JP4354698B2 - ビスホスホネートデリバリー用組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、ビスホスホネートをターゲットにデリバリー（移送）するための化合物および組成物に関する。これらの化合物は、動物への経口投与用のビスホスホネートと、非共有結合混合物を形成するのに非常に適している。調製、投与、および治療方法も開示する。
従来の活性剤デリバリー手段はしばしば、生物学的、化学的、および物理的バリアによって厳しく制限されている。典型的には、これらのバリアは、デリバリーが起こる環境、デリバリー用ターゲットの環境、および／またはターゲット自体に置かれている。生物学的および化学的活性剤は特にこのようなバリアに影響を受けやすい。
生物学的に活性な及び化学的に活性な薬剤および治療剤の動物へのデリバリーにおいては、バリアは体に置かれている。物理的バリアの例は、皮膚、脂質の双層、および、ある種の活性剤に比較的非透過性であるが、ターゲットに達する前に横切らなければならない、循環系等の、種々の器官膜である。化学的なバリアとしては、胃腸（GI）管におけるpH変化、および酵素の劣化などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
これらのバリアは特に、経口デリバリーシステムのデザインに重要である。多くの生物学的または化学的活性剤の経口デリバリーは、活性剤の移動を防止、限定、または低下する生物学的、化学的、および物理的バリアがなければ、動物への投与用に選択されるルートである。該カテゴリー中の多くの活性剤に、ビスホスホネートがある。ビスホスホネートは骨粗しょう症の治療及び／または予防に定期的に処方される。（文献：Drug Delivery Today, Yates, A. John and Rodan, Gideon "Alendronate and Osteoporosis", vol.3; 2 pgs 69-78, Feburary 1998参照）。いくつかのビスホスホネートは近年、経口錠剤投与形態で入手可能であるが、静脈(IV)参照投与と比較した平均経口バイオアベイラビリティは低い。たとえば、アレンドロネートは、一昼夜絶食後に投与した場合、5から40mgの範囲の投与量で0.7%の平均バイオアベイラビリティであることが報告されている。破壊されやすい薬剤を経口投与する従来の方法は、腸壁の透過性を人工的に増加させるために、添加剤（たとえば、レゾルシノール及び非イオン性界面活性剤、たとえばポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn−ヘキサデシルポリエチレンエーテル）との共投与、並びに、酵素劣化を避けるために酵素阻害剤（たとえばすい臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェート（DFF）およびトラシロール）に依存するものであった。リポソームもまた、インスリンおよびヘパリン用ドラッグデリバリーシステムとして記載されている。しかしながら、このようなドラッグデリバリーシステムを広範囲に使用することは、以下の理由から妨げられている：（１）システムが添加剤または阻害剤を毒性量必要とする；（２）適当な低分子量のカルゴ、すなわち活性剤が入手可能ではない；（３）システムの安定性が乏しく、保存期間が適当でない；（４）システムが製造困難である；（５）活性剤（カルゴ：cargo）を保護するためのシステムがない；（６）システムが活性剤を逆に変える；および（７）システムが活性剤の吸収を許可又は促進しない。
ある種の変性アミノ酸が薬剤デリバリーに使用されている。たとえば、米国特許第5,629,020号；5,643,957号；5,650,386号；5,766,633号；5,776,888号；及び5,866,536号；及びPCT出願WO00/06534を参照されたい。
ビスホスホネートのデリバリー用に容易に調製される、簡単で高価ではないデリバリーシステムが必要とされている。
Drug Delivery Today, Yates, A. John and Rodan, Gideon "Alendronate and Osteoporosis", vol.3; 2 pgs 69-78, Feburary 1998 米国特許第5,629,020号 米国特許第5,643,957号 米国特許第5,650,386号 米国特許第5,766,633号 米国特許第5,776,888号 米国特許第5,866,536号 WO00/06534
本発明は、以下の式のデリバリー剤化合物の少なくとも１つと、少なくとも１つのビスホスホネートとを含有する組成物を提供する。これらの組成物は、選択された生物学的システムへのビスホスホネートのデリバリーを促進し、デリバリー剤化合物無しの投与と比較して、ビスホスホネートのバイオアベイラビリティを増加または改善する。本発明のデリバリー剤化合物としては、以下の式を有する化合物またはそれらの塩が挙げられる。
Figure 0004354698
Figure 0004354698
Figure 0004354698
他の好ましい実施態様では、組成物は、ビスホスホネートおよび以下の構造のデリバリー剤およびその塩を含む。
Figure 0004354698
式中、Arは、任意にOH、ハロゲン、C１-C４アルキル、C１-C４アルケニル、C１-C４アルコキシ、またはC１-C４ハロアルコキシで置換された、フェニルまたはナフチルであり；
R７は、C４-C２０アルキル、C４-C２０アルケニル、フェニル、ナフチル、（C１-C１０アルキル）フェニル、（C１-C１０アルケニル）フェニル、（C１-C１０アルキル）ナフチル、（C１-C１０アルケニル）ナフチル、フェニル（C１-C１０アルキル）、フェニル（C１-C１０アルケニル）、ナフチル（C１-C１０アルキル）、またはナフチル（C１-C１０アルケニル）からなる群から選択され；
