JP4275407B2 - 新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4275407B2 JP4275407B2 JP2002534328A JP2002534328A JP4275407B2 JP 4275407 B2 JP4275407 B2 JP 4275407B2 JP 2002534328 A JP2002534328 A JP 2002534328A JP 2002534328 A JP2002534328 A JP 2002534328A JP 4275407 B2 JP4275407 B2 JP 4275407B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystals
- crystal
- formula
- compound represented
- fumarate salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- GRZHTBRSWVCJPO-XSPAADOMSA-N CCCOC([C@H](C)[C@H]([C@H](C)[C@H]([C@]1(C)OC([C@H](C)C(C(C)(C)OC)=O)=C(C)C1)O[C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](C)C[C@@H]1N(C)C(C)C)O[C@@H](C[C@@]1(C)OC)O[C@@H](C)[C@@H]1O)=O Chemical compound CCCOC([C@H](C)[C@H]([C@H](C)[C@H]([C@]1(C)OC([C@H](C)C(C(C)(C)OC)=O)=C(C)C1)O[C@@H]([C@@H]1O)O[C@H](C)C[C@@H]1N(C)C(C)C)O[C@@H](C[C@@]1(C)OC)O[C@@H](C)[C@@H]1O)=O GRZHTBRSWVCJPO-XSPAADOMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の新規な結晶及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）
【化７】
で表される化合物は、特開平６−５６８７３号公報（ＷＯ９３／２４５０９号公報）、特開平９−１００２９１号公報（ＷＯ９７／０６１７７号公報）などに記載されており、消化管運動促進作用を有することが知られている。
この化合物の製造方法は、特開平９−１００２９１号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年、特開平９−１００２９１号公報などに記載されている。
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶としては、従来Ａ形結晶（以下、Ａ形結晶と称する。）、Ｃ形結晶（以下、Ｃ形結晶と称する。）、Ｄ形結晶（以下、Ｄ形結晶と称する。）が知られている。Ａ形結晶、Ｃ形結晶及びＤ形結晶は、いずれも特開平９−１００２９１号公報に記載されており、該公報記載の方法によって得ることができる。
Ａ形結晶は式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ａ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図１のような回折パターンを示す。
Ｃ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルで処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は１：１である。Ｃ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図２のような回折パターンを示す。
Ｄ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルと水との混合溶媒で処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ｄ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図３のような回折パターンを示す。
Ａ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶のうち、Ｄ形結晶は他の結晶に比べて安定性の点で優れているなど医薬品あるいは医薬品原料として優れた品質を有していることが特開平９−１００２９１号公報に記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記のような従来知られている製造方法により得られたＤ形結晶は、晶析溶媒を残留溶媒として多く含み、また乾燥操作によってもその残留溶媒を除去しにくいだけではなく、乾燥時の残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成できないという問題があった。尚、このＤ形結晶における残留溶媒は酢酸エチルであり、毒性が低く、ヒトの健康に及ぼすリスクも低いと考えられる溶媒である（平成１０年３月３０日医薬審第３０７号厚生省医薬安全局審査管理課長通知に添付の「医薬品の残留溶媒ガイドライン」を参照）。しかしながら、そのような溶媒であっても医薬品の原料としては当然ながらその残留量がより少なくなることが望ましいのは言うまでもなく、好ましくは１５００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは１０００ｐｐｍ以下の残留溶媒量を達成することが望まれていた。また、従来の方法により得られたＤ形結晶は粒径が小さく、これを含む錠剤を製造する際に打錠障害を起こしやすいなどの問題も有していた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の従来技術の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、公知の結晶とは異なる、新規な結晶形を有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶を見いだし、この知見に基づき本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化８】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶に関する。
【０００７】
また、本発明は、式（Ｉ）
【化９】
で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒中、２０℃〜４０℃で処理することを特徴とする、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶の製造方法に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化１０】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得られる結晶である、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【０００９】
