JPH03109393A - カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規なカルボン酸アミド誘導体に関する。
従来の技術
本発明のカルボン酸アミド誘導体は、文献未載の新規化
合物である。
合物である。
発明が解決しようとする問題点
本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を提
供することを目的とする。
供することを目的とする。
問題点を解決するための手段
本発明によれば下記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン
酸アミド誘導体が提供される。
酸アミド誘導体が提供される。
（Ｉ）
〔式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、低級アルキル
基、置換基としてハロゲン原子、カルバモイル基、Ｎ−
（低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（シクロアルキ
ル）カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低
級アルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有する
ことのあるＮ−（フェニル）カルバモイル基、Ｎ−（フ
ェニル低級アルキル）カルバモイル基、低級アルカノイ
ル基、ベンゾイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基
、フェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルピ
ペラジニルカルボニル基、（フェニル低級アルキル）ピ
ペラジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及
びスルファモイル基から選ばれる基の１〜３個を有する
ことのあるフェニル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基、置換基としてハロゲン原子、低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基の
１〜３個を有することのあるピリジル基、Ｎ〜フェニル
アミノ基、置換基としてハロゲン原子を有することのあ
るナフチル基、ピリミジニル基、置換基として低級アル
キル基を有することのあるイソオキサシリル基又はＮ−
フタラジニルアミノ基を示すが、或いは互いに結合して
之等が結合している窒素原子と共にインドリン−１−イ
ル基、置換基としてハロゲン原子を有することのある１
、２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１
．２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基
、２位又は３位にフェニル基を有することのある２、３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イ
ル基又はベンゼン環上にハロゲン原子を置換基として有
することのあるフェノチアジン−１０−イル基を形成す
る基を示す。但し上記Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子で
あってはならず、また一方が低級アルキル基の場合、他
方は置換基としてハロゲン原子とベンゾイル基とを有す
るフェニル基を示し、一方が置換基としてハロゲン原子
を有するフェニル基の場合、他方は低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基を示し、更に一方がフェニル基の
場合、他方はＮ−フェニルアミノ基を示すものとする。
基、置換基としてハロゲン原子、カルバモイル基、Ｎ−
（低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（シクロアルキ
ル）カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低
級アルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有する
ことのあるＮ−（フェニル）カルバモイル基、Ｎ−（フ
ェニル低級アルキル）カルバモイル基、低級アルカノイ
ル基、ベンゾイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基
、フェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフィニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルピ
ペラジニルカルボニル基、（フェニル低級アルキル）ピ
ペラジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及
びスルファモイル基から選ばれる基の１〜３個を有する
ことのあるフェニル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基、置換基としてハロゲン原子、低級アルコキ
シ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基の
１〜３個を有することのあるピリジル基、Ｎ〜フェニル
アミノ基、置換基としてハロゲン原子を有することのあ
るナフチル基、ピリミジニル基、置換基として低級アル
キル基を有することのあるイソオキサシリル基又はＮ−
フタラジニルアミノ基を示すが、或いは互いに結合して
之等が結合している窒素原子と共にインドリン−１−イ
ル基、置換基としてハロゲン原子を有することのある１
、２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、１
．２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基
、２位又は３位にフェニル基を有することのある２、３
−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イ
ル基又はベンゼン環上にハロゲン原子を置換基として有
することのあるフェノチアジン−１０−イル基を形成す
る基を示す。但し上記Ｒ１及びＲ２は同時に水素原子で
あってはならず、また一方が低級アルキル基の場合、他
方は置換基としてハロゲン原子とベンゾイル基とを有す
るフェニル基を示し、一方が置換基としてハロゲン原子
を有するフェニル基の場合、他方は低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基を示し、更に一方がフェニル基の
場合、他方はＮ−フェニルアミノ基を示すものとする。
Ｒ３は低級アルキル基を示す。Ｘは酸素原子又は硫黄原
子を示す。〕 上記一般式（Ｉ）において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
子を示す。〕 上記一般式（Ｉ）において示される各基としては、具体
的にはそれぞれ以下の各基を例示できる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等を例示できる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル基等を例示できる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、α
−フェネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル
、４−フェニルブチル、１．１−ジメチル−２−フェニ
ルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシ
ル基等を例示できる。
−フェネチル、β−フェネチル、３−フェニルプロピル
、４−フェニルブチル、１．１−ジメチル−２−フェニ
ルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシ
ル基等を例示できる。
Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル基としては、例えば
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ
−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ
−（ｔ−ブチルカルバモイル）、Ｎ−ペンチルカルバモ
イル、Ｎ−へキシルカルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ
−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ
−（ｔ−ブチルカルバモイル）、Ｎ−ペンチルカルバモ
イル、Ｎ−へキシルカルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−（シクロアルキル）カルバモイル基としては、例え
ばＮ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロブチル
カルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−
シクロへキシルカルバモイル、Ｎ−シクロへブチルカル
バモイル、Ｎ−シクロオクチルカルバモイル基等を例示
できる。
ばＮ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロブチル
カルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−
シクロへキシルカルバモイル、Ｎ−シクロへブチルカル
バモイル、Ｎ−シクロオクチルカルバモイル基等を例示
できる。
フェニル環上にハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級
アルキル基を置換基として有することのあるＮ−（フェ
ニル）カルバモイル基としては、例えばフェニルカルバ
モイル、０−クロロフェニルカルバモイル、ｍ−クロロ
フェニルカルバモイル、Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）カ
ルバモイル、Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）カルバモイル
、Ｎ−（ｐ−フルオロフェニル）カルバモイル、Ｎ（０
−メトキシフェニル）カルノくモイル、Ｎ−（ｍ−メト
キシフェニル）カルバモイル、Ｎ（ｐ−メトキシフェニ
ル）カル／くモイル、Ｎ−（０−エトキシフェニル）カ
ルノくモイル、Ｎ−（ｍ−プロポキシフェニル）カルノ
くモイル、Ｎ−（ｐ−ブトキシフェニル）カルバモイル
、Ｎ−（０−ペンチルオキシフェニル）カルノくモイル
、Ｎ−（ｍ−ヘキシルオキシフェニル）カルノくモイル
、Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）カルノくモイル、Ｎ−（