R８は、水素、C１-C４アルキル、C２-C４アルケニル、C１-C４アルコキシ、及びC１-C４ハロアルコキシからなる群から選択され；
R７は任意に、C１-C４アルキル、C２-C４アルケニル、C１-C４アルコキシ、C１-C４ハロアルコキシ、-OH、-SH、および−COOR９またはこれらの種々の組み合わせで置換され；
R９は、水素、C１-C４アルキル、またはC２-C４アルケニルであり；
R７は任意に、酸素、窒素、硫黄、またはこれらの種々の組み合わせが介在しており；
ただし、該化合物は、酸基のα位がアミノ基またはその塩で置換されていない。
ある好ましい実施態様によれば、ArはOHで置換されている。他の好ましい実施態様によれば、ArはOHおよびハロゲンで置換されている。
好ましくは、R７は、C４-C２０アルキルまたはフェニル（C１-C１０アルキル）である。さらに好ましくは、R７は、C５-C１０アルキルまたはフェニル（C２アルキル）である。最も好ましくは、R７は、C７-C９アルキルまたはフェニル（C２アルキル）である。
好ましいキャリア化合物は、化合物１，２，３，４の式のもの、またはその塩である。
他の実施態様では、組成物は、ビスホスホネートおよび以下の構造のデリバリー剤およびその塩を含有する。
Figure 0004354698
式中、Arはフェニルまたはナフチルであり；
Arは、任意にC１-C４アルキル、C１-C４アルコキシ、C２-C４アルケニル、C２-C４アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環、C５-C７炭素環、ハロゲン、−OH、−SH、CO２R６、−NR７R８、または−N＋R７R８R９Y−で任意に置換されており；
（a）R１は、C１-C１６アルキレン、C２-C１６アルケニレン、C２-C１６アルキニレン、C６-C１６アリーレン、（C１-C１６アルキル）アリーレン、またはアリール（C１-C１６アルキレン）であり；
R２は、−NR３R４、または−N＋R３R４R５Y−であり；
R３およびR４は、独立に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；置換または無置換C１-C１６アルキル；置換または無置換C２-C１６アルケニル；置換または無置換C２-C１６アルキニル；置換または無置換アリール；置換または無置換アルキルカルボニル；置換または無置換アリールカルボニル；置換または無置換アルカンスルフィニル；置換または無置換アリールスルフィニル；置換または無置換アルカンスルホニル；置換または無置換アリールスルホニル；置換または無置換アルコキシカルボニル；置換または無置換アリールオキシカルボニルであり；
R５は、独立して、水素；置換または無置換C１-C１６アルキル；置換または無置換C２-C１６アルケニル；置換または無置換C２-C１６アルキニル；置換または無置換アリール；置換または無置換アルキルカルボニル；置換または無置換アリールカルボニル；置換または無置換アルカンスルフィニル；置換または無置換アリールスルフィニル；置換または無置換アルカンスルホニル；置換または無置換アリールスルホニル；置換または無置換アルコキシカルボニル；置換または無置換アリールオキシカルボニルであり；
（b）R１、R２、およびR５は、上記に定義したものであり；及び
R３およびR４は一緒になって、５、６、または７員環のヘテロサイクル環；または、C１-C６アルキル、C１-C６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソ基、または炭素環で置換した５、６、または７員環のヘテロサイクル環であり；または
（c）R２およびR５は、上記に定義したものであり；及び
R１およびR３は一緒になって、５、６、または７員環のヘテロサイクル環；または、C１-C６アルキル、C１-C６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソ基、または炭素環で置換した５、６、または７員環のヘテロサイクル環であり；
R４は、水素；酸素；ヒドロキシ；置換または無置換C１-C１６アルキル；置換または無置換C２-C１６アルケニル；置換または無置換C２-C１６アルキニル；置換または無置換アリール；置換または無置換アルキルカルボニル；置換または無置換アリールカルボニル；置換または無置換アルカンスルフィニル；置換または無置換アリールスルフィニル；置換または無置換アルカンスルホニル；置換または無置換アリールスルホニル；置換または無置換アルコキシカルボニル；置換または無置換アリールオキシカルボニルであり；
R６は、水素； C１-C４アルキル；ハロゲンまたは−OHで置換したC１-C４アルキル； C２-C４アルケニル；または、ハロゲンまたは−OHで置換したC２-C４アルケニルであり；
R７、R８、およびR９は、独立して、水素；酸素；C１-C４アルキル；ハロゲンまたは−OHで置換したC１-C４アルキル； C２-C４アルケニル；または、ハロゲンまたは−OHで置換したC２-C４アルケニルであり；及び
Yは、ハロゲン、ヒドロキシド、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、アルコキシ、パークロレート、テトラフルオロボレート、またはカルボキシレートである。好適なカルボキシレートの限定的ではない例は、アセテートである。
化合物Bに関してここで使用した“置換した”なる用語は、以下の置換基：ハロゲンおよび−OHを含むが、これらに限定されるわけではない。