さらに加えて、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化１１】
で表される化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を経由して得ることを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶の製造方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化１２】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【００１１】
さらに加えて、本発明は、残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化１３】
で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明による、新規な結晶構造を有する式（Ｉ）で表されるエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の結晶（以下、Ｅ形結晶と称する。）は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により、図４のような回折パターンを示す。図４から明らかなように、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを示している。
尚、上述のＸ線回折角は市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば粉末Ｘ線回折装置などの機器を用いて測定することができる。粉末Ｘ線回折の測定原理については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ４７１〜Ｂ４７５、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ６１４〜Ｂ６１９等に詳述されており、一般的に回折角±０．２°程度の誤差は許容される。
また、本願において「乾燥時」とは、乾燥を続けても残留溶媒量が殆ど変化しなくなったときを指し、具体的には乾燥による残留溶媒量の減少が１００ｐｐｍ／ｈｒ未満になったときをいう。
【００１３】
次に、本発明を具体的に説明する。
本発明のＥ形結晶の製造方法においては、例えば、Ｃ形結晶を原料とすることができる。
Ｃ形結晶は、例えば、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することにより得ることができる。
さらに、Ａ形結晶は、例えば、特開平６−５６８７３号公報、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で処理することにより得ることができる。
【００１４】
本発明のＥ形結晶は、Ｃ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で懸濁することにより得ることができる。ここで、Ｃ形結晶は、単離したものを用いてもよいし、溶媒で懸濁したまま用いてもよく、溶媒で懸濁したまま用いるのが好ましい。例えば、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することによりＣ形結晶を得、このＣ形結晶の酢酸エチル懸濁液に水を加えて懸濁することが好ましい。
懸濁に用いる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、通常９８：２〜９５：５、好ましくは９７：３〜９５：５である。懸濁を行う温度は、通常２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。温度を２０℃未満にするとＤ形結晶に転移する傾向にある。懸濁を行う時間は、通常３０分間〜３００分間、好ましくは６０分間〜２４０分間である。
得られたＥ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離する。分離したＥ形結晶は例えば減圧乾燥などにより乾燥するが、減圧乾燥が好ましい。乾燥温度は通常２０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃である。
【００１５】
Ｅ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で、２０℃未満で懸濁することによりＤ形結晶を得ることができる。ここで用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における、酢酸エチルと水の混合比は、９９：１〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は−２０℃〜２０℃が好ましい。懸濁する時間は、通常１時間から１２時間、好ましくは３時間〜１１時間、さらに好ましくは、５時間から１０時間である。
また、Ｅ形結晶から打錠障害を起こしにくい平均粒径の大きさ（好ましくは９０μｍ以上の平均粒径、更に好ましくは１００μｍ以上の平均粒径）を有するＤ形結晶を製造するためには、結晶化の際に用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、９８．１：１．９〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は、１０℃〜２０℃（好ましくは１１℃〜１９℃、更に好ましくは１３℃〜１８℃）で懸濁するのが好ましい。Ｄ形結晶への転化を進めるために又は収率を上げるために、その後引き続いて−２０℃〜１０℃（好ましくは−１５℃〜１０℃）まで冷却して懸濁してもよい。懸濁する時間は、通常で数分間〜２０時間、好ましくは５分間〜４時間、更に好ましくは１０分間〜２時間である。それに引き続く懸濁段階では、通常で数分〜２０時間、好ましくは１時間前後である。
【００１６】
尚、上記に例示したＥ形結晶を製造するための懸濁時間、Ｅ形結晶からＤ形結晶を製造するための懸濁時間及びＥ形結晶から平均粒径の大きなＤ形結晶を製造するための懸濁時間は、それぞれ結晶を生成するために最低限必要となる時間を例示しており、結晶の生成具合により、或いは製造工程の都合により、これ以上の懸濁時間をかけてもよい。
また、Ｅ形結晶を経由してＤ形結晶を製造するに際しては、一旦Ｅ形結晶を取り出すことなく、温度の調節のみで連続的にＣ形結晶からＥ形結晶を経てＤ形結晶を製造することも可能である。
得られたＤ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離し、減圧乾燥などにより乾燥する。乾燥温度は２０℃〜７０℃が好ましい。なお、本発明のＤ形結晶は、構成する化合物分子すべてが（１００％）Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよいし、あるいは構成する化合物分子の一部がＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよい。後者の場合、Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶の含有割合は特に限定されず、残留溶媒の量が１５００ｐｐｍ以下（好ましくは、１０００ｐｐｍ以下）であれば、またはこれに加えて更に打錠障害を起こさない含有量であれば如何なる割合でもよい。
