JPS6316385B2 - - Google Patents

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JPS6316385B2
JPS6316385B2 JP8167A JP6781A JPS6316385B2 JP S6316385 B2 JPS6316385 B2 JP S6316385B2 JP 8167 A JP8167 A JP 8167A JP 6781 A JP6781 A JP 6781A JP S6316385 B2 JPS6316385 B2 JP S6316385B2
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JP
Japan
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benzoyl
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Junichi Iwao
Masayuki Ooya
Tadashi Iso
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式〔〕で表わされるチアゾ
リジンおよびその塩類、ならびにこれらの化合物
を主成分とする血圧降下剤に関する。 式中、R1は水素原子またはベンゾイル基を示
し、該ベンゾイル基は（ジ）低級アルキルアミノ
スルホニル基またはベンジルスルホニルアミノ基
で置換されていてもよい。R2はヒドロキシフエ
ニル基を示す。R3はヒドロキシ基、ヒドロキシ
イミノ基、フタラジノヒドラジノ基を示す。但
し、R1が水素原子または無置換ベンゾイル基で
ある時、R3はヒドロキシ基を示さない。Ｚは１
〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレンを示す。 本発明化合物〔〕は、例えば次の(A)、(B)のよ
うな方法で合成される。 (A) 一般式 〔R6はR1より水素原子を除いたものである。〕 で表わされる化合物の活性誘導体とヒドロキシ
ルアミンもしくはヒドララジンを、シヨツテン
ーバウマン法あるいは混合酸無水物法等の一般
的縮合法を用いて一般式〔〕で示される本発
明化合物を得ることができる。 この生成物〔〕を塩酸、トリフルオロ酢酸
などの酸処理、水酸化ナトリウム、アンモニア
などのアルカリ処理、パラジウム−尿素などに
よる接触還元、電解還元、水素化ホウ素ナトリ
ウムなどの金属水素錯化合物による還元または
金属による還元、などの方法により本発明化合
物〔〕を得ることができる。 (B) 一般式 で表わされる化合物と一般式 〔Ｘは水素原子、（ジ）低級アルキルアミノス
ルホニル基またはベンジルスルホニルアミノ基
を示す〕。で表わされる化合物の活性誘導体を、
シヨツテンーバウマン法あるいは混合酸無水物
法等の一般的縮合法を用いて本発明化合物
〔〕を得ることができる。 上記のＡ、Ｂの方法により合成した一般式
〔〕で示される本発明化合物は、必要に応じて
ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウ
ム、アンモニウム、ジエチルアミンやトリエタノ
ールアミンなどの医薬として慣用される塩とする
ことができる。尚本発明化合物〔〕は１個また
はそれ以上の不整炭素原子を有するので立体異性
体が存在する。これらはいずれも本発明化合物の
範囲に包含される。以下に代表的な化合物につい
て実施例および薬理試験例を示すが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。 実施例 １ （2R，4R）−３−〔Ｓ−〔４−（ジプロピルスル
フアモイル）ベンゾイル〕−３−メルカプトプ
ロピオニル〕−２−（２−ヒドロキシフエニル）
−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （2R，4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸9.7ｇおよび炭酸カリウム
12.9ｇを水80mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら４
−（ジプロピルスルフアモイル）ベンゾイルクロ
リド9.4ｇをエチルエーテル40mlに溶解し滴下す
る。滴下終了後、氷冷下１時間、更に室温で１時
間撹拌する。エーテルを減圧留去し、6N−塩酸
でPH１とする。析出する油状物を酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで
脱水後減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトにより精製して標記化合物10.5ｇ
を得る。 非晶性粉末 〔α〕24 D＋100.6゜（ｃ＝1.1、メタノール） IR（KBr、cm-1）※3370（−OH）、1735（−
COOH）、1650（−NCO−）、915（−SCOPh） NMR（CDCl3）δppm0.85（6H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、
Ｃ−CH3×２）、1.18〜2.00（4H、ｍ、−CH2−
×２）、3.10（4H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−CH2−×
２）、2.00〜4.00（6H、ｍ、−CH2CH2−、C5−
