JPH0224834B2 - - Google Patents

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JPH0224834B2
JPH0224834B2 JP56204617A JP20461781A JPH0224834B2 JP H0224834 B2 JPH0224834 B2 JP H0224834B2 JP 56204617 A JP56204617 A JP 56204617A JP 20461781 A JP20461781 A JP 20461781A JP H0224834 B2 JPH0224834 B2 JP H0224834B2
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Japan
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compound
reaction
group
penem
solvent
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Koichi Hirai
Juji Iwano
Katsumi Fujimoto
Shinichi Sugawara
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0224834B2 publication Critical patent/JPH0224834B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なペネム誘導体およびその薬理上許
容される塩並びにその製造法に関するものであ
る。
上記式中、R1は１位に水酸基を有する低級ア
ルキル基を示し、R2は環内に硫黄原子を含むか
若しくは含まない５員環乃至６員環を形成する環
状アミノ基を示し、R3は水素原子または生物学
的活性エステル残基を示し、Ａは単結合または低
級アルキレン基を示す。
従来、医薬として広く使用されている抗生物質
には縮合環系β−ラクタム化合物であるペニシリ
ン、セフアロスポリン系化合物が多かつた。近年
極めて強い抗菌作用を有するβ−ラクタム系抗生
物質として２−カルバペネム構造を有するチエナ
マイシン及びオリバニツク酸が発見されるに至
り、それらをモデルとして新規化合物の開発が重
要性をもつて来た。本発明者はチエナマイシンを
モデルとして、抗菌活性の強い新規化合物の合成
について鋭意研究を重ねた結果、前記一般式(1)を
有する新規な化合物の合成および医薬としての開
発に成功し、本発明を完成した。
前記一般式(1)において、好適にはR1が水素原
子または置換分として１位に水酸基を有するメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチルのような低級アルキル基であ
り、R2がアジリジニル、アゼチジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジリル、ヘキサヒドロアゼピニ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、また
はチオモルホリニルのような環内に硫黄原子を含
まか若しくは含まない５員環乃至６員環を形成す
る環状アミノ基であり、R3が水素原子またはア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ
−ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族ア
シルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシ
メチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロポ
キシカルボニルオキシプロピル等の低級アルコキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基あるいはフタ
リジル基のような生物学的活性エステル残基であ
り、Ａが単結合または、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレンのよう
な低級アルキレン基である化合物をあげることが
できる。
前記一般式(1)において、さらに好適にはR1が
水素原子、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエ
チル、１−ヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロ
キシ−２−プロピル基であり、R2がアジリジニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、また
はチオモルホリニルであり、R3が水素原子、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチルまたはフタリジ
ル基であり、Ａが単結合、メチレン、エチレンま
たはトリメチレンである化合物をあげることがで
きる。
前記一般式(1)において、特に好適にはR1が水
素原子、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロ
キシ−２−プロピル基であり、R2がアジリジニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、チアゾリジニル、またはチオモルホリニル基
で、あり、R3が水素原子、ピバロイルオキシメ
チルまたは１−エトキシカルボニルオキシエチル
基であり、Ａが単結合、メチレンまたはエチレン
である化合物をあげることができる。なお、前記
一般式(1)を有する化合物に於て不斉炭素原子に基
く光学異性体及び立体異性体が存在し、それらの
異性体がすべて単一の式で示されるが、これによ
つて本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかしながら、好適には５位の炭素原子がペ
ニシリン類と同一配位すなわちＲ配位を有する化
合物並びに６位置換基に存在する水酸基がＲ配位
を有する化合物を選択することができる。
また、化合物(1)は必要に応じて薬理上許容され
る塩の形にする事が出来る。そのような塩として
は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩、
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことが出来るが、好適にはナトリウム塩、および
カリウム塩である。
本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位に各種環状アミノ
誘導体を有する新規な化合物の一群であり、これ
らの化合物は優れた抗菌活性を表わし、医薬とし
て有用な化合物であるが、あるいはそれらの活性
を表わす化合物の重要合成中間体である。
本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物をあ
げることができる。
(1) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アジリ
ジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しく
はピバロイルオキシメチルエステル。
(2) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アジリ
ジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(3) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチ
ジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しく
はピバロイルオキシメチルエステル。
(4) ６−（２−ヒドロキシ−２−プロビル）−２−
（アゼチジン−２−イル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(5) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチ
ジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(6) ６−（２−ヒドロキシ−２−プロビル）−２−
（Ｎ−ホルムイミドイルアゼチジン−２−イル
メチル）−２−ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピバロ
イルオキシメチルエステル。
