JP4425632B2 - ４−（ピペリジル）（２−ピリジル）メタノン−（ｅ）−ｏ−メチルオキシムおよびその塩の合成 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本願は、具体的には、高い立体化学純度で４−（ピペリジル）（２−ピリジル）メタノン−（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシムおよびその塩を合成する新規方法を開示している。それはまた、一般に、高い立体化学純度で上記化合物と類似の化合物を調製する方法を開示している。本願は、２００１年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３２９，５６１号から優先権を主張している。本明細書中で開示された発明は、２００１年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３２９，５６２号で開示された発明と関連している。

（発明の背景）
４−（ピペリジル）（２−ピリジル）メタノン−（Ｅ）−Ｏ−メチルオキシム二塩酸塩（式Ｉ）は、ヒスタミン−Ｈ_３アンタゴニストである化合物を調製する際に使用される中間体である。このようなヒスタミン−Ｈ_３アンタゴニストの一例には、式ＩＩで示される１−［［１−［（２−アミノ−５−ピリミジニル）メチル］−４−ピペリジニル］カルボニル］−４−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）−２−ピリジニルメチル］ピペリジンがある。

式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物に変換することは、本願出願人が所有する米国特許出願第０９／９７８，２６７号（弁護士事件整理番号第ＡＬ０１３４８Ｋ号）（これは、同日に出願された）で開示されている。Ｈ_３レセプタのアンタゴニストは、アレルギー、喘息および他のこのような呼吸器障害を処置するのに有用である。

ヒスタミン−Ｈ_３のアンタゴニストが重要であることを考慮すると、このようなアンタゴニストおよび／またはそれらの中間体を製造する新規な方法は、常に関心がもたれている。

（発明の要旨）
１実施形態では、本願は、高い立体化学純度で、式Ｉの化合物、その一塩酸塩およびその遊離塩基それ自体を製造する新規で簡単な方法、そのプロセスによって、高い収率および高い立体化学純度で式ＩＩの化合物を製造する方法を教示する。「高い立体化学純度」との用語は、少なくとも約９０％の所望異性体を意味し、これは、本発明では、式Ｉの化合物のＥ異性体、その一塩酸塩およびその遊離塩基である。実際、本発明の方法により製造される式Ｉの化合物、その一塩酸塩およびその遊離塩基の立体化学純度は、典型的には、９５％のＥ異性体をこえる。「高い収率」との用語は、少なくとも約６０％の収率の所望生成物を意味する。

それゆえ、本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物から、および式ＩＶの化合物から、式Ｉの化合物、その一酸塩（例えば、その一塩酸塩）およびその遊離塩基のような化合物を合成する工程を包含する：

ここで、Ｒ^１は、以下で定義されおり、そしてｎは、１〜４の数である：

ここで、Ｒ^２は、以下で定義されている。式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物から式Ｉの化合物のような化合物を製造する方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式ＩＶの化合物を式ＩＶＡのそのグリニヤール形態に変換する工程：

ここで、Ｒ^２は、以下で定義されており、そしてＸは、ハロゲンである；
（ｂ）式ＩＩＩの該化合物を式ＩＶＡの該化合物と反応させて、式Ｖの化合物を得る工程：

（ｃ）式Ｖの該化合物を式ＶＩの適切なクロロギ酸アルキルと反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程：

ここで、Ｒ^３は、以下で定義されている：

（ｄ）その遊離塩基（式ＶＩＩＡ）に次いで該遊離塩基の酸塩（一酸塩または二酸塩）を形成する工程：

（ｅ）式ＶＩＩＩの該化合物をアルコキシアミン（ＮＨ_２ＯＲ^４）またはその塩酸塩（Ｒ^４は以下に定義される）と反応させて、式ＩＸのオキシムを形成する工程：

および
（ｆ）式ＩＸの該化合物を強酸で処理してＥ異性体に優性に異性化すると同時に、Ｅ異性体に富んだ化合物（例えば、式Ｉの化合物）の所望の酸塩に変換する工程であって、ここで、該Ｅ異性体は、少なくとも約９０：１０の比で、そのＺ異性体よりも多い。この酸塩は、一酸塩または二酸塩であり得るが、所望される場合、必要に応じて、その遊離塩基に戻され得る。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキル（該アルキルがリンカーである）、アルキルアリール（該アリールがリンカーである）、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルは、必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環およびハロゲンからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の化学的に適切な置換基で置換され得る。Ｒ^１は、それ自体、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり得る。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。上記工程（ｆ）での酸触媒異性化は、新規であると考えられ、上述のように、Ｅ−異性体に富んだ所望化合物の所望塩を提供する。Ｒ^１がＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ^４＝メチルであり、そして異性化のために工程（ｆ）で使用される酸が、上記手順にて、ＨＣｌであるとき、その最終生成物は、式Ｉの化合物である。