H2）、4.98（1H、ｔ、Ｊ＝6.5Hz、C4−Ｈ）、6.32
（1H、ｓ、C2−Ｈ）、6.51〜7.13（3H、ｍ、芳香
族プロトン）、7.50〜8.15（5H、ｍ、芳香族プロ
トン）、8.50〜9.50（2H、br ｓ、−OH、−
CO2H） ※ 以下特記なき場合同じ 実施例 ２ （2R，4R）−３−〔Ｓ−〔４−（ベンジルスルホ
ニルアミノ）ベンゾイル〕−３−メルカプトプ
ロピオニル〕−２−（２−ヒドロキシフエニル）
−４−チアゾリジンカルボン酸の製造 （2R，4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸12.9ｇと４−（ベンジルスル
ホニルアミノ）ベンゾイルクロリド9.3ｇを用い
て実施例１と同様に操作して標記化合物10.9ｇを
得る。 融点121−124℃（エタノール−水、分解） 〔α〕28 D＋114.7゜（ｃ＝0.8、メタノール） IR 1735（−COOH）、1630（−NCO−、−SCO
−）、1600（Ｃ＝Ｃ）、910（−SCOPh） NMR（DMSO−d6）δppm2.97〜3.63（6H、ｍ、−
CH2CH2−、C5−H2）、4.47（2H、ｓ、−CH2
−）、4.82（1H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz、C4−Ｈ）、6.40
（1H、ｓ、C2−Ｈ）、6.63〜8.13（13H、ｍ、芳
香族プロトン）、3.23〜10.50（3H、ｍ、−OH、
−CO2H、−NH−） 実施例 ３ （2R，4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプトプロピオニル）−２−（２−ヒドロキシフ
エニル）−４−チアゾリジンカルボヒドロキサ
ム酸の製造 （2R，4R）−２−（Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプトプロピオニル）−２−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸12.5ｇを無
水テトラヒドロフラン180mlに溶解させた後、Ｎ
−メチルモルホリン3.1ｇを加える。氷冷下撹拌
しながら、クロル炭酸イソブチル4.1ｇをゆつく
り滴下し、同温で30分間撹拌する。この懸濁液に
ヒドロキシルアミン塩酸塩6.3ｇのメタノール120
ml溶液に水酸化ナトリウム3.6ｇを加えた溶液を
滴下する。徐々に室温にもどしながら２時間撹拌
する。溶媒を減圧留去した残渣にＮ−塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を
減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトにて精製して標記化合物6.0ｇを得る。 融点105−110℃（非晶性粉末、分解） 〔α〕25 D＋159.6゜（ｃ＝1.1、メタノール） IR（nujol、cm-1）3200（−OH）、1650（SCO）、
1625（−NCO−）、912（−SCOPh） NMR（DMSO−d6）δ 3.13（6H、ｍ、−
CH2CH2−、C5−H2）、4.47（1H、ｔ、Ｊ＝8.0
Hz、C4−Ｈ）、6.27（1H、ｓ、C2−Ｈ）、6.50〜
8.00（8H、ｍ、芳香族プロトン）、8.20（1H、
ｄ、Ｊ＝6.0Hz、芳香族プロトン）、8.93（1H、
br ｓ、−CONH−）、9.72（1H、br ｓ、OH）、
10.70（1H、br ｓ、Ｎ−OH） 実施例 ４ （2R，4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）
−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チ
アゾリジンカルボヒドロキサム酸の製造 （2R，4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプトプロピオニル）−２−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−４−チアゾリジンカルボヒドロキサム酸
4.3ｇをメタノール50mlに溶解し、濃アンモニア
水60mlに加え、室温で1.5時間撹拌する。アンモ
ニアおよびメタノールを減圧留去後、酢酸エチル
で洗浄する。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮する。得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトにより
精製して標記化合物2.0ｇを得る。 融点90−96℃（非晶性粉末、分解） 〔α〕25 D＋184.3゜（ｃ＝0.8、メタノール） IR（nujol、cm-1）3200（OH）、1630（NCO） NMR（DMSO−d6）δ 2.50〜3.17（6H、ｍ、−
CH2CH2−、C5−H2）、4.47（1H、ｔ、Ｊ＝8.0
Hz、C4−Ｈ）、6.27（1H、ｓ、C2−Ｈ）、6.80
（3H、ｍ、芳香族プロトン）、8.20（1H、ｄ、
Ｊ＝6.0Hz、芳香族プロトン）、9.00（1H、br
ｓ、−CONH）、9.70（1H、br ｓ、OH）、10.63
（1H、br ｓ、Ｎ−OH） 実施例 ５ １−〔Ｎ−〔（2R，4R）−〔３−（Ｓ−ベンゾイル
−３−メルカプトプロピオニル）−２−（２−ヒ
ドロキシフエニル）−４−チアゾリジニル〕カ
ルボニル〕ヒドラジノ〕フタラジン塩酸塩の製