(7) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチ
ジン−２−イルプロピル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(8) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチ
ジン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しく
はピバロイルオキシメチルエステル。
(9) ６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２−
（アゼチジン−３−イル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(10) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチ
ジン−３−イルメチル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(11) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（アゼチ
ジン−３−イルプロピル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(12) ２−（ピロリジン−２−イル）−２−ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ
ル。
(13) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル。
(14) ６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２
−（ピロリジン−２−イル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(15) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(16) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−２−イルエチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(17) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル。
(18) ６−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−２
−（ピロリジン−３−イル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(19) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−３−イルメチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(20) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピロ
リジン−３−イルプロピル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ
ル。
(21) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペ
リジン−２−イル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル。
(22) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペ
リジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(23) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペ
リジン−３−イル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル。
(24) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペ
リジン−３−イルメチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(25) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペ
リジン−４−イル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若し
くはピバロイルオキシメチルエステル。
(26) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ピペ
リジン−４−イルメチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム
塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(27) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−２−イル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(28) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−２−イルメチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ
ル。
(29) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−４−イル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(30) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−４−イルメチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ
ル。
(31) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−４−イルエチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ
ル。
(32) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−５−イル）−２−ペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル。
(33) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チア
ゾリジン−５−イルメチル）−２−ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステ
ル。
(34) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（チオ
モルホリン−３−イル）−２−ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル。
本例示化合物においては上述したように立体異
性体および光学異性体が存在するが、それらの異
性体のうちで好適なものとしては（5R，6R）配
位あるいは（5R，6S）配位を有し、さらに６位
に於ける水酸基を有する低級アルキル基（例えば
ヒドロキシエチル基）に含まれる水酸基の配位が
Ｒ配位である化合物をあげることができる。
本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。
上記式中、R1，R2，R3およびＡは前述したも
のと同意義を示し、R6は水素原子または置換分
として保護された水酸基を有する低級アルキル基
を示し、R7は環内に硫黄原子を含むか若しくは
含まない５員環乃至６員環を形成する環状アミノ
基で、その窒素原子は保護基を有しているものを
示し、R8はカルボキシ基の保護基を示し、R9は
ｎ−ブチル、ｎ−オクチルのようなアルキル基ま
たはフエニル、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−ト
リルのようなアリール基を示し、Ｙは塩素、臭
素、沃素のようなハロゲン原子、アセトキシ基、
ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルの
ようなアリールスルホニル基またはメチルスルホ
ニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニ
ルのようなアルキルスルホニル基を示す。
R6は含まれる水酸基の保護基としては、ベン
ジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル
のようなアラルキル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのよ
うなトリ低級アルキルシリル基、アセチル、プロ
ピオニル、ｎ−ブチリルのような低級脂肪族アシ
ル基またはテトラヒドロピラニル基をあげること
ができる。
R7に含まれるアミノ基の保護基としてはベン
ジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル
のようなアラルキル基、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基またはベンズヒドリル基
をあげることができる。
カルボキシ基の保護基R8としては２，２−ジ
ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチルの
ようなハロゲノアルキル基、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリ
ル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような
低級脂肪族アシルオキシメチル基、メトキシカル
ボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
メチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、
１−ｎ−プロポキシカルボニルオキシプロピルの
ような低級アルコキシカルボニルオキシ低級アル
キル基またはフタリジル基をあげることができ
る。
第１工程は一般式(2)を有する化合物を一般式 （式中、R7およびＡは前述したものと同意義
を示し、Ｍはナトリウム、カリウムのようなアル
カリ金属を示す。）を有するチオ−Ｓ−カルボン
酸のアルカリ金属塩と反応させて、一般式(3)を有
する化合物を製造する工程である。
なお、本工程の出発物質である前記一般式(2)を
有する化合物は本願出願人による出願明細書（特
願昭55−70688号）に記載の方法で製造され、ま
た一般式(7)を有するチオ−Ｓ−カルボン酸は常法
に従つて対応するアミノ酸より製造することがで
きる。
反応は一般式(2)を有する化合物を溶剤の存在下
で１乃至1.5当量の一般式(7)を有するチオ−Ｓ−
カルボン酸のアルカリ金属塩と接触させることに
よつて達成される。反応使用される溶剤としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば水、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノールのようなアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトンの様なケトン類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンの様な水と可溶なエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのようなジアルキルアミド類並びにこれらの有
機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度
は特に限定はないが、通常０℃乃至25℃で好適に
行なわれる。反応に要する時間は主に原料化合物
の種類、反応温度によつて異なるが約30分乃至２
時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(3)は常法によ
つて採取される。例えば、反応混合物に塩化メチ
レンのような水と混和しない有機溶剤を加えてふ
りとり、水洗後、乾燥し、溶剤を留去する事によ
つてえることができる。
第２工程は一般式(3)を有する化合物を一般式 OHC−CO2R8 (8) （式中、R8は前述したものと同意義を示す。）
を有するグリオキシ酸エステル誘導体と反応させ
て、一般式(4)を有する化合物を製造する工程であ
る。
反応は前記一般式(3)を有する化合物を溶剤の存
在下で前記一般式(8)を有する化合物と接触させる
ことによつて達成される。反応に使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限
定はないが、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルアミ
ド類並びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適で
ある。本付加反応は塩基の存在下で促進されるこ
とがあるが、その目的のために使用される塩基と
しては、例えばトルエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基ある
いはケイ酸ナトリウムアルミニウム分子ふるいを
あげることができる。反応温度は特に限定はない
が、室温乃至使用する溶剤の還流温度に加熱して
行なうのが好適である。反応時間は原料化合物の
種類、反応温度によつて異なるが、30分間乃至20
時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物を水洗し乾燥した後、溶剤および過剰の試薬を
留去することによつて得ることができる。
第３工程は一般式(5)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(4)を有する化合物をハロゲン化
し、得られるハロゲン化合物をリン−イリド化合
物(5)に変換する工程である。
はじめのハロゲン化反応は、前記一般式(4)を有
する化合物を溶剤の存在下でハロゲン化剤と接触
させることによつて達成される。反応に使用され
るハロゲン化剤としては特に限定はないが、塩化
チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニル、オキシ塩化リンのようなオキシハロゲン化
リン、五塩化リン、五臭化リンのようなハロゲン
化リンまたはオキザリルクロリドのようなオキザ
リルハライドが好適なものとしてあげることがで
きる。本反応は塩基の存在下で好適に実施される
が、その目的のために使用される塩基としてはト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンまたはルチジンのような有機塩基が好適
である。反応に使用される溶剤としては本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類
が好適である。反応温度は特に限定はないが、副
反応を抑えるために比較的低温が望ましく、−30
℃乃至室温付近で行なうのが好適であり、必要な
らば窒素のような不活性ガスのふん囲気中で行な
うことができる。反応に要する時間は主に原料化
合物の種類、反応温度などによつて異なるが、約
10分乃至２時間である。
反応終了後、一般式 （式中、R6，R7，R8およびＡは前述したもの
と同意義を示し、Ｚは塩素、臭素のようなハロゲ
ン原子を示す。）を有するハロゲン化工程の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され
る。例えば反応混合物より溶剤および過剰の試薬
を留去することによつて得ることができる。通
常、得られた目的化合物はさらに精製することな
しに次の工程の反応に使用される。
なお、このようにして得られる目的化合物
（5a）において、置換基Ｚで表わされるハロゲン
原子を公知の方法によつて他のハロゲン原子に変
換することができる。例えば相当する塩素化合物
をエーテルのような有機溶剤中で臭化リチウム、
ヨウ化カリウムのような無機の臭化物塩またはヨ
ウ化物塩で処理することによつて、臭素化合物ま
たはヨウ素化合物にすることができる。
ついで、リン−イリド化合物に変換する反応
は、前記一般式（5a）を有する化合物を溶剤の
存在下でホスフイン化合物および塩基と接触させ
ることによつて達成される。反応に使用されるホ
スフイン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホス
フインのようなトリ低級アルキルホスフインまた
はトリフエニルホスフインのようなトリアリール
ホスフインなどを好適な試薬としてあげることが
できる。使用される塩基としては、ホスフイン化
合物を用いる場合にはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチ
ジンのような有機塩基が好適である。反応に使用
される溶剤としては本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
なジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの有機
溶剤の混合溶剤が好適である。反応温度は特に限
定はないが、通常30乃至80℃で行なうのが好適で
あり、必要ならば窒素のような不活性ガスのふん
囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによつて
異なるが、約１乃至60時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に酢酸エチルのような水と混和しない有機溶剤
および水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄
し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を
留去することによつて得ることができる。
第４工程は一般式(6)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(5)を有する化合物を加熱、閉環反
応させて一般式(6)を有するペネム誘導体を製造す
る工程である。
反応は前記一般式(5)を有する化合物を溶剤の存
在下または不存在下で加熱することによつて達成
される。反応に使用される溶剤としては特に限定
はないが、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水
素類が好適である。加熱反応温度には特に限定は
ないが、通常は80乃至170℃で触媒量のハイドロ
キノンの存在下において行なうのが好適であり、
必要ならば溶剤の存在下においては窒素、アルゴ
ンのような不活性ガスのふん囲気中で、また溶剤
の不存在下においては減圧下の反応容器中で行な
うことができる。反応に要する時間は主に原料化
合物の種類、反応温度などによつて異なるが、約
５乃至70時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物(6)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より減圧下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸
エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を別
し、液より溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。
第５工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有するペネム誘導体を製造する工程で、所望に
応じて、一般式(6)を有する化合物を用いて、R6
に含まれる水酸基の保護基、R7に含まれる環状
アミノ基の保護基またはカルボキシ基の保護基
R8を除去して、それぞれ水酸基、環状アミノ基
またはカルボキシ基を復元する反応を適宜組合わ
せて実施する工程からなつている。
すなわち、前記一般式(6)を有する化合物におけ
るR6に含まれる水酸基の保護基を除去して、水
酸基を復元する反応は、常法に従つて一般式(6)を
有する化合物のうちの水酸基の保護基がアラルキ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基、ベンズヒ
ドリル基、トリ低級アルキルシリル基、低級脂肪
族アシル基またはテトラヒドロピラニル基を表わ
す化合物よりこれらの保護基を除去することによ
つて達成される。
水酸基の保護基がアラルキル基、アラルキルオ
キシカルボニル基またはベンズヒドリル基である
場合には、その除去反応は相当する化合物(6)をパ
ラジウム−炭素のような触媒の存在下で接触還元
することにより実施することができる。反応は溶
剤の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては
本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸のような脂肪酸およびこれらの有
機溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度
は通常は０℃乃至室温付近であり、反応時間は原
料化合物および還元剤の種類によつて異なるが、
通常は５分間乃至12時間である。
水酸基の保護基がトリ低級アルキルシリル基で
ある場合には、その除去反応は相当する化合物(6)
を四ブチルアンモニウムフルオライドで処理する
ことにより実施することができる。使用される溶
剤としては特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において10乃至24時間処理す
ることによつて好適に行なわれる。また、反応を
促進させるために、酢酸、トリフルオロ酢酸のよ
うな酸を加えることもできる。
水酸基の保護基が低級脂肪族アシル基である場
合には、その除去する反応は相当する化合物(6)を
水性溶剤の存在下で塩基で処理することにより実
施することができる。使用される溶剤としては通
常の加水分解反応に使用される溶剤であれば特に
限定はないが、水あるいは水とメタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類
若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類などの有機溶剤との混合溶剤が好適
である。また、使用される塩基としては化合物の
他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えない
ものであれば特に限定はないが、好適には炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭
酸塩を用いて行なわれる。反応温度は特に限定は
ないが、副反応を抑制するために０℃乃至室温付
近が好適である。反応に要する時間は原料化合物
の種類および反応温度などによつて異なるが、通
常は１乃至６時間である。
さらに、水酸基の保護基がテトラヒドロピラニ
ル基である場合には、その除去反応は相当する化
合物(6)を酢酸のような脂肪酸並びに有機溶剤と水
との混合溶剤に接触させることにより実施するこ
とができる。使用される溶剤として特に限定はな
いが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
水と混和しうるエーテル類が好適である。反応は
室温付近において通常５分乃至３時間処理するこ
とによつて好適に行なわれる。
ついで、化合物(6)において置換基R7に含まれ
る環状アミノ基の保護基がアラルキル基、アラル
キルオキシカルボニル基またはベンズヒドリル基
である場合には、接触還元法により保護基を除去
してアミノ基を復元することができる。その反応
条件は前述したR6に含まれる水酸基の保護基の
除去反応の場合と同様である。従つて同時に両保
護基を除去することもできる。
通常、以上の化合物(6)における水酸基およびア
ミノ基の保護基の除去反応を実施した後に、カル
ボキシ基の保護基R8の除去処理を行なつて、カ
ルボン酸誘導体に変換することができる。保護基
の除去はその種類によつて異なるが、一般にこの
分野の技術で知られている方法によつて除去され
る。好適には反応は前記一般式(6)を有する化合物
のうちの置換基R8がハロゲンアルキル基、アラ
ルキル基、ベンズヒドリル基などの還元処理によ
つて除去し得る保護基である化合物を還元剤と接
触させることによつて達成される。本反応に使用
される還元剤としてはカルボキシル基の保護基が
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢
酸が好適であり、保護基がアラルキル基またはベ
ンズヒドリル基である場合には水素およびパラジ
ウム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナト
リウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金
属硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行
なわれ、使用される溶剤としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢
酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水若
しくはリン酸緩衝液（PH7.0）との混合溶剤が好
適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近で
あり、反応時間は原料化合物および還元剤の種類
