JPH0415205B2 - - Google Patents
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- JPH0415205B2 JPH0415205B2 JP61191789A JP19178986A JPH0415205B2 JP H0415205 B2 JPH0415205 B2 JP H0415205B2 JP 61191789 A JP61191789 A JP 61191789A JP 19178986 A JP19178986 A JP 19178986A JP H0415205 B2 JPH0415205 B2 JP H0415205B2
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- torasemide
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- water
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明の課題はトラセミドの安定な変態を含有
する利尿剤に関する。 従来技術 トラセミド（Torasemid；１−イソプロピル
−３−〔（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）ス
ルホニル〕−尿素）は西ドイツ国特許公開第
2516025号公報、例71から公知の、興味深い薬理
作用を有する化合物である。これらの化合物は強
く利尿作用を有し、この際水及びナトリウムイオ
ンはカリウムイオンより比較的強く排出される。
従つて、該化合物は利尿薬として非常に重要であ
る。 該化合物の製造においては、炭素水素ナトリウ
ムの水溶液又は水性アルコール溶液中に該当する
物質を溶かし、不純物を濾別した後、例えば酢酸
又はCO2を用いて再びトラセミドとして析出させ
るという精製法が通常引き続き行なわれる。該生
成物はこの方法において、融点163〜164℃の白色
結晶として析出する。 アクタ・クリスタログラフイカ
（ActaCryst.）、1978年、第2659〜2662頁及びア
クタ・クリスタログラフイカ、1978年、第1304〜
1310頁には、トラセミドがＸ線結晶学的に異なる
２つの変態で存在するということが記載されてい
る。両方の変態は石油エーテル／エタノール中の
トラセミド溶液をゆつくりと濃縮する際に同時に
生じる。 柱状晶として、又は葉状晶として特徴付けられ
る該結晶は、この文献中ではＸ線結晶学的特性に
関してのみ記載されている。以降、変態型と呼
ぶ変態は空間群P21／ｃの単斜晶系で結晶化し、
変態型と呼ぶ変態は空間群P2／ｎの単斜晶系
で結晶化する。 発明が解決しようとする問題点 製造及び通常の精製においてCO2でのトラセミ
ドの析出により生じた変態は変態型であり、こ
れは他の溶剤から再結晶させる際にも通常生じ
る。この型は純粋な作用物質の貯蔵においても変
化せず、かつすべての精製法においても優先的な
型を形成するので、この変態型は安定であると
思われてきた。ところが変態型のトラセミドが
医薬錠剤中に微細に分配されて存在する場合、変
態型は多少迅速に変態型に変換し、これによ
り、結晶の大きさ及び水中に錠剤を入れる際の作
用物質の溶解速度は著しく変化するということが
確認されたことは意外であつた。他方、周知のよ
うに溶解速度は医薬投与剤形において重要な特有
値の１つであり、かつ再現性のある投与を行なう
ためには溶解速度が錠剤により異なつてはならな
いので、貯蔵の間に溶解速度が変化しないトラセ
ミド投与剤形を見い出すことが本発明の課題であ
る。溶解速度のコントロール不可能な変化は、ト
ラセミドの変態型から変態型への変換に起因
するので、変態型を最初から使用するというこ
とは容易に推測できるが、変態型が錠剤中で安
定であり、かつ変態型に再び変換して戻らない
ということは本発明により明らかになつたのであ
る。従つて、変態型のトラセミドを作用物質と
して含有する経口投与剤形も本発明の課題であ
る。 両方の変態型を同時に、同じ溶剤混合物から晶
出させ、肉眼により手で結晶の形により選別する
という、Ｘ線結晶学においては十分な方法は、結
晶の相応する分離が不可能であるので工業的製法
にはもちろん使用ができない。更に、多くの溶剤
中での加熱の際にトラセミドがアニリン窒素原子
と不可逆的に環化するということは公知である。
従つて、多くの溶剤からの再結晶は変態型の製
造に好適ではない。従つて、簡単で経済的に実施
可能であり、トラセミドの分解なしに経過する、
トラセミドの純粋な変態型の製法を見い出すこ
とも重要である。 問題点を解決するための手段 トラセミド変態及び型は同じ化学物質、す
なわち１−イソプロピル−３−〔（４−ｍ−トルイ