【００１７】
このようにしてＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶は、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、医薬品原体としてより好ましいものである。また、その一部にＥ形結晶を経由して得られたものを含んでいるＤ形結晶も、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、これもまた医薬品原体としてより好ましいものである。
更に、上記の条件により製造された平均粒径の大きなＤ形結晶は、従来の製造方法では得ることができなかったものであり、打錠障害を起こしにくく、医薬品製造に特に有利である。
【００１８】
尚、上述の残留溶媒量は公知の方法を用いて測定可能であり、例えばガスクロマトグラフ法を用いて測定することができる。ガスクロマトグラフ法については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ８３〜Ｂ９４、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ９８〜Ｂ１１４等に詳述されている。ガスクロマトグラフ法による測定誤差は一般的に±１％以内程度である。また、本願化合物の平均粒径についても公知の方法、市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば乾式粒度分布測定装置などの機器を用いて測定することができる。粒度分布測定装置による測定誤差は一般的に±５％以内程度である。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例においては、Ｘ線回折は粉末Ｘ線回折装置 ＲＩＮＴ−１１００（Ｒｉｇａｋｕ製）を用いて、残留溶媒量はガスクロマトグラフ ＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）を用いて、平均粒径は粒度分布測定装置 ＲＰＳ−９５（セイシン企業製）を用いて測定を行った。測定誤差は、残留溶媒量については±１％程度、平均粒径については±４％程度であった。
【００２０】
【実施例１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（５０．０ｇ）に、室温で酢酸エチル（４００ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）を加え溶解した。溶解後、室温で減圧濃縮した。この濃縮乾固物に酢酸エチル（４１５ｍＬ）を加え２５℃で１時間撹拌することによりＣ形結晶の懸濁液を得た。この懸濁液に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２０℃に冷却し、１時間撹拌後、濾過して湿性の結晶（４３．７ｇ）を取得した。この湿性の結晶を４０℃で３時間減圧乾燥して式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶（３４．１ｇ）を取得した。この結晶につきＸ線回折測定を行ったところ、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを有するＥ形結晶であった。得られたＥ形結晶のＤＳＣを図５に示す。
【００２１】
【実施例２】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（２０ｇ）に酢酸エチル（１６６ｍＬ）加え２５℃で２時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．４％の水（４．０ｍＬ）を添加した後、徐々に冷却してＣ形結晶を全てＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、３時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を分離し、湿性のＤ形結晶（２０．４ｇ、平均粒径３０２μｍ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下２５℃で1時間乾燥した後、６０℃で乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、７８ｐｐｍであった。
【００２２】
【実施例３】
水の添加量を２．６％に変更し、あとの操作は実施例２と同様に行って、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶から、Ｅ形結晶を経由して粒径が１９７μｍのＤ形結晶を得た。
【００２３】
【実施例４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（１０４．６ｋｇ）及びメタノール（９．２ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．４ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で２８時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１４１μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、９８８ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【００２４】
【実施例５】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、３０℃で酢酸エチル（９４．２ｋｇ）及びメタノール（９．１ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２２℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．２ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１０時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１９７μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、８４５ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【００２５】
実施例４又は５に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由して実施例６〜８のＤ形結晶を得た。
【００２６】
【比較例１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１０．８ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（８７．６ｋｇ）及びメタノール（８．５ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８０．８ｋｇ）を加え２５℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。引き続き、１．５％の水（１．３ｋｇ）を添加した後、１５℃に冷却し１時間攪拌してＤ形結晶に転移させた。続けて−１０℃まで冷却して１時間撹拌した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１２．７ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１６時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．８ｋｇ、収率８７．４％、平均粒径８２μｍ）を得た。このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したところ、打錠障害が発生した。