によつて異なるが、通常は30分間乃至24時間であ
る。
なお、本工程の還元反応において、化合物(6)に
おけるR6に含まれる水酸基またはR7に含まれる
環状アミノ基の保護基がアラルキル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基またはベンズヒドリル基で
ある場合には、カルボキシ基の保護基と同時に水
酸基および環状アミノ基の保護基が除去される。
反応終了後、カルボキシル基の保護基R8の除
去反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら採取される。例えば反応混合物より析出した不
溶物を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶
剤を留去することによつて得ることができる。
また、目的化合物が水溶性である場合には、反
応混合物より析出した不溶物を去し、必要なら
ば液を減圧下に濃縮した後、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹
脂を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、目
的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥する
ことによつて得ることができる。
以上の各工程において得られた目的化合物は必
要ならば常法、例えば再結晶法、再沈澱法、分取
用薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグラ
フイーなどによつて精製することができる。
本発明の前記一般式(1)を有するペネム誘導体
は、優れた抗菌作用を表わす化合物であり、その
活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのグラム陽性
菌及び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿
菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌
に対して活性を示した。
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として使用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。
次に参考例および実施例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。
参考例 １ （Ｓ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−チオ−Ｓ−カルボン酸 Ｌ（−）−Ｎ−ｐニトロベンジルオキシカルボニ
ル−プロリン１ｇを無水塩化メチレン20mlに溶解
後0.975mlのトリエチルアミンを加え−10℃にて
クロルギ酸イソブチル0.47mlを加え同温にて40分
間撹拌する。−10℃にて硫化水素ガスを１時間に
亘り上記反応液中に導入する。2.5N−硫酸にて
酸性となし、塩化メチレンにて生成したチオ−Ｓ
−カルボン酸を抽出する。硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去して、所望のチオ−Ｓ
−カルボン酸１ｇを得た。
全く同様の操作にて、以下に示すチオ−Ｓ−カ
ルボン酸を得る。
（Ｒ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−チオ−Ｓ−カルボン酸 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピペリジン−２−チオ−Ｓ−カルボン酸 参考例 ２ （Ｓ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イルチオ−Ｓ−酢酸 Ｌ（−）Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルプロリン1.6ｇの60mlエーテル溶液に−15℃
にてトリエチルアミン1.13mlついでクロルギ酸イ
ソブチル1.11ｇを加え−20℃にて一時間撹拌し、
生成した塩をすばやくろ過し、過剰（４〜５倍当
量）のジアゾメタンのエーテル液を加え、氷冷下
３時間撹拌し、更に５℃で一夜放置する。反応液
を水５％重そう水、ついで水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧下留去すると
ジアゾケトン体1.65ｇをえる。
上記ジアゾケトン体1.65ｇの30mlメタノール溶
液中237mgの酸化銀を加え30分間還流する。シリ
カゲル薄層クロマトグラフイーにて反応が終了し
た事を確認してからろ過し、溶媒を減圧下留去す
ると粗生成物をえる。ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１の系にてラピツト・クロマトグラフイーに
付しRf＝0.3の部分より所望のホモカルボン酸メ
チルエステル1.2ｇを得る。
上記ホモエステル体1.2ｇの10mlメタノール溶
液に氷冷下、4N−水酸化ナトリウム水溶液２ml
を加え反応系を徐々に25℃にあげる（約２時間）。
酢酸エチル可溶部をのぞき、アルカリ層を10％塩
酸にて酸性となし、酢酸エチルにて抽出する。抽
出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒
を留去すると、所望のホモプロリン誘導体１ｇを
得る。
かくして得られたホモプロリン誘導体１ｇを無
水塩化メチレン20mlに溶解し−15℃にてトリエチ
ルアミン0.97ml及びクロルギ酸イソブチル0.47ml
を加え、同温にて１時間撹拌後、−15℃にて硫化
水素ガスを反応液中にふき込む。１時間後、2N
−硫酸にて酸性となし、塩化メチレンにてよく抽
出する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減
圧下留去して、所望の首記チオ−Ｓ−酢酸を１ｇ
得た。
全く同様の操作にて、以下に示すチオ−Ｓ−酢
酸を得る。
（Ｒ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピロリジン−２−イルチオ−Ｓ−酢酸 （Ｓ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアゼチジン−２−イルチオ−Ｓ−酢酸 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピロリジン−２−イルチオ−Ｓ−酢酸 （Ｒ）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルチアゾリジン−４−イルチオ−Ｓ−酢酸 参考例 ３ （3S，4R）−４−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル
カルボニルチオ〕−３−〔（Ｒ）−１−ターシヤリ
−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
オキソアゼチジン 参考例１により得た１ｇのＬ−プロリンのチオ
酸誘導体を氷冷下1N水酸化ナトリウム3.2mlにと
かし20分間撹拌後770mgの（3R，4R）−４−アセ
トキシ−３−〔（Ｒ）−１−ターシヤリ−ブチルメ
チルシリルオキシエチル〕−２−オキソアゼチジ
ンの18mlジオキサン溶液をゆつくり加える。氷冷
下１時間撹拌後、塩化メチレンを加え生成物を抽
出する。水洗後シクロヘキサン：酢酸エチル＝
１：１の系にてラピツトクロマトにより分離精製
して、所望の首記化合物1.2ｇを得た。
参考例 ４ ２−｛（3S，4R）−４−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−
イルカルボニルチオ〕−３−〔（Ｒ）−１−ターシ
ヤリ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−オキソアゼチジニル｝−２−ヒドロキシ酢
酸ｐ−ニトロベンジルエステル 実施例１により得たβ−lactam誘導体1.1ｇと
ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート930mg及び
トリエチルアミン１滴を70mlのベンゼン中ジーン
スターク実験器具を用い、時折生成する水をとり
ながら２時間加熱還流する。15時間後溶媒を留去
し、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１系にて
ラピツトクロマトに付し、所望の首記化合物１ｇ
を得た。
参考例 ５ ２−｛（3S，4R）−４−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−