ジノ−３−ピリジル）−スルホニル］−尿素の異な
る結晶学的形である。これらは第１図及び第２図
によつて実証されたようにそのＸ−線スペクトル
において異なり、かつその物理化学的特性−例え
ば、もつとも重要なその溶解性（90℃で型＝
1.9ｇ／、型＝2.5ｇ／、又は20℃で型＝
0.16ｇ／、型＝0.31ｇ／）において異な
る。 更に、トラセミドのＸ線分析のデータを次に示
す： (1) トラセミド、変態型のＸ−線分析 トラセミド、変態型は無色針状晶として結
晶化した、この結晶はａ＝13.35(1)Å、ｂ＝
8.23(2)Å、ｃ＝30.97(6)Å及びβ＝97.52（12）
°；ｖ＝3373.4Å3を有する単斜晶系、空間群
P2.1／ｎ（14）である。 構造はSHELXTL PLUSプログラムを用い
る直接法により解明され、かつＲ＝8.1％、RW
＝6.3％に精査された。 (2) トラセミド、変態型のＸ線分析 トラセミド、変態型は無色板状晶として結
晶化した、この結晶はａ＝16.924(5)Å、ｂ＝
11.624(3)Å、ｃ＝20.485(5)Å；β＝108.98(2)
°；ｖ＝3810.8Å3を有する単斜晶系、空間群
P2／ｎ（13）である。 構造はSHELXTL PLUSプログラムを用い
る直接法により解明され、かつＲ＝9.3％、RW
＝8.8％に精査された。 この見い出された変態及び型の結晶形のデ
ータは公知のデータと一致していた［L.Dupont
等著、Acta cryst.B34、1304〜1310（1987）及び
B34、2659〜2662（1978）］。 トラセミドの通常の製造においては、トラセミ
ド変態型のみが製造水溶液から分離されるか又
は再結晶において沈殿する。 従つて、変態型の水性懸濁液を変態型の微
細な芽晶で接種し、この懸濁液を、全量が変態
型に変換するまで撹拌することによりトラセミド
変態型を変態型に変換することができるとい
うことが見い出されたことは意外であつた。 この変換は比較的ゆつくりと進行するので、10
〜14日間の時間が必要である。該懸濁液を70〜90
℃の温度に加熱することができ、その際３〜６時
間で反応は完全に終了する。溶剤、例えばエタノ
ール、酢酸エステル、塩化メチレン及びクロロホ
ルムのような溶剤中でトラセミドを加熱する際に
著しい量の分解生成物が生じるが、水中では明ら
かな分解なしにトラセミドを90℃に数日間加熱す
ることができるということは意外であつた。更
に、変態型のトラセミドは90℃で1.9ｇ／の
溶解度を有しているので、わずかな量（１％ま
で）の添加によりすでに変換に作用するというこ
とも意外なことであつた。純粋に溶解性だけで考
えれば、トラセミドのこの僅かな量は懸濁媒体水
中に溶けてしまうと予想される。 この変換自体は純粋な水中で経過するので、該
方法は全く付加的な不純物、例えば溶剤、触媒と
して作用する酸又は塩基等を生成物中に取り込ま
ず、反対に再結晶工程により変態型にはじめか
ら含有されていた不純物を水中に放出するという
利点を有している。 変態型のトラセミドを含有する経口投与剤形
は薬理学的に認容性の助剤、例えば糖、デンプ
ン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘
導体、離型剤、抗粘着剤並びに場合により流動性
調節剤の使用下に常法で製造される。特に、変態
型のトラセミドを使用する場合、水性工程、例
えば造粒を実施することができる。 本発明による投与剤形の、品質を決定する必要
なパラメーターに関しては、次の粒形分布： 少なくとも90％≦96μｍ及び 少なくとも50％≦48μｍ の作用物質トラセミド変態型を使用する時特に
有利である。 作用物質トラセミド変態型を含有する医薬組
成物にくらべて、本発明による組成物は室温より
高温及び高い相対湿度における長期間貯蔵の後
も、一様に迅速な試験管中溶解速度を有する。 該調剤形の迅速に発現する薬理作用は投与剤形
からの作用物質の迅速な溶解速度により達せられ
る。こうして、例えば15分後には60％以上、30分
後には80％以上が溶解する〔試験法：パドルテス
ト（Paddle−Test）USPXX］（例６）。 次にトラセミド変態型の毒性データを表にま
とめた： トラセミド変態型の毒性データ
する利尿剤に関する。 従来技術 トラセミド（Torasemid；１−イソプロピル
−３−〔（４−ｍ−トルイジノ−３−ピリジル）ス
ルホニル〕−尿素）は西ドイツ国特許公開第
2516025号公報、例71から公知の、興味深い薬理
作用を有する化合物である。これらの化合物は強
く利尿作用を有し、この際水及びナトリウムイオ
ンはカリウムイオンより比較的強く排出される。
従つて、該化合物は利尿薬として非常に重要であ
る。 該化合物の製造においては、炭素水素ナトリウ
ムの水溶液又は水性アルコール溶液中に該当する