ｍ−メチルフェニル）カルノ（モイル、Ｎ−（ｐ−メチ
ルフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ｐ−エチルフェニル
）カルバモイル、Ｎ−（ｍ−プロピルフェニル）カルバ
モイル、Ｎ−（ｐ−ブチルフェニル）カルバモイル、Ｎ
−（ｐ−ペンチルフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ｐ−
へキシルフェニル）カルバモイル基等を例示できる。
アルキル基を置換基として有することのあるＮ−（フェ
ニル）カルバモイル基としては、例えばフェニルカルバ
モイル、０−クロロフェニルカルバモイル、ｍ−クロロ
フェニルカルバモイル、Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）カ
ルバモイル、Ｎ−（ｐ−ブロモフェニル）カルバモイル
、Ｎ−（ｐ−フルオロフェニル）カルバモイル、Ｎ（０
−メトキシフェニル）カルノくモイル、Ｎ−（ｍ−メト
キシフェニル）カルバモイル、Ｎ（ｐ−メトキシフェニ
ル）カル／くモイル、Ｎ−（０−エトキシフェニル）カ
ルノくモイル、Ｎ−（ｍ−プロポキシフェニル）カルノ
くモイル、Ｎ−（ｐ−ブトキシフェニル）カルバモイル
、Ｎ−（０−ペンチルオキシフェニル）カルノくモイル
、Ｎ−（ｍ−ヘキシルオキシフェニル）カルノくモイル
、Ｎ−（ｏ−メチルフェニル）カルノくモイル、Ｎ−（
ｍ−メチルフェニル）カルノ（モイル、Ｎ−（ｐ−メチ
ルフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ｐ−エチルフェニル
）カルバモイル、Ｎ−（ｍ−プロピルフェニル）カルバ
モイル、Ｎ−（ｐ−ブチルフェニル）カルバモイル、Ｎ
−（ｐ−ペンチルフェニル）カルバモイル、Ｎ−（ｐ−
へキシルフェニル）カルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−（フェニル低級アルキル）カルノくモイル基として
は、例えばＮ−（ベンジル）カルノくモイル、Ｎ−（α
−フェネチル）カルバモイル、Ｎ−（β−フェネチル）
カルバモイル、Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモ
イル、Ｎ−（４−フェニルブチル）カルバモイル、Ｎ−
（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル、Ｎ−（５−フェニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−
（６−フェニルヘキシル）カルバモイル基等を例示でき
る。
は、例えばＮ−（ベンジル）カルノくモイル、Ｎ−（α
−フェネチル）カルバモイル、Ｎ−（β−フェネチル）
カルバモイル、Ｎ−（３−フェニルプロピル）カルバモ
イル、Ｎ−（４−フェニルブチル）カルバモイル、Ｎ−
（１，１−ジメチル−２−フェニルエチル）カルバモイ
ル、Ｎ−（５−フェニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−
（６−フェニルヘキシル）カルバモイル基等を例示でき
る。
低級アルカノイル基としては、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル基等を例示できる。
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
基等を例示できる。
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
基等を例示できる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子を例示できる。
、沃素原子を例示できる。
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基としては、例えばＮ、
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ
、Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル
アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−へキシルアミノ基等を例示で
きる。
Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ
、Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ
−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチル
アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−へキシルアミノ基等を例示で
きる。
低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメチルス
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキ
シルスルフィニル基等を例示できる。
ルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ
ル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキ
シルスルフィニル基等を例示できる。
フェニルピペラジニルカルボニル基としては、例えば２
−フェニルピペラジニルカルボニル、３−フェニルピペ
ラジニルカルボニル、４−フェニルピペラジニルカルボ
ニル基等を例示できる。
−フェニルピペラジニルカルボニル、３−フェニルピペ
ラジニルカルボニル、４−フェニルピペラジニルカルボ
ニル基等を例示できる。
（フェニル低級アルキル）ピペラジニルカルボニル基と
しては、例えば２−（ベンジル）ピペラジニルカルボニ
ル、３−（ベンジル）ピペラジニルカルボニル、４−（
ベンジル）ピペラジニルカルボニル、４−（α−フェネ
チル）ピペラジニルカルボニル、４−（β−フェネチル
）ピペラジニルカルボニル、４−（４−フェニルブチル
）ピペラジニルカルボニル、４− （６−フェニルヘキ
シル）ピペラジニルカルボニル基等を例示できる。
しては、例えば２−（ベンジル）ピペラジニルカルボニ
ル、３−（ベンジル）ピペラジニルカルボニル、４−（
ベンジル）ピペラジニルカルボニル、４−（α−フェネ
チル）ピペラジニルカルボニル、４−（β−フェネチル
）ピペラジニルカルボニル、４−（４−フェニルブチル
）ピペラジニルカルボニル、４− （６−フェニルヘキ
シル）ピペラジニルカルボニル基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、２−（エトキシカルボニル）エチル、３−（エト
キシカルボニル）プロピル、４−（エトキシカルボニル
）ブチル、５−（エトキシカルボニル）ペンチル、６−
（エトキシカルボニル）ヘキシル、２−（４−ブトキシ
カルボニル）エチル、６−（ヘキシルオキシカルボニル
）メチル基等を例示できる。
えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、２−（エトキシカルボニル）エチル、３−（エト
キシカルボニル）プロピル、４−（エトキシカルボニル
）ブチル、５−（エトキシカルボニル）ペンチル、６−
（エトキシカルボニル）ヘキシル、２−（４−ブトキシ
カルボニル）エチル、６−（ヘキシルオキシカルボニル
）メチル基等を例示できる。
置換基としてハロゲン原子を有することのあるナフチル
基にはα−ナフチル、β−ナフチル、２−クロロ−１−
ナフチル、１−クロロ−２−ナフチル、４−クロロ−１
−ナフチル、５−クロロ−１−ナフチル、７−クロロ−
１−ナフチル、２ブロモ−１−ナフチル、４−プロコモ
ー２−ナフチル、８−ブロモ−２−ナフチル、４−フル
オロ−１−ナフチル基等を例示できる。
基にはα−ナフチル、β−ナフチル、２−クロロ−１−
ナフチル、１−クロロ−２−ナフチル、４−クロロ−１
−ナフチル、５−クロロ−１−ナフチル、７−クロロ−
１−ナフチル、２ブロモ−１−ナフチル、４−プロコモ
ー２−ナフチル、８−ブロモ−２−ナフチル、４−フル
オロ−１−ナフチル基等を例示できる。
ピリミジニル基には２−ピリミジニル、４−ピリミジニ
ル、５−ピリミジニル及び６−ピリミジニル基が包含さ
れる。
ル、５−ピリミジニル及び６−ピリミジニル基が包含さ
れる。
Ｎ−フタラジニルアミノ基にはＮ−（１−フタラジニル
）アミノ、Ｎ−（５−フタラジニル）アミノ及びＮ−（
６−フタラジニル）アミノ基が包含される。
）アミノ、Ｎ−（５−フタラジニル）アミノ及びＮ−（
６−フタラジニル）アミノ基が包含される。
置換基としてハロゲン原子を有することのある１、２．
３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル基としては、
例えば１．２，３．４−ｈテラヒドロキノリン−１−イ
ル、３−クロロ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル、４−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−１−イル、５−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−クロロ−１゜
２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル、３−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−１−イル、４−ブロモ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、５−ブロモ−１，
２，３゜４−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−ブ
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１イル
、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−１−イル、８−ブロモ−１，２゜３．４−テトラヒド
ロキノリン−１−イル、５−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、８−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル等を例
示できる。
３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル基としては、
例えば１．２，３．４−ｈテラヒドロキノリン−１−イ
ル、３−クロロ−１，２゜３．４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル、４−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−１−イル、５−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−クロロ−１゜