イルカルボニルチオ〕−２−〔（Ｒ）−１−ターシ
ヤリ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−
２−オキソアゼチジニル｝−２−トリフエニル
ホスホリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例４により得たアミナール体１ｇを無水テ
トラヒドロフラン80mlに溶解し２，６−ルチジン
0.5mlを加え、ついで−20℃にて0.32mlのチオニ
ククロリドを加える。30分かかり反応温度を−20
℃から０℃として、すばやく生成した塩をろ過す
る。溶媒を留去し粗クロリド体を得る。シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーRr＝0.7（シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）。上記クロリド体をジ
オキサン20mlに溶解し、トリフエニルホスフイン
1.2ｇ及び２，６−ルチジン0.6mlを加え40〜50℃
にて、48時間加熱撹拌する。生成物をシクロヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１にてラピツトクロマト
グラフイーに付す事により、所望の首記イリド体
774mgを得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 7.3〜8.4（23H） 参考例 ６ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ターシヤリ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−２−
〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−ピロリジン−２−イル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例５により得たイリド体774mgをキシレン
中約150℃にて、触媒量のハイドロキノンの存在
下48時間加熱撹拌し、溶媒留去後、シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１の系にてラピツトクロマ
トグラフイーに付し、所望の首記ペネム誘導体98
mgを得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 0.08（CH3×２）、0.80（tBu）、1.25（CH3，ｄ，
Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.2（4H）、3.3〜3.8（4H）、
４〜4.4（1H）、5.18（2H）、5.1〜5.5（2H）、
5.78（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）、7.4〜8.3（4H） IRスペクトル（liquid）νcm-1： 1790，1710 実施例 １ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−２−イル〕−２
−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル 参考例６により得たペネム誘導体98mgをテトラ
ヒドロフラン４mlに溶解し氷冷下ついで0.078ml
の酢酸さらに四ブチルアンモニウムフルオライド
三水和物225mgを加える。氷浴をとりのぞき25℃
にて15時間撹拌する。酢酸エチルを加え、水洗す
る。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、生成
物をシクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１の系で
分取用シリカゲル薄層クロマトグラフイーに付
し、Rf＝0.2に対応する所望の首記化合物40mgを
得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.7〜2.2（4H）、
3.3〜3.9（4H）、4.0〜4.3（1H）、5.2（2H）、5.1
〜5.5（3H）、7.4〜8.3（4H） 実施例 ２ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2S）−ピロリジン−２−イル〕−２
−ペネム−３−カルボン酸 実施例１により得たペネム化合物40mgを無水テ
トラヒドロフラン３mlに溶解し、0.1Mりん酸緩
衝液（PH7.04）2.7mlついで10％パラジウム−炭
素触媒を80mg加え、水素気流中室温で５時間撹拌
する。触媒をろ過し、更に上記緩衝液にてよく洗
浄する。ろ液を酢酸エチルにて２回洗浄し、水層
部を減圧下低温にて約1/3に濃縮し（〜1.5ml）、
ダイアイオンHP20AG（100〜200メツシユ、三菱
化成工業株式会社製）20mlをつめたクロマト管に
のせ吸着後、蒸留水、ついで２％アセトン水、次
に５％アセトン水で流出させ、５％アセトン水の
画分より所望の首記ペネム化合物の画分を得る。
集めた画分を凍結乾燥して、所望の首記ペネム化
合物８mgを得た。
NMRスペクトル（D2O）δ： 1.24（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.4（4H）、
3.32（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.7〜4.4（2H）、
5.65（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）（DSS外部基準） 実施例 ３ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2R）−ピロリジン−２−イル〕−２
−ペネム−３−カルボン酸 参考例１によりＤ−プロリンよりその対応する
チオ酸を得、ついで参考例３〜６、実施例１，２
と順次同様の反応を行い、所望の首記化合物を得
た。
NMRスペクトル（D2O）δ： 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.3（4H）、
3.32（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.8〜4.4（2H）、
5.65（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）（DSS外部基準） 実施例 ４ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2R，Ｓ）−ピペリジン−２−イル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸 参考例１の方法によりDL−ピペリジン−２−
カルボン酸からその対応するチオ酸を合成する。
ついで参考例３〜６、実施例１，２と同様に順次
反応を行う事により、所望の首記化合物を得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.7〜2.2（6H）、
3.3〜4.4（4H）、5.7（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）
（DSS外部基準） 参考例 ７ （3S，4R）−４−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル
メチルカルボニルチオ〕−３−〔（Ｒ）−１−ター
シヤリ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−オキソアゼチジン 参考例２により得た（Ｓ）−Ｎ−パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イル
チオ酢酸900mgに氷冷下1N−水酸化ナトリウム水
溶液2.77mlを加え20分間撹拌する。この溶液に
（3R，4R）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ターシヤリ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジン600mgのジオキサン20
ml溶液をゆつくり加え、氷冷下1.5時間撹拌する。
塩化メチレンを加え、抽出する。有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。減圧下溶媒を留去し、粗生成物をシクロヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１の系にてラピツトクロ
マトグラフイーに付し、Rf＝0.4の部分より所望