物質を溶かし、不純物を濾別した後、例えば酢酸
又はCO2を用いて再びトラセミドとして析出させ
るという精製法が通常引き続き行なわれる。該生
成物はこの方法において、融点163〜164℃の白色
結晶として析出する。 アクタ・クリスタログラフイカ
（ActaCryst.）、1978年、第2659〜2662頁及びア
クタ・クリスタログラフイカ、1978年、第1304〜
1310頁には、トラセミドがＸ線結晶学的に異なる
２つの変態で存在するということが記載されてい
る。両方の変態は石油エーテル／エタノール中の
トラセミド溶液をゆつくりと濃縮する際に同時に
生じる。 柱状晶として、又は葉状晶として特徴付けられ
る該結晶は、この文献中ではＸ線結晶学的特性に
関してのみ記載されている。以降、変態型と呼
ぶ変態は空間群P21／ｃの単斜晶系で結晶化し、
変態型と呼ぶ変態は空間群P2／ｎの単斜晶系
で結晶化する。 発明が解決しようとする問題点 製造及び通常の精製においてCO2でのトラセミ
ドの析出により生じた変態は変態型であり、こ
れは他の溶剤から再結晶させる際にも通常生じ
る。この型は純粋な作用物質の貯蔵においても変
化せず、かつすべての精製法においても優先的な
型を形成するので、この変態型は安定であると
思われてきた。ところが変態型のトラセミドが
医薬錠剤中に微細に分配されて存在する場合、変
態型は多少迅速に変態型に変換し、これによ
り、結晶の大きさ及び水中に錠剤を入れる際の作
用物質の溶解速度は著しく変化するということが
確認されたことは意外であつた。他方、周知のよ
うに溶解速度は医薬投与剤形において重要な特有
値の１つであり、かつ再現性のある投与を行なう
ためには溶解速度が錠剤により異なつてはならな
いので、貯蔵の間に溶解速度が変化しないトラセ
ミド投与剤形を見い出すことが本発明の課題であ
る。溶解速度のコントロール不可能な変化は、ト
ラセミドの変態型から変態型への変換に起因
するので、変態型を最初から使用するというこ
とは容易に推測できるが、変態型が錠剤中で安
定であり、かつ変態型に再び変換して戻らない
ということは本発明により明らかになつたのであ
る。従つて、変態型のトラセミドを作用物質と
して含有する経口投与剤形も本発明の課題であ
る。 両方の変態型を同時に、同じ溶剤混合物から晶
出させ、肉眼により手で結晶の形により選別する
という、Ｘ線結晶学においては十分な方法は、結
晶の相応する分離が不可能であるので工業的製法
にはもちろん使用ができない。更に、多くの溶剤
中での加熱の際にトラセミドがアニリン窒素原子
と不可逆的に環化するということは公知である。
従つて、多くの溶剤からの再結晶は変態型の製
造に好適ではない。従つて、簡単で経済的に実施
可能であり、トラセミドの分解なしに経過する、
トラセミドの純粋な変態型の製法を見い出すこ
とも重要である。 問題点を解決するための手段 トラセミド変態及び型は同じ化学物質、す
なわち１−イソプロピル−３−〔（４−ｍ−トルイ
ジノ−３−ピリジル）−スルホニル］−尿素の異な
る結晶学的形である。これらは第１図及び第２図
によつて実証されたようにそのＸ−線スペクトル
において異なり、かつその物理化学的特性−例え
ば、もつとも重要なその溶解性（90℃で型＝
1.9ｇ／、型＝2.5ｇ／、又は20℃で型＝
0.16ｇ／、型＝0.31ｇ／）において異な
る。 更に、トラセミドのＸ線分析のデータを次に示
す： (1) トラセミド、変態型のＸ−線分析 トラセミド、変態型は無色針状晶として結
晶化した、この結晶はａ＝13.35(1)Å、ｂ＝
8.23(2)Å、ｃ＝30.97(6)Å及びβ＝97.52（12）
°；ｖ＝3373.4Å3を有する単斜晶系、空間群
P2.1／ｎ（14）である。 構造はSHELXTL PLUSプログラムを用い
る直接法により解明され、かつＲ＝8.1％、RW
＝6.3％に精査された。 (2) トラセミド、変態型のＸ線分析 トラセミド、変態型は無色板状晶として結
晶化した、この結晶はａ＝16.924(5)Å、ｂ＝
11.624(3)Å、ｃ＝20.485(5)Å；β＝108.98(2)
°；ｖ＝3810.8Å3を有する単斜晶系、空間群
P2／ｎ（13）である。 構造はSHELXTL PLUSプログラムを用い
る直接法により解明され、かつＲ＝9.3％、RW
＝8.8％に精査された。 この見い出された変態及び型の結晶形のデ
ータは公知のデータと一致していた［L.Dupont
等著、Acta cryst.B34、1304〜1310（1987）及び
B34、2659〜2662（1978）］。 トラセミドの通常の製造においては、トラセミ
ド変態型のみが製造水溶液から分離されるか又
は再結晶において沈殿する。 従つて、変態型の水性懸濁液を変態型の微
細な芽晶で接種し、この懸濁液を、全量が変態