ある好ましい実施態様においては、Arは、無置換フェニル、または、1以上の、C１-C４アルキル、C１-C４アルコキシ、またはハロゲンで置換したフェニルであり； より好ましくは、フェニルは、メトキシ、Cl、F、またはBrで置換され、より好ましくは置換基はClである。
他の好ましい実施態様においては、R１は、C１-C１２アルキル、より好ましくはC２-C８アルキル、より好ましくはC２-C６アルキル、及びより好ましくはC６アルキルである。
他の好ましい実施態様においては、R３およびR４は独立して、HまたはC１-C２アルキル;より好ましくは、R３およびR４は共にHではなく；より好ましくはR３およびR４は独立してメチルまたはエチルであり；及び、より好ましくはR３およびR４は両方ともメチルである。
他の好ましい実施態様においては、化合物は、化合物５の式またはそれらの塩を有する。
また、該組成物を含有する投与単位形態が提供される。投与単位は、液体または固体、例えば錠剤、カプセル、または粉末またはサシェ（sachet）を含む粒子の形態であってもよい。
他の実施態様は、本発明の組成物を動物に投与することによる、ビスホスホネート必要とする動物にビスホスホネートを投与する方法である。好ましい投与ルートは、経口である。
また、他の実施態様は、本発明の組成物を動物に投与することによる、動物における骨関連疾患の治療および／または予防方法である。典型的には、組成物の有効量を、目的の骨関連疾患を治療および／または予防するために投与するものである。
また、他の実施態様は、少なくとも１つのデリバリー剤化合物と、少なくとも1つのビスホスホネートを混合することによる、本発明の組成物の調製方法である。
デリバリー剤化合物
ここで使用する「アルキル」及び「アルケニル」なる用語は、直鎖及び分枝アルキル及びアルケニル置換基をそれぞれ含む。
カルボン酸として表されるデリバリー剤化合物は、カルボン酸又はその塩の形態であってもよい。適当な塩は、これらに限定されるわけではないが、有機及び無機塩、たとえば、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム（例えば、一ナトリウム塩および二ナトリウム塩、例えば化合物１−４及び７−９の一ナトリウム塩および二ナトリウム塩）、カリウム及びリチウム；アルカリ土類金属塩、たとえばマグネシウム、カルシウム、又はバリウム；アンモニウム塩；塩基アミノ酸、たとえばリジンまたはアルギニン；及び有機アミン、たとえばジメチルアミン又はピリジンである。好ましくは、該塩は、ナトリウム塩である。該塩は、モノまたは多価塩、たとえば一ナトリウム塩および二ナトリウム塩であってもよい。該塩はまた、水和物、及びエタノールソルベートを含むソルベートであってもよい。
アミンとして表されるデリバリー剤化合物は、フリーアミンまたはその塩の形態であってもよい。適当な塩は、これらに限定されるわけではないが、有機及び無機塩、たとえば、塩酸塩、アセテート、またはシトレートである。
本発明のデリバリー剤化合物の塩は、当該技術に公知の方法により調製可能である。たとえば、ナトリウム塩は、活性剤化合物をエタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより調製可能である。
デリバリー剤がアミン部及びカルボン酸部を有する場合、1以上のこれらの化合物を含有するポリアミノ酸及びペプチドが使用可能である。アミノ酸は、少なくとも１つのフリーのアミン基を有する種々のカルボン酸であり、天然および合成アミノ酸を含有する。ポリアミノ酸は、ペプチド（ペプチド結合により2以上のアミノ酸が結合している）であっても、たとえばエステルまたは無水物結合によって結合可能な他の基によって形成された結合により結合した2以上のアミノ酸であってもよい。ぺプチドは、2つのアミノ酸を有するジペプチドから、数百のアミノ酸を有するポリペプチドまで、その長さは種々でありえる。1以上のアミノ酸またはペプチド単位が、アシル化またはスルホネート化されていてもよい。
ここに記載した化合物は、アミノ酸から誘導してもよく、当該技術内の方法、例えば、ここに参照して組み入れられる、WO 96/30036、WO 97/36480、WO 00/06534、WO 00/46812、WO 00/50386、WO 00/59863、WO 01/32596、WO 00/07979、米国特許第5,643,957号、米国特許第5,650,386号、及び米国特許第5,866,536号に記載の方法により、容易に調製可能である。例えば、化合物は、１つのアミノ酸を、アミノ酸に存在するフリーアミノ部と反応してアミドを形成する、適当なアシル化またはアミン変性化剤と反応させることにより調製可能である。保護基は、当業者に公知であろうように、所望しない副反応を避けるために使用してもよい。保護基に関しては、文献：T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981)を参照する。なお、該文献はここに参照して組み入れられるものである。
デリバリー剤化合物は、再結晶によって、または単独又は縦列に結合した、1以上の固体クロマトグラフサポート上での分離によって精製してもよい。適当な再結晶溶媒系は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、水、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物であるが、これらに限定されるわけではない。精製分離は、移動相としてメタノール／n−プロパノール混合物を用いて、アルミナなどの適当なクロマトグラフィーサポート上で；移動相としてトリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を用いて逆相クロマトグラフィ上で；および、移動相として水または適当なバッファーを用いてイオン交換クロマトグラフィで行ってもよい。アニオン交換クロマトグラフィが行われる場合には、好ましくは0-500mM塩化ナトリウム勾配が用いられる。