２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、７−ク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−１−イル、３−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−１−イル、４−ブロモ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、５−ブロモ−１，
２，３゜４−テトラヒドロキノリン−１−イル、６−ブ
ロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１イル
、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−１−イル、８−ブロモ−１，２゜３．４−テトラヒド
ロキノリン−１−イル、５−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、８−フルオロ−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル等を例
示できる。
置換基として低級アルキル基を有することのあるイソオ
キサシリル基としては、３−イソオキサシリル、４−イ
ソオキサシリル、５−イソオキサシリル基の他、例えば
５−メチル−３−イソオキサシリル、５−メチル−４−
イソオキサシリル、５−プロピル−３−イソオキサシリ
ル、４−へキシル−３−イソオキサシリル、４−メチル
−３−イソオキサシリル、４−エチル−５−イソオキサ
シリル基等を例示できる。
キサシリル基としては、３−イソオキサシリル、４−イ
ソオキサシリル、５−イソオキサシリル基の他、例えば
５−メチル−３−イソオキサシリル、５−メチル−４−
イソオキサシリル、５−プロピル−３−イソオキサシリ
ル、４−へキシル−３−イソオキサシリル、４−メチル
−３−イソオキサシリル、４−エチル−５−イソオキサ
シリル基等を例示できる。
置換基としてハロゲン原子、カルバモイル基、Ｎ−（低
級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（シクロヘキシル）
カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有すること
のあるＮ−（フェニル）カルバモイル基、Ｎ−（フェニ
ル低級アルキル）カルバモイル基、低級アルカノイル基
、ベンゾイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、フ
ェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルピペラ
ジニルカルボニル基、（フェニル低級アルキル）ピペラ
ジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及びス
ルファモイル基から選ばれる基の１〜３個を有すること
のあるフェニル基としては、フェニル基の他、例えば４
−ブロモ−２−カルバモイルフェニル、４−クロロ−３
−力ルバモイルフェニル、３−ブロモ−５−カルバモイ
ルフェニル、３．４−ジブロモ−５−カルバモイルフェ
ニル、４−クロロ−２−（Ｎ−ノー１−ルカルバモイル
）フェニル、５−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フェニル、６−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェニル、６−ブロモ−２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）フエニ／Ｉｚ、４−１０ロー２−（Ｎ−シク
ロへキシルカルバモイル）フェニル、４−ブロモ−２−
（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）フェニル、４−ク
ロロ−２−（Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）カルバモイル
）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（ｐ−クロロフェ
ニル）カルバモイル）フェニル、４−クロロ−２−（Ｎ
−（ｏ−メトキシフェニル）カルバモイル）フェニル、
４−ブロモ−２（Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル）カルバ
モイル）フェニル、４−クロロ−２−（Ｎ−（ｐ−メト
キシフェニル）カルバモイル）フェニル、４−クロロ−
２−（Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）カルバモイル）フェ
ニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）
カルバモイル）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（ｏ
−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル、４−クロ
ロ−２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニル、４−
ブロモ−２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニル、
４−ブロモ−２−（Ｎ−（β−フェネチル）カルバモイ
ル）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（α−フェネチ
ル）カルバモイル）フェニル、３−ブロモー４−クロロ
−５−カルバモイルフェニル、４−ブロモ−２−アセチ
ルフェニル、３−ブロモ−２−アセチルフェニル、４−
クロロ−２−プロピオニルフェニル、２−ブロモ−４−
バレリルフェニル、２−ブロモ−４−アセチルフェニル
、２−クロロ−５−アセチルフェニル、４−ブロモ−２
−ベンゾイルフェニル、５−ブロモ−３−ベンゾイルフ
ェニル、４−ブロモ−２，６−ジベンシイルフエニ／ｌ
／、４−クロロ−５−ブロモ−２−ベンゾイルフェニル
、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフ
ェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−（フェニル
チオ）フェニル、３−（フェニルチオ）フェニル、４−
（フェニルチオ）フェニル、２．３−ジブロモ−４−（
フェニルチオ）フェニル、２−（メチルチオ）フェニル
、３−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルチオ）フ
ェニル、４−（ブチルチオ）フェニル、２−メチルスル
フィニルフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、
３−フェニルスルフィニルフェニル、４−フェニルスル
フィニルフェニル、４−クロロ−２−（４−フェニルピ
ペラジニルカルボニル）フェニル、４−ブロモ−２−（
４−フェニルピペラジニルカルボニル）フェニル、４−
クロロ−２−（４−ベンジルピペラジニルカルボニル）
フェニル、４−ブロモ−２−（４−ベンジルピペラジニ
ルカルボニル）フェニル、４−クロロ−２−（ピペリジ
ニルカルボニル）フェニル、４−ブロモ−２−（ピペリ
ジニルカルボニル）フェニル、２−スルファモイルフェ
ニル、３−スルファモイルフェニル、４−スルファモイ
ルフェニル、２−ベンゾイルフェニル、３−ベンゾイル
フェニル、４−ベンゾイルフェニル、２−アセチルフェ
ニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、
４−プロピオニルフェニル、３−バレリルフェニル、４
−クロロ−２−ベンゾイルフェニル、３−クロロ−２−
ベンゾイルフェニル、３−クロロ−５−ベンゾイルフェ
ニル基等を例示できる。
級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（シクロヘキシル）
カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有すること
のあるＮ−（フェニル）カルバモイル基、Ｎ−（フェニ
ル低級アルキル）カルバモイル基、低級アルカノイル基
、ベンゾイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、フ
ェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、フェニルスルフィニル基、フェニルピペラ
ジニルカルボニル基、（フェニル低級アルキル）ピペラ
ジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基及びス
ルファモイル基から選ばれる基の１〜３個を有すること
のあるフェニル基としては、フェニル基の他、例えば４
−ブロモ−２−カルバモイルフェニル、４−クロロ−３
−力ルバモイルフェニル、３−ブロモ−５−カルバモイ
ルフェニル、３．４−ジブロモ−５−カルバモイルフェ
ニル、４−クロロ−２−（Ｎ−ノー１−ルカルバモイル
）フェニル、５−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フェニル、６−クロロ−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−メチルカルバ
モイル）フェニル、６−ブロモ−２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）フエニ／Ｉｚ、４−１０ロー２−（Ｎ−シク
ロへキシルカルバモイル）フェニル、４−ブロモ−２−
（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）フェニル、４−ク
ロロ−２−（Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）カルバモイル
）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（ｐ−クロロフェ
ニル）カルバモイル）フェニル、４−クロロ−２−（Ｎ
−（ｏ−メトキシフェニル）カルバモイル）フェニル、
４−ブロモ−２（Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル）カルバ
モイル）フェニル、４−クロロ−２−（Ｎ−（ｐ−メト
キシフェニル）カルバモイル）フェニル、４−クロロ−
２−（Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）カルバモイル）フェ
ニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（ｐ−メチルフェニル）
カルバモイル）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（ｏ