式ＩＸおよびＩの化合物を製造する本発明の方法は、以下のいくつかの利点がある：経済的であり、簡単に規模を拡大でき、高い収率および高い立体化学純度で所望のＥ異性体が得られる。

（発明の詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、高い収率および高い立体化学純度で式Ｉの化合物のような化合物を調製する新規で使い易い方法を開示している。さらに、本発明は、高い収率で中間体（例えば、式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物）を調製する新規方法を教示している。このような化合物を調製する本発明の方法は、以下のスキーム１にて、概略的に記述する。

ここで、種々の用語は、上で定義されている。

特に定義しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通例理解している意味と同じ意味を有する。それゆえ、例えば、アルキル（アルコキシのアルキル部分を含めて）との用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から１個の原子を除いて誘導された一価基（これは、１個〜８個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する）を意味する；
アリールは、６個〜１４個の炭素原子を有し少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基であって、この炭素環式基の全ての利用できる置換可能芳香族炭素原子は、可能な結合点と見なされる。好ましいアリール基には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特に、フェニルおよび置換フェニルが挙げられる；
アラルキルは、低級アルキルを介して連結されたアリール基を含有する部分を意味する；
アルキルアリールは、アリール基を介して連結された低級アルキルを含有する部分を意味する；
シクロアルキルは、３個〜８個の炭素原子、好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味し、これは、必要に応じて、置換されている。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、ＣｌおよびＢｒである。

ヘテロアリールは、少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子（これは、炭素環構造に割り込んでいる）および芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有する環状有機基を意味し、その芳香族複素環基は、２個〜１４個、好ましくは、４個または５個の炭素原子を有する（例えば、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−チアゾリル、２−または４−イミダゾリル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−または４−ピリダジニルなど）。好ましいヘテロアリール基には、２−、３−および４−ピリジルがある；このようなヘテロアリール基また、必要に応じて、置換され得る。

ヘテロアルキルは、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有するアルキル基を意味する。

上記方法に従った式Ｉの特定化合物の合成は、スキーム２で例示する：

式ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩＡ、ＸＩＶおよびＸＶの化合物およびそれらの異性体（適用可能な場合）は、新規化合物であると考えられている。上述のように、式ＸＶの化合物から式Ｉの化合物への本発明の新規な変換を行うと、驚くべきことに、主に、高い立体化学純度および高い収率で、式Ｉの化合物のＥ−異性体が得られる。酸触媒によるフェニル化合物の混合物の異性化は、Ｔ．Ｚｓｕｚｓａｎｎａら、Ｈｕｎｇ．Ｍａｇｙ．Ｋｍ．Ｆｏｌｙ．，７４（３）（１９６８），１１６〜１１９で述べられている。本発明の方法における種々の工程に好ましい試薬および反応条件は、実施例の節で詳細に記述されているのに対して、以下では、スキーム１に従った一般的な合成について、その詳細を要約する。

現在開示した方法は、式ＩＶの化合物で開始する。工程１では、４−ハロ−１−Ｒ^２置換ピペリジンは、マグネシウムと反応させることにより、そのグリニヤールアナログ（ＩＶ）に変換される。この反応は、一般に、約−１０℃から還流温度までの温度で、実行される。この反応には、一般に、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランなど）、またはこのような溶媒の混合物が適切である。その溶液は、約−１０℃〜約１０℃まで冷却され、次いで、約１０〜１２０分間にわたって、適切な２−シアノピリジン（ＩＩＩ）と反応される。適切な２−シアノピリジンの例には、２−シアノピリジン、４−メチル−２−シアノピリジン、４−エチル−２−シアノピリジン、４−フェニル−２−シアノピリジンなどがある。２−シアノピリジンおよび４−メチル−２−シアノピリジンが好ましい。例えば、Ｒｅｄ−ＡＩ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ製）のような化合物、ヨウ素などは、この反応において、開始剤として使用され得る。このグリニヤール化合物は、一般に、式ＩＩＩの化合物に対して、約１〜４モル当量、好ましくは、約１〜３モル当量、典型的には、約１．５〜２．５モル当量で、使用される。式Ｖの生成物は、通例のワークアップ手順（例えば、好ましくは、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル）中での酸（例えば、ＨＣｌ）による処理）により、単離され得る。

