JP4713574B2 - ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法 - Google Patents

ロスバスタチンアルキルエーテルを含まないロスバスタチンおよびその塩およびそれらを製造する方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、低いレベルのアルキルエーテル不純物を有するロスバスタチンおよびその中間体およびそれらを製造する方法に関する。
発明の背景
ロスバスタチンカルシウムは化学名 (7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプタン酸-カルシウム塩) を有し、そして下記の化学式を有する:
Figure 0004713574
ロスバスタチンカルシウムは、高脂血症の1日1回の経口的治療のために塩野義 (Shionogi) により開発された、HMG-CoAレダクターゼインヒビターである (Ann. Rep.、Shionogi、1996; Direct communications、Shionogi、8 Feb. 1999および25 Feb. 2000) 。ロスバスタチンカルシウムはスパースタチンであり、これは第1世代の薬物よりもいっそう効果的にLDLコレステロールおよびトリグリセリドを低下させることができる。
ロスバスタチンカルシウムは、哺乳動物、例えば、ヒトの治療のために名称CRESTORで市販されている。CRESTORのメーカーによれば、それは約5 mg〜約40 mgの1日量で投与される。
USRE特許第37,314号には、ロスバスタチンカルシウムの製造は開示されており、ここで中間体1:
Figure 0004713574
のアルコール保護基R2を除去して、中間体2:
Figure 0004713574
を生成する工程をフッ化水素酸溶液の使用により実施する。しかしながら、フッ化水素酸は強い腐蝕性質および非常に毒性の蒸気を有するので、その使用は工業的規模において問題となる; また、ガラスまたは金属との接触は回避すべきである。
中間体1のシリル保護基を除去する別法は、米国特許第05/222,415号に開示されている。この出願の開示によれば、メタノール中のメタンスルホン酸をフッ化水素酸の代わりに使用する; しかしなはら、実施例4に例示されているように、この方法は不純物ロスバスタチン-カルシウム-メチルエーテルによる最終生成物の汚染に導くことがある。
Figure 0004713574
ロスバスタチンカルシウムは、いずれかの合成化合物のように、種々の源に由来する外来化合物または不純物を含有することがある。ロスバスタチンカルシウム、またはいずれかの薬学的の成分 (API) 中のこれらの不純物は望ましくなく、極端の場合において、APIを含有する投与形態で治療されている患者に対して有害であることさえある。
API中の不純物は、貯蔵中の純粋なAPIの安定性に関係する、APIそれ自体の分解から生じ、そしてAPIの化学合成を包含する製造プロセスから生ずることがある。プロセス不純物は、未反応の出発物質、出発物質中に含有される不純物の化学的誘導体、反応の合成副生物および分解生成物を包含する。
貯蔵中のAPIの安定性はAPIの貯蔵寿命において重大な因子であり、それゆえAPIを商業化する能力に影響を与える。また、製造プロセスから生ずるAPIの純度はAPIを商業化する能力に影響を与える。商業的製造プロセス間に導入される不純物は非常に小さく制限しなくてはならず、実質的に存在しないことが好ましい。例えば、API製造会社のためのICH Q7A手引きは、製造プロセスにおいて、原料の品質を特定し、そしてプロセスパラメーター、例えば、温度、圧力、時間および化学量論的比をコントロールし、そして精製工程、例えば、結晶化、蒸留および液-液抽出を製造プロセスに含めることによって、プロセス不純物を設定限界より低く維持することを要求している。
APIのプロセシングのある段階において、APIを純度について分析しなくてはならない。なぜなら、化学反応の生成物は薬学的標準規格と一致させるために十分な純度をもつ単一化合物であることは稀であるからである。また、反応の副生物および反応において使用するアジュバントは、ほとんどの場合において、生成物混合物中に存在するであろう。典型的には、APIをHPLCまたはTLC分析により分析して、それが連続するプロセシングに、究極的に、薬学的生成物において使用するために適当であるかどうかを決定する。絶対的純度は典型的には到達不可能である理論的理想であるので、APIは絶対的純度である必要はない。むしろ、APIはできるだけ不純物を含まないこと、こうして、臨床的使用のためにできるだけ安全であることを保証することを意図して、純度の標準規格は設定される。上に論じたように、米国において、食品医薬品局のガイドラインは不純物の量を0.1%より少なく制限することを推奨している。
一般に、副生物およびアジュバント試薬 (集合的に 「不純物」 ) を分光光度測定的におよび/または他の物理的方法により同定し、次いで、例えばクロマトグラムにおける、ピークの位置またはTLCプレート上のスポットに関連付ける。 (Strobel p. 953、Strobel H. A.; Heineman W. R.、Chemical Instrumentation: A Systematic Approach、3rd dd. (Wiley and Sons: New York 1989)) 。その後、不純物は、例えば、TLCプレート上のその相対位置 (ここでプレート上の位置はプレートの基線からcmで測定される) によりまたはHPLCのクロマトグラム中のその相対位置 (ここでクロマトグラム中の位置は通常カラム上の試料の注入と特定の成分の溶離との間において検出器により分で測定される) により同定することができる。クロマトグラム中の相対位置は 「保持時間」 として知られている。
保持時間は計装の条件、ならびに多数の他の因子に基づく平均値について変化することがある。このような変動が不純物の正確な同定に対して有する影響を緩和するために、実施者は不純物を同定するために 「相対保持時間」 ( 「RRT」 ) を使用する。(Strobel p. 922) 。不純物のRRTは、その保持時間を参照マーカーまたは参照標準の保持時間で割った値である。検出可能であるために十分でありかつカラムを飽和させるためには十分に少ない量で混合物に添加されるか、あるいは混合物中に存在するAPI以外の化合物を選択し、そしてRRTの決定のための参照マーカーまたは参照標準として前記化合物を使用することは有利であることがある。
当業者は知っているように、プロセス不純物の化学的構造および合成経路を理解し、そして最終生成物中の不純物の量に影響を及ぼすパラメーターを同定することによって、プロセス不純物の管理は大きく増強される。
この出願において、API中の不純物ロスバスタチンカルシウム-アルキルエーテルを参照マーカーまたは参照標準として使用する。
低いレベルのロスバスタチンカルシウム-アルキルエーテルを有するロスバスタチンカルシウム、および低いレベルのロスバスタチン-カルシウム-メチルエーテルを有するロスバスタチンカルシウムを製造する方法が必要とされている。
発明の要約
1つの面において、本発明は、下記構造を有する式I-エーテルの化合物を提供する:
Figure 0004713574