ビスホスホネート
ビスホスホネートなる用語は、分子のリン−酸素−リン部分の中央酸素が炭素に置き換えられて、リン−炭素−リン部を提供する、ピロホスフェート類似体のことを言う。ビスホスホネートの例としては、これらの限定されるわけではないが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、EB1053、YH529、これらの類似体、ミメティクス、およびポリエチレングリコール変性誘導体が挙げられる。
デリバリーシステム
本発明の組成物は、１以上の、本発明のデリバリー剤化合物、および、1以上のビスホスホネートを含有する。ある実施態様においては、１以上のデリバリー剤化合物が、投与組成物を形成するために、投与前に、１以上のビスホスホネートと混合される。
投与組成物は液体形態であってもよい。溶液媒体は、水であってもよい。投与溶液は、デリバリー剤化合物の溶液をビスホスホネートの溶液と、投与直前に混合することにより調製してもよい。または、デリバリー剤化合物（またはビスホスホネート）の溶液を、固体形態のビスホスホネート（またはデリバリー剤化合物）と、混合しても良い。デリバリー剤化合物およびビスホスホネートはまた、乾燥粉末として混合されてもよい。デリバリー剤化合物およびビスホスホネートはまた、製造工程中に混合されてもよい。
投与溶液は、任意に、リン酸緩衝塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤等の添加剤を含有可能である。安定化添加物を、好ましくは、約0.1から20％（w／v）の範囲の濃度で、該溶液に添加してもよい。
投与組成物は、または、固体形態、たとえば、錠剤、カプセル、または、粒子、例えば粉末またはサシャであってもよい。固体投与形態は、化合物の固体形態をビスホスホネートの固体形態と混合することにより調製してもよい。または、固体は、デリバリー剤化合物とビスホスホネートの溶液から、当該技術に公知の方法で、たとえば、フリーズドライ（凍結乾燥）、沈殿、結晶化、及び固体分散等により得ても良い。
本発明の投与組成物は、また、1以上の酵素インヒビタを含有してもよい。このような酵素インヒビタとしては、アクチノニン（actinonin）またはエピアクチノニン（epiactinonin）およびこれらの誘導体等の化合物があげられるが、これらに限定されるわけではない。他の酵素インヒビタとしては、アプロチニン（トラシロール：Trasylol）及びバウマン−バーク（Bowman-Birk）インヒビタが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の投与組成物中に使用されるビスホスホネートの量は、ターゲット指標に対してビスホスホネートの目的を達成するのに有効な量である。組成物中のビスホスホネートの量は、典型的には、薬理学的、生物学的、治療的、または化学的有効量である。しかしながら、該量は、投与単位形態が多数のデリバリー剤化合物／ビスホスホネート組成物を含有可能であり、または、薬理学的、生物学的、治療的、または化学的有効量を分割して含有可能であるので、組成物が投与単位形態で使用される場合には、有効量よりも少ない可能性がある。全有効量はしたがって、全体として、ビスホスホネートの有効量を含有する累積単位として投与可能である。
使用されるべきビスホスホネートの全量は、当業者に公知の方法により定めることができる。しかしながら、本発明の組成物は、ビスホスホネート単独を含有する組成物よりも、ビスホスホネートをより有効にデリバリーすることができるので、同等の血液レベル及び／または治療効果を達成しつつ、従来の投与単位形態またはデリバリーシステムよりも少ない量のビスホスホネートを被検者に投与可能である。
ここに記載したデリバリー剤化合物は、特に、経口、しかしながら、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、頬、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮膚内、非経口、静脈内、筋肉内、及び眼系で、ビスホスホネートのデリバリーを促進する。
投与単位形態はまた、付形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香料、テイストマスキング剤、糖、甘味剤、塩、及び投与ビヒクル、たとえば、これらに限定されるわけではないが、水、1,2−プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル、または任意のこれらの組み合わせを、単独で、または組み合わせて含有可能である。
本発明の化合物及び組成物は、ビスホスホネートを、種々の動物、たとえば、これらに限定されるわけではないが、ニワトリ等の鳥；哺乳類、たとえばげっし動物、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長目の動物、特にヒトに投与するのに有用である。
このシステムは特に、ビスホスホネートが投与される動物の体内で、及びビスホスホネートがそのターゲットゾーン（すなわちビスホスホネートが放出されるべき場所）に到達する前の条件によって、破壊されたり効果が少なくなるであろうビスホスホネートをデリバリーするのに優位である。特に、本発明の化合物および組成物は、通常、経口デリバリーが不可能である、または、より改善されたデリバリーが望まれるビスホスホネートを経口投与するのに有用である。