次いで、式Ｖの生成物は、次の工程にて、クロロギ酸アルキルと反応され得る。適切なクロロギ酸アルキルには、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ベンジルなどがあり、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルが好ましい。一般に、この反応には、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｃ_５〜Ｃ_１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランなどの溶媒が適切である。この反応は、一般に、約２５〜１００℃、好ましくは、約４０〜９０℃、典型的には、約５０〜８０℃で、約１〜５時間にわたって、実行される。その反応後、一般に、発生した酸は、洗い落とされ、式ＶＩＩの生成物は、有機溶媒抽出により、単離され得る。

次いで、式ＶＩＩの化合物は、酸（または塩基）加水分解により、その遊離塩基（式ＶＩＩＡ）に加水分解され得、これは、次いで、一般に、溶媒中にて、室温とその溶媒の還流温度との間の温度で、酸（例えば、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸など）で処理することにより、その酸塩（式ＶＩＩＩ）に変換され得る。適切な溶媒には、その塩が所望される酸を含有する水がある。この塩は、再結晶され得る。適切な再結晶溶媒には、水、水混和性溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、アセトンなど）およびそれらの混合物が挙げられる；アセトニトリルまたはアセトニトリル−水混合物が好ましい。式ＶＩＩＡの化合物には、２個の窒素原子が存在しており、塩ＶＩＩＩは、１または２モルの酸を有し得る。

次いで、式ＶＩＩＩの化合物は、通常、プロトン性溶媒（水が好ましい）中にて、アルコキシアミン（またはその塩酸塩）と反応させることにより、式ＩＸのアルキルオキシムに変換され得る。適切なアルコキシアミンには、例えば、メトキシアミン、エトキシアミンなどがある。メトキシアミンが好ましい。このアルコキシアミン（またはその塩酸塩）は、式ＶＩＩＩの化合物に対して、一般に、約１〜約４モル当量、好ましくは、約１〜約３モル当量、典型的には、約１〜約２モル当量で、使用される。一般に、この反応は、弱酸（例えば、酢酸、ギ酸など、またはそれらの混合物）で触媒される。そのｐＨは、それが所望される場合、約３〜６に調整され得る。それが所望される場合、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、またはそれらの混合物のような共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）が加えられ得る。式ＩＸの生成物は、ワークアップ後、そのＺ−異性体およびＥ−異性体の混合物であり、その比は、当該技術分野で周知の技術（例えば、ＨＰＬＣ）を使用して、その立体化学的構成について分析され得る。

所望の異性体は、Ｅ−異性体であるので、式ＩＸの化合物が所望のＥ−異性体に富んでいることが有利である。出願人は、驚くべきことに、特定の反応条件下にて式ＩＸの化合物を強酸で処理すると、このＺ−異性体およびＥ−異性体の混合物が主にＥ−異性体に異性化されることを発見した。一般に、式ＩＸの化合物は、溶媒、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、エーテル（例えば、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、炭化水素（例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリルなど）、またはこのような溶媒の混合物に溶解され得る。それは、次いで、２０〜１００℃の範囲の温度で、約１〜２０時間にわたって、強酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４など）で処理される。この酸は、一般に、約１〜約１０モル当量、好ましくは、約１〜約８モル当量、典型的には、約１〜約６モル当量で、使用される。ワークアップにより、典型的には、主に、式ＩＸの化合物のＥ−異性体の酸塩が形成される。反応条件に依存して、その化合物が２個の窒素原子を含有するので、単離したＥ異性体中には、１モル当量（例えば、１ＨＣｌ）または２モル当量（２ＨＣｌ）の酸が存在し得る。当業者が知っているように、その最終生成物は、必要に応じて、標準的な方法（例えば、適切な塩基での処理）での反応により、依然として主にＥ異性体を有するその遊離塩基に変換され得る。

Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝メチルであり、ｎ＝１であり、Ｒ^１＝Ｈであり、その酸塩が単離したＥ異性体化合物にて２ＨＣｌであるとき、それは、実際には、式Ｉの化合物である。実施例の節で示したような典型的な反応手順の後にＨＰＬＣ分析を行うと、（Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝メチルであり、ｎ＝１であり、Ｒ^１＝Ｈであり、その酸塩が２ＨＣｌであるとき）、単離した生成物中にて、一般に、約９０％以上の立体化学純度、典型的には、約９５％以上の立体化学純度で、そのＥ−異性体の存在が明らかとなった。さらに、このような立体化学純度の所望化合物の収率は、非常に高く、このことは、強酸を使用するこのような異性化反応が、このようなオキシムのＥ−異性体を高収率かつ高立体化学純度で調製するのに適応可能であり得ることを立証している。

本明細書中で記述した反応スキームの種々の工程の生成物は、当業者に周知であるように、通常の技術（例えば、濾過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華、カラムクロマトグラフィーなど）により、単離され精製され得る。それらの生成物は、当業者に周知の従来の方法（例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量分析、元素分析など）により、純度について分析および／または検査され得る。

以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明するために、提供される。これらの実施例は、本明細書中にて、スキーム２で示した式Ｘの化合物からの式Ｉの化合物の調製として記述されているものの、物質、方法および反応条件に対して、本開示に多くの改良、変形および変更を実行し得ることは、当業者に明らかである。このような全ての改良、変形および変更は、本発明の精神および範囲内であると解釈される。

特に明記しない限り、以下の略語は、下記の実施例では、以下で述べる意味を有する：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｍ．ｐｔ：融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｒｔ＝室温（常温）

（実施例１、式ＸＩＩの化合物の調製）
マグネシウムチップ（１１０ｇ）のＴＨＦ（２８００ｍＬ）懸濁液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（９ｍＬ、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの６５％トルエン溶液）を加えた。その混合物を、還流状態で、１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。４−クロロ−１−メチルピペリジン（７１ｍＬ）を加え、この混合物を、穏やかな還流状態で、３０分間またはグリニヤール反応が開始するまで、加熱した。次いで、その反応混合物を穏やかな還流状態で維持しつつ、６０分間にわたって、４−クロロ−１−メチルピペリジン（６３３ｍＬ）の大部分を加えた。その添加が完了した後、この混合物を、還流状態で、５時間加熱し、次いで、−５〜０℃まで冷却した。−５〜５℃で、１時間にわたって、２−シアノピリジン（２８１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ製）のＴＨＦ（５６０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、−５〜５℃で、３０分間攪拌し、そして濃塩酸（６００ｍＬ）および氷（３０００ｇ）の混合物に注いだ。相分離した。その水層に、塩化ナトリウム（６００ｇ）を加え、得られた溶液を、ＴＨＦ（２２００ｍＬ）で、３回抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、褐色オイル（５０１ｇ）を得た。そのオイルは、ＨＰＬＣ分析により、純粋な標準に対して、８６．１％純粋であることが分かった。その粗製物質は、次の工程で、直接使用できるか、もし望ましいなら、精製できる。この粗生成物を減圧蒸留により精製して、黄色油状物を得、これは、冷却すると固化した（沸点：１２０〜１２５℃／０．５ｔｏｒｒ、低融解固形物）。

（実施例２、式ＸＩＩＩの化合物の調製）
（実施例１から得た）式ＸＩＩの粗化合物の試料（２４９ｇ、純度６０．４％）を、トルエン中にて、共沸乾燥した。無水トルエン（２０００ｍＬ）溶液に、７０〜７５℃で、３０分間にわたって、クロロギ酸エチル（１６９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、７０〜８０℃で、２時間加熱し、そして室温まで冷却した。２０〜３０℃で、３０分間にわたって、炭酸水素カリウム水溶液（３００ｍｌ、２５％）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、この混合物は、沈降し、相分離した。その有機層を、１０％酢酸水溶液（１０００ｍＬ）に続いて水（１０００ｍＬ）で洗浄した。このように得た有機層（２７２０ｍＬ）は、純粋な標準に対して、ＨＰＬＣ分析により、式ＸＩＩＩの化合物１７０ｇを含有することが分かった。そのトルエン溶液は、式ＸＩＶの化合物を調製するのに直接使用できる。

