JP4870660B2 - Ｃｘｃｒ４アンタゴニストの合成プロセス - Google Patents

Description

（技術分野）
本発明は、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプターに結合する、薬学的複素環化合物を合成するためのプロセスに関する。

（発明の背景）
当業者により、純粋で安定した形態の薬学的化合物の、能率よく、信頼できる、合成経路を開発することが望まれる。例として、特許文献１で開示された、新しい複素環化合物は、標的細胞のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染に対する、保護効果を示す。

走行性サイトカインすなわちケモカインは、少なくとも一部は、刺激剤に反応する、リンパ球様細胞の移動、ならびに白血球の血管外遊走および組織浸潤にとって重要な、複雑で重複する一連の生物活性を調節することにより機能する、大きさ約８〜１０ｋＤａを有するタンパク質の仲間である（例えば：非特許文献１参照）。これらのタンパク質に対する細胞レセプターは、ケモカインの天然リガンドに基づいて分類される。β−ケモカインのレセプターは、接頭辞「ＣＣＲ」とともに示され、α−ケモカインのレセプターは、接頭辞「ＣＸＣＲ」とともに示される。

ＣＸＣＲ４レセプターに対するケモカインの天然リガンドは、ストローマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）である。特定の低分子インヒビターによるＳＤＦ−１とＣＸＣＲ４との結合の阻害は、モデルでコラーゲンＩＩ誘発性関節炎の病因の重篤度を軽減することが示された（非特許文献２）。ヒトの関節リウマチの病因に関する研究モデルとして使用されるこのモデルは、ＳＤＦ−１が、マウスコラーゲン誘発性関節炎の病因において中心的役割を果たすことを示す。同様に、低分子ＣＸＣＲ４インヒビターの使用により、アレルギー誘発性炎症の喘息型炎症に関連する、いくつかの病理学的パラメータを低下させることが、マウスモデルで示された（非特許文献３）。

ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５の２つの特定のケモカインレセプターは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因論に関係づけられている。Ｔ細胞系統指向性（Ｔ−ｔｒｏｐｉｃ）のＨＩＶウイルス表現型が感染するには、免疫系の特定の細胞表面に発現される、ＣＸＣＲ４レセプターと結び付く必要がある（非特許文献４）。特に、ＨＩＶとＣＸＣＲ−４レセプターとの相互作用は、宿主免疫細胞の感染において必要な工程である膜融合のために必要とされる。

特許文献２、特許文献３、および特許文献４で開示された、新しい複素環化合物は、ＣＸＣＲ４レセプターと選択的に結合し、天然ＳＤＦ−１リガンドの結合を阻害する。このような結合は、抗炎症効果を示し得る。この結合はまた、Ｔ−ｔｒｏｐｉｃＨＩＶとこのレセプターとの結合を拮抗的に阻止し、したがってＨＩＶ感染に対する予防効果を与える。

特定のＣＸＣＲ４アンタゴニストである化合物ＡＭＤ３１００は、ＨＩＶウイルス量を減少させ、かつヒトにおけるＸ４（Ｔ−ｔｒｏｐｉｃ）ウイルスレベルを低下させることが示された（Ｄ．Ｓｃｈｏｌｓらにより：９ｔｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｆｅｂ．２４−２８，２００２，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｓｔａｔｅ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｄｅ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｓｅａｔｔｌｅ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎにおいて発表された）。
国際公開第００／５６７２９号パンフレット 米国特許第５，５８３，１３１号明細書 米国特許第５，６９８，５４６号明細書 米国特許第５，８１７，８０７号明細書 Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９８年，７：ｐ１−１８ Ｍａｔｔｈｙｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１年，１０７：ｐ４６８６−４６９２ Ｌｕｋａｃｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００２年，１６０（４）：ｐ１３５３−１３６０ Ｃａｒｒｏｌｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７年，２７６：ｐ２７４−２７６

本発明は、純粋な形態のこれらの化合物の、能率的な合成プロセスおよび単離プロセスを記載する。

（発明の要旨）
本発明は、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプターに結合する、薬学的複素環化合物を合成するプロセスを提供する。特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：

を有する、必要に応じて置換された（Ｒ）、（Ｓ）または（ＲＳ）（Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−アルキルアミン）を合成するプロセスを提供する。

このプロセスは、概ね、次を包含する：ａ）５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンを、フタルイミド保護基またはジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ジ−ＢＯＣ）保護基を有する、アルキルアルデヒドと反応させてイミンを形成すること；ｂ）イミンを還元して第二級アミンを形成すること；ｃ）第二級アミンをハロアルキル置換複素環化合物と反応させること；そして、ｄ）アミノ保護基を除去すること。任意の工程としては、化合物の脱色処理および／または精製処理、ならびに結晶化のプロセスが挙げられる。

式Ｉ’では、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、非干渉性置換基であり；ｋは０〜３であり；ｍは０〜４であり、ｎは１〜６である。１つの実施形態において、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、保護されたカルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護されたヒドロキシル、保護されたチオール、保護されたアミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基、および複素環基からなる群からそれぞれ独立して選択される。さらに、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、存在しなくてもよい。「保護された」は、付加された非反応性の化学的部分（後に選択的に除去され得る）で基を保護することにより、この基の反応性をなくすことを意味する。

より詳細には、非干渉性置換基が、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであるときは、アルキル（Ｃ_１〜１０）、アルケニル（Ｃ_２〜１０）、アルキニル（Ｃ_２〜１０）、アリール（Ｃ_５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり得、それぞれが、Ｏ、ＳおよびＮから選択された１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含み得、そして、それぞれが、さらに置換されていてもよく；あるいは、アシル、アリールアシル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、またはアリールスルホニルの必要に応じて置換された形態、およびそれらの、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール部分にヘテロ原子を含む形態であり得る。他の非干渉性置換基としては、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ_２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ_２が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｈまたは上で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。置換される原子がＣである場合、置換基としては、上に列挙した置換基に加え、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲを挙げることができ、ここで、ＲはＨまたは上で提示した置換基であるか、または＝Ｏでもよい。

一般に、「非干渉性置換基」とは、その存在が、式Ｉ’の化合物が、ケモカインのアンタゴニストとして挙動する能力を破壊しない置換基である。特に、この置換基の存在は、化合物の有効性を破壊しない。本発明の化合物が、ＨＩＶの複製を阻害することが示され、また、特異的にＣＸＣＲ４レセプターと相互作用することにより、抗炎症効果を有することを示したので、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４が媒介する活性の調節を必要とする状態を処置することにおいて効果的である。

１つの局面において、本発明は、式Ｉ’を有する化合物を合成する方法を提供し：
ａ）必要に応じて置換された（Ｒ^１）５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミン（（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ））を、脱水剤を含むか、または含まない有機溶媒中で、フタルイミド保護基またはジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ジ−ＢＯＣ）保護基を有するアルキルアルデヒドと反応させ、イミンを生成することと；
ｂ）有機酸または金属塩の存在下で、有機溶媒中のイミンを、金属水素化物還元剤を用いて還元し、第二級アミンを形成することと；
ｃ）第二級アミンを、有機溶媒中で、ベンゾイミダゾールアミン保護基または他のアミン置換基を必要に応じて有する、必要に応じて置換された２−ハロメチルベンゾイミダゾールと反応させ、フタルイミドで保護された第三級アミン、またはジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された第三級アミンを形成することと；そして
ｄ）保護された第三級アミンを加水分解して、式ＩＡ’を有する化合物を得ることとを
包含する。

スキーム１で示すとおり１つの実施例では、工程ａ）は、必要に応じて置換された（Ｒ^１）５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミン（（Ｒ）、（Ｓ）または（ＲＳ））を、式ＩＩＩ’を有するフタルイミド保護基を有するアルキルアルデヒド（すなわち１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキルアルデヒド）と反応させて、縮合により式ＩＶ’を有するイミンを形成すること（スキーム１ａ）を包含する。あるいは、アルキルアルデヒドは、式ＩＩＩａ’を有するジ−ＢＯＣ保護基を有して、縮合により式ＩＶａ’を有するイミンを形成する（スキーム１ｂ）ことができる。アルキルアルデヒドは、エチルアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、またはペンチルアルデヒドであることが好ましい。

スキーム２で示されるとおり別の実施例では、工程ｂ）は、金属水素化物還元剤、および有機酸または金属塩のいずれかを用いて、式ＩＶ’を有するイミンを、有機溶媒中で還元して、式Ｖ’を有するＮ−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキル］−テトラヒドロキノリニルアミンを形成する（スキーム２ａ）を包含する。あるいは、式ＩＶａ’を有するイミンが還元され、式Ｖａ’を有する第二級アミン塩酸塩を形成する（スキーム２ｂ）ことができる。

スキーム３で示すとおりさらに別の実施例では、工程ｃ）は、式Ｖ’を有する第二級アミン（Ｎ−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキル］−テトラヒドロキノリニルアミン）を、必要に応じて置換された（Ｒ^３）２−ハロメチルベンゾイミダゾール（式ＶＩ’）と反応させることを包含する。１つの実施例では、工程ｃ）は、第二級アミンを、塩基性条件下、高温で、有機溶媒中で２−ハロメチルベンゾイミダゾールと反応させ、式ＶＩＩ’を有するＮ−｛［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）−アルキル］−テトラヒドロキノリニル｝アミンを形成する（スキーム３ａ）ことを包含する。あるいは、前記のとおり、式Ｖａ’を有する第二級アミン塩酸塩の、２−ハロメチルベンゾイミダゾールを用いたアルキル化により、式ＶＩＩａ’を有する保護された第三級アミンが生じる（スキーム３ｂ）。