の首記化合物１ｇを得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 0.06（CH3×２）、0.83（tBu）、1.18（CH3，ｄ，
Ｊ＝６Hz）、1.7〜2.1（4H，ｍ）、2.9〜3.6
（3H）、4.0〜4.4（2H）、5.18（2H，ｓ）、5.27
（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz）、6.84（NH）、7.38〜
8.30（4H，A2B2） 参考例 ９ ２−｛（3S，4R）−４−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−
イルメチルカルボニルチオ〕−３−〔（Ｒ）−１−
ターシヤリ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジニル｝−２−ヒドロキ
シ酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例７により得たアゼチジノン誘導体１ｇと
ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート水和物823
mg、及びトリエチルアミン１滴を50mlの無水ベン
ゼン中ジーンスターク実験器具を用い時折り生成
する水をとりながら２時間加熱還流する。溶媒を
留去し、粗生成物をシクロヘキサン：酢酸エチル
＝１：２系にてラピツトクロマトグラフイーに付
し分離精製して、同系にてRf＝0.6の部分より所
望の首記化合物１ｇを得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 0.07（CH3×２）、0.87（tBu）、1.20（CH3，ｄ，
Ｊ＝６Hz）、1.7〜2.15（4H，ｍ）、2.9〜3.65
（3H）、4.0〜4.4（2H）、5.19（2H，ｓ）、5.25
（2H，ｓ）、5.3（1H）、5.55（1H，ｄ，Ｊ＝2.5
Hz）、7.4〜8.4（4H） 参考例 ９ ２−｛（3S，4R）−４−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−
イルメチルカルボニルチオ〕−３−〔（Ｒ）−１−
ターシヤリ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕−２−オキソアゼチジニル｝−２−トリフエ
ニルホスホリデン酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル 参考例８により得たアミナール体１ｇを無水テ
トラヒドロフラン15mlに溶解し0.23mlのルチジン
を加え、−20℃にてチオニルクロリド0.14mlを加
え、クロル化する。同温にて１時間撹拌し沈澱し
た塩をすばやくろ過し、減圧下溶媒を留去すると
粗クロル体を得る。かくして得たクロル体を無水
ジオキサン30mlに溶解し、トリフエニルホスフイ
ン514mg及びルチジン0.28mlを加え、20時間50〜
60℃加熱撹拌する。冷後酢酸エチルを加え、つい
で有機層を５％塩酸にて洗浄後硫酸マグネシウム
にて乾燥する。溶媒留去後、シクロヘキサン：酢
酸エチル＝１：１系にてラピツトクロマトに付
し、所望の首記化合物1.2ｇを得た。シリカゲル
薄層クロマトグラフイーRf＝0.2（シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１） 参考例 10 （5R，6S）−６〔（Ｒ）−１−ターシヤリ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕−２−〔（2S）
−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
ピロリジン−２−イルメチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例９により得たイリド体1.2ｇを無水トル
エン80mlに溶解し、90〜100℃にて触媒量のハイ
ドロキノンの存在下20時間加熱撹拌する。冷後溶
媒を留去して、シクロヘキサン：酢酸エチル＝
２：１の系にてRf＝0.3の部分をシリカゲルラピ
ツトクロマトグラフイーにより分離精製して、所
望の首記化合物390mgを得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 0.04（CH3，ｓ）、0.07（CH3，ｓ）、0.83
（tBu）、1.23（CH3，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜
2.1（4H）、3.1〜3.8（5H）、4.0〜4.4（2H）、
5.17（2H，ｓ）、5.23（2H，AB型、Ｊ＝14
Hz）、5.58（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.3〜8.25
（4H） 実施例 ５ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル 参考例10にて得たペネム誘導体370mgを20mlの
テトラヒドロフランに溶解し、ついで氷冷下0.3
mlの酢酸、さらに883mgの四ブチルアンモニウム
フルオライド三水和物を加え、氷水浴をとりのぞ
き25℃にて16時間撹拌する。酢酸エチルを加え有
機層を水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒留去後、シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：
２系にてRf＝0.3近辺の所望のヒドロキシ体をラ
ピツトクロマトにて分離精製して、首記物質282
mg（92％）を得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.33（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.7〜2.05（4H）、
3.42（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.2〜3.8（2H）、
4.0〜4.4（2H）、5.17（2H）、5.25（2H，AB型、
Ｊ＝14Hz）、5.50（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.35
〜8.3（4H） 実施例 ６ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2S）−ピロリジン−２−イルメチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸 実施例13により得たヒドロキシペネム誘導体
282mgをテトラヒドロフラン12mlに溶解し0.1Mり
ん酸緩衝液（PH7.04）12ml、ついで10％パラジウ
ム−炭素触媒570mgを加え、水素雰囲気中室温で
５時間撹拌する。触媒をろ過し更に上記緩衝液に
てよく洗浄する。ろ液を酢酸エチルにて２回洗浄
し、水層部を減圧下低温にて約２mlにする。ダイ
アイオンHP20AG（100〜200メツシユ、三菱化成
工業株式会社製）100mlをつめたクロマト管にの
せ吸着後、蒸留水ついで２％アセトン水、次に５
％アセトン水で流出させ５％アセトン水の部分よ
り所望の首記ペネム化合物の画分を得る。集めた
画分を凍結乾燥して、所望の首記ペネム化合物80
mgを得た。
NMRスペクトル（D2O）δ： 1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.3（4H）、
2.9〜3.5（4H）、3.6〜4.4（2H）、5.68（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz）、（DSS外部基準） 実施例 ７ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2R）−ピロリジン−２−イルメチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸 Ｄ−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
プロリンより参考例２により対応するホモチオプ
ロリン誘導体を得、参考例７〜10、実施例５，６
のＬ体の場合と同様の反応操作により所望の首記
化合物を得た。
NMRスペクトル（D2O）δ： 1.33（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.3（4H）、