本発明の組成物は、ビスホスホネート単独投与の場合と比較すると、ビスホスホネートのバイオアベイラビリティーを増加及び／または改善するのに有用性を有し、及び、ビスホスホネートを、選択した生物学的システムにデリバリーするのに有用性を有する。デリバリー及び／またはバイオアベイラビリティは、経時的に、よりビスホスホネートをデリバリーすることにより、または、特定の時間に、よりビスホスホネートをデリバリーすることにより、または、特別な時間中に（たとえばより早いまたは遅いデリバリーに有効なように）ビスホスホネートをデリバリーすることにより、または、経時的に（たとえば徐放性デリバリー）ビスホスホネートをデリバリーすることにより、改善可能である。
本発明の組成物は、ビスホスホネートが治療及び／または予防することが可能であるとして知られている種々の疾患を治療及び／または予防するために、投与可能である。典型的には、該組成物の有効量を、目的の疾患を治療及び／または予防するために投与する。
本発明の他の実施態様は、本発明の組成物を動物に投与することによる、動物における骨関連疾患の治療及び／または予防するための方法である。典型的には、組成物の有効量を、目的の骨関連疾患を治療及び／または予防するために投与する。骨関連疾患としては、これらの限定されるわけではないが、骨の障害および疾患状態、および、これらに限定されるわけではないが、骨粗しょう症、骨の変質、パジェット病、及び／または破骨細胞機能（例えば、破骨細胞を阻害する）が挙げられる。
ビスホスホネートの特定指標は、文献：Physicians’ Desk Reference (54th Ed., 2000, Medical Economics Company, Inc., Montvale, NJ)に記載されており、該文献はここに参照して組み入れられるものである。
デリバリー剤およびビスホスホネートの適量は、当該技術で知られている方法により定めることができる。
投与後、ビスホスホネートは、血行に取りこまれる。ビスホスホネートのバイオアベイラビリティーは、公知の当該技術において使用されている方法に従って、骨中の取り込みで、または、尿中のその排出から計算される。
実施例
以下の実施例は、本発明を例解するものであるが、本発明はこれらに限定されるものではない。特記しない限り、全ての部は、重量基準である。
以下にリストした化合物のプロトン核磁気共鳴（１H NMR）分析は、特記しない限り、溶媒としてジメチルスルホキシド（DMSO-d６）を用いて、300MHzブルッカー（Bruker）スペクトル測定器で行った。
実施例１ − 化合物の調製
化合物１の調製
N-サリチロイル-8-アミノカプリル酸ナトリウム
化合物１のナトリウム塩は、US 5,650,386、WO 00/46182、またはWO 00/59863の方法に従って調製可能である。
化合物２の調製
10−(N−サリチロイルアミノ)デカン酸
化合物２は、US 5,866,536、WO 00/46182、またはWO 00/59863の方法に従って調製可能である。
化合物３の調製
9−(サリチロイルアミノ)ノナン酸
化合物３は、適当な出発原料を用い、US 5,866,536、WO 00/46182、またはWO 00/59863の方法に従って調製可能である。
化合物４の調製
2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸の調製
化合物４は、以下の方法により調製可能である:
58.6g(0.355mol)の2−(4−アミノフェニル)プロピオン酸及び500mLのジクロロメタンのスラリーを、90.11mL(77.13g、0.710mol)のトリメチルシリルクロリドで処理し、120分間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、184.44mL（107.77g、1.065mol)のトリエチルアミンで処理した。5分間撹拌後、該混合物を、70.45g（0.355mol)のO-アセチルサリチロイルクロリド及び150mLのジクロロメタンの溶液で処理した。反応混合物を25℃まで昇温し、64時間撹拌した。揮発物を真空除去した。残渣を、2N水酸化ナトリウム水溶液中、1時間撹拌し、2M硫酸で酸性化した。固体を、エタノール／水から2度再結晶すると、黄褐色固体が得られた。濾過により単離すると、53.05g（52%収率）の2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸が得られた。溶解度：200mg／mL（200mg＋350μl 2NNaOH＋650μlH２O、pH＝7.67）。分析計算値：C=67.36、H=5.3、N=4.91。理論値：C=67.05、H=5.25、N=4.72。
化合物４ナトリウム塩の調製
2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸ナトリウムの調製
化合物４のナトリウム塩は、以下の方法により調製可能である:
53.05g(0.186mol)の2−(4−N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸及び300mLのエタノールの溶液を、22mＬの水中に溶解した7.59g(0.190mol)のNaOHで処理した。反応混合物を25℃で30分間、及び0℃で30分間撹拌した。得られた淡黄色固体を濾過して単離すると、52.61gの2−(4−(N−サリチロイル)アミノフェニル)プロピオン酸ナトリウムが得られた。溶解度：200mg／mL透明溶液、pH＝6.85。分析計算値：C=60.45、H=5.45、N=3.92、Na＝6.43。理論値：C=60.84、H=5.87、N=3.85、Na=6.43。融点：236-238℃。