式中、Rはメチルエステルではないカルボキシル保護基であり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである。他の面において、本発明は、式中Rがメチルエステルではないカルボキシル保護基であり、そしてR1がC2-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである式I-エーテルの化合物を提供する。
他の面において、本発明は、式中Rがカルボキシル保護基であり、そしてR1がC2-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである単離された式I-エーテルの化合物を提供する。本発明の好ましい面において、R1はメチルである。
本発明の特に好ましい態様において、Rはt-ブチルカルボキシルであり、そしてR1はメチルであり、そして式I-エーテルの化合物は下記構造のTB-21-メチルエーテルに対応する:
Figure 0004713574
他の面において、本発明は、式中Rがカルボキシル保護基であり、そしてR1がC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである単離された式I-エーテルの化合物を製造する方法を提供する。
なお他の面において、本発明は、下記構造を有する式II-エーテルの化合物を提供する:
Figure 0004713574
式中、Rはカルボキシル保護基であり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである。他の面において、本発明は、式中Rがカルボキシル保護基であり、そしてR1がC2-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである式II-エーテルの化合物を提供する。
本発明の特に好ましい態様において、Rはt-ブチルカルボキシルであり、そしてR1はメチルであり、そして式II-エーテルの化合物は下記構造のTBRE-メチルエーテルに対応する:
Figure 0004713574
他の面において、本発明は、式中Rが上に定義し通りであり、そしてR1がC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである式II-エーテルの化合物を製造する方法を提供する。
他の面において、本発明は、下記構造を有する式III-エーテルの化合物 (また、ロス-アルキルエーテルと呼ぶ) およびその塩を提供する:
Figure 0004713574
式中、R1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、そしてMはHまたは金属カチオンである。他の面において、本発明は、式中R1がC2-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、そしてMがHまたは金属カチオンである式III-エーテルの化合物を提供する。本発明の好ましい面において、R1はメチルである。本発明の好ましい面において、MはCa+2である。
本発明の特に好ましい態様において、MはCa+2であり、そしてR1はメチルであり、そして式III-エーテルの化合物は下記構造のロスバスタチン-カルシウム-メチルエーテルに対応する:
Figure 0004713574
1つの面において、本発明は、式中R1がC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、そしてMがHまたは金属カチオンである式III-エーテルの化合物を製造する方法を提供する。
他の面において、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約1.5%の面積の式I-エーテルの化合物を有する、式Iの化合物を提供する:
Figure 0004713574
 式中、Rはカルボキシル保護基である。
なお他の面において、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約1.5%の面積の式II-エーテルの化合物を有する、下記構造を有する式IIの化合物を提供する:
Figure 0004713574
 式中Rはカルボキシル保護基である。
他の面において、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式III-エーテル(ロス-アルキルエーテル) を有する、式IIIの化合物 (ロスバスタチンまたはロスと呼ぶ) を提供する:
Figure 0004713574
 式中、MはHまたは金属カチオン、好ましくはCa+2である。
他の面において、本発明は、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物およびロス-アルキルエーテルを参照標準として使用することを提供する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、式Iの化合物の試料中の式I-エーテルの化合物、式IIの化合物の試料中の式II-エーテルの化合物、またはロスの試料中のロス-アルキルエーテルの量を決定する方法を提供する:
a) それぞれ、既知量の式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルを含んでなる参照標準中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
c) 工程a) の面積を工程b) の面積と比較することによって、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの量を決定する。
他の面において、本発明は、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物およびロス-アルキルエーテルを参照マーカーとして使用することを提供する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、式Iの化合物の試料中の式I-エーテルの化合物、式IIの化合物の試料中の式II-エーテルの化合物、またはロスの試料中のロス-アルキルエーテルの存在を決定する方法を提供する:
a) それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルを含んでなる参照マーカー中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
c) 工程a) の保持時間を工程b) の保持時間と比較することによって、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの存在を決定する。
他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなるHPLC法を提供する: 式Iの化合物、式IIの化合物またはロスの試料を1:1の比のアセトニトリルと水との混合物と組合わせて溶液を形成し、約25℃の温度に維持されている100×4.6 mm BDS Hypersil C-18 (または同様な) カラムに前記溶液を注入し、3:2 容量比の緩衝液:アセトニトリルの混合物、およびアセトニトリルおよび2:9:9の比の緩衝液:アセトニトリル:エタノールの混合物を溶離液としてを使用して、カラムから試料を段階的に溶離し、そしてUV検出器を使用して、好ましくは243 nmの波長において、関係する試料中の式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの量を測定する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、式I-エーテルの化合物のレベルがコントロールされている、式Iの化合物を製造する方法を提供する: 下記構造の式IV:
Figure 0004713574
の化合物をC1-C5アルコールと組合わせて溶液を形成し、前記溶液を約-10℃〜約30℃の温度に冷却し、式IVの化合物の溶液を約6〜約30 (v/v) の比のC1-C5アルコール:水混合物中のメタンスルホン酸の溶液と組合わせて反応混合物を形成し、そしてこの反応混合物を約35℃の最大温度に加熱してコントロールされたレベルの式I-エーテルを有する式Iの化合物を生成させる。
他の面において、本発明は、前述の方法に従い式Iの化合物を製造し、そしてそれをロスに転化することによって、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-エーテルを有するロスおよびその塩を製造する方法を提供する。
1つの面において、本発明は、下記の工程を含んでなる結晶化法により式IIの化合物の試料中の式II-エーテルの化合物のレベルを減少させる方法を提供する: 式IIの粗製化合物を芳香族炭化水素、C1-C5アルコール、エステル、ケトン、エーテル、C5-C8直鎖状または分枝鎖状炭化水素、ニトリル、それらの混合物、およびそれらと水との混合物から成る群から選択される有機溶媒と組合わせて反応混合物を形成し、この反応混合物を約25℃〜約110℃の温度に加熱して溶液を形成し、この溶液を約-10℃〜約20℃の温度に冷却して式IIの化合物の沈殿を誘導し、そして式IIの化合を物回収する。
1つの面において、本発明は、前述の方法に従い式IIの化合物を製造することによって、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式II-エーテルの化合物を有する式IIの化合物を製造する方法を提供する。
他の面において、本発明は、前述の方法に従い式IIの化合物を製造し、そしてそれをロスおよびその塩に転化することによって、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスおよびその塩を製造する方法を提供する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを製造する方法を提供する:
a) 式Iの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式I-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式I-エーテルの化合物のレベルを有する式Iの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを製造する方法を提供する:
a) 式IIの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式II-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式II-エーテルの化合物のレベルを有する式IIの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
なお他の面において、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを含んでなる医薬処方物を製造する方法を提供する:
a) ロスの1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中のロス-アルキルエーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルのレベルを有するロスのバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを含んでなる処方物を製造する。
なお他の面において、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスまたはその塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
1つの面において、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスまたはその塩を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、低いレベルの不純物、特にロスバスタチンのアルキルエーテル不純物を有するロスバスタチンおよびその塩、およびそれらの製造方法を提供する。本発明の方法は、合成プロセス間に生ずるプロセス不純物のレベルをコントロールすることによって、低いレベルの不純物を有するロスバスタチンの製造を可能とする。ロスバスタチンの合成を通じて、反応生成物 (すなわち、API) の純度はHPLCまたはTLC分析により分析する。
本発明は、下記構造を有する式I-エーテルの化合物を提供する:
Figure 0004713574
式中、Rはメチルエステルではないカルボキシル保護基であり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである。
本発明における構造中のカルボキシル保護基は、任意の適当なカルボキシル保護基、特にエステル、アミドまたはヒドラジンであることができる。本発明における構造において、カルボキシル保護基はより好ましくはエステルであり、最も好ましくはt-ブチルエステルである。
式I-エーテルは、中間体化合物IV:
Figure 0004713574
 （式中、Rはカルボキシル保護基である）
を式I:
Figure 0004713574
 の化合物に転化する間に生成する不純物である。
式I-エーテルのレベルは、中間体化合物IVを式Iの化合物に転化する間にHPLCにより約20%程度に高い面積に到達することがある。この不純物の存在は問題となる。なぜなら、この不純物はロスバスタチン合成の残りの工程に参加し、他の不純物に導き、究極的に、ロスバスタチンの汚染に導くからである。本発明の方法は生成する式I-エーテルのレベルをコントロールし、そして式IIの中間体化合物を精製する方法を提供する。こうして、本発明は低いレベルのロス-アルキルエーテルを含有する最終生成物、ロスバスタチンの製造を可能とする。
本発明は、下記の工程を含んでなる式Iの合成間に生成する式I-エーテルのレベルをコントロールする方法を含んでなる:
a) 式IVの化合物をC1-C5アルコールと一緒にして溶液を形成し、
b) 前記溶液を約-10℃〜約30℃の温度に冷却し、
c) 工程b) の溶液を約6〜約30 (v/v) の比のC1-C5アルコール:水混合物中のメタンスルホン酸の溶液と一緒にして反応混合物を形成し、そして
d) この反応混合物を約35℃の最大温度に加熱して、コントロールしたレベルの式I-エーテルを有する式Iの化合物を生成させる。