造 （2R，4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプトプロピオニル）−２−（２−ヒドロキシフエ
ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸12.5ｇとヒ
ドララジン塩酸塩5.9ｇを用い実施例３と同様に
操作して標記化合物8.9ｇを得る。 融点164−168℃（酢酸エチルより結晶化。分解） 〔α〕24 D＋120.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1655（SCO）、1630（NCO）、1598（Ｃ＝Ｃ）、
910（SCOPh） NMR（DMSO−d6）δ 2.90〜3.08（6H、ｍ、−
CH2CH2−、C5−H2）、4.82〜5.30（1H、ｍ、
C4−Ｈ）、6.30（1H、ｓ、C2−Ｈ）、6.48〜7.02
（3H、ｍ、芳香族プロトン）、7.27〜7.98（10H、
ｍ、芳香族プロトン）、8.08（1H、ｄ、Ｊ＝7.0
Hz、芳香族プロトン）、8.43（1H、ｓ、−OH）、
8.55（2H、ｍ、−NHNH−） 実施例 ６ １−〔Ｎ−〔（2R，4R）−〔２−（２−ヒドロキシ
フエニル）−３−（３−メルカプトプロピオニ
ル）−４−チアゾリジニル〕カルボニル〕ヒド
ラジノ〕フタラジンの製造 １−〔Ｎ−〔（2R，4R）−〔３−（Ｓ−ベンゾイル
−３−メルカプトプロピオニル）−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）−４−チアゾリジニル〕カルボ
ニル〕ヒドラジノ〕フタラジン塩酸塩6.0ｇと濃
アンモニア水60mlを用い実施例４と同様に操作し
て標記化合物2.4ｇを得る。 融点142−144℃（酢酸エチルより結晶化。分解） 〔α〕28 D＋91.5゜（ｃ＝0.6、メタノール） IR 1630（NCO）、1598（Ｃ＝Ｃ） NMR（DMSO−d6）δ 1.75〜2.25（1H、ｍ、−
SH）、2.25〜2.98（4H、ｍ、−CH2CH2−）、
3.08〜3.75（2H、ｍ、C5−H2）、4.77（1H、ｔ、
Ｊ＝9.4Hz、C4−Ｈ）、6.38（1H、ｓ、C2−Ｈ）、
6.58〜8.55（9H、ｍ、芳香族プロトン）、9.25〜
10.47（3H、br ｓ、−NHNH−、−OH） 薬理試験 体重370〜430ｇ（37〜41週令）の自然発症高血
圧雄性ラツト（チヤールズリバー）を用い、被験
薬物のトラガントゴム懸濁液を経口投与して、血
圧の変動を非観血的にプレスチモグラフにより測
定した。 実験結果 第１図は本発明化合物の代表例として（2R，
4R）−３−〔Ｓ−〔４−（ジプロプルスルフアモイ
ル）ベンゾイル〕−３−メルカプトプロピオニル〕
−２−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸（実施例１）を用い、対照化合物
として（2R，4R）−２−（２−ヒドロキシフエニ
ル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸を用い自然発症高血圧ラ
ツトに経口投与した場合の血圧の降下を経時的に
測定したものである。横軸は投与後の経過時間
を、縦軸は薬物投与前の血圧から、降下した度合
をmmHg単位で示したものである。図において１
は本発明化合物を30mg／Kg、２は同10mg／Kg、３
は対照化合物を30mg／Kg投与した場合を示し、４
はコントロール（無添加）の場合を示す。 第１図より明らかなごとく、本発明化合物は、
自然発症高血圧ラツトに対し10mgおよび30mgの経
口投与で明らかな降圧作用を示した。 以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は持続性を有する降圧剤として有用なも
のである。その投与形態としては経口投与または
非経口投与のいずれでもよく、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤などが治療用制
剤として挙げられる。これらの制剤は、特に高血
圧の処理の際には通常の充てん剤のほかに、更に
抗高血圧剤たとえばレセルピン、α−メチルドー
パ、グアネチジン、クロニジンまたはヒドラジン
などを含有できる。また投与量は症状、投与方法
等により異なるが、通常１日１〜5000mgであり好
ましくは１日10〜1000mgを１回または数回に分け
て投与することができる。 急性毒性値 本発明化合物の（2R，4R）−３−〔Ｓ−〔４−
（ジプロピルスルフアモイル）ベンゾイル〕−３−
メルカプトプロピオニル〕−２−（２−ヒドロキシ
フエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸の急性
毒性値を表に示す。
【表】 ＊１ トラガント懸濁液として投与
＊２ 水酸化ナトリウム水溶液として投与
動物は雄性マウスを各々10匹用いた。
表から明らかな様に本発明化合物は低毒性を示
している。 次に製剤についてその組成を例示する。 (1) 内服用剤 (イ) 錠 剤 本発明化合物Ａ※ 30mg 乳 糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 240mg ※本発明化合物Ａ：（2R，4R）−３−〔Ｓ−
〔４−（ジプロプルスルフアモイル）ベンゾ
イル〕−３−メルカプトプロピオニル〕−２