型に変換するまで撹拌することによりトラセミド
変態型を変態型に変換することができるとい
うことが見い出されたことは意外であつた。 この変換は比較的ゆつくりと進行するので、10
〜14日間の時間が必要である。該懸濁液を70〜90
℃の温度に加熱することができ、その際３〜６時
間で反応は完全に終了する。溶剤、例えばエタノ
ール、酢酸エステル、塩化メチレン及びクロロホ
ルムのような溶剤中でトラセミドを加熱する際に
著しい量の分解生成物が生じるが、水中では明ら
かな分解なしにトラセミドを90℃に数日間加熱す
ることができるということは意外であつた。更
に、変態型のトラセミドは90℃で1.9ｇ／の
溶解度を有しているので、わずかな量（１％ま
で）の添加によりすでに変換に作用するというこ
とも意外なことであつた。純粋に溶解性だけで考
えれば、トラセミドのこの僅かな量は懸濁媒体水
中に溶けてしまうと予想される。 この変換自体は純粋な水中で経過するので、該
方法は全く付加的な不純物、例えば溶剤、触媒と
して作用する酸又は塩基等を生成物中に取り込ま
ず、反対に再結晶工程により変態型にはじめか
ら含有されていた不純物を水中に放出するという
利点を有している。 変態型のトラセミドを含有する経口投与剤形
は薬理学的に認容性の助剤、例えば糖、デンプ
ン、デンプン誘導体、セルロース、セルロース誘
導体、離型剤、抗粘着剤並びに場合により流動性
調節剤の使用下に常法で製造される。特に、変態
型のトラセミドを使用する場合、水性工程、例
えば造粒を実施することができる。 本発明による投与剤形の、品質を決定する必要
なパラメーターに関しては、次の粒形分布： 少なくとも90％≦96μｍ及び 少なくとも50％≦48μｍ の作用物質トラセミド変態型を使用する時特に
有利である。 作用物質トラセミド変態型を含有する医薬組
成物にくらべて、本発明による組成物は室温より
高温及び高い相対湿度における長期間貯蔵の後
も、一様に迅速な試験管中溶解速度を有する。 該調剤形の迅速に発現する薬理作用は投与剤形
からの作用物質の迅速な溶解速度により達せられ
る。こうして、例えば15分後には60％以上、30分
後には80％以上が溶解する〔試験法：パドルテス
ト（Paddle−Test）USPXX］（例６）。 次にトラセミド変態型の毒性データを表にま
とめた： トラセミド変態型の毒性データ
【表】
薬理実験報告：
雌雄ラツトへのトラセミドの一回経口投与にお
ける塩類利尿及び利尿作用のフロセミドに対する
比較 方 法 このテストを生後約３ケ月の重量155〜190ｇ
（雌）及び190〜230ｇ（雄）の雌雄スプラーグ・
ドウリイ（Sprague−Dawley）CO／CRL BRラ
ツトで実施した。この動物を調査の前１週間及び
テスト期間の間温度23±１℃、相対湿度55％（許
容誤差50〜70％）で空気調節した部屋に保持し
た。実験の前の夕方、このラツトを断食するが、
水を過剰に自由に飲ませた。テスト期間の間、動
物をプレキシガラス代謝容器に分離して保持し
た。この動物に過剰に水を与えない。尿を実施の
前、次いでトラセミド及びフロセミドの投与後
２、６及び24時間後にそれぞれ膀胱をしぼること
により集めた。試験の開始前に得られた尿は捨て
た。 集めた尿（利尿剤投与後２、６及び24時間）を
容量、Na+、K+、Cl-に関して分析した。 Na+及びK+含量を焔光光度計で決定した。電
量滴定をCl-含量測定に使用した。 トラセミド（BM02、015、変態）を１％メ
チルセルロース中の懸濁液として0.3、１、２、
３、６及び18mg／Kgの投与量で経口的に投与し
た。雌のラツトには付加的にトラセミド0.03及び
0.1mg／Kgを与えた。フロセミドを３、10、20、
30、60及び180mg／Kgの投与量で経口的に投与し
た。与えられた懸濁液の量は10ml／Kgであつた。
利尿剤の投与６時間後に、動物に水20ml／Kgを摂
食により与えた。 性及び投与量あたり動物５〜６匹を使用した。 結 果 式を経口投与量とトラセミド及びフロセミド
の塩類利尿又は利尿活性との間の関係を記載する
ために使用した： ED−EC／EM−ED＝DS／D50 S ……(1) ED＝投与量Ｄ後の排泄 EC＝対照における排泄 EM＝最大排泄 D50＝50％最大効果投与量 Ｓ＝曲線の勾配 ｒ＝相関係数 強い投与量依存性を引き起こすトラセミドは１
回の経口投与を行なつた雌雄ラツトにおいて尿容
量、及びNa+及びCl-の排泄をう増大する。雌ラ
ツトにおいて、トラセミドに関する投与量応答曲
線は雄ラツトにおいて得られた曲線に比較して左
に移動する。フロセミドに関するこの投与量応答
曲線は雄及び雌ラツトにおいて全く差がない。投
与量応答曲線を記載するパラメーターを第１表に
要約する。Na+、Cl-、K+の尿排泄及び尿に関す