スキーム３中の式ＶＩ’では、Ｘは、塩素、臭素およびヨウ素など、ハロ脱離基のいずれでもあり得る。（Ｒ^３）２−ハロメチルベンゾイミダゾール（式ＶＩ’）は、さらにベンゾイミダゾールのアミン保護基、または他のアミン置換基（Ｒ^２）で置換され得る。

スキーム４で示すとおり別の実施例では、工程ｄ）は、存在するのであれば、ベンゾイミダゾールアミン保護基（式ＶＩＩ’または式ＶＩＩａ’）、およびフタルイミド保護基もしくはジ−ＢＯＣ保護基を、順番に、または同時に加水分解して、式Ｉ’による化合物を得る（スキーム４）ことを包含する。

本発明のプロセスは、さらに：
（ａ）式Ｉ’の化合物を、脱色炭およびシリカゲルを用いて処理して、不純物を除去する工程；ならびに、
（ｂ）光学活性な式Ｉ’の化合物の場合には、選択的に結晶化するプロセスにより、結晶性物質（（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーとして）として、Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−アルキルジアミン（Ｉ’）を単離する工程
を包含し得る。

例示の実施形態では、このプロセスは、非置換（Ｓ）（Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミン）（式Ｉ）を合成するのに使用される。このプロセスは、最終的な化合物が、置換されているかどうかに関わらず、かつ／あるいはこのプロセスが、単一のエナンチオマーからなる生成物を生じるのかまたは複数のエナンチオマーの混合物からなる生成物を生じるのかに関わらず、基本的には同じであるということが、当業者には容易に明らかとなるはずである。

スキーム５〜スキーム８で示すとおりの１局面において、式Ｉを有する化合物を合成するプロセスは：
（ａ）非置換（５，６，７，８−テトラヒドロキノリンー８−イル）−アミン（Ｓ）を、金属炭酸塩の存在下で、有機溶媒中で１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ブタン−４−アールと反応させ、縮合によってイミンを生成し；
（ｂ）有機溶媒中のイミンを、金属水素化物還元試薬、および有機酸または金属塩のいずれかを用いて還元し、Ｎ−｛［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ブタン−４−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）｝−アミンを生成して；
（ｃ）Ｎ−｛［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ブタン−４−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）｝−アミンを、塩基性条件下、温度を上げ、有機溶媒中で、ベンゾイミダゾールアミン保護基として、ブトキシカルボニル部分を有する２−クロロメチルベンゾイミダゾールと反応させ、Ｎ−｛［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−ブタン−４−イル］−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）−メチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）｝−アミンを生成し；そして、
（ｄ）順番に、または同時に、ベンゾイミダゾールアミン保護基、およびフタルイミド保護基を加水分解し、式Ｉに従う化合物を得ること
を包含する。

（発明の詳細な説明）
多くの薬学的化合物は、複数工程の化学合成を経て生成される。これらのプロセス中の各化学的工程は、純粋な化合物を効率よく誘導すべきである。この目的を達成するには、各工程を、実験的に最適化し、収量と生成物純度とを共に高めなければならない。潜在的に有害な副生成物または他の不純物を確実になくすために、合成の最後に、しばしば生物的に活性な薬学的化合物の最終精製が必要となる。

本発明に記載した新しい複素環化合物の合成化合物のうちの１つである、必要に応じて置換された５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｓｋｕｐｉｎｓｋａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７（２２）：７８９０−７８９３，２００２）は、光学活性化合物である。非置換化合物（式ＩＩ）の合成および単離の説明は、国際公開第２００３／０２２７８５号パンフレットに記載されている。「光学活性」は、化合物が平面偏光の平面を回転できることを意味する。純粋な化合物の光学活性は必ず、エナンチオマーと呼ばれる異性体が２つあり、そして、異性体は、この２つのみである。これらエナンチオマーは、逆の方向に同じ量だけ偏光面を回転することを除き、同一の物理的性質を有する。１つのエナンチオマーの回転は、時計回りであり、右旋性と呼ばれ、「Ｄ］または（＋）と略書きする。そして、他のエナンチオマーの回転は、反時計回りであり、左旋性と呼ばれ、「Ｌ」または（−）と略書きする。さらに、キラル中心をとりまく置換基の空間的配置に基づき、接頭辞Ｒおよび接頭辞Ｓが、絶対配置を表すために使用される。絶対配置に対する命名法と、平面偏光の回転方向との相互関係は全くない（例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｔｅｒ ４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＵＳＡ，１９９２を参照）。

用語「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」と、用語「光学純度」は、両者が同じ現象の尺度であるという点で関連している。ｅｅの値は、光学純度のパーセント尺度であり、１００が純粋な単一のエナンチオマーである。従って、光学純度が９５％である化合物は、９５％ｅｅとなる。所与のサンプルの光学純度パーセントは、次のとおり定義される：
光学純度％＝［α］観測値×１００
［α］最大値
示すとおり、［α］観測値は、平面偏光の観測された回転角度であり、［α］最大値は、可能な最大回転である（単一のエナンチオマーに対し観測される回転）。この鏡像体過剰率はまた、絶対配置に関連し、次のとおり、１つのエナンチオマーの他のエナンチオマーに対する過剰率として評価される。
ｅｅ＝［Ｒ］−［Ｓ］×１００＝％Ｒ−％Ｓ
［Ｒ］＋［Ｓ］
キラルな薬物（ｃｈｉｒａｌ ｄｒｕｇ）のエナンチオマーは、大半が立体選択的である生物高分子と、影響し合うので、薬理学的効果および毒物学的効果が大きく異なるかもしれない（Ｄｒａｙｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４０：１２５（１９８６））。したがって、この薬物を単一のエナンチオマーとして純粋な形態で単離することが、当業者により、しばしば望まれている。８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの場合には、酵素の運動分解が、高い鏡像体純度（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｉｔｙ）（９７％ｅｅ）で（Ｓ）−エナンチオマーを与える。（Ｒ）−エナンチオマーもまた、高い鏡像体純度で単離することができる。（国際公開第２００３／０２２７８５号パンフレット参照）。

化合物の光学活性は、直接的結晶化によりさらに高めることができる可能性がある（Ｌｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６（１０）：１０７３（１９９７））。所与の化合物の分子のキラリティは、その全体的な化学結晶学で表され、結晶化の経過を通して、自然に鏡像体分解を達成できることもある。結晶性の固体は、基本構造パターンの三次元的並進の繰り返しからなる、高度な内部秩序により特徴づけられる（Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｈ．Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７（７），６８３−６９０、１９９０）。したがって、結晶化のプロセスの間に、不純物である他の副生成物を拒絶することも可能である。式Ｉ’の化合物の鏡像体純度および全体的な純度を共に上昇させる働きをする結晶化のプロセスの詳細な説明が、本発明で開示される。

本発明は、ＨＩＶとケモカインレセプターＣＸＣＲ４との結合を阻止することにより、ＨＩＶ感染に対する保護効果を示す、式Ｉ’に従う化合物に関する。式Ｉ’の化合物はまた、マウスモデルで示すとおり、天然のケモカインＳＤＦ−１とケモカインレセプターＣＸＣＲ４との結合を阻止することにより、抗炎症効果を表す。本発明は、特に、以下に記載するとおりの化合物の純粋な形態の、様々な合成方法および単離方法を記載する。この実験処理では、（Ｓ）エナンチオマーを例として使用するが、この処理は、（Ｒ）エナンチオマーまたは（ＲＳ）ラセミ化合物に対しても有効である。

スキーム５〜スキーム８は、式Ｉを有する化合物の合成を図示する。同じ手順が、式Ｉの化合物の置換誘導体（すなわち、式Ｉ’を有する化合物）を生成するとき利用することができる。これに従い、式”Ｘ”に従う化合物を以下で例示するとき、この説明は、式”Ｘ’”の化合物の使用にも当てはまる。さらに、以下のスキーム５〜スキーム８で示す反応条件は、単なる例示であり、周知の化学原理、プロトコル、および本明細書中の教示に基づき、代替の試薬および／または条件を使用することにより、さらに最適化することができると理解すべきである。

（イミン形成）
本発明は、スキーム５で示すとおり、式ＩＩＩのアルキルアルデヒドを用いた、式ＩＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの能率的な形成プロセスを提供する。

準備工程として、アミノ−置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩を、１０％水酸化ナトリウムなどの塩基性水溶液を用いて処理し、ジクロロメタンなどの有機溶媒を用いて抽出することにより、アミンの遊離塩基を単離する。好ましいプロセスにおいては、光学活性なアミンを（式ＩＩで示すような）試薬として使用し、異性体としては（Ｓ）−異性体であることが好ましい。