式ＸＩＩＩの化合物の分析的に純粋な試料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（淡黄色固形物、融点５４．４℃）により、得た。

（実施例３、式ＸＩＩＩＡの化合物の調製および式ＸＩＶの化合物への変換）
（実施例２から得た）上記トルエン溶液を、５０％ｖ／ｖ硫酸（３３０ｍＬ）に抽出し、その酸層を、９０〜１００℃で、２０時間加熱した。その混合物を５０〜６０℃まで冷却し、そしてアセトニトリル（２０００ｍＬ）で希釈し、そしてシードした。その混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。この湿潤生成物をアセトニトリルで洗浄し、そして減圧下にて、５５〜６５℃で、乾燥した（２４８ｇ、褐色固形物）。

（実施例４、式ＸＩＩの化合物からの式ＸＩＶの化合物の調製）
式ＸＩＩの粗化合物の試料（２４０ｇ、純度８６．１％）を、トルエン中にて、共沸的に乾燥した。無水トルエン（２０００ｍＬ）溶液に、７０〜７５℃で、３０分間にわたって、クロロギ酸エチル（１６９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、７０〜８０℃で、５時間加熱し、その間、トリエチルアミン（２１ｍＬ）およびさらに多くのクロロギ酸エチル（２２ｍＬ）を加えた。２０〜３０℃で、３０分間にわたって、炭酸水素カリウム水溶液（３００ｍｌ、２５％）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、この混合物は、沈降し、相分離した。その有機層を、１０％酢酸水溶液（１０００ｍＬ）に続いて水（１０００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を５０％ｖ／ｖ硫酸（４５０ｍＬ）に抽出し、その酸層を、９０〜１００℃で、１６時間加熱した。その混合物を５０〜６０℃まで冷却し、そしてアセトニトリル（２０００ｍＬ）で希釈し、そしてシードした。その混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。この湿潤生成物をアセトニトリルで洗浄し、そして減圧下にて、５５〜６５℃で、乾燥した（３６０ｇ、灰白色固形物、融点２４７℃（分解点））。

（実施例５、式ＸＶの化合物の調製）
式ＸＩＶの化合物（１５０ｇ）の水（３００ｍＬ）溶液に、温度を６０℃未満で維持しつつ、２５％水酸化ナトリウム（２７０ｍＬ）を加えた。酢酸（３４ｍＬ）を加え、続いて、メトキシアミン塩酸塩の２５〜３０％水溶液（１８０ｍＬ）を加えた。その混合物のｐＨを、３〜６に調整した。この混合物を、５０〜６０℃で、約３時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した後、２５％水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をトルエン（３７６ｍＬ）で２回抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、その遊離塩基（ＨＰＬＣ分析により、約５３：４７の比のＥ異性体およびＺ異性体の混合物）を得た。

（実施例６、主にＥ異性体としてのＩへの異性化）
実施例５から得た遊離塩基を、共沸的に乾燥した後、トルエン（３７５ｍＬ）に溶解し、そしてイソプロパノール（３００ｍＬ）の５〜６Ｎ塩酸に加えた。その混合物を、６０〜７０℃で、３時間加熱し、その間、その生成物は、結晶化した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてイソプロパノール（３００ｍＬ）で洗浄した。それを、５０〜６０℃で乾燥して、白色固形物を得た（１０６．８ｇ、融点１９７℃（分解点）、ＨＰＬＣ分析によるＥ／Ｚ比：９７．３）。

Claims (42)

1. 式ＩＩＩの化合物から、および式ＩＶの化合物から、次式の化合物を調製する方法：
   

   

   ここで、Ｒ^１およびＲ^４は、以下で定義されおり、ｍは、１または２であり、そしてｎは、１〜４の数であり、ここで、該化合物は、少なくとも９０％の立体化学純度でＥ−異性体形態である：
   

   

   