化合物５の調製
N−(6−ジメチルアミノヘキシル)サリチルアミド
化合物５は、以下の方法により調製可能である:
18.02g(110mmol)のカルサラム（carsalam）、18.0mL(15.84g、109mmol)の6−ジメチルアミノ−1−ヘキサノール、29.12g(111mmol)のトリフェニルホスフィン、及び150mLのテトラヒドロフランのスラリーを、21.8mL(22.39g、111mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび40mLのテトラヒドロフランの溶液を20分かけて滴下して処理すると、スラリーの温度が約67℃に上がった。反応混合物を約25℃まで冷却して約20時間撹拌した。該溶液を150mL(300mmol)の2N水酸化ナトリウム水溶液で処理し、約60℃に約90分間昇温した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄した(2X60 mL)。水相を4%塩酸水溶液を用いて約0よりも幾分低いpHに酸性化して、酢酸エチルで洗浄した(2X60 mL)。水相のpHを、50%炭酸カリウム水溶液で約4.5まで上げ、酢酸エチルで洗浄した(2X60 mL)。水相を固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した（14X60mL）。合わせた14の酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、粘性液体まで濃縮した。該液体を最低量の酢酸エチルに取り込み、100mLのヘキサンで希釈し、150mLヘキサンを用いて氷浴中処理すると、白色固体が発生する。合計で13.65gのN−(6−ジメチルアミノヘキシル)サリチルアミドが濾過により単離された。
化合物６の調製
8−(2−アセチルフェノキシ)オクタン酸
化合物６は、以下の方法により調製可能である:
水酸化カリウム(10.72g、191.1mmol)を乳鉢中で粉末まで粉砕し、次いで、80mLのジメチルスルホキシドを含有する250mLの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後、6.47g(47.5mmol)の2−ヒドロキシアセトフェノンを添加し、直ちに24.04g(95.7mmol)の8−ブロモオクタン酸エチルを添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。オレンジ色の反応混合物を200mLの蒸留水中に注ぎ、次いで300mL（合計）のメチレンクロリドで5回抽出した。有機相を、50mLの水で2回洗浄し、次いで濃縮すると、明黄色液体が得られた。
該液体を25mLジオキサン中に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(1N、20mL)を添加し、得られた液体を2時間、撹拌および加熱(65℃)した。反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸でｐH1まで酸性化し、次いで、100mL酢酸エチルで2回抽出した。有機相を濃縮すると、明黄色オイルが得られた。該オイルをメタノール：水(1:1)で結晶化し、次いでメタノール：水(1:1)で再結晶し、さらに、メチレンクロリド：ヘキサン(1:4)で再結晶すると、5.70g(43.1%)の淡黄色からオフホワイトの固体が得られた。融点：71.5−73.5℃。燃焼解析：%C:69.04(計算値)、68.77(実測値)；%H：7.97(計算値)、8.04(実測値)。１H NMR分析：(d６−DMSO):δ12.0,s,1H; 7.57,dd,1H; 7.52,dt,1H; 7.15,d,1H; 7.00,dt,1H; 4.09,t,2H; 2.52,s,3H; 2.20,t,2H; 1.78,p.2H; 11.46,m,4H; 1.32,m,4H.
化合物７の調製
8−(2−ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸
化合物７は、以下の方法により調製可能である:
200mL丸底フラスコに、22.9g(3当量)の新鮮な粉砕水酸化カリウム及び100mLのジメチルスルホキシドを充填した。該混合物を25℃で5分間撹拌した。カテコール(15g、1当量)を添加し、次いで直ちに8−ブロモオクタン酸エチル(34.2g、1当量)を添加した。該暗茶色溶液を次いで25℃で2時間撹拌した。
蒸留水(100mL)を添加し、該溶液を85℃で2時間加熱した。該混合物を冷却し、濃塩酸でpH〜2まで酸性化して、酢酸エチルで抽出した(300mLX2)。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させた。粗化合物を、30−60%酢酸エチル/ヘキサン溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を回収し、乾燥すると、6.6g(19%)の8−(2−ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸がオフホワイトの固体として得られた。融点：60−64℃。燃焼解析：%C:66.65(計算値)、66.65(実測値)；%H：7.99(計算値)、8.10(実測値)。１H NMR分析：(d６−DMSO):δ12.0,s,1H; 8.8,s,1H; 6.90-6.86,m,1H; 6.80-6.76,m,3H; 3.92,t,2H; 2.21,t,2H; 1.75-1.66,m,2H; 1.56-1.29,m,8H.