次いで、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンアミン遊離塩基（式ＩＩ）とアルデヒド（式ＩＩＩ）との化学量論的に等しい混合物を、無水無機塩の存在下、有機溶媒中で反応させる。例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３４：２８４７−２８５０（１９９３）およびＢａｌｅｎｏｖｉｃら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７：１４５９−１５６０（１９５２）を参照。例示の有機溶媒としては、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエンおよびベンゼンが挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、溶媒はテトラヒドロフランであることが好ましい。

無機塩の例としては、無水硫酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるわけではなく、無機塩としてはスキーム５で示すとおり、無水炭酸カリウムが好ましい。塩の負荷は、０．５から２．０の化学量論当量の範囲に及び、１．０の化学量論当量が好ましい。モレキュラーシーブなどの他の脱水剤も、使用することも可能である。トルエン溶媒またはベンゼン溶媒の場合には、（モレキュラーシーブで満たした）ディーン・スターク・トラップを反応中で使用し、水を除去することができる。

反応物の濃度は、代表的に、０．０５Ｍ〜２．０Ｍの範囲に及び、試薬ＩＩおよび試薬ＩＩＩの濃度は、０．５Ｍの範囲であることが好ましい。反応の経過は、^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法で容易に追跡され得る。反応温度は、−２０℃から還流までであり、温度は、ほぼ周囲の温度、すなわち２３℃であることが好ましい。

イミンは、代表的には、ガラス製フリット、濾紙、または他の形態のフィルターを通す、反応混合物の（無機塩を除去するため）濾過により単離する。一般に、反応物の転換は、９５％〜１００％である（^１Ｈ ＮＭＲにより測定される場合）。

（イミンの還元）
本発明は、スキーム６に図示するとおり、イミン（式ＩＶ）を、化学還元して、還元された形態（式Ｖ）にするプロセスを提供する。

示すとおり、金属水素化物還元剤を、有機溶媒中で、金属塩または有機酸と反応させ、還元剤を生成する。次いで、イミン溶液を還元剤に加えることにより、イミンを還元させる。

金属水素化物の還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素リチウムであるが、好ましい試薬は水素化ホウ素ナトリウムである。

金属塩の例は、塩化亜鉛、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムであるが、塩化亜鉛が好ましい試薬である。

有機酸の例は、ギ酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸、およびプロピオン酸であるが、酢酸が好ましい試薬である。

ホウ水素化物と、金属塩または有機酸との反応は、有機溶媒中で行なわれ、その有機溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼンおよびトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。この反応は、通常、代表的には−４０℃と０℃との間の低温で実施されるが、好ましい温度は、−２５℃〜−５℃の範囲の温度である。反応収率は、６５％〜９０％の範囲に及ぶが、塩化亜鉛／水素化ホウ素ナトリウム法の代表的な収率は、約８０％である。

（アルキル化プロセス）
本発明は、アミンを保護された２−クロロメチルベンゾイミダゾール（式ＶＩ）を用いた、第二級アミン（式Ｖ）のアルキル化のプロセスを提供し、式ＶＩＩに従う第三級アミンを合成する。より詳細には、スキーム７は、アミン塩基および触媒量のヨウ化物の存在下、高温で、有機溶媒中での第二級アミン（式Ｖ）とアミンを保護された２−クロロメチルベンゾイミダゾール（式ＶＩ）との反応を示す。（Ｃｏｏｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４：３９９９−４０１２（１９９８）も参照）。

示すとおり、式ＶＩの化合物は、ブトキシカルボニルアミン保護基を有する。他のアミン保護基も、本発明の実行に役立ち、ブトキシカルボニル基の代わりに容易に使用して、その後、公知の方法を使用して除去することができることが容易にわかるはずである。他の保護基の例としては、メトキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、アリル、トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびアセチルが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

この反応は、代表的には、化学量論的に過剰な式ＶＩの化合物を用いて実施される。特に、この反応は、一般には、（式Ｖの化合物と比べて）１．０〜２．０当量の式ＶＩの化合物を用いて実施されるが、好ましい範囲は１．０５〜１．１５当量である。

いくつかのアミン塩基（トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない）を反応に使用したが、好ましい試薬は、ジイソプロピルエチルアミンである。適用可能な他のアミンとしては、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。代表的に、アミンＶに対して１．１〜１．５当量のアミン塩基を使用する。

反応のための溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンおよびアセトニトリルが挙げられ、アセトニトリルが好ましい溶媒である。反応温度は、周囲温度から還流の範囲に及ぶが、理想的な範囲は、５０℃〜６０℃である。

触媒量（０．０１〜０．２当量）のヨウ化物源（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化テトラブチルアンモニウム）が、反応速度を高めるために、代表的に加えられる。式ＶＩＩの化合物の反応に対する代表的な収率は、８０％〜９５％である。

（アミン保護基の除去）
さらに、本発明は、ブトキシカルボニル保護基（存在すれば）、およびフタルイミドアミン保護基を、式ＶＩＩの化合物から除去する手順を提供する。スキーム８は、脱保護の手順を図示している。

好ましい実施形態では、ベンゾイミダゾールアミンｔ−ブトキシカルボニル保護基を、酸性水性条件下で選択的に加水分解し、式ＶＩＩＩの化合物を生じる。続いて、式ＶＩＩＩの化合物の第一級アミンフタルイミド保護基を、有機溶媒中で、ヒドラジンまたは別のアミン基を有する試薬を用いて加水分解する。その後、ヒドラジンおよび他の副生成物（ヒドラジドＩＸを含む）が存在しない、式Ｉに従う脱保護した化合物を、単離することができる。

式ＶＩＩの化合物からのブトキシカルボニル保護基の除去を、標準条件下で、酸性水性媒体を使用して、達成することができる。いくつかの酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびプロピオン酸）を使用することができる。好ましい条件は、塩酸（ｐＨ２〜３）である。式ＶＩＩＩの化合物の転換は、非常に効率がよく、代表的に９５％以上の収率である。代表的に１２時間〜１６時間かかり、ＨＰＬＣによりチェックされ得る反応が完了すると、溶液のｐＨは、塩基（例えば、１０％水酸化ナトリウム水）の添加により、ｐＨを約１０〜１２に上昇させ、この混合物を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中に抽出する。

式ＶＩＩＩの化合物からのフタルイミド保護基の除去は、いくつかの異なる試薬（アンモニア、メチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、ヒドラジン水和物および水素化ホウ素ナトリウムを含むが、これらに限定されない）、そして次に酢酸を使用することにより、標準条件下で達成されうる。好ましい試薬は、ヒドラジン水化物である。代表的に、約８〜１０当量のヒドラジン水化物を使用する。反応のための溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが挙げられる。この反応を、周囲温度または高温（還流）（溶媒次第で５０℃〜１００℃）で実施する。一般に、反応時間は、周囲温度でおよそ１２時間〜２４時間である。副生成物のヒドラジド（すなわち、式ＩＸの化合物）の除去は、濾過により達成し得る。副生成物ヒドラジドの濾過は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）を反応混合物へ添加することにより効率がよくなり、溶液からの式ＩＸの化合物の完全な沈殿を促進する。

アミン保護基を順番に除去することを例証するが、フタルアミド（ｐｈａｌａｍｉｄｅ）アミン保護基と同時に除去することが可能な、ベンゾイミダゾールアミン保護基を選択し得ることは、当業者にとって明らかであるはずである。

（任意的な脱色手順および精製手順）
本発明はまた、次のとおり、式Ｉの化合物の精製および／または脱色のための任意的な追加的工程を提供する。１つの例では、式Ｉを有する化合物の水溶液は、脱色炭を用いて処理し、有色の不純物を除去することができる。別の例では、式Ｉを有する化合物を、有機溶媒を使用して抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィを使用して精製することができる。

遊離塩基の形態の式Ｉの化合物を、ジクロロメタンともう１つ別の溶媒との混合物中で、塩基性水（例えば、０．５Ｎ 水酸化ナトリウム）を用いて洗浄し、微量なヒドラジンを除去し得る。次いで、この式Ｉの化合物を希酸性水（例えば、１Ｎ 塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｒｉｃ ａｃｉｄ））へ抽出し得る。式Ｉの化合物は、ｐＨ６．０以下で、水溶性の媒体中に容易に溶解する。水溶液のｐＨが５未満であれば、そのときは５〜７に調整してもよいが、不純物の除去に好ましいｐＨは６である。無極性の有機不純物は、有機層中に残る。無極性の有機不純物のさらなる抽出に対し、（望まれるならば）いくつかの溶媒（酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロホルムが挙げられる）を使用してもよい。

脱色の手順が望まれるのであれば、活性炭をこの水溶液に加えてよい。代表的に、（化合物Ｉの量に対して）１０重量％〜３０重量％の炭素を使用し、この混合物を３時間から１６時間攪拌する。代表的な手順は、２０重量％活性炭をｐＨ６の液体中で８時間使用する。次いで、この混合物を濾過して炭素を除去する。活性炭のいくつかの代替種（Ｄａｒｃｏ（登録商標）Ｇ−６０、Ｄａｒｃｏ（登録商標）ＫＢ、またはＮｏｒｉｔ（登録商標）（Ｎｏｒｉｔ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｔｅｘａｓの登録商標）を含むが、これらに限定されない）を、使用してもよい。