【００２７】
比較例１に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由せずに比較例２のＤ形結晶を得た。
【００２８】
上記のＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶（実施例２〜８）、及び従来方法により得られたＤ形結晶（比較例１及び２）につき、下記の表１にまとめた。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【発明の効果】
本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を用いることにより、残留溶媒が少ない、製剤化に適しているなどの優れた性質を有するＤ形結晶を製造することができる。すなわち、Ｅ形結晶は、（１）優れた品質の医薬品を提供することができる、（２）効率的に医薬品を製造することができる、などの優れた特徴を有しており、医薬品製造において極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】 Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】 Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】 Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】 Ｅ形結晶のＤＳＣを示す。
【発明の属する技術分野】
本発明はエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の新規な結晶及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）
【化７】
この化合物の製造方法は、特開平９−１００２９１号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年、特開平９−１００２９１号公報などに記載されている。
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶としては、従来Ａ形結晶（以下、Ａ形結晶と称する。）、Ｃ形結晶（以下、Ｃ形結晶と称する。）、Ｄ形結晶（以下、Ｄ形結晶と称する。）が知られている。Ａ形結晶、Ｃ形結晶及びＤ形結晶は、いずれも特開平９−１００２９１号公報に記載されており、該公報記載の方法によって得ることができる。
Ａ形結晶は式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で再結晶することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ａ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図１のような回折パターンを示す。
Ｃ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルで処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は１：１である。Ｃ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図２のような回折パターンを示す。
Ｄ形結晶は、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩を酢酸エチルと水との混合溶媒で処理することにより得ることができ、式（Ｉ）で表される化合物とフマル酸塩のモル比は２：１である。Ｄ形結晶はＣｕ−Ｋα線によるＸ線回折測定により図３のような回折パターンを示す。
Ａ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶のうち、Ｄ形結晶は他の結晶に比べて安定性の点で優れているなど医薬品あるいは医薬品原料として優れた品質を有していることが特開平９−１００２９１号公報に記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記のような従来知られている製造方法により得られたＤ形結晶は、晶析溶媒を残留溶媒として多く含み、また乾燥操作によってもその残留溶媒を除去しにくいだけではなく、乾燥時の残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成できないという問題があった。尚、このＤ形結晶における残留溶媒は酢酸エチルであり、毒性が低く、ヒトの健康に及ぼすリスクも低いと考えられる溶媒である（平成１０年３月３０日医薬審第３０７号厚生省医薬安全局審査管理課長通知に添付の「医薬品の残留溶媒ガイドライン」を参照）。しかしながら、そのような溶媒であっても医薬品の原料としては当然ながらその残留量がより少なくなることが望ましいのは言うまでもなく、好ましくは１５００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは１０００ｐｐｍ以下の残留溶媒量を達成することが望まれていた。また、従来の方法により得られたＤ形結晶は粒径が小さく、これを含む錠剤を製造する際に打錠障害を起こしやすいなどの問題も有していた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の従来技術の問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、公知の結晶とは異なる、新規な結晶形を有する式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶を見いだし、この知見に基づき本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化８】
【０００７】
また、本発明は、式（Ｉ）
【化９】
【０００８】
さらに、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化１０】
【０００９】
さらに加えて、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
【化１１】
【００１０】
さらに、本発明は、残留溶媒が１５００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化１２】
【００１１】
さらに加えて、本発明は、残留溶媒が１０００ｐｐｍ以下である、式（Ｉ）
【化１３】