−メチルフェニル）カルバモイル）フェニル、４−クロ
ロ−２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニル、４−
ブロモ−２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）フェニル、
４−ブロモ−２−（Ｎ−（β−フェネチル）カルバモイ
ル）フェニル、４−ブロモ−２−（Ｎ−（α−フェネチ
ル）カルバモイル）フェニル、３−ブロモー４−クロロ
−５−カルバモイルフェニル、４−ブロモ−２−アセチ
ルフェニル、３−ブロモ−２−アセチルフェニル、４−
クロロ−２−プロピオニルフェニル、２−ブロモ−４−
バレリルフェニル、２−ブロモ−４−アセチルフェニル
、２−クロロ−５−アセチルフェニル、４−ブロモ−２
−ベンゾイルフェニル、５−ブロモ−３−ベンゾイルフ
ェニル、４−ブロモ−２，６−ジベンシイルフエニ／ｌ
／、４−クロロ−５−ブロモ−２−ベンゾイルフェニル
、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフ
ェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−（フェニル
チオ）フェニル、３−（フェニルチオ）フェニル、４−
（フェニルチオ）フェニル、２．３−ジブロモ−４−（
フェニルチオ）フェニル、２−（メチルチオ）フェニル
、３−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルチオ）フ
ェニル、４−（ブチルチオ）フェニル、２−メチルスル
フィニルフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、
３−フェニルスルフィニルフェニル、４−フェニルスル
フィニルフェニル、４−クロロ−２−（４−フェニルピ
ペラジニルカルボニル）フェニル、４−ブロモ−２−（
４−フェニルピペラジニルカルボニル）フェニル、４−
クロロ−２−（４−ベンジルピペラジニルカルボニル）
フェニル、４−ブロモ−２−（４−ベンジルピペラジニ
ルカルボニル）フェニル、４−クロロ−２−（ピペリジ
ニルカルボニル）フェニル、４−ブロモ−２−（ピペリ
ジニルカルボニル）フェニル、２−スルファモイルフェ
ニル、３−スルファモイルフェニル、４−スルファモイ
ルフェニル、２−ベンゾイルフェニル、３−ベンゾイル
フェニル、４−ベンゾイルフェニル、２−アセチルフェ
ニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、
４−プロピオニルフェニル、３−バレリルフェニル、４
−クロロ−２−ベンゾイルフェニル、３−クロロ−２−
ベンゾイルフェニル、３−クロロ−５−ベンゾイルフェ
ニル基等を例示できる。
置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基及び低級
アルコキシカルボニル基から選ばれる基の１〜３個を有
することのあるピリジル基としては、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル基の他、６−クロロ−２−ピ
リジル、５−クロロ−２−ピリジル、３−ブロモ−４−
ピリジル、５−ブロモ−２−ピリジル、３−ヨード−２
−ピリジル、４−フルオロ−２−ピリジル、２，６−ジ
プロモー３−ピリジル、２−クロロ−３−ブロモ−４−
ピリジル、２．４．６−１リブロモ−３−ピリジル、２
−メトキシ−５−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジ
ル、４−メトキシ−５−ピリジル、２−メトキシ−４−
ピリジル、２−エトキシ−５−ピリジル、４−ブトキシ
−５−ピリジル、２−へキシルオキシ−５−ピリジル、
５−メトキシカルボニル−２−ピリジル、５−メトキシ
カルボニル−３−ピリジル、５−エトキシカルボニル−
２−ピリジル、５−ペンチルオキシカルボニル−２−ピ
リジル基等を例示できる。
アルコキシカルボニル基から選ばれる基の１〜３個を有
することのあるピリジル基としては、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル基の他、６−クロロ−２−ピ
リジル、５−クロロ−２−ピリジル、３−ブロモ−４−
ピリジル、５−ブロモ−２−ピリジル、３−ヨード−２
−ピリジル、４−フルオロ−２−ピリジル、２，６−ジ
プロモー３−ピリジル、２−クロロ−３−ブロモ−４−
ピリジル、２．４．６−１リブロモ−３−ピリジル、２
−メトキシ−５−ピリジル、３−メトキシ−５−ピリジ
ル、４−メトキシ−５−ピリジル、２−メトキシ−４−
ピリジル、２−エトキシ−５−ピリジル、４−ブトキシ
−５−ピリジル、２−へキシルオキシ−５−ピリジル、
５−メトキシカルボニル−２−ピリジル、５−メトキシ
カルボニル−３−ピリジル、５−エトキシカルボニル−
２−ピリジル、５−ペンチルオキシカルボニル−２−ピ
リジル基等を例示できる。
上記一般式（Ｉ）で表わされるカルボン酸アミド誘導体
は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治療
剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患（
高脂質血症）の治療及び予防に有用である。
は、優れた脂質低下作用を有しており、高脂質血症治療
剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種疾患（
高脂質血症）の治療及び予防に有用である。
以下、本発明誘導体の製造方法につき詳述すれば、本発
明化合物は種々の方法により製造することができる。そ
の代表的方法としては、下記反応式−１〜−５に示す方
法を例示できる。
明化合物は種々の方法により製造することができる。そ
の代表的方法としては、下記反応式−１〜−５に示す方
法を例示できる。
反応式−１
反応式−３
（ｎ）
（ｍ）
（ｎ）
（ＩＩＩ）
反応式−２
スルホン酸ハライド類
（Ｉａ）
Ｐ（ＯＲ３）２
１
反応式−４
（ＩＶ）
（ＩＩＩ）
（Ｖ）
（ＶＩ）
反応式−５
Ｐ（ＯＲ３）２ （■）
１
（Ｉａ） Ｏ
Ｐ （ＯＲ３）２
１
（Ｉｂ） ０
〔上記反応式−１〜−５に示す各一般式中ＲＩＲ２及び
Ｒ３は前記に同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸誘導体（ｎ
）とアミン類（ＩＩＩ）とを縮合反応させることにより
、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。
Ｒ３は前記に同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。〕 反応式−１に示す方法によれば、カルボン酸誘導体（ｎ
）とアミン類（ＩＩＩ）とを縮合反応させることにより
、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。
上記縮合反応は、一般に適当な溶媒中、縮合剤の存在下
に実施される。ここで用いられる縮合剤としては、従来
公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例と
しては、例えばＮ、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニ
ルリン酸アジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シア
ニドをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利であ
る。また溶媒としては、公知の非プロト、ン性溶媒をい
ずれも用い得、特に好ましいものとしてはＮ、 Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）を例示できる。
に実施される。ここで用いられる縮合剤としては、従来
公知の各種のものをいずれも使用できる。その具体例と
しては、例えばＮ、Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミド、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニ
ルリン酸アジド等を例示でき、上記ジエチルリン酸シア
ニドをトリエチルアミンと共に用いるのが特に有利であ
る。また溶媒としては、公知の非プロト、ン性溶媒をい
ずれも用い得、特に好ましいものとしてはＮ、 Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）を例示できる。
上記反応におけるカルボン酸誘導体（ｎ）とアミン類（
Ｉ［）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜
選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰
量、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。また上記
縮合剤は、カルボン酸誘導体（ＩＩ）に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望ましい
。反応温度条件としては、水冷下〜室温付近の温度が採
用でき、通常的０．５〜２時間程度で反応は完結する。
Ｉ［）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜
選択できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰
量、好ましくは等モル量程度用いるのがよい。また上記
縮合剤は、カルボン酸誘導体（ＩＩ）に対して等モル量
〜過剰量、好ましくは少過剰量用いられるのが望ましい
。反応温度条件としては、水冷下〜室温付近の温度が採
用でき、通常的０．５〜２時間程度で反応は完結する。
反応式−２に示す方法によれば、カルボン酸塩化物誘導
体（ＩＶ）とアミン類（ＩＩＩ）とを反応させることに
より、本発明化合物（Ｉ ａ）を得ることができる。
体（ＩＶ）とアミン類（ＩＩＩ）とを反応させることに
より、本発明化合物（Ｉ ａ）を得ることができる。
上記反応は、一般に適当な溶媒中、脱酸剤の存在下に実
施される。ここで用いられる脱酸剤としては、反応に悪
影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる
。その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジエ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好ましく
例示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ） 、１．４−ジオキサン等の鎖状乃
至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類等を例示できる。
施される。ここで用いられる脱酸剤としては、反応に悪