あるいは、炭素による脱色処理は、塩基性水を用いた洗浄後、および酸性水への抽出前に、化合物Ｉを含有する濾過した反応混合物に対し、適用することができる。炭素による脱色処理の前になされる、他の有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）中における式Ｉの化合物の可溶化も、代替的に実施してよい。

有機媒体中に式Ｉの化合物を抽出するために、塩基性水（例えば、１０％水酸化ナトリウム）の添加により、水溶液のｐＨを約１１〜１２まで上昇させてよい。次いで、遊離塩基である式Ｉの化合物を、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、またはトルエン）中に抽出してもよいが、ジクロロメエタンが好ましい溶媒である。

溶液を、（望まれるのであれば）有機溶媒の混合物を用いて予め処理したカラムに通過させてもよい。このカラムは、フロリジル、シリカゲル、またはアルミナからなり得るが、シリカゲルが好ましい固相である。代表的には、（化合物Ｉに対して）０．５〜１０重量当量のシリカゲルを精製に使用するが、０．５〜２．０重量当量が好ましい。代表的には、２４０〜４００メッシュ、６０Åのカラムクロマトグラフィグレードシリカゲルを使用する。化合物の溶離は、アルコールと塩素化した有機溶媒との混合物（例えば、メタノールとジクロロメタン）を使用することにより、画分で達成し得る。１つの例では、溶離液は、（体積で）７９％ジクロロメタン、２０％メタノール、および１％濃水酸化アンモニア水の混合物である。溶出の後には、当業者に馴染み深い手順を使用した、溶離した分画のサンプリング、および薄層のクロマトグラフィによる分析が続き得る。

シリカゲルカラムに続き、有機媒体中の化合物Ｉを含む合わせた画分を、代表的に希無機塩基（例えば、１Ｎ 水酸化ナトリウム）を用いて１度洗浄し、物質を、確実にかつ完全に遊離塩基化する。洗浄に続き、これらの有機画分を無水の乾燥剤（例えば、無水硫酸マグネシウム、または無水硫酸ナトリウム）を用いて乾燥させる。

（任意的結晶化）
光学的に活性な式ＩＩの化合物で開始され、したがって、光学的に活性な式Ｉの化合物を提供する合成経路に関し、本発明は、有機溶媒の混合物から式Ｉの化合物を結晶化するプロセスを提供する。１つの例では、本発明は、式Ｉを有する光学的に活性な化合物を生成するためのプロセスを提供し、このプロセスは：
ａ）有機溶媒の混合物（溶媒Ａ）中で式Ｉを有する化合物を含有する溶液を濃縮し、予め決定された濃度の溶液を形成することと；
ｂ）適当な結晶化溶媒または溶媒の混合物（溶媒Ｂ）を、ａ）中の溶液に加え、特定の温度で、共蒸留のプロセスにより予め決定された体積または濃度になるまで、残留する溶媒Ａを必要に応じて除去することと；
ｃ）適切な温度で、ｂ）中の溶液に、少量の純粋な結晶状の（適切な形態のエナンチオマーの）式Ｉの化合物を加え、式Ｉを有する結晶が、自然に形成されるような制御条件下で、攪拌しながら混合物を冷却することと；
ｄ）結晶状の物質を濾過し、そして乾燥させることとを
包含する。

式Ｉの化合物の溶液の濃縮は、一般に、真空中で実施され、ここで最初の溶媒Ａを、予め決定された体積（代表的には約５００ｍｇ／ｍＬ）になるまで、容易にかつ素早く、除去することができる。溶液を、（望まれるのであれば）濃縮乾固してよい。１つの例では、溶媒Ａは、ジクロロメタンを含有する。約２５ｍｍＨｇの真空中でこの混合物を濃縮乾固した場合の、代表的なジクロロメタンの残留レベルは、式Ｉの化合物に対しておよそ３０モル％となる。

次いで、以下のものあるいは以下のものの混合物を含み得る（しかし、これらに限定されない）結晶化溶媒（溶媒Ｂ）を加える：テトラヒドロフラン、酢酸エチル、クメン、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、メタノール、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、およびｔ−ブチルメチルエーテル。好ましい溶媒は、酢酸イソプロピルである。高温で、特に化合物Ｉの完全な溶媒和に達するのに、十分な量の溶媒Ｂを加える。この高温は溶媒の性質に依存するが、還流条件は実現しうる最高温度である。例として、酢酸イソプロピルの場合には、６０℃〜６５℃の温度で、約１２５ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉの濃度により、完全な溶解度を達成することができる。

この時点で、（望まれるのであれば）溶液を真空中に置き、濃縮してもよい。周囲温度または高温で実施し得る濃縮プロセスの間、溶液中の溶媒Ａのレベルを、^１Ｈ ＮＭＲの測定によりチェックし得る。したがって、共蒸留のプロセスの間、溶媒Ａの濃縮を制御し得る。酢酸イソプロピル（溶媒Ｂ）中のジクロロメタン（溶媒Ａ）の場合には、２ｍｏｌ％未満レベルの溶媒Ａが好ましい。

次いで、この濃縮を、予め決定された最終的な濃度になるまで代表的に実施する。この時点で、式Ｉの化合物が飽和するかまたは過飽和する。酢酸イソプロピルの場合には、１００ｍｇ／ｍＬと２００ｍｇ／ｍＬとの間の濃度が使用され、１２５ｍｇ／ｍＬが好ましいレベルである。この時点で、攪拌しながらこの混合物を冷却する。一般に、少量の結晶状の式Ｉの化合物を、この溶液に加えることにより、結晶化プロセスに「種結晶を入れる」。この結晶は、冷却により、自然に形成し始める。結晶状の物質の単離は、濾過により可能である。

結晶状の物質の収率は、使用される溶媒混合物に依存する。酢酸イソプロピル中の式Ｉの化合物の１２５ｍｇ／ｍＬの濃度に対し、結晶状の物質の収率は、代表的には７５％であり、微細な白色〜淡黄色の粉末として単離される。結晶状の物質上または結晶状の物質中に残留する溶媒のレベルを低下させるために、結晶状の式Ｉの化合物を、代表的に、４０℃の真空オーブン（真空２〜５ｍｍＨｇ）中で、２４時間以上乾燥させる。

以下に続く実施例は、本発明を例示することが意図されるが、本発明を限定することは意図されてはいない。

（実施例１）
（フタルイミド−置換アルキルアルデヒドからの（Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミンの合成）

（Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（２３．４ｋｇ、１０６ｍｏｌ）を、脱イオン水（６０Ｌ）中に溶解させ、そして５０％水酸化ナトリウム溶液（約１１．５ｋｇ）でｐＨ７に中和した。この混合物を、ジクロロメタン（１２６ｋｇ）を用いて抽出した。５０％ＮａＯＨで水層のｐＨを７に再調整し、ジクロロメタン（１２６ｋｇ）を用いて再度抽出した。次いでこのジクロロメタンの画分を捨てる。５０％ＮａＯＨで水層のｐＨを１３にまで上昇させた。次いで、この水層を、ジクロロメタン（２×１２６ｋｇ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮すると、暗褐色の油として、（Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１２．７ｋｇ、収率８１％、純度：ＨＰＬＣにより９６％）が得られた。

キラルの純度は、ガスクロマトグラフィにより９７．５％ｅｅであると確定した。（Ｊ＆Ｗ ＣｙｃｌｏＳｉｌ Ｂ カラムのキラルＧＣにより、１３０度の等温で４０分かけて分離、（Ｓ）−（＋）−エナンチオマー_ｒｔ＝２６．３分、（Ｒ）−（−）−エナンチオマー_ｒｔ＝２８．７分）。

ＴＨＦ（５０Ｌ）中の８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの溶液（１２．７ｋｇ、８５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ブタン−１−アール（１５．８ｋｇ、７２．８ｍｍｏｌ、０．８当量）、および３２５メッシュ炭酸カリウム（１１．８ｋｇ、８５．８ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。次いで、この混合物を２時間攪拌した。サンプルからのプロトンＮＭＲ用のアリコートを、化学量論を確定するために使用した。計算に基づき、０．１８当量のアルデヒド（１５．４ｍｏｌ、３．３５ｋｇ）をさらに加えた。２時間攪拌後、第２のプロトンＮＭＲ用のアリコートは、完全で純粋なイミンＩＶの形成（転換＞９７％）を示した。

次いで、この混合物を濾過した。

概して、体積等量のアミンＩＩおよびアルデヒドＩＩＩが、等モル濃度の脱水剤（使用するのであれば）と共に、イミン形成に使用される。あるいは、イミンは脱水剤を用いることなしに、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはメタノールを使用して形成され得る。イミンはまた、ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルを溶媒として、そしてＫ_２ＣＯ_３を脱水剤として使用して、形成され得る。あるいは、イミンは、ジクロロメタンを溶媒として、そしてＭｇＳＯ_４を脱水剤として使用しても、形成され得る。イミンを形成するためのこれらの代替条件は、ＮＭＲによる計測によると、転換＞８０％でイミンを得た。

試薬の形成：５Ｌのフラスコ内で機械的に攪拌された、ＴＨＦ（１７００ｍＬ）中の粉末状の水素化ホウ素ナトリウム（１５．３ｇ、４００ｍｍｏｌ、１．２当量）の−２０℃（内部温度）の懸濁液に、１５分間かけて氷酢酸（３６．２ｍＬ、６３３ｍｍｏｌ、１．９当量）を滴下して加えた。加えると泡立ち、付加完了後約５分〜１０分で静まった。次いで、この混合物を、均質および半透明になるまで攪拌し（６０分間）、次いで、−２０℃まで冷却した。

次いで、濾過したイミンＩＶ（ＴＨＦ１．７Ｌ中に３３８ｍｍｏｌ）を、−２０℃（内部温度）まで冷却し、そしてカニューレを通し、−２０℃のホウ水素化物混合物に１５分間かけて加えた。付加に続き、−１５℃〜−２０℃の温度で反応物を攪拌した。反応混合物のアリコートを、攪拌時間３０分間の時点から、１５分間隔でとった。この反応は、プロトンＮＭＲによって測定される通り、攪拌時間７５分間の時点で完了したと確定した。

後処理の手順は、反応を終息させること、不純物を除去すること、および生成物を回収することを含んでいる。反応を、−２０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）を用いて終息させ、１５分間温めた。次いで、ジクロロメタン（３Ｌ）を加え、水層と有機層とを分離した。この有機層を、ジクロロメタン（１．５Ｌ画分）を用いてさらに２度抽出した。炭酸水素ナトリウムが、反応物へ加えることで沈殿する場合（温めた後）、蒸留水を十分に加えて、水層を確実に均質にする。この実施例では、３００ｍＬの水を加えた。

不純物を除去するために、合わせたジクロロメタン画分を濃縮し、そしてその残留物を５％酢酸水（１．２Ｌ）に溶解させる。水層を、ヘキサン（１．５Ｌ）を用いて一度洗浄する。ヘキサン層を、少量の水を用いて洗浄する。次いで、合わせた水性画分を、メチルｔ−ブチルエーテル（２×６００ｍＬ画分）を用いて２度洗浄する。ＭＴＢＥ抽出中の水層と有機層との分離には、１０分〜１５分かかり得る。一般に、分離がより完全であればあるほど、不純物除去の工程の能率が良くなる。

生成物を回収するために、固形の炭酸水素ナトリウムを、十分に攪拌した水層にゆっくりと加え、ｐＨを７にする（ｐＨ紙により測定される場合）。ＭＴＢＥが未だ残っている場合は、この工程で水層から分離される。水層を、ジクロロメタン（３×１Ｌ画分）を用いて３度抽出する。次いで、合わせたジクロロメタン画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ−残留する酢酸を除去するため）を用いて洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物が得られ、この生成物は、淡い泡状体として、９２．３ｇ（７４％）の収量で単離した。

まず、還元剤が形成され、続いてイミンの還元および検査を行なった。ＴＨＦ（８０Ｌ）を含む反応器に、塩化亜鉛（ＩＩ）（１２．８ｋｇ、９４．３ｍｏｌ）を加えた。溶解の際に、軽い発熱がおこる。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３．２４ｋｇ、８５．８ｍｏｌ）をゆっくりと加える。次いで、この混合物を１時間攪拌し、その間に、均一な溶液が形成される。次いで、この溶液を、−１５℃まで冷却する。

ＴＨＦ（５０Ｌ）中のイミンＩＶ（８５．８ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃まで冷却し、反応フラスコの内部温度を−７℃と−１５℃との間に維持しながら、冷やした塩化亜鉛と水素化ホウ素ナトリウムとの溶液にゆっくりと加えた。次いで、この反応物を、−１５℃で３時間攪拌した。この時点で、進行中のＨＰＬＣにより、反応が完了したことを確定した。

後処理のために、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３５Ｌ）を、温度を−５℃以下に維持し、水層のｐＨが２〜３と測定されるまでゆっくりと加えた。この反応物を室温まで温め、次いで、１３％炭酸ナトリウム水溶液（１２Ｌ）を、ｐＨが４に達するまで加えた。反応器を真空中に置き、ＴＨＦ溶媒を蒸留により除去した。次いで、水（１２０Ｌ）およびジクロロメタン（１６０Ｌ）を加えた。次いで、この混合物を攪拌し、それから、水層と有機層とを分離した。次いで、濃水酸化アンモニウム水溶液（１００Ｌ）、それから水（６０Ｌ）を用いて、この有機層を洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を、シリカゲルの２０ｋｇパッドに通過させた。次いで、ジクロロメタン溶液を、真空中で濃縮し、それから、ジイソプロピルエーテル（５０Ｌ）を加えた。次いで、この溶液を真空中で濃縮し、それから、攪拌しながら−１０℃までゆっくりと冷却した。この間に、沈殿物が形成された。この沈殿物（所望のアミンＶ）を濾過し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した。真空中で乾燥させた後、所望の生成物Ｖを薄褐色の結晶体として、２０．４ｋｇ（６５％：溶媒および純度について補正した）の収量で得た。ＨＰＬＣによる純度は９５％であった。

反応器に、アミンＶ（９．９ｋｇ、２８．６ｍｏｌ）、ベンゾイミダゾールＶＩ（８．０ｋｇ、３０．０ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１４４ｇ、０．８６ｍｏｌ）を満たした。次いで、無水アセトニトリル（６０Ｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（６．０Ｌ、３４．３ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を攪拌し、フラスコを内部温度５０℃まで温めた。この温度を２００分間維持し、その時点で、ＮＭＲ用のアリコートが、反応が完了したことを確定した。次いで、この反応物を冷まし、溶媒を真空中（２５ｍｍＨｇ）で除去した。次いで、この残留物を水（５０Ｌ）中で懸濁させ、そして４Ｎ ＨＣｌ水溶液（約１５Ｌ）を、ｐＨが２に達するまでゆっくりと加えた。次いで、４０Ｌずつのメチルｔ−ブチルエーテルを用いて、水層を２度抽出した（メチルｔ−ブチルエーテルは廃棄した）。次いで、この水層を、周囲温度で１６時間攪拌した。次いで、トルエン（６０Ｌ）を加え、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液を、水層のｐＨが１１に達するまで加えた。次いで、これらの層を分離した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、この溶液を濾過し、３℃以下でストック溶液として保管した。この溶液のアリコートを濃縮し、生成物ＶＩＩＩの純度が、ＨＰＬＣにより９１％であると確定した。代表的なアリコートを濃縮乾固することにより、収率が８３％（貯蔵液中１１．３ｋｇのＶＩＩＩ）であると確定した。

ＶＩＩＩのトルエン貯蔵液（９４ｋｇ、１１．３ｋｇのＶＩＩＩを含有、２３．９ｍｏｌ、純度について補正した）を、減圧下で濃縮し、ほとんどのトルエンを除去した。油性の残留物を、メタノール（２５Ｌ）に溶解させ、次いで、ヒドラジン水和物（１４ｋｇ、約２３０ｍｏｌ（Ｎ_２Ｈ_４・１．５Ｈ_２Ｏ））を加えた。この溶液を、室温で１７時間、機械的に攪拌した。フタリルヒドラジドを、濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（２０Ｌ）を加え、この溶液を、０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２×３０Ｌ）を用いて洗浄した。有機相と水相とを分離し、次いで、水（２０Ｌ）を加えた。次いで、３Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨを５〜６にした。水相と有機相とを分離し、そして水相を、活性炭（Ｎｏｒｉｔ Ｇ−６０、３ｋｇ）を用い、１６時間処理した。この混合物を濾過し、３Ｎ ＮａＯＨを用いて、濾液のｐＨを１２に調整した。この生じた溶液を、ジクロロメタン（５０Ｌ）を用いて抽出した。水相のｐＨを、３Ｎ ＮａＯＨを用いて１２に再調整し、ジクロロメタンの第２の部分（５０Ｌ）を用いて抽出した。

合わせた有機画分を、シリカゲルカラム（１２ｋｇ）に入れ、次いで、その生成物を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムの７９：２０：１溶液を使用して溶出した。この実施例では、シリカゲルを、化合物を入れる前に、溶出剤を用いて予め調整しておいた。一連の５０Ｌ画分を収集し、ＴＬＣにより分析した。純粋な画分（３画分）を収集し、総体積が２０Ｌになるまで濃縮した。この残留物を、ジクロロメタン（６０Ｌ）に溶解し、１．２５Ｎ ＮａＯＨ（３０Ｌ）を用いて洗浄した。次いで、有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥させ、濾過することにより、ジクロロメタン溶液（４．５ｋｇ、５６％、ＨＰＬＣによる純度９８％、９８％ｅ．ｅ．）として、化合物Ｉ（Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン）が得られた。

（化合物Ｉの結晶化）
化合物Ｉを、酢酸イソプロピル溶液を使用して、共蒸留（ｃｏ−ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によりジクロロメタンを除去しながら、遊離塩基として結晶化することができる。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０Ｌ）中のＩ（４．５ｋｇ、１２．９ｍｏｌ）の溶液を、室温で８時間、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（５００ｇ、３．５ｍｏｌ）と共に攪拌した。この混合物を、濾過して反応器へ移し、溶液を窒素雰囲気中に置いた。この混合物を、２５℃に温めて真空中（約３０ｍｍＨｇ）に置き、濃縮の間の溶液の温度を２０℃と３０℃との間に維持しながら、ＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。次いで、酢酸イソプロピル（３２Ｌ）を加えた。