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明による、新規な結晶構造を有する式（Ｉ）で表されるエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩の結晶（以下、Ｅ形結晶と称する。）は、Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により、図４のような回折パターンを示す。図４から明らかなように、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを示している。
尚、上述のＸ線回折角は市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば粉末Ｘ線回折装置などの機器を用いて測定することができる。粉末Ｘ線回折の測定原理については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ４７１〜Ｂ４７５、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ６１４〜Ｂ６１９等に詳述されており、一般的に回折角±０．２°程度の誤差は許容される。
また、本願において「乾燥時」とは、乾燥を続けても残留溶媒量が殆ど変化しなくなったときを指し、具体的には乾燥による残留溶媒量の減少が１００ｐｐｍ／ｈｒ未満になったときをいう。
【００１３】
次に、本発明を具体的に説明する。
本発明のＥ形結晶の製造方法においては、例えば、Ｃ形結晶を原料とすることができる。
Ｃ形結晶は、例えば、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することにより得ることができる。
さらに、Ａ形結晶は、例えば、特開平６−５６８７３号公報、特開平９−１００２４１号公報に記載されているように、式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩をメタノールとイソプロパノールとの混合溶媒で処理することにより得ることができる。
【００１４】
本発明のＥ形結晶は、Ｃ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で懸濁することにより得ることができる。ここで、Ｃ形結晶は、単離したものを用いてもよいし、溶媒で懸濁したまま用いてもよく、溶媒で懸濁したまま用いるのが好ましい。例えば、Ａ形結晶を酢酸エチルで処理することによりＣ形結晶を得、このＣ形結晶の酢酸エチル懸濁液に水を加えて懸濁することが好ましい。
懸濁に用いる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、通常９８：２〜９５：５、好ましくは９７：３〜９５：５である。懸濁を行う温度は、通常２０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃である。温度を２０℃未満にするとＤ形結晶に転移する傾向にある。懸濁を行う時間は、通常３０分間〜３００分間、好ましくは６０分間〜２４０分間である。
得られたＥ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離する。分離したＥ形結晶は例えば減圧乾燥などにより乾燥するが、減圧乾燥が好ましい。乾燥温度は通常２０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃である。
【００１５】
Ｅ形結晶を酢酸エチルと水との混合溶媒で、２０℃未満で懸濁することによりＤ形結晶を得ることができる。ここで用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における、酢酸エチルと水の混合比は、９９：１〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は−２０℃〜２０℃が好ましい。懸濁する時間は、通常１時間から１２時間、好ましくは３時間〜１１時間、さらに好ましくは、５時間から１０時間である。
また、Ｅ形結晶から打錠障害を起こしにくい平均粒径の大きさ（好ましくは９０μｍ以上の平均粒径、更に好ましくは１００μｍ以上の平均粒径）を有するＤ形結晶を製造するためには、結晶化の際に用いられる酢酸エチルと水との混合溶媒における酢酸エチルと水の混合比は、９８．１：１．９〜９７：３が好ましい。懸濁する温度は、１０℃〜２０℃（好ましくは１１℃〜１９℃、更に好ましくは１３℃〜１８℃）で懸濁するのが好ましい。Ｄ形結晶への転化を進めるために又は収率を上げるために、その後引き続いて−２０℃〜１０℃（好ましくは−１５℃〜１０℃）まで冷却して懸濁してもよい。懸濁する時間は、通常で数分間〜２０時間、好ましくは５分間〜４時間、更に好ましくは１０分間〜２時間である。それに引き続く懸濁段階では、通常で数分〜２０時間、好ましくは１時間前後である。
【００１６】
尚、上記に例示したＥ形結晶を製造するための懸濁時間、Ｅ形結晶からＤ形結晶を製造するための懸濁時間及びＥ形結晶から平均粒径の大きなＤ形結晶を製造するための懸濁時間は、それぞれ結晶を生成するために最低限必要となる時間を例示しており、結晶の生成具合により、或いは製造工程の都合により、これ以上の懸濁時間をかけてもよい。
また、Ｅ形結晶を経由してＤ形結晶を製造するに際しては、一旦Ｅ形結晶を取り出すことなく、温度の調節のみで連続的にＣ形結晶からＥ形結晶を経てＤ形結晶を製造することも可能である。
得られたＤ形結晶は、ろ過、遠心分離などによって溶媒と分離し、減圧乾燥などにより乾燥する。乾燥温度は２０℃〜７０℃が好ましい。なお、本発明のＤ形結晶は、構成する化合物分子すべてが（１００％）Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよいし、あるいは構成する化合物分子の一部がＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶であってもよい。後者の場合、Ｅ形結晶を経由して得られたＤ形結晶の含有割合は特に限定されず、残留溶媒の量が１５００ｐｐｍ以下（好ましくは、１０００ｐｐｍ以下）であれば、またはこれに加えて更に打錠障害を起こさない含有量であれば如何なる割合でもよい。
【００１７】
このようにしてＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶は、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、医薬品原体としてより好ましいものである。また、その一部にＥ形結晶を経由して得られたものを含んでいるＤ形結晶も、従来の製造方法により得られるＤ形結晶では達成できなかった残留溶媒量１５００ｐｐｍ以下を達成することができ、更には１０００ｐｐｍ以下をも達成することができ、しかも従来のＤ形結晶よりも乾燥しやすく、これもまた医薬品原体としてより好ましいものである。
更に、上記の条件により製造された平均粒径の大きなＤ形結晶は、従来の製造方法では得ることができなかったものであり、打錠障害を起こしにくく、医薬品製造に特に有利である。
【００１８】
尚、上述の残留溶媒量は公知の方法を用いて測定可能であり、例えばガスクロマトグラフ法を用いて測定することができる。ガスクロマトグラフ法については、第十三改正日本薬局方解説書（１９９６年、廣川書店刊行）のＢ８３〜Ｂ９４、第十四改正日本薬局方解説書（２００１年、廣川書店刊行）のＢ９８〜Ｂ１１４等に詳述されている。ガスクロマトグラフ法による測定誤差は一般的に±１％以内程度である。また、本願化合物の平均粒径についても公知の方法、市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば乾式粒度分布測定装置などの機器を用いて測定することができる。粒度分布測定装置による測定誤差は一般的に±５％以内程度である。