影響を与えない公知の各種のものをいずれも使用できる
。その具体例としては、例えばトリエチルアミン、ジエ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等の第三級アミン類を好ましく
例示できる。また溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ） 、１．４−ジオキサン等の鎖状乃
至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類等を例示できる。
上記反応におけるカルボン酸塩化物誘導体（ＩＶ）とア
ミン類（ｎｌ）との使用割合は、特に限定されないが、
通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は、通常カルボン酸塩化物誘導体（
ＩＶ）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約０．５
〜１０時間程時間路了する。
ミン類（ｎｌ）との使用割合は、特に限定されないが、
通常後者に対して前者を等モル量〜過剰量用いるのがよ
い。また上記脱酸剤は、通常カルボン酸塩化物誘導体（
ＩＶ）に対して等モル量〜少過剰量用いられるのが好適
である。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれで
も進行するが、通常室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温
度条件を採用して行なわれるのがよく、一般に約０．５
〜１０時間程時間路了する。
反応式−３に示す方法によれば、カルボン酸誘導体（Ｉ
Ｉ）を混合酸無水物として、これとアミン類（ＩＩＩ）
とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉａ）を得
ることができる。
Ｉ）を混合酸無水物として、これとアミン類（ＩＩＩ）
とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉａ）を得
ることができる。
上記混合酸無水物を経る反応は、一般に適当な溶媒中で
、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又は
スルホン酸ハライド類と脱酸剤との共存下に実施される
。ここで用いられるカルボン酸ハライド類及びスルホン
酸ハライド類としては、通常のもの、例えばクロル炭酸
エチル、クロル炭酸イソブチル、ｐ−トルエンスルホン
酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド等を用いるこ
とができ、之等の内ではクロル炭酸エチルが好適である
。脱酸剤としては、反応に悪影響を与えない公知の各種
のものをいずれも使用できる。その具体例としては、ト
リエチルアミン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン等の第三級アミン類を例示できる。また
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エ
ーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１．４−ジオキサン
等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。
、混合酸無水物を形成し得るカルボン酸ハライド類又は
スルホン酸ハライド類と脱酸剤との共存下に実施される
。ここで用いられるカルボン酸ハライド類及びスルホン
酸ハライド類としては、通常のもの、例えばクロル炭酸
エチル、クロル炭酸イソブチル、ｐ−トルエンスルホン
酸クロリド、ベンゼンスルホン酸クロリド等を用いるこ
とができ、之等の内ではクロル炭酸エチルが好適である
。脱酸剤としては、反応に悪影響を与えない公知の各種
のものをいずれも使用できる。その具体例としては、ト
リエチルアミン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン等の第三級アミン類を例示できる。また
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エ
ーテル等の芳香族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、１．４−ジオキサン
等の鎖状乃至環状エーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン
、クロロホルム、四塩化炭素、１゜２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。
上記反応における化合物（ＩＩ）とアミン類（ＩＩＩ）
との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し
て後者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。
との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し
て後者を等モル量〜過剰量用いるのがよい。
また上記カルボン酸ハライド類及びスルホン酸ハライド
類と脱酸剤とは、それぞれ化合物（Ｉｔ）に対して等モ
ル量〜少過剰量用いられるのが好適である。反応は、冷
却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常
室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用して行
なわれるのが望ましく、一般に約０．５〜５時間程度で
終了する。
類と脱酸剤とは、それぞれ化合物（Ｉｔ）に対して等モ
ル量〜少過剰量用いられるのが好適である。反応は、冷
却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行するが、通常
室温付近〜溶媒の還流温度範囲の温度条件を採用して行
なわれるのが望ましく、一般に約０．５〜５時間程度で
終了する。
反応式−４に示す方法によれば、ハロアミド誘導体（Ｖ
）と亜リン酸エステル類（ＶＩ）との反応により、本発
明化合物（Ｉ ａ）を収得できる。
）と亜リン酸エステル類（ＶＩ）との反応により、本発
明化合物（Ｉ ａ）を収得できる。
上記反応は、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒、例
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
ＤＭＦ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒
で行なわれるのが好ましい。
えば低級アルコール類、芳香族乃至脂肪族炭化水素類、
ＤＭＦ等の溶媒中で行なうこともできるが、通常無溶媒
で行なわれるのが好ましい。
該反応におけるへロアミド誘導体（Ｖ）と亜リン酸エス
テル類（ＶＩ）との使用割合は、通常前者に対して後者
を過剰量とするのがよく、反応は通常約１３０〜１８０
℃、好ましくは約１４０〜１５０℃の温度下に実施され
、反応時間は用いる亜リン酸エステル類（ＶＩ）の種類
に応じて異なるが、一般に約０．５〜３時間程度である
。
テル類（ＶＩ）との使用割合は、通常前者に対して後者
を過剰量とするのがよく、反応は通常約１３０〜１８０
℃、好ましくは約１４０〜１５０℃の温度下に実施され
、反応時間は用いる亜リン酸エステル類（ＶＩ）の種類
に応じて異なるが、一般に約０．５〜３時間程度である
。
反応式−５に示す方法によれば、カルボン酸アミド誘導
体（Ｉａ）に三硫化ニリン（■）を反応させることによ
り、本発明化合物（Ｉｂ）を収得できる。
体（Ｉａ）に三硫化ニリン（■）を反応させることによ
り、本発明化合物（Ｉｂ）を収得できる。
上記反応に供されるカルボン酸アミド誘導体（Ｉａ）は
前記反応式−１〜−４に示す方法により得られるもので
あり、該化合物（Ｉａ）と三硫化ニリン（■）との反応
は適当な溶媒中で行なわれる。ここで溶媒としては、一
般には非プロトン性溶媒、例えばピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン等の三級アミン類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニ
トリル等を有利に使用できる。之等の内で特に好ましい
ものとしてはベンゼンとピリジンとの混合溶媒を例示で
き、該混合溶媒における両者の混合比率は、通常前者を
後者に対して約４〜５倍量とするのがよい。
前記反応式−１〜−４に示す方法により得られるもので
あり、該化合物（Ｉａ）と三硫化ニリン（■）との反応
は適当な溶媒中で行なわれる。ここで溶媒としては、一
般には非プロトン性溶媒、例えばピリジン、トリエチル
アミン、ジメチルアニリン等の三級アミン類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニ
トリル等を有利に使用できる。之等の内で特に好ましい
ものとしてはベンゼンとピリジンとの混合溶媒を例示で
き、該混合溶媒における両者の混合比率は、通常前者を
後者に対して約４〜５倍量とするのがよい。
上記反応における化合物（Ｉ ａ）と三硫化ニリン（■
）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択
できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰量、
好ましくは約１．５〜２．５倍モル量とするのがよい。
）との使用割合は、特に限定されず広範囲から適宜選択
できるが、通常前者に対して後者を等モル量〜過剰量、
好ましくは約１．５〜２．５倍モル量とするのがよい。
反応は通常室温〜溶媒の還流温度、好ましくは約７０〜
９０℃程度の温度下に実施され、一般に約２〜１０時開
路度で終了する。
９０℃程度の温度下に実施され、一般に約２〜１０時開
路度で終了する。
上記反応式−１〜−５に示す方法により得られる目的の
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。
本発明化合物は、慣用される分離手段により反応系内よ
り単離され得、また精製され得る。
上記単離、精製手段としては、溶媒抽出法、蒸留法、再
結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー等を採用することができる。
結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー等を採用することができる。
本発明化合物は、通常−船釣な医薬製剤の形態で用いら
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、半開、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、
微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン末
、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、
デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に
応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二
重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦
形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタ
ノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等
を使用できる。半割の形態に成形するに際しては、担体
として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法
に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と
混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調整される。注射剤として調整される場合、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。なお、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有せしめてもよい。
れる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤としては各
種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なも
のとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、半開、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が
挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、
微結晶セルロース、アルギン酸ナトリウム、カンテン末
、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、
デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に
応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二
重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デン
プン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦
形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタ
ノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等
を使用できる。半割の形態に成形するに際しては、担体
として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法
に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と
混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填
して調整される。注射剤として調整される場合、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが
好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤
として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。なお、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有せしめてもよい。
本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量と
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよい。
しては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよい。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。半割は直腸内投与
される。
態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応
じて決定される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は
単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。半割は直腸内投与
される。
上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０５〜８０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日当り体重１ｋｇ
当り約０．０５〜８０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤
は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
実 施 例
以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明化合物の
製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げる
。更に本発明化合物を用いて調製された製剤例を挙げる
。
製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げる
。更に本発明化合物を用いて調製された製剤例を挙げる
。
実施例 １
４−ジェトキシホスフィノイルメチル安息香酸１．３６
ｇ（５ミリモル）と３−アミノ−５−メチルイツオキサ
ゾール０．４９ｇ （５ミリモル）とを、乾燥ＤＭＦ１
５３Ｆ／に溶解させ、水冷撹拌下、この混合物にジエチ
ルリン酸シアニド１．００ｇ（５，５ミリモル）の乾燥
ＤＭＦ２ｚｌ溶液を滴下した。次いでトリエチルアミン
０．５６ｇ（５，５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ３．ｖＡ’
溶液を５分間を要して滴下し、水冷下に３０分間撹拌し
、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物中に水３゜１
１を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄
し、芒硝上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：酢
酸エチル＝１＝１より溶出）し、ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、無色針状晶の４−ジェトキシホスフ
ィノイルメチル−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサシ
リル）べンズアミド０．５３ｇを得た。
ｇ（５ミリモル）と３−アミノ−５−メチルイツオキサ
ゾール０．４９ｇ （５ミリモル）とを、乾燥ＤＭＦ１
５３Ｆ／に溶解させ、水冷撹拌下、この混合物にジエチ
ルリン酸シアニド１．００ｇ（５，５ミリモル）の乾燥
ＤＭＦ２ｚｌ溶液を滴下した。次いでトリエチルアミン
０．５６ｇ（５，５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ３．ｖＡ’
溶液を５分間を要して滴下し、水冷下に３０分間撹拌し
、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物中に水３゜１
１を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄
し、芒硝上で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：酢
酸エチル＝１＝１より溶出）し、ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、無色針状晶の４−ジェトキシホスフ
ィノイルメチル−Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサシ
リル）べンズアミド０．５３ｇを得た。
融点１５１〜１５２℃
実施例 ２〜６
実施例１と同様にして、下記第１表に示す各化合物を得
た。
た。
尚、第１表には前記実施例１で得た化合物も併記する。
第
表
尚、上記第１表に示す実施例６の化合物（性状：油状）
の’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｆ’ ３ 、内部標準：ＴＭ
Ｓ）分析結果（δ値： ｐｐｍ ）は、次の通りであっ
た。
の’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｆ’ ３ 、内部標準：ＴＭ
Ｓ）分析結果（δ値： ｐｐｍ ）は、次の通りであっ
た。
１．２７ （ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｊ−Ｄ２．７−３
．１ （ｍ、２Ｈ） ３．１９ （ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、２ｆ−Ｉ）３．４
−４．０ （ｍ、２Ｈ） ３．８−４．２ （ｍ、４Ｈ） ４．３−５．０ （ｍ、２Ｈ） ７、 １−７． ５ （ｍ、 ８Ｉ−Ｉ）実施例 フ インドリン１．８０ｇ （１５ミリモル）とトリエチル
アミン１．８２ｇ （１８ミリモル）と４−シメチルア
ミノピリジン０．３７ｇ （３モリモル）とを乾燥ジク
ロロメタン３０ｙ／に溶解させ、これに水冷撹拌下に、
４−ジェトキシホスフィノイルメチルベンゾイル クロ
リド５．２１ｇ （１５ミリモル）の乾燥ジクロロメタ
ン３０１１溶液をゆっくり滴下した。室温で１０時間撹
拌した後、反応混合物中に水５０ｚＩｌを加え、クロロ
ホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロ
ロホルム：酢酸エチル＝１：１で溶出）シ、ベンゼン−
ｎ−へキサンより再結晶して、無色結晶の１−（４−ジ
ェトキシホスフィノイルメチルベンゾイル）インドリン
３．９０ｇを得た。
．１ （ｍ、２Ｈ） ３．１９ （ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、２ｆ−Ｉ）３．４
−４．０ （ｍ、２Ｈ） ３．８−４．２ （ｍ、４Ｈ） ４．３−５．０ （ｍ、２Ｈ） ７、 １−７． ５ （ｍ、 ８Ｉ−Ｉ）実施例 フ インドリン１．８０ｇ （１５ミリモル）とトリエチル
アミン１．８２ｇ （１８ミリモル）と４−シメチルア
ミノピリジン０．３７ｇ （３モリモル）とを乾燥ジク