プロトンＮＭＲ用のアリコートは、酢酸イソプロピルに対して、約９ｍｏｌ％のジクロロメタン含有量を示した。この混合物を、再び真空中に置き、内部温度を４０℃未満に維持しながら、約１５Ｌの体積まで濃縮した。酢酸イソプロピルの第２の部分（１７Ｌ）を加え、内部温度を３０℃と４０℃との間に保ちながら、溶液を約１５Ｌまで濃縮した。この溶液のアリコートは、^１Ｈ ＮＭＲにより、ジクロロメタンの残留レベル（酢酸イソプロピルに対して）が、１ｍｏｌ％未満であることを示した。

次いで、真空を解除し、この混合物を窒素雰囲気中に置き、６５℃に加熱した。この時点で、物質は可溶性であった。５０℃まで冷まし、その時点で、結晶性のＩを１００ｇ加えた。この溶液を、攪拌しながら室温で、ゆっくりと（８時間かけて）冷ました。この間、化合物Ｉの結晶が、オフホワイトの微細な粉末として形成された。この混合物を、フリットガラス製の漏斗を通して濾過し（真空中）、固体を、冷たい（約５℃）酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で洗浄した。結晶を、２４時間、真空中（２ｍｍＨｇ、４０℃）で乾燥させ、オフホワイトの微細な粉末（３．０ｋｇ、６７％）としてＩを得た。アキラル純度：９９％（ＨＰＬＣ）。キラル純度：＞９９％ｅｅ。残留溶媒（ＧＣ）酢酸イソプロピル、３７００ｐｐｍ；ジクロロメタン、３１ｐｐｍ。

別の結晶化方法では、化合物Ｉ（１．１ｋｇ）を２０Ｌフラスコに移し、そこに酢酸イソプロピル（１０Ｌ）を加えた。このフラスコを、６７℃の内部温度までゆっくりと加熱した。この時点で全ての固体が溶解し、生じた溶液は透明であった。次いで、この溶液を、攪拌しながら５０℃までゆっくりと冷まし、１０ｇの結晶性化合物Ｉを加えた。次いで、この混合物を、攪拌しながら周囲温度まで冷まし、この間、化合物Ｉが、微細な結晶として沈殿した。このフラスコを、０℃まで冷却し、スラリーを濾過し、０℃の酢酸イソプロピル（１Ｌ）を用いて洗浄した。次いで、結晶性化合物Ｉを、４０℃の真空オーブン（２７ｍｍＨｇ）中で、２４時間乾燥させ、収量８２０ｇ（７５％）の結晶性物質を得た。

結晶化合物Ｉを、いくつかの異なる溶媒系からも単離することができる。化合物Ｉは、５５℃のテトラヒドロフラン中で、＞６００ｍｇ／ｍＬで可溶性であり、その溶液を冷却することにより、結晶性物質として回収することができる。同様に、化合物Ｉを、結晶性物質としてクメンの熱い溶液から単離することができる。化合物Ｉは、ジクロロメタン（＞７００ｍｇ／ｍＬ）中で非常によく溶けるが、ジエチルエーテルを付加することにより、その溶液から結晶性物質として沈殿し得る。酢酸エチルは、結晶化のために効果的な溶媒であり、６０℃で約１５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉの溶解度が達成可能である。

（実施例２）
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）置換アルキルアルデヒドからの（Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミンの合成）

アミノアセタールＡ（１３３．１９ｇ、１．０ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。内部温度が２℃未満まで低下したとき、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＢｏｃ_２Ｏ（２１８．２５ｇ、１当量）の溶液を均圧滴下漏斗を通して加えた。付加の際、内部温度を１０℃未満に維持できる速度が保たれた。付加後、この冷浴を取り除き、混合物を、室温で３０分間攪拌した。アリコートをシリンジにより取り出し、高真空下で乾燥させた。残留物のＮＭＲは、完全で純粋な反応を示した。全ての揮発性物質を、ロータリーエバポレーションにより除去し、その残留物を、５０℃で１時間、高真空下で、攪拌しながらさらに乾燥させることにより、定量的収率で、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルブチルアルデヒド ジメチルアセタールＢが得られた。

上記の反応からの化合物Ｂを、無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。内部温度が４℃未満になったとき、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５５０ｍＬ、１．１当量）を、温度を５±２℃に保つような速度で、均圧滴下漏斗を通してゆっくりと加えた。この滴下漏斗を、約５０ｍＬのＴＨＦですすいだ。グリニャール付加後、この混合物を、冷浴中で２０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＢｏｃ_２Ｏ（２１８．２５ｇ、１当量）の溶液を、温度を５±２℃に保つようにゆっくりと加えた。３０分後、ＴＬＣおよびＮＭＲにより、純粋で完全な反応を確認した。この反応を、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１５０ｍＬ）を滴下して加えることにより、完全にクエンチした。セライト（６６ｇ）および無水ＭｇＳＯ_４（６７ｇ）を加えた。この混合物を、５分間攪拌し、次いで、セライトパッド（６００ｍＬの半融ガラス漏斗に１ｃｍのセライト）を通して濾過した。この濾液を濃縮乾固することにより、定量的収率で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルブチルアルデヒド ジメチルアセタールＣが得られた。

上記からの粗製のＣ（約１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、ＨＯＡｃ（氷酢酸、１．５Ｌ）および水（０．９Ｌ）の混合物に加えた。この混合物を、室温で２４時間攪拌した。全ての揮発性物質を、高真空下でロータリーエバポレーション（浴４５℃）により除去し、残留物を、室温で、水（６００ｍＬ）とヘキサン（４００ｍＬ）との間で分配した。水層のｐＨを、冷水浴中で冷却しながら、４Ｍ ＮａＯＨにより≧１０に調節した（総量３７０ｍＬを加えた）。この水溶液を、ヘキサン（５００ｍＬ×２）を用いて抽出した；合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３（６００ｍＬ）で１度洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４（１００ｇ）を用いて乾燥させた。この混合物を、シリカパッド（６００ｍＬの半融ガラス漏斗に２ｃｍのシリカ）を通して濾過し、そのフィルターケーキを、２００ｍＬの４：１ヘキサン−エーテルを用いてすすいだ。その濾液を、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、攪拌しながら１時間、高真空下でさらに乾燥させ、薄黄色の油状物（２２２．４４ｇ、３工程にわたり７７．５％、ＬＣ純度９３％および水含有率０．０６４％）として、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルブチルアルデヒド（ＩＩＩａ）が得られた。

２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、攪拌装置、温度計、均圧滴下漏斗を装着した。（Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ＩＩ）（１２０．６１ｇ、０．８１ｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気中で、ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解した。無水Ｋ_２ＣＯ_３（１１０ｇ、０．８０ｍｏｌ）を加え、この混合物を、氷水浴中で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルブチルアルデヒド（ＩＩＩａ）（２４７．７４ｇ、０．８０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、内部温度を５℃未満に維持できる速度で、滴下漏斗を通して反応混合物に加えた。滴下漏斗を、ＴＨＦ（２部分で１００ｍＬ）を用いてすすいだ。この冷浴を除去し、この混合物を、アリコートのＮＭＲが完全なイミン形成を示すまで、室温で攪拌した。誤った完了結果を避けるため、一滴のの反応混合物を、ＣＤＣｌ_３で希釈し、ＮＭＲを直接測定した。さらに、δ８．３９のピークの積分値を１とすると、アルデヒド（δ９．７７、ｓ）のピークは、≦０．０５であり、イミン（δ７．８８、ｔ）は≧０．９５となる。このイミン溶液を、Ｎ_２ブランケットの下で、セライトのパッド（３００ｍＬの半融ガラス漏斗に５ｍｍのセライト）を通して濾過し、Ｎ_２雰囲気中で保持した。

第２の反応容器に、無水ＺｎＣｌ_２（１６６ｇ、１．５当量）を、ドライアイス／アセトン／水浴中（≦−２０℃）で冷却しながら、ＴＨＦ（８００ｍＬ）に少しずつ加えた。付加速度を制御し、内部温度を０℃〜８℃に維持した。すべてのＺｎＣｌ_２が溶解すると、固体ＮａＢＨ_４（３１ｇ、１当量）を少しずつ加え、わずかに濁った溶液が得られた。生じた混合物を−４０℃まで冷却し、内部温度を−２０℃未満に維持しながら、イミン溶液をゆっくりと導入した。イミン付加後、この反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌した。このとき、アリコートサンプルのＮＭＲが、還元の完了を示した。ＮＭＲ用のアリコートサンプルを得るために、アリコートを、反応容器から取り出し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で冷却した。この混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を高真空下で乾燥させ、生じた残留物をＮＭＲにより検査した。

飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（総体積の１／１０）を、−２０℃で滴下して加えた。付加後、反応混合物を室温まで温め、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）を加えて水溶液のｐＨを約５にした。この混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、水（６Ｌ）とジクロロメタン（２Ｌ）との間で分配した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）および濃ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、混合物を、２０分間力強く攪拌した。有機層を排出し、水層をジクロロメタン（２Ｌ）を用いて再抽出した。有機層を合わせ、水層を捨てた。