【００１９】
【実施例】
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限されるものではない。
尚、以下の実施例及び比較例においては、Ｘ線回折は粉末Ｘ線回折装置 ＲＩＮＴ−１１００（Ｒｉｇａｋｕ製）を用いて、残留溶媒量はガスクロマトグラフ ＧＣ−１７Ａ（島津製作所製）を用いて、平均粒径は粒度分布測定装置 ＲＰＳ−９５（セイシン企業製）を用いて測定を行った。測定誤差は、残留溶媒量については±１％程度、平均粒径については±４％程度であった。
【００２０】
【実施例１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（５０．０ｇ）に、室温で酢酸エチル（４００ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）を加え溶解した。溶解後、室温で減圧濃縮した。この濃縮乾固物に酢酸エチル（４１５ｍＬ）を加え２５℃で１時間撹拌することによりＣ形結晶の懸濁液を得た。この懸濁液に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。更に水（４．１５ｍＬ）を加え２５℃で０．５時間撹拌した。次いで２０℃に冷却し、１時間撹拌後、濾過して湿性の結晶（４３．７ｇ）を取得した。この湿性の結晶を４０℃で３時間減圧乾燥して式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩の結晶（３４．１ｇ）を取得した。この結晶につきＸ線回折測定を行ったところ、回折角２θ＝５．６゜および１０．４゜に強いピークを有するＥ形結晶であった。得られたＥ形結晶のＤＳＣを図５に示す。
【００２１】
【実施例２】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（２０ｇ）に酢酸エチル（１６６ｍＬ）加え２５℃で２時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．４％の水（４．０ｍＬ）を添加した後、徐々に冷却してＣ形結晶を全てＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、３時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を分離し、湿性のＤ形結晶（２０．４ｇ、平均粒径３０２μｍ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下２５℃で1時間乾燥した後、６０℃で乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、７８ｐｐｍであった。
【００２２】
【実施例３】
水の添加量を２．６％に変更し、あとの操作は実施例２と同様に行って、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶から、Ｅ形結晶を経由して粒径が１９７μｍのＤ形結晶を得た。
【００２３】
【実施例４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（１０４．６ｋｇ）及びメタノール（９．２ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．４ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で２８時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１４１μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、９８８ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【００２４】
【実施例５】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１１．６ｋｇ）を、３０℃で酢酸エチル（９４．２ｋｇ）及びメタノール（９．１ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２２℃で濃縮残さに酢酸エチル（８６．８ｋｇ）を加え２４℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。このＣ形結晶に、２．０％の水（１．９ｋｇ）を添加した後、徐々に冷却してＥ形結晶に転移させた。続けて１５℃まで冷却し、１時間撹拌した後、−１０℃まで冷却した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１３．２ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１０時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．５ｋｇ、収率９０．５％、平均粒径１９７μｍ）を得た。得られたＤ形結晶の残留溶媒量を測定したところ、８４５ｐｐｍであった。また、このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したが、打錠障害は発生しなかった。
【００２５】
実施例４又は５に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由して実施例６〜８のＤ形結晶を得た。
【００２６】
【比較例１】
一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩（１０．８ｋｇ）を、２５℃で酢酸エチル（８７．６ｋｇ）及びメタノール（８．５ｋｇ）の混合溶媒に溶解した。溶解液を濃縮後、２５℃で濃縮残さに酢酸エチル（８０．８ｋｇ）を加え２５℃で１時間撹拌してＣ形結晶を得た。引き続き、１．５％の水（１．３ｋｇ）を添加した後、１５℃に冷却し１時間攪拌してＤ形結晶に転移させた。続けて−１０℃まで冷却して１時間撹拌した。次いで結晶を遠心分離し、湿性のＤ形結晶（１２．７ｋｇ）を得た。この湿性のＤ形結晶を減圧下６０℃で１６時間乾燥し、式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶（収量１０．８ｋｇ、収率８７．４％、平均粒径８２μｍ）を得た。このＤ形結晶を主薬として錠剤を製造したところ、打錠障害が発生した。
【００２７】
比較例１に準じて、一般式（Ｉ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶より、Ｅ形結晶を経由せずに比較例２のＤ形結晶を得た。
【００２８】
上記のＥ形結晶を経由して得られたＤ形結晶（実施例２〜８）、及び従来方法により得られたＤ形結晶（比較例１及び２）につき、下記の表１にまとめた。
【００２９】
【表１】
【発明の効果】
