ−３ １
３８．８（ｄ），Ｃ−４ １４０．０（ｓ）， Ｃ−１
３ １５９．８（ｓ）， Ｃ−１ １６８．０（ｓ），
Ｃ−８ １７２．６（ｓ）， Ｃ−６ １９３．６
（ｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３４９０， ３３６４， ２８
５４， １７３４， １６７５， １６１１ ｃｍ−１ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ４６４ （ＭＨ＋）
3(3H,d,J=6Hz),1.83(3H,d,J=1Hz),3.34(1H,d-d,J=10Hz,
3Hz),3.75,3.90(2H,ABq,J=15.4Hz),3.81(3H,s),4.27(1
H,q-d,J=6Hz,3Hz),5.09(2H,s),5.34(1H,br),6.30(1H,b
r),6.88(2H,d,J=9Hz),6.89(1H,d-d,J=10Hz,1Hz),7.28(2
H,d,J=9Hz)13 C-NMR(CDCl3) δ： Ｃ−１７ −４．５（ｑ），
Ｃ−５ １１．９（ｑ）， Ｃ−１８ １７．９
（ｑ）， Ｃ−１６ ２１．３（ｑ）， Ｃ−１９ ２
５．８（ｑ）， Ｃ−７ ４５．０（ｔ）， Ｃ−２
５３．６（ｄ）， Ｃ−１４ ５５．３（ｑ）， Ｃ−
９ ６７．１（ｔ）， Ｃ−１５ ６９．２（ｄ），
Ｃ−１２ １１４．０（ｄ）， Ｃ−１０ １２７．４
（ｓ）， Ｃ−１１ １３０．２（ｄ）， Ｃ−３ １
３８．８（ｄ），Ｃ−４ １４０．０（ｓ）， Ｃ−１
３ １５９．８（ｓ）， Ｃ−１ １６８．０（ｓ），
Ｃ−８ １７２．６（ｓ）， Ｃ−６ １９３．６
（ｓ） ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３４９０， ３３６４， ２８
５４， １７３４， １６７５， １６１１ ｃｍ−１ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ４６４ （ＭＨ＋）
─────────────────────────────────────────────────────
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(56)参考文献 特開 昭56−20571（ＪＰ，Ａ)
米国特許4745188（ＵＳ，Ａ)
米国特許4530841（ＵＳ，Ａ)
有機合成化学協会誌，（1989），47
（７），Ｐ．606−18
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 205/08
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル、又は置換基を有していてもよいアミノであり、 Ｒ2は低級アルキルである］ で示される化合物を酸化して式(II)： 【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ前記と同意義である］ で示される化合物を製造する工程Ａ、及び得られた化合
物(II)を、式： ＸＣＨ2ＣＯ2Ｒ3 ［式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ3はカルボキシ保護基
である］ で示される化合物、及びレフォルマトスキー反応用金属
と反応させ、式(III)： 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ前記と同意義で
ある］ で示される化合物を製造する工程Ｂからなる、式(III)
の化合物の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1が−ＣＨＣＨ3ＯＳi(ＣＨ3)2t-Ｂu、
Ｒ2が−ＣＨ3、Ｒ3が−ＣＨ(Ｐh)2である請求項１記載
の製造方法。 - 【請求項３】 レフォルマトスキー反応用金属が、Ｚ
ｎ、Ｌｉ、Ａｌ、ＣｄまたはＭｇである請求項１記載の
製造方法。 - 【請求項４】 レフォルマトスキー反応用金属がＺｎで
ある請求項３記載の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１における工程Ｂからなる式(II
I)： 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ前記と同意義で
ある］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項６】 式(III)： 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3はそれぞれ前記と同意義で
ある］ で示される化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1が−ＣＨＣＨ3ＯＳi(ＣＨ3)2t-Ｂu、
Ｒ2が−ＣＨ3、Ｒ3が−ＣＨ(Ｐh)2である請求項６記載
の化合物。 - 【請求項８】 請求項６記載の式(III)で示される化合
物を酸化し、式： 【化１８】 ［式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、及びＲ 3 はそれぞれ前記と同意義で
ある］ で示される 対応するケトエステル体を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12887693A JP3376016B2 (ja) | 1993-05-31 | 1993-05-31 | カルバペネムの合成中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12887693A JP3376016B2 (ja) | 1993-05-31 | 1993-05-31 | カルバペネムの合成中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340618A JPH06340618A (ja) | 1994-12-13 |
| JP3376016B2 true JP3376016B2 (ja) | 2003-02-10 |
Family
ID=14995546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12887693A Expired - Lifetime JP3376016B2 (ja) | 1993-05-31 | 1993-05-31 | カルバペネムの合成中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3376016B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008003978A3 (en) * | 2006-07-06 | 2008-12-31 | Phytopharm Plc | Dioxo-alkanes and dioxo-alkenes |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4530841A (en) | 1980-08-08 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | 6- And 6,6-disubstituted-3-substituted amino-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4745188A (en) | 1980-11-21 | 1988-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
-
1993
- 1993-05-31 JP JP12887693A patent/JP3376016B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4530841A (en) | 1980-08-08 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | 6- And 6,6-disubstituted-3-substituted amino-1-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid |
| US4745188A (en) | 1980-11-21 | 1988-05-17 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 有機合成化学協会誌，（１９８９），４７（７），Ｐ．６０６−１８ |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008003978A3 (en) * | 2006-07-06 | 2008-12-31 | Phytopharm Plc | Dioxo-alkanes and dioxo-alkenes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06340618A (ja) | 1994-12-13 |
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