有機抽出物を、１度は飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）、濃ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）および水（２Ｌ）の混合物で、そして１度は水（３Ｌ）で洗浄した。次いで、有機層を、水（２Ｌ）と共に攪拌し、平衡が成立している水溶液のｐＨを、希ＨＣｌ（１Ｍ）により２に調節した。ジクロロメタン層を分離し、無水ＭｇＳＯ_４（３００ｇ）を用いて乾燥させた。この混合物を、セライトパッド（２Ｌの半融ガラス漏斗に１ｃｍのセライト）を通して濾過し、フィルターケーキを、ジクロロメタン（２００ｍＬ×２）を用いてすすいだ。濾液は、もともとの体積の約１／１０まで濃縮し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）を、攪拌しながらゆっくりと導入し、結晶化を誘発した。この混合物を、室温で一晩、静かに攪拌した。沈殿物を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ×２）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥させて、ほぼ白色の低密度粉末として、３０６．４５ｇ（８３％、９８％ＬＣ）の２°−アミン塩酸塩７が得られた。

固体２°−アミン塩酸塩（Ｖａ’）（３０１．７７ｇ、０．６６３ｍｏｌ）を、攪拌装置、温度プローブおよび窒素注入口を装着した２Ｌの３ツ口ＲＢＦ中に置いた。ＣＨ_３ＣＮ（６６０ｍＬ）を加え、攪拌を開始した。この懸濁液に、ｉ−Ｐｒ_２ＥｔＮ（４７３ｍＬ、４当量）、ＤＭＡＰ（０．０２当量）およびＮ−Ｂｏｃ−クロロメチルベンゾイミダゾール（ＶＩ）（１８５．７５ｇ、１．０５当量）を加えた。この混合物を、アリコートのＮＭＲが反応の完了を示すまで、Ｎ_２下で６０℃で攪拌した。

全ての揮発性物質を、ロータリーエバポレーションにより除去した。その残留物を、水（３Ｌ）とＥｔＯＡｃ（２Ｌ）との間で分配した。この水溶液のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を用いて２〜３に調節した。これらの層を分離し、この水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）を用いて再抽出した。有機抽出物を合わせ、凝縮乾固することにより、暗褐色の濃密なペースト状体として、約４２０ｇの生成物（いくらかの溶媒が残存した）が得られた。この物質を、さらに精製せずに、直接次の反応で使用した。

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の粗トリＢｏｃ（ＶＩＩａ’）（３２０ｇ、約０．４９ｍｏｌ）の溶液を、力強く攪拌しながら、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４．４Ｌ）に加えた。この混合物を、２０℃で２０時間攪拌した。アリコートサンプルを、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を抽出し、高真空下で乾燥させることにより得られた残留物として得た。この残留物を、ＣＤＣｌ_３に溶解し、ＮＭＲに使用して、完全な反応を示した。

この反応混合物を、０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１０Ｍ、総量５２０ｍＬを加えた）を用いて、ｐＨ６に調整した。この混合物を、ＤＣＭ（１．５Ｌ×３）を用いて抽出した。ｐＨ６を維持するために必要である、さらなる塩基を加えた。この水溶液をさらに、脱色および抽出に供した。

この水溶液の２Ｌ（生成物期待量７７ｇ）を、木炭（１５．４ｇ、生成物期待量の約２０％ｗ／ｗ）を用い、室温で０．５時間、Ｎ_２雰囲気中で力強く攪拌することにより、処理した。この混合物を、セライトパッド（３５０ｍＬの半融ガラス漏斗に５ｍｍのセライト）を通して濾過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾液を、ＮａＯＨ（４Ｍ）を用いてｐＨ９〜１０に調節し、ＤＣＭ（６００ｍＬ×２）を用いて抽出した。抽出中のｐＨを維持するために、さらなる塩基を加えた。合わせた抽出物を、ＮａＯＨ（１Ｍ、１００ｍＬ）を用いて１度洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４（１４０ｇ）と共に、Ｎ_２雰囲気中で、１時間攪拌した。この混合物を濾過し、フィルターケーキを、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を用いて１度洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーション（浴４５℃）により濃縮した。少量の酢酸イソプロピル（約５０ｍＬ）を加え、この混合物を、蒸留がほぼ止むまでさらに蒸発させた。予め加熱した酢酸イソプロピル（４００ｍＬ、５０℃）を使用して、残留物を溶解した。少量の種晶を加え、この混合物を、力強く攪拌しながら、室温で一晩冷却した。沈殿物を、濾過により回収し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を用いて１度洗浄した。フィルターケーキを、Ｎ_２の流れ下、吸引乾燥させ、高真空下でさらに乾燥させることにより、式Ｉの化合物（遊離塩基）が得られた。総量６０．３７ｇ（７８％）、白色の結晶性粉末（ＬＣ−ＭＳにより９９．２％、９９．９８％ｅ．ｅ．）。

（実施例３）
（−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミンの大規模合成）

ジメチル−４−アミノブチルアルデヒドアセタール（６７０ｇ、５．０ｍｏｌ、１．０ｗｔ．当量）を、容器に満たした。ＴＨＦ（１．６８Ｌ、２．５ｖｏｌ．）を加え、この溶液を、１０℃〜１５℃まで冷却した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｋｇ、５．０ｍｏｌ、１．０当量、１．６４ｗｔ．）を、ＴＨＦ（１．００Ｌ、１．５ｗｔ．）に、０℃〜２０℃で溶解し、次いで、この溶液を、１０℃〜１５℃の内部温度を維持しながら、アセタールの溶液に加えた。次いで、ＴＨＦ（３３５ｍＬ、０．５ｖｏｌ．）でのラインリンス（ｌｉｎｅ ｒｉｎｓｅ）を行なった。次いで、この溶液を、１５℃〜２５℃まで温め、反応が、ＧＣまたは^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）により完了したと思われるまで、３０分間〜６０分間、この温度を維持した。次いで、この反応混合物を、真空中１５℃〜２５℃で、２ｖｏｌ（１．３５Ｌ）まで濃縮した。次いで、ＴＨＦ（３．３５Ｌ、５ｖｏｌ．）を加え、濃縮を繰り返し行なった。ＴＨＦの付加と蒸留を、溶液中のｔＢｕＯＨレベルが、生成物に対して＜５．０ｍｏｌ％であると確定されるまで繰り返した。

次いで、ＴＨＦ（６７０ｍＬ、１．０ｖｏｌ）を加え、この溶液を、−１０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．７６Ｌ、５．５ｍｏｌ、１．１当量、４．１３ｖｏｌ）を、−１２℃〜−８℃で２時間〜３時間かけて、１つの保護基をもつアミンに加えた。次いで、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）でのラインリンスを行ない、生じた溶液を、−１０℃で３０分間〜４０分間攪拌した。次いで、温度を−８℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（１．００Ｌ、１．５ｗｔ．）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｋｇ、６．０ｍｏｌ、１．２当量、１．９７ｗｔ．）の溶液を（２時間〜３時間にかけて）加えた。次いで、この反応物を、^１Ｈ ＮＭＲにより判断して完了する（１つの保護基をもつアミン＜５ｍｏｌ％）まで、−１０℃で攪拌した。次いで、この反応物を、０℃〜２０℃まで温め、酒石酸カリウムナトリウム溶液（４０％ｗ／ｗ、５．３Ｌ、８ｖｏｌ）を用いてクエンチした。３０分間〜６０分間攪拌後、層を分離し、有機層を水（２．０Ｌ、３．０ｖｏｌ．）を用いて洗浄した。次いで、この有機層を、真空中＜２５℃で、４ｖｏｌ．（２．７Ｌ）に濃縮した。

次いで、酢酸（３．３５Ｌ、５．０ｖｏｌ．）を、２５℃〜３０℃で、２つの保護基をもつアミンの溶液に加えた。次いで、水（１．６８Ｌ、２．５ｖｏｌ．）中の塩化ナトリウム（６７ｇ、０．１ｗｔ．）を加え、この反応物を、^１Ｈ ＮＭＲにより判断して完了する（アセタール＜８％）まで、２５℃〜３０℃で攪拌した。次いで、５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液を、＜３０℃で溶液に、ｐＨが８〜９になるまで加えた。次いで、ヘプタン（２．０Ｌ、３．０ｖｏｌ．）を加えると、層が分離した。第２のヘプタン洗浄（２．０Ｌ）を実施し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、＜２５℃で３ｖｏｌ．（２．０Ｌ）まで濃縮した。このアルデヒド溶液を、必要となるまで、０℃〜５℃で保管した。収量：ＮＭＲアッセイにより１．０１Ｋｇ（７０％またはＧＣによる溶液純度７８％）。

ＴＨＦ（７．５Ｌ、３ｖｏｌ．）中の（Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２．５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（２４０ｇ、２．５ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この溶液を、０℃〜５℃に冷却し、ヘプタン中のアルデヒドＩＩＩａ溶液（１．０当量、約３ｖｏｌ．）を加えた。次いで、この反応物を２０℃〜２５℃に温め、１時間攪拌した。^１Ｈ ＮＭＲによる分析を、化学量論、および完全な転換を達成するために必要とされるアルデヒドの量を確定するために使用した。^１Ｈ ＮＭＲにより判断される完了（アルデヒド＜５％ｍｏｌ、イミン＞９５％ｍｏｌ）に達するまで、必要に応じて、別にアルデヒド溶液を加えた。次いで、この混合物を濾過し、ＴＨＦ（２×２．５Ｌ）を用いて濾過器をすすいだ。イミンＩｖａ溶液を、窒素雰囲気中０℃〜５℃で保持した。