本発明の式（Ｉ）の化合物のフマル酸塩のＥ形結晶を用いることにより、残留溶媒が少ない、製剤化に適しているなどの優れた性質を有するＤ形結晶を製造することができる。すなわち、Ｅ形結晶は、（１）優れた品質の医薬品を提供することができる、（２）効率的に医薬品を製造することができる、などの優れた特徴を有しており、医薬品製造において極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】 Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】 Ｄ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】 Ｅ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】 Ｅ形結晶のＤＳＣを示す。
Claims (2)
- Ｃｕ−Ｋα線によるＸ線回折法により回折角２θ＝５．６°および１０．４°に強いＸ線回折ピークを示す式（Ｉ）
- 式（Ｉ）
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000312220 | 2000-10-12 | ||
| JP2000312220 | 2000-10-12 | ||
| PCT/JP2001/008990 WO2002030943A1 (fr) | 2000-10-12 | 2001-10-12 | Derive d'erythromycine possedant des nouvelles structures cristallines et procedes associes de production |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008321228A Division JP2009102356A (ja) | 2000-10-12 | 2008-12-17 | 新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2002030943A1 JPWO2002030943A1 (ja) | 2004-02-19 |
| JP4275407B2 true JP4275407B2 (ja) | 2009-06-10 |
Family
ID=18791856
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002534328A Expired - Fee Related JP4275407B2 (ja) | 2000-10-12 | 2001-10-12 | 新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 |
| JP2008321228A Withdrawn JP2009102356A (ja) | 2000-10-12 | 2008-12-17 | 新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008321228A Withdrawn JP2009102356A (ja) | 2000-10-12 | 2008-12-17 | 新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7645864B2 (ja) |
| EP (1) | EP1334726A4 (ja) |
| JP (2) | JP4275407B2 (ja) |
| KR (1) | KR100540021B1 (ja) |
| CN (1) | CN1231490C (ja) |
| AU (2) | AU2001294244B2 (ja) |
| CA (1) | CA2425913C (ja) |
| RU (1) | RU2264408C2 (ja) |
| TW (1) | TWI286139B (ja) |
| WO (1) | WO2002030943A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| RU2428415C2 (ru) | 2005-11-29 | 2011-09-10 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. | Соединение-предшественник органического соединения, меченного радиоактивным галогеном |
| EP2690139B1 (en) * | 2011-02-21 | 2019-04-03 | Kaneka Corporation | Acrylic resin film |
| CN102212094B (zh) * | 2011-03-14 | 2013-08-21 | 金泳霖 | 一种红霉素残余药渣的处理工艺 |
| CN102911226B (zh) * | 2011-08-03 | 2015-11-25 | 胡梨芳 | 硬脂酸红霉素类化合物物实体及其用途 |
| CN113636571B (zh) | 2020-05-11 | 2022-11-01 | 中国石油化工股份有限公司 | Scm-33分子筛及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY113693A (en) | 1992-05-26 | 2002-05-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin derivatives having an enterokinesis stimulating action |
| ZA966601B (en) * | 1995-08-03 | 1997-02-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Process for producing erythromycin derivatives. |
| SE9802974D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
-
2001
- 2001-10-12 CN CNB018188230A patent/CN1231490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-12 AU AU2001294244A patent/AU2001294244B2/en not_active Ceased
- 2001-10-12 WO PCT/JP2001/008990 patent/WO2002030943A1/ja not_active Ceased
- 2001-10-12 AU AU9424401A patent/AU9424401A/xx active Pending