適当なC1-C5アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびアミルアルコールから成る群から選択される。好ましいアルコールは、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールを包含する。反応を希釈条件下に実施すると、式I-エーテルの生成量はコントロールされる。好ましくは、工程a) において形成する溶液は、約13〜約19容量のC1-C5アルコール/gの式IVの化合物、および約0.5〜約1容量の水/gの式IVの化合物を含有する。
溶液を約0℃〜約20℃の温度に冷却することが好ましい。好ましくは、工程c) におけるC1-C5アルコール:水混合物は約20.6 (v/v) の比を有する。工程b) の溶液を1つの部分でまたは順次の部分で、例えば、滴々メタンスルホン酸溶液と組合わせることができる。好ましくは、アルコールおよび水中のメタンスルホン酸の溶液を工程b) の溶液に滴下して反応混合物を形成する。この反応混合物を好ましくは約0.5時間〜約5時間にわたって、より好ましくは1時間にわたって形成する。反応混合物が形成する間、温度を約-10℃〜約30℃に維持することが好ましい。次いで反応混合物を35℃以下、好ましくは約20℃〜約35℃の温度に加熱することが好ましい。反応混合物が形成する間および反応混合物を加熱する間の温度をコントロールすることによって、反応の副生物として生成する式I-エーテルの量をコントロールすることができる。
式Iの化合物を回収する前に、反応混合物を約30℃の温度に約2〜約10時間加熱することが好ましい。
約室温において反応混合物にブラインを添加し、反応混合物を有機溶媒、好ましくは冷たいトルエンで抽出し、反応混合物をNaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄することによって、式Iの化合物を反応混合物から回収することができる。次いで、有機相を乾燥し、真空下に濃縮する。
前述したように製造された式の化合物は、HPLCにより約0.02%〜約1.5%の面積の式I-エーテルの化合物を有する。
さらに、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスバスタチンおよびその塩を製造する方法を提供する: 前述した式Iの化合物を製造し、そしてそれをロスバスタチンおよびその塩に転化する。
また、本発明は、式中Rがカルボキシル保護基であり、そしてR1がC1-C8直鎖状またが分枝鎖状アルキルである、式I-エーテルの単離された化合物を提供する。好ましい態様において、式中Rはt-ブチルカルボキシルであり、そしてR1はメチルであり、そして式I-エーテルの化合物は下記構造のTB-21-メチルエーテルに対応する。
Figure 0004713574
TB-21-メチルエーテルは下記の選択されたデータにより特徴づけられる: ほぼ下記のピークを有する1H-NMR (CDCl3、300 MHz) スペクトル: 1.32、1.50、2.43-2.50、2.71-2.84、3.40、4.07、6.53、3.61、6.21 (JHZ 16.5) 、7.14、7.62および7.64 ppm; およびほぼ下記のピークを有する13C-NMR (CDCl3、75 MHz) スペクトル: 21.84、28.06、32.32、33.09、40.09、42.46、45.68、57.35、74.38、80.90、115.55 (JHZ 22) 、119.07、132.07 (JHZ 8) 、133.57、133.77 (JHZ 4) 、137.48、157.95、163.73 (JHZ 251) 、164.94、170.20、175.39および197.06 ppm。
また、本発明は、フラッシュクロマトグラフィーにより式Iの化合物および式I-エーテルの化合物を含有する試料から式I-エーテルの化合物を単離する方法を提供する。好ましくは、式I-エーテルの化合物はヘプタンと酢酸エチルとの混合物を含んでなる勾配溶離液を使用して単離される。TB-21-メチルエーテルの単離は実施例1において例示されている。
同時係属米国特許出願No.11/360,725に記載されている法により、式Iの化合物を使用してロスバスタチンを製造することができる。こうして、式Iの化合物は下記構造の式IIの化合物に転化される:
Figure 0004713574
式IIの化合物は、下記のスキームに例示されているように、カルボキシル保護基を除去することによって、式IIIの化合物 (ロス) またはその塩に転化される:
Figure 0004713574
 式中、MはHまたは金属カチオンである、
Figure 0004713574
同時係属米国特許出願No.11/360,725に記載されている方法により、式IIの化合物をC1-C6アルコールおよび水の混合物と組合わせて反応混合物を形成し、そして塩基、例えばアルカリ水酸化物を反応混合物に、好ましくは少しずつ、添加して、その場でロス-Na+2を形成することによって、ロス-Ca+2を生成することができる。次いで、ロス-ナトリウムをCaCl2の添加によりロス-Ca+2に転化する。選択的に、ロス-Ca+2はこの分野において知られている任意の他の方法により製造することができる。
式Iの化合物を式IIの化合物およびロスに転化する方法において、また、式I-エーテルの不純物をそれぞれ式IIおよびロスの不純物、すなわち、式II-エーテルおよびロス-アルキルエーテルに転化する。
本発明は、下記構造を有する、式II-エーテルの化合物を提供する:
Figure 0004713574
式中、Rはカルボキシル保護基であり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキル、好ましくはR1はメチルである。
好ましくは、Rはカルボキシル保護基であり、そしてR1はメチルであり、こうして、そして式II-エーテルの化合物は下記構造を有するTBRE-メチルエーテルに対応する:
Figure 0004713574
TBRE-メチルエーテルは下記の選択されたデータにより特徴づけられる: ほぼ下記のピークを有する1H-NMR (CDCl3、300 MHz) スペクトル: 1.28、1.45、2.34、2.40、2.58、2.63、3.34、3.38、3.53、3.60、4.41、5.5、6.62 (JHZ 16.5) 、7.10、7.64および7.66 ppm; およびほぼ下記のピークを有する13C-NMR (CDCl3、75 MHz) スペクトル: 21.74、28.14、32.14、33.19、39.95、42.25、42.5、57.0、71、81.12、115.0 (JHZ 21.7) 、122.58、132.26、134.63、139.61、140.13、157.34、163.32 (JHZ 247.5) 、163.50、174.93および174.98 ppmおよび下記のピークを有する質量スペクトル: MH+ (ES+): 552。
また、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約1.5%の面積の式II-エーテルの化合物を含有する式IIの化合物、および結晶化によりそれを製造する方法を提供する。この方法は下記の工程を含んでなる: 式IIの粗製化合物を芳香族炭化水素、C1-C5アルコール、エステル、ケトン、エーテル、C5-C8直鎖状または分枝鎖状炭化水素、ニトリル、それらの混合物、およびそれらと水との混合物から成る群から選択される有機溶媒と組合わせて混合物を形成し、この混合物を約25℃〜約110℃の温度に加熱して溶液を形成し、この溶液を約-10℃〜約20℃の温度に冷却して式IIの化合物の沈殿を誘導し、そして式IIの化合を物回収する。
本発明の方法において使用する式IIの粗製化合物は、HPLCにより約45%〜約77%の面積のアッセイ値を有することがある。前記方法により得られた式IIの化合物は、典型的には、HPLCにより約80%〜約95%の面積のアッセイ値を有する。
有機溶媒として使用するために適当な芳香族炭化水素は、トルエンおよびベンゼンを包含する。トルエンは好ましい芳香族炭化水素である。適当なケトンはC3-C8ケトンであり、そしてアセトンは好ましいケトンである。好ましいエステルは、酢酸エチル (EtOAcと呼ぶ) および酢酸メチルである。好ましくは、エーテルはテトラヒドロフランまたはメチル-t-ブチルエーテル (それぞれTHFおよびMTBE) である。好ましいC5-C8直鎖状または分枝鎖状炭化水素は、ヘプタンおよびヘキサンを包含する。好ましくは、ニトリルはアセトニトリル (ACNと呼ぶ) である。また、アルコール、アセトニトリルおよびアセトンと水、THF、EtOAcまたはMTBEとの混合物、ならびにトルエンとヘプタンとの混合物は、本発明において使用するために適当な有機溶媒である。最も好ましい有機溶媒はトルエンである。
式IIの粗製化合物の混合物を、約40℃〜約90℃の温度に加熱して溶液を形成することが好ましい。この溶液に冷却前に種晶を添加することができ、好ましくは冷却約1時間前に約20℃〜約60℃の温度において種晶を添加し、その温度に維持する。好ましくは、溶液を約0℃〜約5℃に冷却する。より好ましくは、溶液を約40℃〜約70℃の温度に徐々に冷却し、次いで懸濁液を約0℃〜約10℃の温度に、約1〜約20時間にわたって、さらに冷却して、式IIの化合物を沈殿させる。溶液を冷却して懸濁液を形成するとき、懸濁液を好ましくは約1時間〜約24時間、より好ましくは一夜に期間の間維持して、式II の化合物を沈殿させる。
式IIの化合物の沈殿は、この分野において普通に使用されている手段、例えば、濾過およびトルエン、好ましくは冷たいトルエンを使用する洗浄、および真空炉中の乾燥により回収することができる。
さらに、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを含有する、ロスバスタチンおよびその塩を製造する方法を提供する: 前述した式IIの化合物を製造し、そしてそれをロスバスタチンおよびその塩に転化する。
さらに、本発明は、本発明は、下記構造を有する式III-エーテルの化合物 (ロス-アルキルエーテル) を提供する:
Figure 0004713574
式中、R1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキル、好ましくはメチルであり、そしてMはHまたは金属カチオン、好ましくはCa+2である。
好ましくは、MはCa+2であり、そしてR1はメチルであり、こうして、式II-エーテルの化合物は下記構造を有するロスバスタチンカルシウムメチル-エーテルに対応する:
Figure 0004713574
ロスカルシウム-メチルエーテルは下記の選択されたデータにより特徴づけられる: ほぼ下記のピークを有する1H-NMR (DMSO-d6、600 MHz) スペクトル: 1.21、1.40、1.70、2.01、2.30、3.13、3.20、3.43、3.45、3.57、3.60、3.74、4.16、5.52、6.51 (JHZ 16.2) 、7.28および7.71 ppm; および下記のピークを有する質量スペクトル: MH+ (ES+): 496。
また、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを含有するロスバスタチンおよびその塩を提供する。
本発明は、参照標準として式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物およびロス-アルキルエーテルを使用する方法を提供する。参照標準として使用するとき、化合物は式Iの化合物の試料中の式I-エーテルの化合物、式IIの化合物の試料中の式II-エーテルの化合物、またはロスの試料中のロス-アルキルエーテルの量を決定するために有効である。参照標準として前記化合物を使用する方法は下記の工程を含んでなる:
a) それぞれ、既知量の式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルを含んでなる参照標準中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
c) 工程a) においてHPLCまたはTLCにより決定した面積を工程b) においてHPLCまたはTLCにより決定した面積と比較することによって、試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの量を決定する。
また、本発明は、参照マーカーとして式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物およびロス-アルキルエーテルを使用する方法を提供する。参照マーカーとして使用するとき、化合物は式Iの化合物の試料中の式I-エーテルの化合物、式IIの化合物の試料中の式II-エーテルの化合物、またはロスの試料中のロス-アルキルエーテルの存在を決定するために有効である。参照マーカーとして前記化合物を使用する方法は下記の工程を含んでなる:
a) それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルを含んでなる参照マーカー中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、
b) それぞれ、式Iの化合物および式I-エーテル、または式IIの化合物および式II-エーテル、またはロスおよびロス-アルキルエーテルを含んでなる試料中の、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルに対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
c) 工程a) の保持時間を工程b) の保持時間と比較することによって、それぞれ、式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの存在を決定する。
本発明は、下記の工程を包含するHPLC法を提供する: 式Iの化合物、式IIの化合物またはロスの試料を1:1の比のアセトニトリルと水との混合物と組合わせて溶液を形成し、約25℃の温度に維持されている100×4.6 mm BDS Hypersil C-18 (または同様な) カラムに前記溶液を注入し、3:2 容量比の緩衝液:アセトニトリルの混合物、およびアセトニトリルおよび2:9:9の比の緩衝液:アセトニトリル:エタノールの混合物を溶離液としてを使用して、カラムから試料を段階的に溶離し、そしてUV検出器を使用して、好ましくは243 nmの波長において、関係する試料中の式I-エーテルの化合物、式II-エーテルの化合物またはロス-アルキルエーテルの量を測定する。
好ましくは、緩衝液は約0.05%の濃度を有する氷酢酸の水溶液の混合物を含有する。
使用する溶離液は溶離液A、溶離液Bおよび溶離液Cの混合物であり、好ましくはここで3溶離液の比を経時的に変化させる、すなわち、溶離液は勾配溶離液である。例えば、時間0において、溶離液は100%の溶離液A、0%の溶離液Bおよび0%の溶離液Cを含有する。28分において、溶離液は60%の溶離液A、40%の溶離液Bおよび0%の溶離液Cを含有する。45分において、溶離液は0%の溶離液A、0%の溶離液Bおよび100%の溶離液Cを含有する。60分において、溶離液は0%の溶離液A、0%の溶離液Bおよび100%の溶離液Cを含有する。
HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを製造する方法は、下記の工程を含んでなる、
a) 式Iの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式I-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式I-エーテルの化合物のレベルを有する式Iの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
工程b) において測定した式I-エーテルの化合物のレベルがHPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積より高い場合、それはこの分野において知られている方法に従い式Iの化合物を式IIの化合物に転化し、次いで前述の結晶化法に従い式II-エーテルの不純物 (転化中に得られた) のレベルを減少することによって減少することができる。
また、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを製造する方法を提供する:
a) 式IIの化合物の1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中の式II-エーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積の式II-エーテルの化合物のレベルを有する式IIの化合物のバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを製造する。
工程b) において測定した式II-エーテルの化合物のレベルがHPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積より高い場合、それは前述の方法に従い減少することができる。
さらに、本発明は、下記の工程を含んでなる、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスを含んでなる医薬処方物を製造する方法を提供する:
a) ロスの1または2以上のバッチの1または2以上の試料を獲得し、
b) 各試料中のロス-アルキルエーテルの化合物のレベルを測定し、
c) バッチからの試料の測定に基づいて、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルのレベルを有するロスのバッチを選択し、そして
d) 選択したバッチを使用してロスを含んでなる処方物を製造する。
また、本発明は、HPLCにより約0.02%〜約0.2%の面積のロス-アルキルエーテルを有するロスまたはその塩を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
ある種の好ましい態様を参照して本発明を説明したが、他の態様はこの明細書を考慮して当業者にとって明らかであろう。さらに、本発明は、その態様のあるものにおいて本発明のプロセスを詳細に説明する下記の非限定的実施例を参照することによって規定される。
HPLC法
カラム:Hypersil BDS C18 100×4.6 mm、3 mmの粒度
希釈剤:50% 水: 50% アセトニトリル
移動相:溶離液Aおよび溶離液Bの勾配
Figure 0004713574
溶離液A: 60% 0.005M ギ酸アンモニウム緩衝液
40% アセトニトリル
溶離液B: 100% アセトニトリル
溶離液C: 10% 0.005M ギ酸アンモニウム緩衝液
90% アセトニトリル:エタノール (1:1)
UV検出: 243 nm
展開時間: 60分
流速: 0.4 ml/分
注入体積: 10 ml
カラム温度: 25℃
廃棄限界: 0.02%より小
試料調製物: 0.5 mg/ml
式IのRT: 約30.5分
式IIのRT: 約26.2分
ROSUのRT: 約9.0分
実施例１．TB-21-メチルエーテルの単離
HPLCにより20%の面積の不純物TB-21-エーテルを含有する反応混合物を、クロマトグラフィー (Combiflash Corporation、Teledyne Isco) により精製した。4 gのカラムに150 mgの試料を供給し、試料を溶媒A: ヘプタン、溶媒B: EtOAcの混合物で溶離し、λ= 245 nmにおいて検出した。
Figure 0004713574
40分においてクロマトグラフィー (Combiflash) により検出されたピークをNMRにより分析した。
NMRの特性決定は次の通りである:
Figure 0004713574
Figure 0004713574
実施例２．式IIの化合物の精製
式IIの粗製化合物 (22.41 g、アッセイ76.7%) をトルエン (56 ml) 中で攪拌した。この混合物を完全に溶解するまで約90℃に加熱した。次いで溶液を約25℃に冷却し、この温度において種晶を添加し、25℃に1時間保持した。懸濁液が形成し、これを約0℃に2時間かけて冷却し、この温度において一夜攪拌して沈殿を形成した。得られた沈殿を濾過し、冷たいトルエン (10 ml) で洗浄し、真空炉中で50℃において乾燥して14.23 g (アッセイ94.6) の式IIの結晶を得た。
Figure 0004713574
 NMRの特性決定は次の通りである:
Figure 0004713574
Figure 0004713574
実施例３．ACN: H 2 Oからの式IIの化合物の結晶化
式IIの化合物 (1.75 g、HPLCにより0.20%の面積の式II-エーテルを含有する) をACN (4.5 ml) と水 (3 ml) との混合物と一緒にし、完全に溶解するまで加熱した。2層系が観察され、この混合物を温室に放冷し、次いで氷浴中で18時間冷却した。次いで固体を減圧下に濾過し、洗浄し、減圧下に50℃において18時間乾燥すると、1.26 gのHPLCにより0.07%の面積の式II-エーテルを含有する式IIの化合物が得られた。
実施例４．式IIの化合物を脱保護してロスバスタチンを生成する
式IVの化合物 (65.61 g、52.3%のアッセイ) を2リットルの反応器中でMeOH (650 ml、10体積) 中に溶解し、約10℃に冷却した。MeOH (590 ml、9体積) およびH2O (44 ml、0.97体積) 中のメタンスルホン酸 (3.71 g、0.73当量) の溶液を反応器に1時間かけて添加した。生ずる混合物を約30℃に加熱し、この温度において10時間攪拌した。
この溶液を温室に冷却した。ブライン溶液 (340 ml) を添加し、生成物をトルエン (2×400 ml) で抽出した。両方のトルエン層を一緒にし、NaHCO3の飽和溶液 (340 ml) およびブライン溶液 (340 ml) で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、最後に溶媒を減圧下に除去すると、46.5 gの粘性油が得られた (アッセイ50.6%、メチルエーテル0.81%) 。
実施例５．比較実施例: WO 03/097614の実施例2、工程bの反復
式IVの化合物 (3 g、71.9%のアッセイ) をMeOH (7.5 ml) 中に溶解し、フラスコ中で約34℃に加熱した。MeOH (7.5 ml) およびH2O (3 ml) 中のメタンスルホン酸 (0.19 g) の溶液をフラスコに添加した。生ずる混合物を約34℃に7.5時間加熱した。
この溶液を温室に冷却した。ブライン溶液 (340 ml) を添加し、生成物をトルエン (2×400 ml) で抽出した。両方のトルエン層を一緒にし、NaHCO3の飽和溶液 (340 ml) およびブライン溶液 (340 ml) で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、最後に溶媒を減圧下に除去すると、粘性油が得られた (2.28 g、アッセイ50.6%、メチルエーテル2.01%) 。
実施例６．活性炭素を使用するトルエン中の抽出による式IIの化合物のロスバスタチンCaへの転化
機械的攪拌機を装備した1リットルの反応器にEtOH (100 ml) 、水 (60 ml) および式IIの化合物 (20 g) を供給し、反応混合物を形成した。NaOH (47%、1.2当量、3.8 g) を反応混合物に25±5℃において滴下し、反応混合物を25±5℃において2時間攪拌した。
水 (140 ml) を反応混合物に添加し、反応混合物をトルエン (100 ml) で洗浄した。反応混合物を25±5℃において30分間攪拌し、水性相を単離した。
活性炭素を水性相に添加し、水性相を25±5℃において30分間攪拌した。水性相をSinterおよびHyfloを使用して減圧下に濾過して、存在する活性炭素を排除した。
次いで水性相を40℃において減圧下に半分の体積に濃縮した。水 (50 ml) を水性相に添加し、溶液を形成した。この溶液を40℃に加熱した。CaCl2 (4.13 g) を38〜45℃でこの溶液に30〜90分かけて滴下した。次いでこの溶液を25±5℃に冷却し、25±5℃において1時間攪拌し、濾過し、水 (4×20 ml) で洗浄すると、粉末状化合物が得られた (16.7 g乾燥、90%)。
この実施例に従いいくつかの実験を実施し、これらの試料の純度プロファイルを下記表6に要約する:
Figure 0004713574
実施例７．ロスバスタチンカルシウムメチルエーテルの特性決定
Figure 0004713574
Figure 0004713574

Claims (33)

  1. 下記構造：
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルであり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである）
    を有する式I-エーテルの化合物。
  2. 下記構造：
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルであり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである）
    を有する式I-エーテルの単離された化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物を有する試料について勾配溶離液としてヘプタンと酢酸エチルとの混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施することを含んでなる、請求項１に記載の化合物を単離する方法。
  4. 請求項２に記載の化合物を有する試料について勾配溶離液としてヘプタンと酢酸エチルとの混合物を使用してフラッシュクロマトグラフィーを実施することを含んでなる、請求項２に記載の化合物を単離する方法。
  5. 下記構造：
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルであり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである）
    を有する式II-エーテルの化合物。
  6. R1がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  7. R1がメチルである、請求項２に記載の化合物。
  8. R1がメチルである、請求項５に記載の化合物。
  9. 請求項５に記載の化合物を製造する方法において、下記の式I-エーテル：
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルであり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである）
    の化合物を請求項５に記載の化合物に転化することを含んでなる方法。
  10. HPLCにより約0.02%〜約0.2%面積の下記構造：
    Figure 0004713574
     （式中、R1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、そしてMはHまたは金属カチオンである）
    のロス-アルキルエーテルを有するロスバスタチンおよびその塩を製造する方法において、
    ａ）式II
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルである）
    の化合物を芳香族炭化水素、C 1 -C 5 アルコール、エステル、ケトン、エーテル、C 5 -C 8 直鎖状または分枝鎖状炭化水素、ニトリル、それらの混合物、およびそれらの任意のものと水との混合物から成る群から選択される有機溶媒と一緒にして反応混合物を形成し、
    ｂ）前記反応混合物を約25℃〜約110℃の温度に加熱して溶液を成形し、
    ｃ）前記溶液を約-10℃〜約20℃の温度に冷却して沈殿を形成し、
    ｄ）生成した化合物を回収し、そして
    ｅ）回収した化合物をロスバスタチンまたはその塩に転化する、
    ことを含んで成る方法。
  11. 下記構造：
    Figure 0004713574
     （式中、R1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルであり、そしてMはHまたは金属カチオンである）
    を有する式III-エーテル。
  12. R1がメチルであり、そしてMがCa+2である、請求項11に記載の化合物。
  13. 請求項11に記載の化合物を製造する方法において、式II-エーテル:
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルであり、そしてR1はC1-C8直鎖状または分枝鎖状アルキルである）
    の化合物を請求項11に記載の化合物に転化することを含んでなる方法。
  14. 参照標準として請求項１に記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の量を決定する方法。
  15. 参照標準として請求項５に記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の量を決定する方法。
  16. 参照標準として請求項11に記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の量を決定する方法。