ロロメタン３０ｙ／に溶解させ、これに水冷撹拌下に、
４−ジェトキシホスフィノイルメチルベンゾイル クロ
リド５．２１ｇ （１５ミリモル）の乾燥ジクロロメタ
ン３０１１溶液をゆっくり滴下した。室温で１０時間撹
拌した後、反応混合物中に水５０ｚＩｌを加え、クロロ
ホルムで抽出し、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロ
ロホルム：酢酸エチル＝１：１で溶出）シ、ベンゼン−
ｎ−へキサンより再結晶して、無色結晶の１−（４−ジ
ェトキシホスフィノイルメチルベンゾイル）インドリン
３．９０ｇを得た。
融点９３．０〜９４．５℃
実施例 ８〜２６
実施例７と同様にして、第２表に示す各化合物を得た。
実施例２７
１−（４−ジェトキシホスフィノイルメチルベンゾイル
）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．７７ｇ
（２，０ミリモル）と五硫化ニリン１．０ｇ （４，
６ミリモル）とを、無水ベンゼン２０１１と脱水ピリジ
ン５ｘｌとの混合溶媒に懸濁させ、７時間加熱還流した
。室温まで放冷後、反応混合物を氷水５０１１中に注加
し、水層を４Ｎ塩酸で酸性にしてクロロホルムで抽出し
、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：酢酸
エチル＝１＝１で溶出）シ、ベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、黄色結晶の１−［（４−ジェトキシホス
フィノイルメチルフェニル）チオカルボニル］−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン０．２３ｇを得た。
）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン０．７７ｇ
（２，０ミリモル）と五硫化ニリン１．０ｇ （４，
６ミリモル）とを、無水ベンゼン２０１１と脱水ピリジ
ン５ｘｌとの混合溶媒に懸濁させ、７時間加熱還流した
。室温まで放冷後、反応混合物を氷水５０１１中に注加
し、水層を４Ｎ塩酸で酸性にしてクロロホルムで抽出し
、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム：酢酸
エチル＝１＝１で溶出）シ、ベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶して、黄色結晶の１−［（４−ジェトキシホス
フィノイルメチルフェニル）チオカルボニル］−１，２
，３，４−テトラヒドロキノリン０．２３ｇを得た。
融点９６〜９７℃
実施例２８〜５４
実施例７と同様にして、第２表に示す各化合物を得た。
尚、第２表には上記実施例７及び実施例２７で得られた
各化合物も併記する。
各化合物も併記する。
第 ２
表
薬理試験例 １
７週齢のウィスター系雄性ラットの１群６匹（試験群）
に、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）で
懸濁させた被検化合物を、ゾンデを用いて強制的に３０
０ ｍｇ／ ５ ｙｌ／ ｋｇ／日で２日間経口投与し
た。尚、コントロール群として、０．５％ＣＭＣのみを
投与した群を設けた。
に、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）で
懸濁させた被検化合物を、ゾンデを用いて強制的に３０
０ ｍｇ／ ５ ｙｌ／ ｋｇ／日で２日間経口投与し
た。尚、コントロール群として、０．５％ＣＭＣのみを
投与した群を設けた。
上記最終投与後、２０時間絶食させて採血を行ない、血
漿中のＨＤＬ−ＣをＨＤＬ−ＣキットＮ（日本商事株式
会社製）にて、また中性脂肪をトリグリセライドＧテス
トワコー（和光純薬工業株式会社製）にて、それぞれ測
定した。
漿中のＨＤＬ−ＣをＨＤＬ−ＣキットＮ（日本商事株式
会社製）にて、また中性脂肪をトリグリセライドＧテス
トワコー（和光純薬工業株式会社製）にて、それぞれ測
定した。
得られた各測定値より、１−Ｉ Ｄ Ｌ −Ｃについて
は下式に従い被検化合物投与群のＨＤ Ｌ −Ｃの上昇
率を算出した。
は下式に従い被検化合物投与群のＨＤ Ｌ −Ｃの上昇
率を算出した。
また中性脂肪については、下式に従い被検化合物投与群
の中性脂肪低下率を算出した。
の中性脂肪低下率を算出した。
上記で得られた試験結果を下記第３表に示す。
第 ３ 表
製剤例 １ 錠剤の調製
有効成分として６−ブロモ−１−（４−ジェトキシホス
フィノイルメチルベンゾイル）−１，２゜３．４−テト
ラヒドロキノリン（以下「化合物Ａ」という）を、１錠
当り２５０１１１ｇ含有する錠剤（１０００錠）を、次
の処方により調製した。
フィノイルメチルベンゾイル）−１，２゜３．４−テト
ラヒドロキノリン（以下「化合物Ａ」という）を、１錠
当り２５０１１１ｇ含有する錠剤（１０００錠）を、次
の処方により調製した。
成 分 量（ｇ）化
合物Ａ ２５０乳糖（日本薬局
方晶） ３３．３コーンスターチ（日
本薬局方晶） １６．４カルボキシメチルセルロー
スカル シウム（日本薬局方晶） １２．８メチル
セルロース（日本薬局方晶）６．０ステアリン酸マグネ
シウム （日本薬局方晶）１．５ 全 量 ３２０．０即
ち、上記処方に従い、化合物Ａ１乳糖、コーンスターチ
及びカルボキシメチルセルロースを充分に混合し、メチ
ルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メツシユの
篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に
プレスした。
合物Ａ ２５０乳糖（日本薬局
方晶） ３３．３コーンスターチ（日
本薬局方晶） １６．４カルボキシメチルセルロー
スカル シウム（日本薬局方晶） １２．８メチル
セルロース（日本薬局方晶）６．０ステアリン酸マグネ
シウム （日本薬局方晶）１．５ 全 量 ３２０．０即
ち、上記処方に従い、化合物Ａ１乳糖、コーンスターチ
及びカルボキシメチルセルロースを充分に混合し、メチ
ルセルロース水溶液を用いて顆粒化し、２４メツシユの
篩に通し、ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に
プレスした。
処方例 ２ カプセル剤の調製
有効成分として４−ジェトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）ベンズア
ミド（以下「化合物Ｂ」という）を、１カプセル当り２
５０ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）
を、次の処方により調製した。
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）ベンズア
ミド（以下「化合物Ｂ」という）を、１カプセル当り２
５０ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）
を、次の処方により調製した。
成 分 量（ｇ）化
合物Ｂ ２５０結晶セルロース
（日本薬局方晶）３゜ コーンスターチ（日本薬局方晶）１７ タルク（日本薬局方晶） ２ステアリン
酸マグネシウム （日本薬局方晶） １全
量 ３００即ち、上記処方に
従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるよう
に充分混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラ
チンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。
合物Ｂ ２５０結晶セルロース
（日本薬局方晶）３゜ コーンスターチ（日本薬局方晶）１７ タルク（日本薬局方晶） ２ステアリン
酸マグネシウム （日本薬局方晶） １全
量 ３００即ち、上記処方に
従い各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるよう
に充分混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラ
チンカプセルに充填して、目的のカプセルを得た。
処方例 ３ 顆粒剤の調製
有効成分として４−ジェトキシホスフィノイルメチル−
Ｎ−（４−アセチル−２−ブロモフェニル）ベンズアミ
ド（以下「化合物Ｃ」という）を、１ｇ当り５００ｍｇ
含有する顆粒剤（１０００ｇ）を、次の処方により調製
した。
Ｎ−（４−アセチル−２−ブロモフェニル）ベンズアミ
ド（以下「化合物Ｃ」という）を、１ｇ当り５００ｍｇ
含有する顆粒剤（１０００ｇ）を、次の処方により調製
した。
成 分 量（ｇ）化
合物Ｃ５００ コーンスターチ（日本薬局方晶） ２５０乳糖（日本薬
局方晶） １００結晶セルロース（日本薬
局方晶） １００カルボキシメチルセルロースカル シウム（日本薬局方晶）４０ ヒドロキシプロピルセルロース （日本薬局方晶） １０全
量 ｉｏｏ。
合物Ｃ５００ コーンスターチ（日本薬局方晶） ２５０乳糖（日本薬
局方晶） １００結晶セルロース（日本薬
局方晶） １００カルボキシメチルセルロースカル シウム（日本薬局方晶）４０ ヒドロキシプロピルセルロース （日本薬局方晶） １０全
量 ｉｏｏ。
即ち、上記処方に従い化合物ｃ１コーンスターチ、乳糖
、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースカリ
ウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、５
０℃で２時間乾燥して、目的顆粒剤を得た。
、結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースカリ
ウムを混合した後、混合物にヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液を加えて混練し、押出し造粒機で造粒し、５
０℃で２時間乾燥して、目的顆粒剤を得た。
（以 上）
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子、低級アル
キル基、置換基としてハロゲン原子、カルバモイル基、
Ｎ−（低級アルキル）カルバモイル基、Ｎ−（シクロア
ルキル）カルバモイル基、フェニル環上にハロゲン原子
、低級アルコキシ基、低級アルキル基を置換基として有
することのあるＮ−（フェニル）カルバモイル基、Ｎ−
（フェニル低級アルキル）カルバモイル基、低級アルカ
ノイル基、ベンゾイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノ基、フェニルチオ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、フェニ
ルピペラジニルカルボニル基、（フェニル低級アルキル
）ピペラジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル
基及びスルファモイル基から選ばれる基の１〜３個を有
することのあるフェニル基、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基、置換基としてハロゲン原子、低級アル
コキシ基及び低級アルコキシカルボニル基から選ばれる
基の１〜３個を有することのあるピリジル基、Ｎ−フェ
ニルアミノ基、置換基としてハロゲン原子を有すること
のあるナフチル基、ピリミジニル基、置換基として低級
アルキル基を有することのあるイソオキサゾリル基又は
Ｎ−フタラジニルアミノ基を示すか、或いは互いに結合
して之等が結合している窒素原子と共にインドリン−１
−イル基、置換基としてハロゲン原子を有することのあ
る１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基
、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル基、２位又は３位にフェニル基を有することのある２
，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４
−イル基又はベンゼン環上にハロゲン原子を置換基とし
て有することのあるフェノチアジン−１０−イル基を形
成する基を示す。但し上記Ｒ＾１及びＲ＾２は同時に水
素原子であってはならず、また一方が低級アルキル基の
場合、他方は置換基としてハロゲン原子とベンゾイル基
とを有するフェニル基を示し、一方が置換基としてハロ
ゲン原子を有するフェニル基の場合、他方は低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル基を示し、更に一方がフェ
ニル基の場合、他方はＮ−フェニルアミノ基を示すもの
とする。 Ｒ＾３は低級アルキル基を示す。 Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。〕 で表わされるカルボン酸アミド誘導体。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU37078/89A AU606808B2 (en) | 1988-06-29 | 1989-06-27 | Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
| DE3921188A DE3921188C2 (de) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Carboxamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| IT8967528A IT1235532B (it) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Composti carbossiammidici, procedimenti per la preparazione dei medesimi e composizione farmaceutica contenente i medesimi |
| SE8902326A SE469895B (sv) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Karboxamidföreningar, förfaranden för framställning av dem och farmceutiska kompositioner som innehåller dem |
| CA000604124A CA1339370C (en) | 1988-06-29 | 1989-06-28 | Carboxamide compounds, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
| ES8902301A ES2017820A6 (es) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Procedimiento de preparacion de un derivado de carboxamida. |
| KR1019890009119A KR950006546B1 (ko) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | 카르복사마이드 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 제조방법 |
| GB8914891A GB2220206B (en) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Carboxamide compounds,processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
| CH2429/89A CH678530A5 (ja) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | |
| NL8901652A NL194239C (nl) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Dialkoxyfosfinolmethylbenzamideverbindingen en farmaceutische preparaten, die deze bevatten. |
| CN 89106420 CN1022632C (zh) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | 羧酸酰胺化合物的制备方法 |
| US07/373,837 US4971957A (en) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Carboxamide compounds, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
| FR8908722A FR2633624B1 (fr) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Carboxamide, procedes pour le preparer et composition pharmaceutique le contenant |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16308288 | 1988-06-29 | ||
| JP63-163082 | 1989-06-15 | ||
| JP15278489 | 1989-06-15 | ||
| JP1-152784 | 1989-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03109393A true JPH03109393A (ja) | 1991-05-09 |
| JPH0745508B2 JPH0745508B2 (ja) | 1995-05-17 |
Family
ID=26481598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1160171A Expired - Lifetime JPH0745508B2 (ja) | 1988-06-29 | 1989-06-21 | カルボン酸アミド誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0745508B2 (ja) |
| KR (1) | KR950006546B1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994018212A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic diester derivative |
| WO1997024360A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derives de diester d'acide phosphonique |
| JP2009149602A (ja) * | 2000-12-07 | 2009-07-09 | Cv Therapeutics Inc | Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物 |
| DE212012000278U1 (de) | 2012-06-20 | 2015-01-27 | CosmoCare Ltd. | Kleidungsstück |
| DE202012013149U1 (de) | 2012-06-20 | 2015-08-03 | CosmoCare Ltd. | Kleidungsstück |
-
1989
- 1989-06-21 JP JP1160171A patent/JPH0745508B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-29 KR KR1019890009119A patent/KR950006546B1/ko not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994018212A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic diester derivative |
| KR100296163B1 (ko) * | 1993-02-15 | 2001-11-05 | 오츠까 요시미쯔 | 포스폰산디에스테르유도체 |
| WO1997024360A1 (fr) * | 1995-12-27 | 1997-07-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derives de diester d'acide phosphonique |
| CN1070863C (zh) * | 1995-12-27 | 2001-09-12 | 大塚制药工场株式会社 | 膦酸二酯衍生物 |
| JP2009149602A (ja) * | 2000-12-07 | 2009-07-09 | Cv Therapeutics Inc | Ａｂｃａ−１を上昇させる化合物 |
| DE212012000278U1 (de) | 2012-06-20 | 2015-01-27 | CosmoCare Ltd. | Kleidungsstück |
| DE202012013149U1 (de) | 2012-06-20 | 2015-08-03 | CosmoCare Ltd. | Kleidungsstück |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910000767A (ko) | 1991-01-30 |
| KR950006546B1 (ko) | 1995-06-16 |
| JPH0745508B2 (ja) | 1995-05-17 |
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