   ここで、Ｒ^２は、以下で定義されており、そしてＸは、ハロゲンであり、該方法は、以下
   の工程を包含する：
   （ａ）式ＩＶの化合物を式ＩＶＡのそのグリニヤール形態に変換する工程：
   

   

   ここで、Ｒ^２は、以下で定義されており、そしてＸは、ハロゲンである；
   （ｂ）式ＩＩＩの該化合物を式ＩＶＡの該化合物と反応させて、式Ｖの化合物を得る工程：
   

   

   （ｃ）式Ｖの該化合物を式ＶＩの適切なクロロギ酸アルキルと反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程：
   

   

   ここで、Ｒ^３は、以下で定義されている：
   

   

   （ｄ）式ＶＩＩの該化合物を式ＶＩＩＡのその遊離塩基に変換する工程：
   

   

   （ｅ）式ＶＩＩＡの該化合物から酸塩（式ＶＩＩＩ）を形成する工程：
   

   

   （ｆ）式ＶＩＩＩの該化合物をアルコキシアミン（ＮＨ_２ＯＲ^４）またはその塩酸塩と反応させて、式ＩＸのオキシムを形成する工程：
   

   

   ここで、Ｒ^４は、以下で定義されている；および
   （ｇ）式ＩＸの該化合物を強酸で処理して異性化すると同時に、Ｅ異性体に富んだ式ＩＸの所望の酸塩に変換する工程であって、ここで、該Ｅ異性体は、少なくとも９０：１０の比で、そのＺ異性体よりも多く、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なり得、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル（該アルキルがリンカーである）、アルキルアリール（該アリールがリンカーである）、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルは、非置換か、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環およびハロゲンからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の化学的に適切な置換基で置換され、さらに、ここで、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する、
   方法。
2. Ｘが、ＣｌまたはＢｒであり、ｍが、２であり、（Ｒ^１）_ｎが、Ｈであり、そしてＲ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝メチルまたはエチルである、請求項１に記載の方法。
3. 工程（ａ）の前記変換が、開始剤の存在下にて、溶媒中で、式ＩＶの前記化合物をマグネシウムと反応させる工程を包含し、ここで、該溶媒が、トルエン、キシレン、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項３に記載の方法。
5. 前記開始剤が、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムまたはヨウ素である、請求項１に記載の方法。
6. 工程（ｃ）にて、前記クロロギ酸アルキルが、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピルおよびクロロギ酸ベンジルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
7. 前記クロロギ酸アルキルが、クロロギ酸エチルであり、そして工程（ｃ）での前記反応が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にて、行われる、請求項６に記載の方法。
8. 前記溶媒が、トルエンである、請求項７に記載の方法。
9. 工程（ｄ）での前記反応が、酸加水分解または塩基加水分解を使用することにより、行われる、請求項１に記載の方法。
10. 工程（ｅ）での前記酸塩が、硫酸塩、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１に記載の方法。
11. 前記塩が、硫酸塩である、請求項１０に記載の方法。
12. 前記硫酸塩ＶＩＩＩが、水中にて形成され、続いて、溶媒から再結晶され、ここで、再結晶用の該溶媒が、水、アセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、アセトンなどおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記溶媒が、アセトニトリル−水混合物である、請求項１２に記載の方法。
14. 工程（ｆ）での前記アルコキシアミンが、メトキシアミンまたはメトキシアミン塩酸塩であり、そして前記酸が、酢酸である、請求項１に記載の方法。
15. 工程（ｇ）での前記強酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ_２ＳＯ_４からなる群から選択され、そして式ＶＩの前記化合物の前記処理が、溶媒中にて、２０〜１００℃で、１〜２０時間にわたって、該強酸と反応させる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
16. 前記酸が、ＨＣｌである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記ＨＣｌが、式ＩＸの前記化合物に対して、１〜１０モル当量で存在しており、そして前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記溶媒が、イソプロピルアルコールおよびトルエンの混合物である、請求項１７に記載の方法。
19. 式Ｘの化合物から、および式ＸＩＡの化合物から、次式の化合物を調製する方法：
    

    

    ここで、該化合物は、少なくとも９０％の立体化学純度でＥ−異性体形態である：
    

    

    