  17. 請求項１に記載の化合物と式I：
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルである）
    の化合物とを含んでなる試料中の請求項１に記載の化合物の量を決定する方法において、
    ａ）既知量の請求項１に記載の化合物を含んでなる参照標準中の、請求項１に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、
    ｂ）請求項１に記載の化合物および式Iの化合物およびロスを含んでなる試料中の、請求項１に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
    ｃ）前記工程ａ）の面積を工程ｂ）の面積と比較することによって、請求項１に記載の化合物の量を決定する、
    ことを含んで成る方法。
  18. 請求項５に記載の化合物と式II:
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルである）
    の化合物とを含んでなる試料中の請求項５に記載の化合物の量を決定する方法において、
    ａ）既知量の請求項５に記載の化合物を含んでなる参照標準中の、請求項５に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、
    ｂ）請求項５に記載の化合物および式IIの化合物およびロスを含んでなる試料中の、請求項５に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
    ｃ）前記工程ａ）の面積を工程ｂ）の面積と比較することによって、請求項５に記載の化合物の量を決定する、
    ことを含んで成る方法。
  19. 請求項11に記載の化合物と式III:
    Figure 0004713574
     （式中、MはHまたは金属カチオンである）
    の化合物とを含んでなる試料中の請求項11に記載の化合物の量を決定する方法において、
    ａ）既知量の請求項11に記載の化合物を含んでなる参照標準中の、請求項11に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、
    ｂ）請求項11に記載の化合物およびロスを含んでなる試料中の、請求項11に記載の化合物に対応するピーク下の面積をHPLCまたはTLCにより測定し、そして
    ｃ）前記工程ａ）の面積を工程ｂ）の面積と比較することによって、請求項11に記載の化合物の量を決定する、
    ことを含んで成る方法。
  20. 参照マーカーとして請求項１に記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の存在を決定する方法。
  21. 参照マーカーとして請求項５に記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の存在を決定する方法。
  22. 参照マーカーとして請求項11に記載の化合物を使用してHPLCまたはTLCを実施することを含んでなる、試料中の化合物の存在を決定する方法。
  23. 請求項１に記載の化合物と式I：
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルである）
    の化合物とを含んでなる試料中の請求項１に記載の化合物の存在を決定する方法において、
    ａ）請求項１に記載の化合物を含んでなる参照マーカー中の、請求項１に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、
    ｂ）請求項１に記載の化合物および式Iの化合物を含んでなる試料中の、請求項１に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
    ｃ）前記工程ａ）の保持時間を工程ｂ）の保持時間と比較することによって、請求項１に記載の化合物の存在を決定する、
    ことを含んでなる方法。
  24. 請求項５に記載の化合物と式II:
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルである）
    の化合物とを含んでなる試料中の請求項５に記載の化合物の存在を決定する方法において、
    ａ）請求項５に記載の化合物を含んでなる参照マーカー中の、請求項５に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、
    ｂ）請求項５に記載の化合物および式IIの化合物を含んでなる試料中の、請求項５に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
    ｃ）前記工程ａ）の保持時間を工程ｂ）の保持時間と比較することによって、請求項５に記載の化合物の存在を決定する、
    ことを含んでなる方法。
  25. 請求項11に記載の化合物と式III:
    Figure 0004713574
     （式中、MはHまたは金属カチオンである）
    の化合物とを含んでなる試料中の請求項11に記載の化合物の存在を決定する方法において、
    ａ）請求項11に記載の化合物を含んでなる参照マーカー中の、請求項19に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、
    ｂ）請求項11に記載の化合物および式IIIの化合物を含んでなる試料中の、請求項19に記載の化合物に対応する保持時間をHPLCまたはTLCにより決定し、そして
    ｃ）前記工程ａ）の保持時間を工程ｂ）の保持時間と比較することによって、請求項11に記載の化合物の存在を決定する、
    ことを含んでなる方法。
  26. 下記の工程：
    ａ）式I:
    Figure 0004713574
     （式中、Rはカルボキシル保護基tert−ブチルである）
    の化合物を含有する試料を、1:1の比のアセトニトリルと水との混合物と一緒にして溶液を形成し、
    ｂ）約25℃の温度に維持されている100×4.6 mm BDS Hypersil C-18 (または同様な) カラムに前記溶液を注入し、
    ｃ）3:2 容量比の緩衝液:アセトニトリルの混合物、およびアセトニトリル、および2:9:9の比の緩衝液:アセトニトリル:エタノールの混合物を溶離液として使用して、カラムから試料を段階的に溶離し、そして
    ｄ）UV検出器を使用して試料中の式II-エーテル:
    Figure 0004713574
     の化合物の量を測定する、
    ことを含んでなるHPLCを実施する方法。
  27. 工程d) の測定を243 nmの波長において実施する、請求項26に記載の方法。
  28. 参照標準としての請求項１に記載の化合物の使用。
  29. 参照標準としての請求項５に記載の化合物の使用。
  30. 参照標準としての請求項11に記載の化合物の使用。
  31. 参照マーカーとしての請求項１に記載の化合物の使用。
  32. 参照マーカーとしての請求項５に記載の化合物の使用。
  33. 参照マーカーとしての請求項11に記載の化合物の使用。
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