化合物７の調製別法
500mLエレンマイヤーフラスコに、28g(4当量)の粉末化水酸化カリウム及び400mLのジメチルスルホキシドを充填した。該混合物を室温で5分間撹拌した。2−ベンジルオキシフェノール(25g、1当量)を添加し、次いで直ちに8−ブロモオクタン酸エチル(37.6g、1.2当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。
反応混合物を200mLの蒸留水に注ぎ、80℃で3時間加熱した。該混合物を次いで濃塩酸で約pH2まで酸性化した。オフホワイトの固体が沈殿した。該固体を吸引濾過により単離し、真空下、室温で一昼夜乾燥した。該物質を次いで、１Lのメタノール及び5mLの硫酸と該粗酸とを反応させることによりエステル化し、次いで80℃で一昼夜加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチル3X400mLで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、濃縮すると、当量的にメチルエステルが得られた。
該粗エステルを次いで150mLのエタノールに溶解し、1gの10%活性炭担持パラジウムと混合した。該混合物をパール（Parr）オートクレーブに入れ、反応容器を、水素と共に200psiに加圧した。不均一混合物を50℃で18時間撹拌した。パラジウムを濾過して除去し、濾液を濃縮すると、脱ベンジル化生成物が得られた。
該メチルエステルを、10gの水酸化ナトリウム、400mLのメタノール、及び500mLの水を用いて鹸化した。外溶液を80℃で1時間加熱し、次いで常温で一昼夜撹拌した。該メタノールを蒸発させた。さらなる100mLの水を添加し、水層を濃塩酸でpH2まで酸性化した。該水相を次いで酢酸エチル、3X300mLで抽出し、乾燥、濃縮すると、表題物質が得られた。該粗物質を次いで、30−60%酢酸エチル/ヘキサン溶出液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、22.24g(71%)の8−(2−ヒドロキシフェノキシ)オクタン酸がオフホワイトの固体として得られた。融点：65−68℃。燃焼解析：%C:66.65(計算値)、66.98(実測値)；%H：7.99(計算値)、8.22(実測値)。１H NMR分析：(d６−DMSO):δ12.0s,1H; 8.8,s,1H; 6.90-6.87,m,1H; 6.80-6.67,m,3H; 3.92,t,2H; 2.23,t,2H; 1.73,p,2H; 1.53-1.29,m,8H.
化合物８の調製
4−ヒドロキシフェニル−8−オキシオクタン酸
化合物８は、以下の方法により調製可能である:
水酸化カリウム(11.20g、200.0mmol)を乳鉢中、粉末化するまで粉砕し、次いで、90mLのDMSOを含有する0.5Lの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、その後、10.00ｇ(50.0mmol)の4−ベンジルオキシフェノールを添加し、直ちに、12.55g(50.00mmol)の8−ブロモオクタン酸エチルを添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。該反応混合物を200mLの蒸留水に注ぎ、加熱還流した。3.5時間加熱を続けた。反応混合物の加熱を止め、該反応混合物を一昼夜で室温にした。加水分解が不完全であった場合、次の日、再加熱した。3時間の更なる加熱後、反応は終了し、加熱を止めた。該反応混合物を室温まで冷却し、2NのHCl溶液で酸性化し、得られた固体を濾過にて単離した。該固体を一昼夜真空乾燥した。17.96gの4−ベンジルオキシフェニル−8−オキシオクタン酸が単離された。
該物質を次の工程でそのまま使用した。4−ベンジルオキシフェニル−8−オキシオクタン酸を120mLのエチルアルコールを含有する0.5Lの丸底フラスコに添加した。該混合物を、15分間、窒素でスパージし、次いで10%活性炭担持パラジウムを該混合物に添加した。フラスコを次いで真空にし、水素を含有するバルーンをフラスコ上部に付けて、フラスコの内容物が水素雰囲気下に保持されるようにした。該混合物を室温で一昼夜撹拌し、次いでセライトで濾過した。エチルアルコールを真空下で除去すると、白色固体が得られ、これを、90:10のエチルアルコール:水からまず再結晶し、次いで２NNaOHに溶解させた。該混合物を濾過して、2NHClで酸性化した。得られた白色固体を濾過して単離し、次いで真空乾燥した。2.12gの4−ヒドロキシフェニル−8−オキシオクタン酸が単離された。融点：97−100℃。燃焼解析：%C:66.67(計算値)、66.43(実測値)；%H：7.94(計算値)、7.80(実測値)。１H NMR分析：(d６−DMSO):δ12.0s,1H; 9.00,s,1H; 6.63,m,4H; 3.75,t,2H; 2.15,t,2H; 1.60,p,2H; 1.45,p,2H; 1.20,m,6H.