2.9〜3.5（4H）、3.6〜4.4（2H）、5.64（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz）（DSS外部基準） 参考例 11 （3S，4R）−４−〔（2S）−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−アゼチジン−２−イル
メチルカルボニルチオ〕−３−〔（Ｒ）−１−ター
シヤリ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−オキソ−アゼチジン 参考例２に準じて反応を行ない、Ｌ−２−アゼ
チジンカルボン酸よりチオ酢酸誘導体を合成し
た。ついで参考例７に準じて３−アセトキシアゼ
チジノン誘導体と反応させ、所望の首記化合物を
得た。
融点 143℃ 元素分析 C24H35N3O7SSiとして 計算値：Ｃ，53.61；Ｈ，6.56；Ｎ，7.81 実測値：Ｃ，54.08；Ｈ，6.58；Ｎ，7.76 実施例 ８ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2S）−ピロリジン−２−イルメチ
ル〕−２−ペネム−３−カルボン酸 実施例16により得たアゼチジノン誘導体を用
い、参考例８〜10、実施例５，６と全く同様の操
作により、所望の首記化合物を得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.40（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.8〜2.2（2H）、
2.9〜3.5（4H）、3.6〜4.4（2H）、5.68（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz） 実施例 ９ （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（2R，Ｓ）−ピペリジン−２−イル
メチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸 DL−ピペリジンカルボン酸より参考例２によ
り合成したチオ酢酸誘導体を用い参考例７〜10、
実施例５，６と全く同様の実験操作により、所望
の首記化合物を得た。
NMRスペクトル（D2O）δ： 1.25（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.5〜2.5（6H）、
2.9〜3.4（4H）、3.6〜4.4（2H）、5.60（1H，ｄ，
Ｊ＝1.5Hz） 参考例 12 （3S，4R）−４−〔（4R−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−チアゾリジン−４−イ
ルメチルカルボニルチオ〕−３−〔（Ｒ）−１−タ
ーシヤリ−ブチルジメチル シリルオキシエチ
ル〕−２−オキソ−アゼチジン Ｌ−チオプロリンより参考例２に準じて合成し
たチオ酢酸誘導体を用い参考例７と同様にして３
−アセトキシアゼチジノン誘導体と反応させる事
により、所望の首記化合物を得た。
融点 122℃ NMRスペクトル（CDCl3）δ： 0.09（CH3×２）、0.89（tBu）、1.20（CH3，ｄ，
Ｊ＝6.5Hz）、2.8〜3.4（5H）、4.0〜4.8（3H）、
5.21（2H，ｓ）、5.28（1H，ｄ，Ｊ＝2.5Hz）、
6.5（NH）、7.4〜8.3（4H） （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ターシヤリ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル〕−２−〔（4R）
−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−チ
アゾリジン−４−イルメチル〕−２−ペネム−３
−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル 参考例12により得たアゼチジノン誘導体１ｇと
800mgのｐ−ニトロベンジルグリオキシレートか
ら参考例８と同様にしてアミナール体１ｇ（73.5
％）を合成する。次いでこのアミール体を0.14ml
のチオニルクロリドと0.23mlの２，６−ルチジン
を用いクロル体となし、更に１ｇのトリフエニル
ホスフインと0.46mlの２，６−ルチジンにより40
〜50℃でイリド体を合成する。シクロヘキサン：
酢酸エチル＝２：１の系にて粗イリド体を精製し
イリド体１ｇ（76％）を得る。かくして得たイリ
ド体を100mlのトルエンに溶解し、触媒量のハイ
ドロキノンの存在下100℃にて10時間撹拌し、参
考例10に準じて精製して所望の首記ペネム化合物
418mgを得た。
シリカゲル薄層クロマトグラフイーRf＝0.4（シ
クロヘキサン：酢酸エチル＝２：１） IRスペクトル（liquid）νcm-1 1780，1700 NMRスペクトル（CDCl3）δ： 0.04（CH3）、0.08（CH3）、0.82（tBu）、1.23
（CH3，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、2.7〜3.4（5H）、3.70
（1H，dd，Ｊ＝４及び２Hz）、4.1〜4.7（3H）、
5.20（2H，ｓ）、5.25（2H，AB型、Ｊ＝14
Hz）、5.52（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.35〜8.3
（8H） 実施例 10 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
２−〔（4R）−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−チアゾリジン−４−イルメチル〕−
２−ペネム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベン
ジルエステル 参考例13により得たペネム誘導体410mgを40ml
の無水テトラヒドロフランに溶解し、ついで330
mgの酢酸と四ブチルアンモニウムフルオライド、
三水和物１ｇを氷冷下加える。氷浴を取り除き、
25℃にて反応液を20時間撹拌する。酢酸エチルを
加え水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶
媒留去後、反応生成物を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーにて分離精製し、ベンゼン：酢
酸エチル＝３：１の系でRr＝0.18の部分を抽出
し、所望の首記化合物310mgを得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δ： 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、2.6〜3.4（5H）、
3.67（1H，dd，Ｊ＝６及び1.5Hz）、4.0〜4.8
（3H）、5.29（2H，dd，Ｊ＝14Hz）、5.16（2H，
ｓ）、5.42（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）、7.3〜8.2
（8H） 実施例 11 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−２−〔（4R）−チアゾリジン−４−イルメ
チル〕−２−ペネム−３−カルボン酸 実施例10により得たヒドロキシペネム誘導体
310mgをテトラヒドロフラン15ml及び0.1Mりん酸
緩衝液（PH7.04）15mlにとかし、10％パラジウム
−炭素触媒620mgを加え、25℃にて水素雰囲気中
20時間撹拌する。触媒をろ過し、緩衝液にて洗浄
後ろ液を酢酸エチルにて２回洗浄後、水層部を減
圧下７mlにする。ダイヤイオン120mlにて実施例
６に準じて、生成物を分離精製して、所望の首記
化合物90mgを得た。
NMRスペクトル（D2O）δ： 1.35（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、2.9〜3.7（3H）、
3.8〜4.5（4H）、5.66（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）
（DSS外部基準）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は１位に水酸基を有する低級アル
    キル基を示し、R2は環内に硫黄原子を含むか若
    しくは含まない５員環乃至６員環を形成する環状
    アミノ基を示し、R3は水素原子または生物学的
    活性エステル残基を示し、Ａは単結合または低級
    アルキレン基を示す。］を有するペネム誘導体お
    よびその薬学上許容される塩。
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