−（２−ヒドロキシフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸 本発明化合物Ａ 150mg 乳 糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mgステアリン酸マグネシウム ３mg 計 250mg 本錠剤は通常行なわれているフイルムコー
テイングを行なつても差支えなく、更に糖衣
を行なうこともできる。 (ロ) 顆粒剤 本発明化合物Ａ 30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳 糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg 計 500mg (ハ) 散 剤 本発明化合物Ａ 30mg 乳 糖 500mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg 本発明化合物Ａ 300mg 乳 糖 230mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ニ) カプセル剤 本発明化合物Ａ 30mg 乳 糖 102mg 結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ ２mg 計 190mg 本発明化合物Ａ 30mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380mg (2) 注射薬 本発明化合物Ａ水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml
中に１〜30mgを含む。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明化合物の血圧降下作用を示すグ
ラフである。１は本発明化合物を30mg／Kg、２は
同10mg／Kg、３は対照化合物30mg／Kg投与の場合
を示し、４はコントロールを示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕で表わされる化合物および
    その塩類。 式中、R1は水素原子またはベンゾイル基を示
    し、該ベンゾイル基は（ジ）低級アルキルアミノ
    スルホニル基またはベンジルスルホニルアミノ基
    で置換されていてもよい。R2はヒドロキシフエ
    ニル基を示す。R3はヒドロキシ基、ヒドロキシ
    イミノ基、フタラジノヒドラジノ基を示す。但
    し、R1が水素原子または無置換ベンゾイル基で
    ある時、R3はヒドロキシ基を示さない。Ｚは１
    〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
    キレンを示す。 ２ R1が４−（ジプロピルスルフアモイル）ベン
    ゾイル基、Ｚがエチレン基、R2が２−ヒドロキ
    シフエニル基およびR3がヒドロキシ基である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1が４−（ベンジルスルホニルアミノ）ベン
    ゾイル基、Ｚがエチレン基、R2が２−ヒドロキ
    シフエニル基およびR3がヒドロキシ基である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R1が水素原子、Ｚがエチレン基、R2が２−
    ヒドロキシフエニル基およびR3がヒドロキシイ
    ミノ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ５ R1が水素原子、Ｚがエチレン基、R2が２−
    ヒドロキシフエニル基およびR3がフタラジノヒ
    ドラジノ基である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ６ 下記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物または
    その塩類を主成分とする血圧降下剤。 式中、R1は水素原子またはベンゾイル基を示
    し、該ベンゾイル基は（ジ）低級アルキルアミノ
    スルホニル基またはベンジルスルホニルアミノ基
    で置換されていてもよい。R2はヒドロキシフエ
    ニル基を示す。R3はヒドロキシ基、ヒドロキシ
    イミノ基、フタラジノヒドラジノ基を示す。但
    し、R1が水素原子または無置換ベンゾイル基で
    ある時、R3はヒドロキシ基を示さない。Ｚは１
    〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
    キレンを示す。 ７ R1が４−（ジプロピルスルフアモイル）ベン
    ゾイル基、Ｚがエチレン基、R2が２−ヒドロキ
    シフエニル基およびR3がヒドロキシ基である特
    許請求の範囲第６項記載の血圧降下剤。 ８ R1が４−（ベンジルスルホニルアミノ）ベン
    ゾイル基、Ｚがエチレン基、R2が２−ヒドロキ
    シフエニル基およびR3がヒドロキシ基である特
    許請求の範囲第６項記載の血圧降下剤。 ９ R1が水素原子、Ｚがエチレン基、R2が２−
    ヒドロキシフエニル基およびR3がヒドロキシイ
    ミノ基である特許請求の範囲第６項記載の血圧降
    下剤。 １０ R1が水素原子、Ｚがエチレン基、R2が２
    −ヒドロキシフエニル基およびR3がフタラジノ
    ヒドラジノ基である特許請求の範囲第６項記載の
    血圧降下剤。
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