化合物１０の調製
N-(5−クロロサリチロイル)−8−アミノカプリレート
化合物１０の二ナトリウム塩は、WO 00/59863の方法により調製可能である。
実施例２
ビスホスホネート経口デリバリー
水中の、デリバリー剤化合物およびアレンドロネート(無水、一ナトリウム塩)の経口投与（PO）組成物を調製した。典型的には、400mgのデリバリー剤化合物を2.0mLの水中に添加した。デリバリー剤化合物がカルボン酸末端を有する場合には、該化合物のナトリウム塩を用いるか、もしくは、遊離酸を、得られた溶液を撹拌し、１当量の水酸化ナトリウム(10.0N)を添加し、水で希釈することによりナトリウム塩に変換した。該溶液を激しく撹拌し、次いで加熱（約37℃）して、音波処理した。ｐHをNaOHまたはHClで約7(7.0から8.5)に調節した。更なるNaOH（カルボン酸末端デリバリー剤用）またはHCl（アミン末端化合物用）を必要に応じて添加し、均一な溶解度を得て、pHを再調節した。次いで水を添加して全容量を約2.5mLとした（デリバリー剤化合物の溶解度に依存して変化させる）。株溶液（10mlの脱イオン水中の2.0gのアレンドロネートナトリウムから調製され、ｐHは10N NaOHで約7.5に調節され、激しく撹拌して、37℃で音波処理して透明な溶液を得て、凍結し、使用前に解凍する）からのアレンドロネート(25μl)を該溶液に添加した。最終投与量は、200mg/kgデリバリー剤化合物（即ち体重1kgあたり200mgデリバリー剤化合物）および2.5mg/kgアレンドロネートであり、容量投与量は1.0mL/kgであった。
典型的な投与およびサンプリングプロトコールは以下のようである。200-250gの体重のオスのスプラグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラットを、投与前２４時間絶食させた。絶食しないラットへの投与実験用には、自由に食物と水を動物に摂取させた。5匹の動物の１投与群に、投与溶液の１つが投与された。経口投与用に、11cmラッシュ（Rusch）8フレンチカテーテルを、ピペット先端を有する1mLシリンジにつけた。該シリンジに、カテーテルを通して該溶液を引き入れることにより投与溶液で満たし、次いで、カテーテルを拭いて乾燥した。カテーテルをラットの切歯を通り越して1cm残して、食道に入れた。溶液をシリンジプラグを押すことによって投与した。
投与後、動物をメタボリズムケージに単独で入れた。食物は投与後45分に与えた。水は自由摂取可能にした。ケージに動物を入れるやいなや、尿採取を行った。尿サンプルは投与後14時間で採取した。該サンプルを、サンプリングするまで、ドライアイス上で保存した。アレンドロネートの計量は、HPLC法で行った。
対照として、0.1mg/kgのアレンドロネート（以下のものから調製した120μlの溶液から得た2mL滅菌水溶液：10mL脱イオン水中の、3.33mgアレンドロネートナトリウム、4.91mgの塩化ナトリウムUSP試薬結晶；10.3mgのクエン酸ナトリウムUSP、2.88mgのクエン酸USP、pH＝約5.0）を、麻酔することなく尾の血管から静脈注射した。尿サンプルを上記のように収集した。結果を表1に示す。ALN＝アレンドロネート。
Figure 0004354698
＋IV参照投与に対する平均バイオアベイラビリティー
＊ [ALN]×（投与後14時間に排泄された尿の全量）
記：デリバリー剤投与量は、200mg/kg。
全ての動物は24時間絶食させた。
Figure 0004354698
＊n = 5のうちの [ALN]の報告可能な値を有したサンプルの数
＋[ALN](ng/mL) ×（投与後14時間に排泄された尿の全量）
全ての動物は24時間絶食させた。
Figure 0004354698
＋[ALN](ng/mL) ×（投与後14時間に排泄された尿の全量）
全ての動物は24時間絶食させた。
Figure 0004354698
＋[ALN](ng/mL) ×（投与後14時間に排泄された尿の全量）
Figure 0004354698
＋[ALN](ng/mL) ×（投与後14時間に排泄された尿の全量）
全ての動物は24時間絶食させた。
上記特許、出願、試験方法、および文献は、その全てをここに参照して組み入れられる。
本発明の多くの変換は、上記詳細な説明を考慮して、当業者には推測されるであろう。そのような明らかな変換の全ては、添付した請求の範囲内のものである。

Claims (12)

  1. (Ａ)アレンドロネート；および
    (Ｂ)化合物６：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  2. (Ａ)アレンドロネート；および
    (Ｂ)化合物７：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  3. (Ａ)アレンドロネート；および
    (Ｂ)化合物８：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  4. (Ａ)イバンドロネート；および
    (Ｂ)化合物６：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  5. (Ａ)イバンドロネート；および
    (Ｂ)化合物７：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  6. (Ａ)イバンドロネート；および
    (Ｂ)化合物８：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  7. (Ａ)リセドロネート；および
    (Ｂ)化合物６：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  8. (Ａ)リセドロネート；および
    (Ｂ)化合物７：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  9. (Ａ)リセドロネート；および
    (Ｂ)化合物８：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  10. (Ａ)ゾレドロネート；および
    (Ｂ)化合物６：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  11. (Ａ)ゾレドロネート；および
    (Ｂ)化合物７：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
  12. (Ａ)ゾレドロネート；および
    (Ｂ)化合物８：
    Figure 0004354698
    またはその塩を含有する、組成物。
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