    該方法は、以下：
    （ａ）式ＸＩＡの該化合物を式ＸＩのそのグリニヤール形態に変換する工程：
    

    

    （ｂ）式Ｘの該化合物を式ＸＩの該化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物を得る工程：
    

    

    （ｃ）式ＸＩＩの該化合物をクロロギ酸エチルと反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を得る工程：
    

    

    （ｄ）式ＸＩＩＩの該化合物を式ＸＩＩＩＡのその遊離塩基に変換する工程：
    

    

    （ｅ）式ＸＩＩＩＡの該化合物の硫酸塩（式ＸＩＶ）を形成する工程：
    

    

    （ｆ）式ＸＩＶの該化合物をアルコキシアミン（ＮＨ_２ＯＲ^２）またはその塩酸塩と反応させて、式ＸＶのアルキルオキシムを形成する工程：
    

    

    および
    （ｇ）該Ｅ異性体が、少なくとも９０：１０の比で、そのＺ異性体よりも多いのに適切な条件下で、式ＸＶの該化合物を強酸で処理して異性化すると同時に、Ｅ異性体に富んだ式Ｉの所望の酸塩に変換する工程、
    を包含する、方法。
20. 工程（ａ）の前記変換が、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの存在下にて、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、式ＸＩＡの前記化合物をマグネシウムと反応させる工程を包含する、請求項１９に記載の方法。
21. 前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２０に記載の方法。
22. 工程（ｃ）での前記反応が、２５〜１００℃で、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中にて、行われる、請求項１９に記載の方法。
23. 前記溶媒が、トルエンである、請求項２２に記載の方法。
24. 工程（ｄ）での前記反応が、酸加水分解または塩基加水分解を使用することにより、行われる、請求項１９に記載の方法。
25. 工程（ｅ）の前記硫酸塩ＸＩＶが、水中にて形成され、続いて、溶媒から再結晶され、該溶媒が、水、アセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、アセトンなどおよびそ
    れらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
26. 前記溶媒が、アセトニトリル−水混合物である、請求項２５に記載の方法。
27. 工程（ｆ）の前記アルコキシアミンが、メトキシアミンまたはメトキシアミン塩酸塩である、請求項１９に記載の方法。
28. 工程（ｇ）の前記強酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨ_２ＳＯ_４からなる群から選択され、そして式ＸＶの前記化合物の前記処理が、溶媒中にて、２０〜１００℃で、１〜２０時間にわたって、該強酸と反応させる工程を包含し、ここで、該溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
29. 前記酸が、ＨＣｌである、請求項２８に記載の方法。
30. 前記溶媒が、イソプロピルアルコールおよびトルエンの混合物である、請求項２８に記載の方法。
31. 工程（ｇ）の前記所望の塩が、一酸塩である、請求項１９に記載の方法。
32. 工程（ｇ）の前記所望の塩が、二酸塩である、請求項１９に記載の方法。
33. 前記酸塩が、さらに、その遊離塩基に変換される、請求項３１または３２に記載の方法。
34. 次式の化合物：
    

    
35. 次式の化合物：
    

    
36. 次式の化合物：
    

    

    ここで、ｍは、０、１または２である、
    化合物。
37. 次式の化合物：
    

    

    ここで、ｍは、０、１または２である、
    化合物。
38. 次式の化合物を主にそのＥ異性体に異性化する方法：
    

    

    ここで、該Ｅ−異性体は、少なくとも９０％の立体化学純度であり、該方法は、溶媒中にて、２０〜１００℃で、１〜２０時間にわたって、該化合物を強酸で処理する工程を包含する、
    方法。
39. 前記酸が、ＨＣｌであり、そして前記溶媒が、イソプロピルアルコールおよびトルエンの混合物である、請求項３８に記載の方法。
40. 工程（ｂ）にて、式ＩＶＡの前記化合物が、式ＩＩＩの前記化合物に対して、１〜４のモル比で使用される、請求項１に記載の方法。
41. 前記メトキシアミンまたはメトキシアミン塩酸塩が、式ＶＩＩＩの前記化合物に対して、１〜４モル当量で存在しており、その反応物のｐＨが３〜６である、請求項１４に記載の方法。
42. 前記ＨＣｌが、１〜８モル当量で存在している、請求項１７に記載の方法。