る投与量応答曲線を０〜６時間の排泄期間につい
て第３〜６図に示す。 トラセミドの塩類利尿及び利尿効果に関する投
与量の閾値は雌ラツトにおいては0.03〜0.1mg／
Kgであり、雄ラツトにおいては約0.3mg／Kgであ
る。トラセミドの最大効果は雌ラツトにおいて約
２〜３mg／Kgで、雄ラツトにおいて約10mg／Kgで
達せられる。 採集期間０〜６時間で得られた投与量応答曲線
（第３図〜第６図）のD50 S（第１表参照）を基礎と
してトラセミド（雄ラツト）はフロセミド（雌雄
ラツト）より約10〜25倍の効力を有し、トラセミ
ド（雌ラツト）はフロセミド（雌雄ラツト）より
約40〜60倍の効力を有する。
ける塩類利尿及び利尿作用のフロセミドに対する
比較 方 法 このテストを生後約３ケ月の重量155〜190ｇ
（雌）及び190〜230ｇ（雄）の雌雄スプラーグ・
ドウリイ（Sprague−Dawley）CO／CRL BRラ
ツトで実施した。この動物を調査の前１週間及び
テスト期間の間温度23±１℃、相対湿度55％（許
容誤差50〜70％）で空気調節した部屋に保持し
た。実験の前の夕方、このラツトを断食するが、
水を過剰に自由に飲ませた。テスト期間の間、動
物をプレキシガラス代謝容器に分離して保持し
た。この動物に過剰に水を与えない。尿を実施の
前、次いでトラセミド及びフロセミドの投与後
２、６及び24時間後にそれぞれ膀胱をしぼること
により集めた。試験の開始前に得られた尿は捨て
た。 集めた尿（利尿剤投与後２、６及び24時間）を
容量、Na+、K+、Cl-に関して分析した。 Na+及びK+含量を焔光光度計で決定した。電
量滴定をCl-含量測定に使用した。 トラセミド（BM02、015、変態）を１％メ
チルセルロース中の懸濁液として0.3、１、２、
３、６及び18mg／Kgの投与量で経口的に投与し
た。雌のラツトには付加的にトラセミド0.03及び
0.1mg／Kgを与えた。フロセミドを３、10、20、
30、60及び180mg／Kgの投与量で経口的に投与し
た。与えられた懸濁液の量は10ml／Kgであつた。
利尿剤の投与６時間後に、動物に水20ml／Kgを摂
食により与えた。 性及び投与量あたり動物５〜６匹を使用した。 結 果 式を経口投与量とトラセミド及びフロセミド
の塩類利尿又は利尿活性との間の関係を記載する
ために使用した： ED−EC／EM−ED＝DS／D50 S ……(1) ED＝投与量Ｄ後の排泄 EC＝対照における排泄 EM＝最大排泄 D50＝50％最大効果投与量 Ｓ＝曲線の勾配 ｒ＝相関係数 強い投与量依存性を引き起こすトラセミドは１
回の経口投与を行なつた雌雄ラツトにおいて尿容
量、及びNa+及びCl-の排泄をう増大する。雌ラ
ツトにおいて、トラセミドに関する投与量応答曲
線は雄ラツトにおいて得られた曲線に比較して左
に移動する。フロセミドに関するこの投与量応答
曲線は雄及び雌ラツトにおいて全く差がない。投
与量応答曲線を記載するパラメーターを第１表に
要約する。Na+、Cl-、K+の尿排泄及び尿に関す
る投与量応答曲線を０〜６時間の排泄期間につい
て第３〜６図に示す。 トラセミドの塩類利尿及び利尿効果に関する投
与量の閾値は雌ラツトにおいては0.03〜0.1mg／
Kgであり、雄ラツトにおいては約0.3mg／Kgであ
る。トラセミドの最大効果は雌ラツトにおいて約
２〜３mg／Kgで、雄ラツトにおいて約10mg／Kgで
達せられる。 採集期間０〜６時間で得られた投与量応答曲線
（第３図〜第６図）のD50 S（第１表参照）を基礎と
してトラセミド（雄ラツト）はフロセミド（雌雄
ラツト）より約10〜25倍の効力を有し、トラセミ
ド（雌ラツト）はフロセミド（雌雄ラツト）より
約40〜60倍の効力を有する。
【表】
【表】
・ 記号の説明は式のとおり。
・ EＣ及びEＭはml／Kg又はmmol／Kg、D５０はmg／K
g(経口)である。
実施例 次に、実施例につき本発明を詳細に説明する。 例 １（参考例） 西ドイツ国特許公開第2516025号公報により製
造し、炭酸水素ナトリウムからCO2で析出させる
ことにより精製したトラセミド10Kgを10倍量の水
中に懸濁させ、以前に行なつた配合からのトラセ
ミド変態型100ｇを添加した。該懸濁液を90℃
に加熱し、この温度で６時間撹拌し、再たび室温
に冷却し、更に30分間、後撹拌した。その後、結
晶を吸引濾過し、40の水で後洗浄し、真空箱中
で50℃で乾燥させる。変態型のトラセミド9.91
Kgが得られる。Ｘ線回折ダイアグラムは純粋な変
態型に相応し、HPLC（高圧液体クロマトグラ
フイー）での純度試験は純粋な出発物質に相応し
た。 変態型の芽晶は場合によりアクタ・クリスタ
ログラフイカ、1978年、第1304頁に記載された方
法によつても得られる。 例 ２（参考例） トラセミド変態型900ｇを水10中に懸濁さ
せ、トラセミド変態型10ｇの存在下に室温で撹
拌した。８日後、取り出した試料はトラセミド変
態型の痕跡量ももはや示さない。該生成物を濾
別し、真空乾燥箱中で50℃で乾燥させ、こうして
トラセミド変態型875ｇが得られる。純度は純
粋な変態型のＸ線結晶学的スペクトルを有する
出発物質に相応する。 比較のために、変態型を添加することなし
に、同じ配合物を室温で10日間撹拌しても、変態
型への変換は生じなかつた。 例 ３（参考例） 西ドイツ特許公開第2516025号公報に従つて製
造した原料トラセミド10Kgを水100中に懸濁さ
せ、1N水酸化ナトリウム水溶液30を添加した。
活性炭500ｇで処理し、濾別した後透明な黄色溶
液が生じ、この溶液に室温で1N硫酸をPH値が7.5
に達するまで添加することにより（約29使用）、
該溶液からトラセミドを再たび沈殿させる。この
懸濁液にトラセミド変態型100ｇを添加し、該
溶液を90℃に６時間加熱する。この時間の間に変
態変換が生じる。室温で冷却し、結晶を遠心分離
する。該結晶を水50で後洗浄し、引き続き真空
箱中で50℃で乾燥させる。収率はトラセミド純粋
変態型9.82Kgであつた。 この実施例は、トラセミドの通常の析出の際に
存在するような他の塩の存在においても本発明に
よる変換を実施するここができる。 例 ４ 2.5mg錠剤の製造 変態型のトラセミドを乳糖×1H2O及びトウ
モロコシデンプンと常法で混合し、水で造粒し、
乾燥させ、かつ過篩する（顆粒１）。高分散性二
酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、過篩し、顆粒１と混合する。これらの混合物
を常法で錠剤とする。 錠剤100000錠の配合。 100000錠に関する製造形 トラセミド 0.25Kg 乳糖・1H2O 6.05Kg トウモロコシデンプン 1.60Kg 二酸化珪素、高分散性 60.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.00ｇ 水（精製） 1.20Kg 例 ５ 100mg錠剤の製造 変態型のトラセミドを乳糖×1H2O、トウモ
ロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウム部
分量と共に混合する。該混合物を圧縮して所望の
粒径にし、粒径分布を過篩する（顆粒１）。高分
散性二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを
混合し、過篩して顆粒１と混合する。該混合物を
常法で錠剤にする。 錠剤100000錠に関する配合。 100000錠剤の製造 トラセミド 10.0Kg 乳糖・1H2O 2.0Kg トウモロコシデンプン 7.7Kg 二酸化珪素、高分散性 0.2Kg ステアリン酸マグネシウム 0.1Kg 例 ６ 貯蔵安定試験 試験法： トラセミド2.00Kg、ラクトース10.60Kg及びト
ウモロコシデンプン3.2Kgを水と共に造粒し、こ
の顆粒を乾燥し、かつ過篩した後、二酸化珪素
120ｇ及びステアリン酸マグネシウム80ｇと混合
し、打錠して重量160mgの錠剤とすることにより、
錠剤あたりトラセミド20mgを有するトラセミド錠
剤を製造する。 第１のロツトを次の篩分析のトラセミド変態
型で製造した： 100％＜150μｍ 95％＜ 96μｍ 70％＜ 48μｍ 5％＜ 10μｍ 第２のロツトを次の篩分析のトラセミド変態
型で製造した： 100％＜150μｍ 95％＜ 96μｍ 65％＜ 48μｍ 4％＜ 10μｍ 溶解テストに関しては、錠剤６個をUSPXXI
のパドルテストに従つて、PH4.5で水１中で試
験した。第７図は両方のロツトの錠剤の溶解速度
を製造直後並びに30℃、相対湿度84％で６週間貯
蔵した後について調べた結果を示す。 トラセミド変態型ロツトの溶解速度は両方の
テストに関して同一であり、両方の曲線は円の線
によつて表わされる。 トラセミド変態型の溶解速度は製造直後には
トラセミド型よりわずかに高いが（実線）、貯
蔵後には明らかに約2/3に減少する（点線）。 前記実験は予期されたようにトラセミド変態
型は、その良好な溶解性によりはじめはより迅速
に溶けるが、貯蔵の間によりゆつくりと溶ける工
程に変化するということを明らかに示している。
この明らかな差によりこのような処方は薬学的使
用に不適である。他方、トラセミド変態型の処
方はすべての点で一定に保持され、再現性のある
投与を許す。
・ EＣ及びEＭはml／Kg又はmmol／Kg、D５０はmg／K
g(経口)である。
実施例 次に、実施例につき本発明を詳細に説明する。 例 １（参考例） 西ドイツ国特許公開第2516025号公報により製
造し、炭酸水素ナトリウムからCO2で析出させる
ことにより精製したトラセミド10Kgを10倍量の水
中に懸濁させ、以前に行なつた配合からのトラセ
ミド変態型100ｇを添加した。該懸濁液を90℃
に加熱し、この温度で６時間撹拌し、再たび室温
に冷却し、更に30分間、後撹拌した。その後、結
晶を吸引濾過し、40の水で後洗浄し、真空箱中
で50℃で乾燥させる。変態型のトラセミド9.91
Kgが得られる。Ｘ線回折ダイアグラムは純粋な変
態型に相応し、HPLC（高圧液体クロマトグラ
フイー）での純度試験は純粋な出発物質に相応し
た。 変態型の芽晶は場合によりアクタ・クリスタ
ログラフイカ、1978年、第1304頁に記載された方
法によつても得られる。 例 ２（参考例） トラセミド変態型900ｇを水10中に懸濁さ
せ、トラセミド変態型10ｇの存在下に室温で撹
拌した。８日後、取り出した試料はトラセミド変
態型の痕跡量ももはや示さない。該生成物を濾
別し、真空乾燥箱中で50℃で乾燥させ、こうして
トラセミド変態型875ｇが得られる。純度は純
粋な変態型のＸ線結晶学的スペクトルを有する
出発物質に相応する。 比較のために、変態型を添加することなし
に、同じ配合物を室温で10日間撹拌しても、変態
型への変換は生じなかつた。 例 ３（参考例） 西ドイツ特許公開第2516025号公報に従つて製
造した原料トラセミド10Kgを水100中に懸濁さ
せ、1N水酸化ナトリウム水溶液30を添加した。
活性炭500ｇで処理し、濾別した後透明な黄色溶
液が生じ、この溶液に室温で1N硫酸をPH値が7.5
に達するまで添加することにより（約29使用）、
該溶液からトラセミドを再たび沈殿させる。この
懸濁液にトラセミド変態型100ｇを添加し、該
溶液を90℃に６時間加熱する。この時間の間に変
態変換が生じる。室温で冷却し、結晶を遠心分離
する。該結晶を水50で後洗浄し、引き続き真空
箱中で50℃で乾燥させる。収率はトラセミド純粋
変態型9.82Kgであつた。 この実施例は、トラセミドの通常の析出の際に
存在するような他の塩の存在においても本発明に
よる変換を実施するここができる。 例 ４ 2.5mg錠剤の製造 変態型のトラセミドを乳糖×1H2O及びトウ
モロコシデンプンと常法で混合し、水で造粒し、
乾燥させ、かつ過篩する（顆粒１）。高分散性二
酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを混合
し、過篩し、顆粒１と混合する。これらの混合物
を常法で錠剤とする。 錠剤100000錠の配合。 100000錠に関する製造形 トラセミド 0.25Kg 乳糖・1H2O 6.05Kg トウモロコシデンプン 1.60Kg 二酸化珪素、高分散性 60.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.00ｇ 水（精製） 1.20Kg 例 ５ 100mg錠剤の製造 変態型のトラセミドを乳糖×1H2O、トウモ
ロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウム部
分量と共に混合する。該混合物を圧縮して所望の
粒径にし、粒径分布を過篩する（顆粒１）。高分
散性二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを
混合し、過篩して顆粒１と混合する。該混合物を
常法で錠剤にする。 錠剤100000錠に関する配合。 100000錠剤の製造 トラセミド 10.0Kg 乳糖・1H2O 2.0Kg トウモロコシデンプン 7.7Kg 二酸化珪素、高分散性 0.2Kg ステアリン酸マグネシウム 0.1Kg 例 ６ 貯蔵安定試験 試験法： トラセミド2.00Kg、ラクトース10.60Kg及びト
ウモロコシデンプン3.2Kgを水と共に造粒し、こ
の顆粒を乾燥し、かつ過篩した後、二酸化珪素
120ｇ及びステアリン酸マグネシウム80ｇと混合
し、打錠して重量160mgの錠剤とすることにより、
錠剤あたりトラセミド20mgを有するトラセミド錠
剤を製造する。 第１のロツトを次の篩分析のトラセミド変態
型で製造した： 100％＜150μｍ 95％＜ 96μｍ 70％＜ 48μｍ 5％＜ 10μｍ 第２のロツトを次の篩分析のトラセミド変態
型で製造した： 100％＜150μｍ 95％＜ 96μｍ 65％＜ 48μｍ 4％＜ 10μｍ 溶解テストに関しては、錠剤６個をUSPXXI
のパドルテストに従つて、PH4.5で水１中で試
験した。第７図は両方のロツトの錠剤の溶解速度
を製造直後並びに30℃、相対湿度84％で６週間貯
蔵した後について調べた結果を示す。 トラセミド変態型ロツトの溶解速度は両方の
テストに関して同一であり、両方の曲線は円の線
によつて表わされる。 トラセミド変態型の溶解速度は製造直後には
トラセミド型よりわずかに高いが（実線）、貯
蔵後には明らかに約2/3に減少する（点線）。 前記実験は予期されたようにトラセミド変態
型は、その良好な溶解性によりはじめはより迅速
に溶けるが、貯蔵の間によりゆつくりと溶ける工
程に変化するということを明らかに示している。
この明らかな差によりこのような処方は薬学的使
用に不適である。他方、トラセミド変態型の処
方はすべての点で一定に保持され、再現性のある
投与を許す。
第１図はトラセミド変態型のＸ線スペクトル
図を、第２図はトラセミド変態型のＸ線スペク
トル図を表わす。第３図〜第６図はトラセミド及
びフロセミドの経口投与（１回）後６時間のそれ
ぞれ排泄ナトリウム、排泄塩素、排泄カリウム及
び尿量に対するこれらの効果を示すグラフ図であ
る（雌雄ラツト；ｎ＝５〜６）。第７図は例６の
結果を示すグラフ図である。グラフ図中ΓΓΓは
トラセミド変態型の開始及び６週間貯蔵後のデ
ータであり、−は変態型の開始データ、……は
該型の６週間貯蔵後のデータである。
図を、第２図はトラセミド変態型のＸ線スペク
トル図を表わす。第３図〜第６図はトラセミド及
びフロセミドの経口投与（１回）後６時間のそれ
ぞれ排泄ナトリウム、排泄塩素、排泄カリウム及
び尿量に対するこれらの効果を示すグラフ図であ
る（雌雄ラツト；ｎ＝５〜６）。第７図は例６の
結果を示すグラフ図である。グラフ図中ΓΓΓは
トラセミド変態型の開始及び６週間貯蔵後のデ
ータであり、−は変態型の開始データ、……は
該型の６週間貯蔵後のデータである。
Claims (1)
- １ 変態型の結晶質トラセミド（単斜晶系、空
間群P2／ｎ、葉状晶）を実質上含有しない、迅
速に溶解する、安定で、純粋な変態型の結晶質
トラセミド（単斜晶系、空間群P21／ｃ、柱状
晶）の有効量及び薬理学的に認容性の担体からな
る医薬組成物であつて、該変態型のトラセミド
が錠剤形中で貯蔵安定であり、かつ水中で15分後
に少なくとも60％が、水中で30分後に少なくとも
80％が溶ける溶解特性を有する医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| DE19853529529 DE3529529A1 (de) | 1985-08-17 | 1985-08-17 | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
| DE3529529.5 | 1985-08-17 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| US6166045A (en) | 1998-06-02 | 2000-12-26 | Roche Diagnostics Gmbh | Torasemide of modification III |
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| HRP20000162B1 (en) * | 2000-03-20 | 2004-06-30 | Pliva D D | Amorphous torasemide modification |
| HRP20000765A2 (en) * | 2000-11-10 | 2002-06-30 | Pliva D D | Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release |
| US20030022921A1 (en) * | 2001-02-21 | 2003-01-30 | Minutza Leibovici | Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II |
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| EP1485373A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-12-15 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Method of stabilizing lansoprazole |
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| AT500576B1 (de) * | 2004-07-28 | 2006-11-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Verfahren zur reindarstellung von kristallformen von torsemid |
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