- 2001-10-12 JP JP2002534328A patent/JP4275407B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-12 US US10/399,146 patent/US7645864B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-12 RU RU2003113322/04A patent/RU2264408C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 TW TW090125292A patent/TWI286139B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 KR KR10-2003-7005119A patent/KR100540021B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-12 CA CA002425913A patent/CA2425913C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-12 EP EP01974825A patent/EP1334726A4/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321228A patent/JP2009102356A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1231490C (zh) | 2005-12-14 |
| TWI286139B (en) | 2007-09-01 |
| AU9424401A (en) | 2002-04-22 |
| KR100540021B1 (ko) | 2005-12-29 |
| JP2009102356A (ja) | 2009-05-14 |
| CA2425913A1 (en) | 2003-04-11 |
| WO2002030943A1 (fr) | 2002-04-18 |
| AU2001294244B2 (en) | 2005-02-17 |
| CN1474828A (zh) | 2004-02-11 |
| EP1334726A1 (en) | 2003-08-13 |
| HK1059937A1 (en) | 2004-07-23 |
| JPWO2002030943A1 (ja) | 2004-02-19 |
| US7645864B2 (en) | 2010-01-12 |
| KR20030042010A (ko) | 2003-05-27 |
| US20030191296A1 (en) | 2003-10-09 |
| RU2264408C2 (ru) | 2005-11-20 |
| CA2425913C (en) | 2008-07-15 |
| EP1334726A4 (en) | 2005-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0780390A1 (de) | Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JP2009102356A (ja) | 新規な結晶構造を有するエリスロマイシン誘導体及びその製造方法 | |
| WO2003037881A1 (en) | α-FORM OR ß-FORM CRYSTAL OF ACETANILIDE DERIVATIVE | |
| HUE028884T2 (en) | A new polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its production | |
| JPH0415205B2 (ja) | ||
| DE69229339T2 (de) | Kristallines tiagabinehydrochlorid-monohydrat, seine herstellung und verwendung | |
| JP7679294B2 (ja) | トリエチレンテトラミン四塩酸塩の結晶形およびその医薬用途 | |
| JP2026031970A (ja) | Ｇｌｐ－１受容体アゴニストの結晶形ａおよびその調製法 | |
| RU2613555C2 (ru) | Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция | |
| JP2022000451A (ja) | ピリジノイルピペリジン５−ｈｔ１ｆアゴニストに関する組成物および方法 | |
| EP3997062B1 (de) | Metastabile kristallmodifikation und verfahren zu deren herstellung (i) | |
| JPH0770120A (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| JP2012246316A (ja) | エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法 | |
| CN102858330B (zh) | 用于制备拉非酰胺甲磺酸盐或其r-对映异构体的方法 | |
| CN106008277A (zh) | 一种新型二甲双胍盐酸盐及其制备方法 | |
| JP3793583B2 (ja) | 抗菌性化合物の結晶 | |
| JPH10182640A (ja) | ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉ | |
| JP2707012B2 (ja) | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 | |
| JP3755908B2 (ja) | セファロスポリン化合物の晶析法 | |
| EA052245B1 (ru) | Тетрагидрохлорид триентина и способ его получения, а также содержащая его фармацевтическая композиция | |
| JP2005179272A (ja) | カルボキサミド誘導体のマロン酸塩結晶 | |
| EP3397626A1 (en) | Crystal forms of immunomodulatory drug pomalidomide and co-crystal with gentisic acid | |
| JP2008521835A (ja) | 無水アリピプラゾールフォームｉｉの調製方法 | |
| WO2019092752A2 (en) | Novel salt of lenalidomide and polymorphic forms thereof | |
| HK1056123A (en) | Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070611 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070810 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20070810 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081217 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090122 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090210 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090304 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120313 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |