JP4354652B2

JP4354652B2 - ベンゾイルピリダジン

Info

Publication number: JP4354652B2
Application number: JP2000579590A
Authority: JP
Inventors: ロホウスヨナス、; ミヒャエルヴォルフ、; フランツ−ヴェーナークルークセン、
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-11-04
Filing date: 1999-10-23
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2019-10-23
Also published as: EP1124809B1; HUP0104033A2; ZA200104541B; HUP0104033A3; ES2214891T3; KR20010075636A; ATE262513T1; DK1124809T3; EP1124809A1; NO20012188L; TW458970B; DE59908968D1; WO2000026201A1; CA2349232A1; NO20012188D0; JP2002528536A; ID28816A; PL346909A1; SK5782001A3; US6376493B1

Description

【０００１】
(技術分野)
本発明は式Iのベンゾイルピリダジン誘導体及びその生理学的に受容できる塩と溶媒和物に関する。
【０００２】
【化５】

式中、Ｒ¹、Ｒ²はいずれの場合でも互いに独立に-ＯＨ、ＯＲ⁵、-Ｓ-Ｒ⁵、-ＳＯ-Ｒ⁵、-ＳＯ₂-Ｒ⁵又はＨalであり、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって-Ｏ-ＣＨ₂-Ｏでもあり、
Ｒ³はＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、あるいは置換されないかまたはＨal、Ａ及び/又はＯＡでモノ-、ジ-、又はトリ-置換できる１〜４個のＮ、Ｏ及び/又はＳ原子を有する飽和複素環であり、
Ｑは不存在(欠如)か又は１〜10 個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキレンであり、
Ｒ⁵はＡ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子数を有するアルキレンシクロアルキル又は２〜８個の炭素原子数を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ'はいずれの場合でも互いに独立に１〜10 個の炭素原子数を有し、かつ１〜５個のＦ及び/又はＣl原子で置換できるアルキルであり、
ＨalはＦ、Ｃl、Ｂr又はIである。
【０００３】
(背景技術)
１-ベンゾイルテトラヒドロピリダジンは、例えば J.Ｍed.Ｃheｍ.38,4878(1995)にプロゲステロン受容体配位子として記述されている。
【０００４】
他のアリールアルカノイルピリダジンは、例えばドイツ特許ＤＥ 19632549 に開示されている。
【０００５】
本発明は、有用な性質を有する新規な化合物、特に薬剤の製造に使用できる化合物を見出す目的に基いたものである。
【０００６】
式Iの化合物及びそれらの塩は非常に高い薬効を有し、許容性が十分である(毒性が低い)と云うことがわかった。
【０００７】
特に、これらのものはcＡＭＰレベルの細胞内増加と組合わさったホスホジエステラーゼIＶを選択に抑制する(Ｎ.Ｓoｍｍer et al.,Ｎatureｍedicine,１,244〜248(1995))。
【０００８】
ＰＤＥ IＶの抑制は、例えばＣ.Ｗ.Ｄavis によってＢiochiｍ.biophys.Ａcta 797,354〜362(1984)に記載されているように検出できる。
【０００９】
本発明による化合物はぜん息疾患の治療に使用できる。ＰＤＥ IＶ抑制剤の抗ぜん息効果は、例えばＴ.J.Ｔorphy らによりＴhorax,46,512〜523(1991)に説明されており、そして例えばＴ.Ｏlsson,Ａcta allergologica 26,438〜447(1971)の方法によって測定できる。
【００１０】
cＡＭＰは破骨細胞を抑制し、骨形成細胞を刺戟するので(Ｓ.Ｋasugaiら,Ｍ 681 及びＫ.Ｍiyaｍoto,Ｍ 682 ；Ａbstract of the Ａｍerican Ｓociety for Ｂone andｍineral Ｒesearch 18 th annualｍeeting,1996)、本発明の化合物はオステオポローシス治療に使用できる。
【００１１】
さらに、この化合物はＴＮＦ(tuｍour necrosis factor:腫瘍壊死因子)の形成を抑制する効果を有し、したがってアレルギーや炎症性疾患、自己免疫性疾患及び移植拒絶反応の治療に適している。
【００１２】
これらの化合物は記憶障害、腫瘍、悪液質、アテローム性動脈硬化症、リューマチ性関節炎、多発性硬化症、クローン疾病、アトピー性皮膚炎、真性糖尿病、潰瘍性大腸炎及びエイズの治療に使用できる。
【００１３】
ぜん息、炎症性疾患、真性糖尿病、アトピー性皮膚炎、乾癬、エイズ、腫瘍成長又は腫瘍転移の治療でのＰＤＥ IＶ抑制剤の効果は、例えば欧州特許ＥＰ 779291 に記載されている。
【００１４】
本発明にしたがう物質の抗炎症効果及び例えば自己免疫性疾患、多発性硬化症又はリューマチ性関節炎の治療に対するそれらの活性は、Ｎ.Ｓoｍｍer et al.,Ｎatureｍedicine,１,244〜248(1995)又はＬ.Ｓekut et al.,Ｃlin.Ｅxp.Iｍｍunol.,100,126〜132(1995)の方法にしたがって測定できる。
【００１５】
腫瘍の治療に際してのＰＤＥ IＶ抑制剤の効果は、例えば国際出願特許ＷＯ 9535281、ＷＯ 9517399 又はＷＯ 9600215 に記載されている。
【００１６】
式Iの化合物はヒトや家畜の薬の中に薬学的活性成分として用いることができる。さらに、他の薬学的に活性な成分の製造用中間体としてこれらを用いることができる。
【００１７】
したがって、本発明は式Iの化合物ならびに請求項１に記載の式Iの化合物とその塩の製造方法に関し、該製造方法は以下を特徴とする:
・式IIの化合物
【００１８】
【化６】

[式中、Ｒ¹及びＲ²は請求項１に掲げた意味を有する]
を式IIIの化合物
【００１９】
【化７】

[式中、Ｑ及びＲ³は請求項１に掲げた意味を有し、ＬはＣl、Ｂr、ＯＨ又は反応性のエステル化したＯＨ基である]
と反応させるか；又は
・式IＶの化合物
【００２０】
【化８】

[式中、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味と同じである]
を式Ｖの化合物
Ｒ³-Ｑ-Ｏ-ＣＯ-ＬＶ
[式中、Ｒ³及びＱは前述の意味を有し、ＬはＣl、Ｂr、ＯＨ又は反応性のエステル化したＯＨ基である]
と反応させるか；及び/又は
・式Iの塩基性化合物を酸で処理することによってそれらの塩に転化させる。
【００２１】
上記及び下記のラジカルＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｑ及びＬは、特に断らない限り、式I、II、III、IＶ及びＶに示した意味を有する。
【００２２】
式Iの化合物はキラル中心を持つことができ、したがって幾つかの立体異性の形で見出すことができる。式Iはこれらの形態のすべて(例えばＲ-及びＳ-形)とそれらの混合物(例えばＲ,Ｓ-形)を含む。溶媒和物は、例えば式Iの化合物の水和物又はアルコキシドを意味するものと理解すべきである。
【００２３】
Ａ及びＡ'は好ましくはアルキルであり、より好ましくは１〜５個のフッ素及び/又は塩素原子によって置換されるアルキルである。
【００２４】
上式において、アルキルは好ましくは非分岐で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は 10 個の炭素原子数、より好ましくは１、２、３、４又は５個の炭素原子数を有し、したがってメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は-プロピルが好ましく、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はt-ブチルがさらに好ましいが、n-ペンチル、ネオ-ペンチル又はイソペンチルでもよい。
【００２５】
シクロアルキルは好ましくは３〜７個の炭素原子数を有し、したがってシクロプロピル及びシクロブチルが好ましく、シクロペンチル又はシクロヘキシルがさらに好ましく、シクロヘプチルもさらに好ましい。
【００２６】
アルキレンシクロアルキルは４〜８個の炭素原子数を有するのが好ましく、したがってメチレンシクロプロピル及びメチレンシクロブチルが好ましく、メチレンシクロペンチル及びメチレンシクロヘキシルがさらに好ましく、メチレンシクロヘプチルもさらに好ましい。
【００２７】
アルケニルは好ましくはビニル、１-又は２-プロペニル、１-ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニルであり、さらに好ましくは１-ペンテニル、イソペンテニル又は１-ヘキセニルである。
【００２８】
アルキレンは非分岐又は分岐したものでもよく、好ましくはメチレン、エチレンであり、さらに好ましくはプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンであり、さらにヘプチレン、オクチレン、ノニレン又はデシレンである。
【００２９】
ＨalはＦ、Ｃl又はＢrが好ましいがIでもよい。
【００３０】
ラジカルＲ¹及びＲ²は同じでも異なっていてもよく、フェニル環の３-又は４-の位置にある。例えばこれらは互いに独立にヒドロキシル、-Ｓ-ＣＨ₃、-ＳＯ-ＣＨ₃、-ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｆ、Ｃl、Ｂr又はIであり、又は一緒になってメチレンジオキシである。しかしながら、これらはいずれの場合でもメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロペントキシであるのが特に好ましく、さもなければフルオロ-、ジフルオロ-又はトリフルオロメトキシ、１-フルオロ-、２-フルオロ-、１,２-ジフルオロ-、２,２-ジフルオロ-、１,２,２-トリフルオロ-又は２,２,２-トリフルオロ-エトキシが好ましい。Ｒ¹はメチル、エチル又はイソプロピルが特に非常に好ましい。Ｒ²はメチルが特に非常に好ましい。
【００３１】
Ｑは好ましくは例えば化学結合、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はペンチレンである。
【００３２】
複素環は好ましくは例えばピペリジニル、テトラヒドロフラニル又はピロリジニルである。
【００３３】
ラジカルＲ³は好ましくはアミノ、Ｎ-メチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ、Ｎ-エチルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ又はＮ-メチルピペリジン-４-イルである。
【００３４】
２回以上見出されるすべてのラジカルは同じであっても異なっていてもよい、すなわち互いに独立であると云うルール(規則)は、本発明全体に適用される。
【００３５】
したがって、本発明は特に、上述のラジカルの少くとも１つが上述の好ましい意味をもつ式Iの化合物に関する。この化合物の好ましい基のあるものは、式Iに相当する次の補式Ia-Ic(式中詳しく定義しないラジカルは式Iに示した意味を有する)によって表わすことができる。ただし式Ia中、
Ｒ¹及びＲ²はいずれの場合も互いに独立にＯＡであり、
Ｑは１〜６個の炭素原子数を有するアルキレンであり、
Ｒ³は置換されていないか、あるいはＨal又はＡによってモノ-又はジ-置換されているピペリジニル、ピラジニル又はピロリジニルであり；
式Ib中、
Ｒ¹及びＲ²は各ケースとも互いに独立にＯＡであり、
Ｑは欠如か又は１〜６個の炭素原子数を有するアルキレンであり、
Ｒ³はＮＨ₂、ＮＨＡ又はＮＡＡ'、非置換かあるいはモノ-又はジ-置換されているピペリジニル又はピロリジニルであり；
式Ic中、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって-Ｏ-ＣＨ₂-Ｏであり、
Ｑは欠如か又は１〜６個の炭素原子数を有するアルキレンであり、
Ｒ³はＮＨ₂、ＮＨＡ又はＮＡＡ'、非置換かあるいはＨal又はＡによってモノ-又はジ-置換されているピペリジニル又はピロリジニルである。
【００３６】
なおまた、式Iの化合物とその製造用出発物質も、文献(例えばＨouben-Ｗeyl,Ｍethoden der Ｏrganischen Ｃheｍie,Ｇeorg-Ｔhieｍe-Ｖerlag,Ｓtuttgartなどの標準的な刊行物)に記載のように、上述の反応用として知られていて好適な反応条件の下でそれ自体既知の方法によって製造される。それ自体公知であるが本明細書中で詳しく述べられていない変形を利用することもできる。
【００３７】
式IIとIＶの化合物において、Ｒ¹及びＲ²は前述の意味、特に前述の好ましい意味を有する。
【００３８】
式IIIとＶの化合物において、Ｑは好ましくはメチレン又はエチレンであり、さらに好ましくはプロピレン又はブチレンである。
【００３９】
式IIIとＶの化合物のＲ³は前述の好ましい意味を有し、一方、ＬはＣl、Ｂr、ＯＨ又は反応性のエステル化したＯＨ基である。もしもＬが反応性のエステル化したＯＨ基であるならば、このものは好ましくは１〜６個の炭素原子数を有するアルキルスルフォニルオキシ(好ましくはメチルスルフォニルオキシ)又は６〜10 個の炭素原子数を有するアリールスルフォニルオキシ(好ましくはフェニル-又はp-トリル-スルフォニルオキシ、さらには２-ナフタレン-スルフォニルオキシも)である。
【００４０】
希望であれば、反応混合物から単離せずに直接更に反応させて式Iの化合物を得るように出発物質をその場で生成させることもできる。
【００４１】
一方、反応を段階的に行うことが可能である。
【００４２】
好ましくは、式Iの化合物は、式IIの化合物と式IIIの化合物とを反応させることによって得ることができる。
【００４３】
式IIとIIIの出発物質のあるものは既知である。もし既知でなければ、それ自体公知の方法によって製造できる。
【００４４】
詳しくは、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、約 -20〜約 150°、好ましくは 20〜100°の温度で不活性溶媒の存在下又は不存在下に行われる。
【００４５】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はt-ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)又はジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル(メチルグリコール又はエチルグリコール)、エチレングリコールジメチルエーテル(diglyｍe)などのグリコールエーテル；アセトン又はブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；二硫化炭素；蟻酸又は酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル；又は上記溶媒の混合物である。
【００４６】
さらに、式Iの化合物は式IＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより得ることができる。一般に、式IＶとＶの出発化合物は既知である。それらが既知でない場合はそれ自体公知の方法で製造することができる。
【００４７】
したがって、例えば、１-ベンゾイル-テトラヒドロピリダジンの製造については J.Ｍed.Ｃheｍ.38,4878(1995)に記載されている。
【００４８】
式Ｖの化合物において、-ＣＯ-Ｌラジカルは予め活性化したカルボン酸、好ましくはカルボン酸ハライドである。
【００４９】
式IＶの化合物は、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応について説明した反応時間、温度ならびに溶媒と同じ条件の下で式Ｖの化合物と反応させる。
【００５０】
式Iの塩基は、例えば当量の塩基と酸をエタノールなどの不活性溶媒中で反応させ、次いで蒸発によって、酸による相当する酸付加塩に転化できる。この反応に適する酸は、とりわけ生理学的に許容できる塩を与えるものである。したがって、例えば硫酸、硝酸；塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；オルトリン酸などのリン酸；スルファミン酸などの無機酸を使用でき、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族又は複素環式モノ-又はポリ塩基性カルボン酸、スルフォン酸又は硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン-又はエタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、２-ヒドロキシエタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、p-トルエンスルフォン酸、ナフタレンモノ-及び-ジスルフォン酸、ラウリルスルフォン酸が使用できる。
【００５１】
生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は式Iの化合物を単離及び/又は精製するのに使用できる。
【００５２】
他方、希望するのであれば、式Iの遊離塩基は塩基(例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウム)を使用してそれらの塩から遊離させることができる。
【００５３】
本発明はさらに、特に非化学的方法による薬剤製品の製造に、式Iの化合物及び/又はその生理学的に受容できる塩を使用することに関する。これらのものは、適当ならばさらに１つ以上の活性成分と組合せて、少くとも１つの固体、液体及び/又は半液体の賦形剤又は補助剤とともに適当な薬剤の形態に持ってゆくことができる。
【００５４】
本発明はまた式Iの薬剤に関し、さらにホスホジエステラーゼIＶ抑制剤としてそれらの生理的に受容できる塩にも関する。
【００５５】
本発明はさらに、式Iの化合物の少くとも１つ及び/又はそれの生理学的に許容できる塩を含む薬剤製品に関する。
【００５６】
これらの製品はヒトの薬又は家畜の薬として使用できる。好適な賦形剤は、腸内(例えば経口で)、非経口又は局所的な投与に適しており、さらに本新規化合物と反応しない有機又は無機の物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース又は澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンなどである。経口投与に使用される薬剤の形態は、特に錠剤、ピル、糖被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体又はドロップ(あめ玉)であり；特に直腸投与に使用できる薬剤の形態は坐剤であり；非経口投与に使用できる薬剤の形態は、特に溶液、好ましくは油状又は水溶の溶液、さらには懸濁液、エマルジョン又はインプラント(挿入管)であり；さらに局所的投与に使用できる薬剤の形態は、特に軟膏、クリーム又は粉末である。この新規化合物はまた凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物は例えば注射可能な製品の製造に使用できる。上述の製品は殺菌消毒することができ、及び/又は滑剤、防腐剤、安定化剤及び/又は湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更させるための塩、干渉物質、着色剤、香料及び/又は１つ以上の別の活性成分、例えば１種以上のビタミンなどの補助剤を含むことができる。
【００５７】
式Iの化合物とそれらの生理学的に受容できる塩は、cＡＭＰ(シクロ-アデノシンモノフォスフェート)レベルがあがると炎症の抑制又は防止や筋の弛緩をもたらすような病気と闘うのに使用できる。本発明の化合物は、特にアレルギー、ぜん息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬及びその他の皮膚病と自己免疫疾患の治療に使用できる。
【００５８】
本発明にしたがう物質は、一般的には、１回の服用当り約１〜500ｍg、とりわけ５〜100ｍgの量で投与するのが好ましい。１日当りの服用量は、およそ 0.02〜10ｍg/kg体重が好ましい。しかしながら、各患者に対する投与量は、例えば使用する特定化合物の薬効、年令、体重、一般的な健康状態、性、食物、投与の時間と経路、排泄速度、薬剤の組合せ及び治療を施すそれぞれの病気の程度などの広汎な要因によって変る。経口投与が望ましい。
【００５９】
式Iの化合物は１つ以上の不斉中心を含むことができる。この場合、これらのものは通常ラセミ型で存在する。得られたラセミ化合物は、それ自体公知の方法によって機械的又は化学的に分解してその鏡像異性体を得ることができる。ラセミ混合物と光学的に活性な分解剤とを反応させることによりジアステレオ異性体を生成させることが望ましい。
【００６０】
当然、既に光学的に活性な出発物質を使用し、上述の方法によって光学的に活性な式Iの化合物を得ることも可能である。
【００６１】
式Iはすべての立体異性体及びそれらの混合物、例えばラセミ化合物を包含する。
【００６２】
前記ならびに後記のすべての温度は℃で示されている。以下の実施例において「慣用の操作法」は次のことを意味する: 要すれば水を加える；必要なら、最終生成物の組成によってpＨを２〜10 の間に持ってゆく；混合物を酢酸エチル又はクロロメタンで抽出して分離する；有機相を硫酸ソーダで乾燥して蒸発させる；さらに残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィ及び/又は結晶化によって精製する。
【００６３】
質量分析法(ＭＳ):ＥI(電子衝突イオン化）Ｍ⁺
ＦＡＢ（急速原子ボンバードメント, fast atoｍ boｍbardｍent）（Ｍ＋Ｈ）⁺
実施例１
80ｍLのジクロロメタン中1.40gの１−（４−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン("ＡＢ")の溶液と0.8ｍLのピリジンを15ｍLのジクロロメタン中0.9gのジメチルアミノプロピルクロロフォルメートで処理し、攪拌を２時間続ける。操作は通常どおりで、1.6gの３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝−カルバメートヘミフマレートを得る。ｍ.p.193°。
【００６４】
同様に"ＡＢ"とＮ-メチルピペリジン-４-イルクロロフォルメートの反応により次のものを得る:
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝−カルバメートヒドロクロリド、ｍ.p.243°。
【００６５】
１−（４−アミノベンゾイル）−３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンとジメチルアミノプロピルクロロフォルメートとの反応により同様に次のものを得る:
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝−カルバメートヒドロクロリド、ｍ.p.213°。
【００６６】
同様に１−（３−アミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンとジメチルアミノプロピルクロロフォルメートとの反応により次のものが得られる：
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメートフマレート、ｍ.p.181°。
【００６７】
実施例２
実施例１と同様に次の化合物が得られる：
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝−カルバメートヒドロクロリド、m.p.235°；
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝−カルバメート；
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−プロピルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝−カルバメートヒドロクロリド、m.p.189°；
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメートヒドロクロリド、m.p.175°；
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメートフマレート、m.p.202°；
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメートヒドロクロリド、ｍ．ｐ．２０４°；
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメートフマレート、m.p.180°。
【００６８】
以下の実施例は薬剤製品に関する。
実施例Ａ:バイアル(vial:小びん(薬びん))
式Iの活性成分 100g とリン酸水素二ナトリウムの５gとを２回蒸留した水３L中に溶解した溶液を２Ｎ塩酸でpＨ6.5 にし、濾過-消毒し、バイアル中に充填し、無菌条件で凍結乾燥して無菌の形で封印する。各バイアルは５ｍgの活性成分を含む。
実施例Ｂ:坐剤
式Iの活性成分 20g の混合物を大豆レシチン 100g とカカオ脂 1400g と一緒に溶融し、この混合物をモールドに注入して放置冷却する。各坐剤は 20ｍgの活性成分を含む。
実施例Ｃ:溶液
１gの式Iの活性成分、9.38g のＮaＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ、28.48g のＮa₂ＨＰＯ₄・12Ｈ₂Ｏ及び 0.1g の塩化ベンザルコニウムを２回-蒸留の水 940ｍL中に溶解して溶液を調製する。pＨを 6.8 にもっていき、この溶液を１Lにして照射により消毒する。この溶液は点眼液の形で使用できる。
実施例Ｄ:軟膏
式Iの活性成分の 500ｍgを無菌の条件でワセリン 99.5g と混合する。
実施例Ｅ:錠剤
１kgの式Iの活性成分、４kgのラクトース、1.2kgの馬鈴薯澱粉、0.2kgのタルク及び 0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が 10ｍgの活性成分を含むように慣用方法で錠剤にする。
実施例Ｆ:糖被覆錠剤
実施例Ｅと同様にして混合物を錠剤となし、次いでこの錠剤を慣用の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカントゴム及び香料の皮膜で被覆する。
実施例Ｇ:カプセル
式Iの活性成分２kgを、それぞれのカプセルが 20ｍgの活性成分を含むように慣用の方法で固いゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｈ:アンプル
60Lの２回蒸留した水の中に１kgの式Iの活性成分を溶解した溶液を濾過-消毒し、アンプルに充填して無菌条件で凍結乾燥後無菌の状態で封印する。各アンプルは 10ｍgの活性成分を含む。
実施例I:吸入用スプレー
式Iの活性成分 14g を10Lの等張力ＮaＣl溶液中に溶かし、この溶液を市販のポンプ作動スプレーコンテナ中に充填する。この溶液を口又は鼻のなかにスプレーすることができる。１回の吸入(およそ 0.1ｍL)が約 0.14ｍgの投与に相当する。

Claims

下記式Ｉ

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²はいずれの場合でも互いに独立に−ＯＨ、ＯＲ⁵、−Ｓ−Ｒ⁵、−ＳＯ−Ｒ⁵、−ＳＯ₂−Ｒ⁵又はＨａｌであり、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−でもあり、
Ｒ³はＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、あるいは置換されないかまたはＨａｌ、Ａ及び／又はＯＡでモノ−、ジ−、又はトリ−置換できる１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和複素環であり、
Ｑは欠如しているか又は１〜１０個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキレンであり、
Ｒ⁵はＡ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキル又は２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’はいずれの場合でも互いに独立に１〜１０個の炭素原子を有し、かつ１〜５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換できるアルキルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。］
で表される化合物、あるいは、それらの生理学的に受容可能な塩または溶媒和物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物である、
（ａ）３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］−フェニル｝カルバメート；
（ｂ）Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］−フェニル｝カルバメート；
（ｃ）３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］−フェニル｝カルバメート；または
（ｄ）３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］−フェニル｝カルバメート、
あるいは、それらの生理学的に受容可能な塩または溶媒和物。
下記式Ｉ

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²はいずれの場合でも互いに独立に−ＯＨ、ＯＲ⁵、−Ｓ−Ｒ⁵、−ＳＯ−Ｒ⁵、−ＳＯ₂−Ｒ⁵又はＨａｌであり、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−でもあり、
Ｒ³はＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、あるいは置換されないかまたはＨａｌ、Ａ及び／又はＯＡでモノ−、ジ−、又はトリ−置換できる１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和複素環であり、
Ｑは欠如しているか又は１〜１０個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキレンであり、
Ｒ⁵はＡ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキル又は２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’はいずれの場合でも互いに独立に１〜１０個の炭素原子を有し、かつ１〜５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換できるアルキルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式ＩＩ

［式中、Ｒ¹及びＲ²は式Ｉと同じ意味を有する。］
により表される化合物を、
下記式ＩＩＩ

［式中、ＱとＲ³は、式Ｉと同じ意味を有し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、アルキルスルフォニルオキシ基、又は６〜10個の炭素原子数を有するアリールスルフォニルオキシ基である。]
により表される化合物と反応させることを特徴とする前記式Ｉで表される化合物の製造方法。
下記式Ｉ

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²はいずれの場合でも互いに独立に−ＯＨ、ＯＲ⁵、−Ｓ−Ｒ⁵、−ＳＯ−Ｒ⁵、−ＳＯ₂−Ｒ⁵又はＨａｌであり、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−でもあり、
Ｒ³はＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、あるいは置換されないかまたはＨａｌ、Ａ及び／又はＯＡでモノ−、ジ−、又はトリ−置換できる１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和複素環であり、
Ｑは欠如しているか又は１〜１０個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキレンであり、
Ｒ⁵はＡ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキル又は２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’はいずれの場合でも互いに独立に１〜１０個の炭素原子を有し、かつ１〜５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換できるアルキルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。］
で表される化合物の製造方法であって、
下記式ＩＶ

［式中、Ｒ¹とＲ²は式Ｉと同じ意味を有する。］
で表される化合物と、下記式Ｖ
Ｒ³−Ｑ−Ｏ−ＣＯ−ＬＶ
［式中、Ｒ³及びＱは式Ｉと同じ意味を有し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、アルキルスルフォニルオキシ基、又は６〜10個の炭素原子数を有するアリールスルフォニルオキシ基。］
で表される化合物と反応させることを特徴とする式Ｉで表される化合物の製造方法。
下記式Ｉ

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²はいずれの場合でも互いに独立に−ＯＨ、ＯＲ⁵、−Ｓ−Ｒ⁵、−ＳＯ−Ｒ⁵、−ＳＯ₂−Ｒ⁵又はＨａｌであり、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−でもあり、
Ｒ³はＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、あるいは置換されないかまたはＨａｌ、Ａ及び／又はＯＡでモノ−、ジ−、又はトリ−置換できる１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和複素環であり、
Ｑは欠如しているか又は１〜１０個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキレンであり、
Ｒ⁵はＡ、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキル又は２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’はいずれの場合でも互いに独立に１〜１０個の炭素原子を有し、かつ１〜５個のＦ及び／又はＣｌ原子で置換できるアルキルであり、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。］
で表される化合物の生理学的に受容可能な塩を製造する方法であって、
前記式Ｉで表される塩基性化合物を、生理学的に受容可能な塩を形成し得る酸で処理することにより塩に転化させることを特徴とする前記式Ｉの化合物の生理学的に受容可能な塩の製造方法。