ＴＨＦ（１３．７５Ｌ、５．５ｖｏｌ．）を容器に加え、温度を２０℃未満に維持しながら、続いて塩化亜鉛（５１０ｇ、３．７５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、この溶液を、１時間〜２時間攪拌し、水素化ホウ素ナトリウム（９５ｇ、２．５ｍｏｌ）をこの溶液に加えた。次いで、この混合物を、２時間〜３時間攪拌した後、−２０℃〜−３０℃に冷却した。次いで、温度を−２０℃未満に維持しながら、上記からのイミン溶液を加えた。次いで、この反応物を、−２０℃〜−３０℃で１時間〜２時間攪拌した後、１時間毎に、^１Ｈ ＮＭＲにより検査した（イミン期待含有率＜５％）。反応が完了すると、この溶液を、２５％ｗ／ｗ塩化アンモニウム水溶液（７．５Ｌ）に加えた。ジクロロメタン（７．５Ｌ）を、ラインリンスとして加えた。６Ｍ ＨＣｌ溶液を、ｐＨが４．５〜５．５になるまで加えた。次いで、水層と有機層を分離し、有機層を２５％ｗ／ｗＮＨ_４Ｃｌ（７．５Ｌ）水溶液および濃アンモニア水（７．５Ｌ）の混合物を用いて洗浄した。次いで、層を分離し、有機層の洗浄を繰り返し、層をもう１度分離した。次いで、水（７．５Ｌ）を、有機層に加えた。６Ｎ ＨＣｌを、水層のｐＨが２．０〜２．５になるまで、攪拌しながらゆっくりと加えた。次いで、層を分離し、水層を、ジクロロメタン（７．５Ｌ）を用いて洗浄した。次いで、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム（１．０ｋｇ）を用いて乾燥させた。この混合物を、約１時間攪拌した後、濾過した。濾液を、真空中で（３０℃〜３５℃で）、約２Ｌの体積へ濃縮した。ＴＢＭＥ（７Ｌ）を、３０℃〜３５℃で少なくとも２時間にわたり、一定速度で加えると、生成物Ｖａの沈殿が始まった。次いで、このスラリーを約−１０℃に冷却し、１時間〜２時間熟成させた後、濾過した。次いで、フィルターケーキを、ＴＢＭＥ（２×１．５Ｌ）を用いて洗浄し、それから、残留したＴＢＭＥが＜０．１％ｗ／ｗとなるまで、真空中＜５０℃で乾燥させた。Ｖａの収量は、９５７ｇ（２．０９ｍｏｌ、ＩＩから８３％）であった。

容器に、Ｖａ（７４０ｇ、１．６３ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、１１８ｇ、０．０３２ｍｏｌ、０．０２当量）を加え、続いてアセトニトリル（７４０ｍＬ）を加えた。次いで、ジイソプロピルアミン（１．１５Ｌ、６．５２ｍｏｌ、４．０当量）を加え、この混合物を、６０℃〜６５℃に加熱した。第２の容器では、ＶＩ（４２０ｇ、１．６０ｍｏｌ、０．９８当量）を、アセトニトリル（８００ｍＬ）に溶解した。次いで、ＶＩの溶液を、温度を６０℃〜６５℃に維持しながら、Ｖａの溶液に加えた。この反応物を１時間〜２時間攪拌し、次いで、残留したＶａとＶＩの比率を、^１Ｈ ＮＭＲにより確定した。残留した出発物質間で等しい化学量論を達成するために、必要であれば、別にＶＩを加える。次いで、^１Ｈ ＮＭＲによるＶＩの残留率が＜０．３５％となるまで、反応物を攪拌した。

次いで、この反応物を、２０℃〜２５℃に冷却した。次いで、市販の濃水酸化アンモニウム（２２５ｍＬ）を加え、この反応物を、２０℃〜２５℃で１時間攪拌した。次いで、水（７５０ｍＬ）を、反応混合物に加え、それから、二相の混合物を、ＨＣｌ（３５％ｗ／ｗ、１．５Ｌ）を含む別の容器に加えた。次いで、アセトニトリル（７５０ｍＬ）をラインリンスとして使用した。次いで、この反応物を、^１Ｈ ＮＭＲにより判断される完了まで、３５℃〜４０℃で攪拌した。次いで、水（２．２５Ｌ）を加え、この混合物を、減圧下、３０℃〜４０℃で蒸留して、約３Ｌにした。アセトニトリルのレベルを、ＮＭＲにより確定した（＞３％ｗ／ｗであれば、水を追加し、蒸留を繰り返す）。

次いで、この混合物を、１５℃〜２５℃に冷却し、ジクロロメタン（１．５Ｌ）を加えた。２５％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム水溶液の付加により、水層のｐＨを＞１２．５に調節した。次いで、この溶液に、１５℃〜２５℃で２時間〜２．５時間、空気噴霧した。６Ｎ ＨＣｌを用いて、水層のｐＨを、５．０〜５．５に調節し、層を分離した。この反応の収率は、^１Ｈ ＮＭＲアッセイにより、８２％と確定された。次いで水層を、木炭で処理し得、実施例２のとおり、遊離塩基の結晶化を進め得る。

本明細書中に記載される実施例および実施形態が、例示するためだけのものであり、その観点から、様々な改変または変更が、当業者に想到され、そしてこの出願および請求の範囲の精神および範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で引用された全ての刊行物、特許および特許出願が、本明細書により、参考として援用される。

上記文書の引用は、前述した文書のいずれも、関連する先行技術であると認める意思は含まないし、これらの文書の内容または日付に関する認承を構成するものでもない。

Claims (39)

1. 式Ｉ’：
   

   

   を有する化合物を合成するためのプロセスであって、
   ここで、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル（Ｃ_１〜１０）、アルケニル（Ｃ_２〜１０）、アルキニル（Ｃ_２〜１０）、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基、複素環基、アリール（Ｃ_５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであり；
   ｋは０〜３であり、
   ｍは０〜４であり、そして
   ｎは１〜６であり、該プロセスは、
   （ａ） Ｒ^１で必要に応じて置換された５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンを、フタルイミド保護基、またはジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を有するアルキルアルデヒドと反応させて、イミンを生成することと；
   （ｂ） 金属水素化物還元試薬および、有機酸または金属塩のいずれかと共に、有機溶媒中でイミンを還元し、第二級アミンを形成することと；
   （ｃ） Ｒ^３ で必要に応じて置換され、そしてベンゾイミダゾールアミン保護基あるいは他のアミン置換（Ｒ^２）を必要に応じて有する２−ハロメチルベンゾイミダゾールと該第二級アミンを反応させ、フタルイミドで保護された第三級アミン、またはジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された第三級アミンを形成することと；
   （ｄ）該保護された第三級アミンを加水分解することにより、式Ｉ’の化合物を得ることと
   を含む、プロセス。
2. 脱色炭またはシリカゲルを用いて、式Ｉの化合物を処理して、不純物を除去することをさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンが、ラセミ混合物である、請求項１に記載のプロセス。
4. 式Ｉ’の化合物が、ラセミ混合物である、請求項３に記載のプロセス。
5. 結晶化溶媒中での選択的な結晶化によって、（Ｒ）エナンチオマーまたは（Ｓ）エナンチオマーを単離することをさらに包含する、請求項４に記載のプロセス。
6. 前記５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンが、光学的に活性な（Ｓ）エナンチオマーである、請求項１に記載のプロセス。
7. 式Ｉ’の化合物が、光学的に活性な（Ｓ）エナンチオマーである、請求項６に記載のプロセス。
8. 前記５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルアミンが、光学的に活性な（Ｒ）エナンチオマーである、請求項１に記載のプロセス。
9. 式Ｉ’の化合物が、光学的に活性な（Ｒ）エナンチオマーである、請求項８に記載のプロセス。
10. Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３が、それぞれ水素である、請求項１に記載のプロセス。
11. ｎが３である、請求項１に記載のプロセス。
12. Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３のうち少なくとも１つが、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される、１つ以上のヘテロ原子を含む、請求項１に記載のプロセス。
13. 前記アルキルアルデヒドが、エチルアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒドまたはペンチルアルデヒドである、請求項１に記載のプロセス。
14. 工程（ａ）における脱水剤が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、または硫酸マグネシウムである、請求項１に記載のプロセス。
15. 工程（ｂ）における還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムであり、前記有機酸が、酢酸、プロピオン酸、および塩化亜鉛からなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
16. 工程（ｂ）が、−２５℃〜−５℃の低温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
17. 工程（ｃ）における有機溶媒が、さらに、アミン塩基および触媒量のヨウ化物を含む、請求項１に記載のプロセス。
18. 前記アミン塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１７に記載のプロセス。
19. 工程（ｃ）において上昇した温度が４０℃〜６０℃である、請求項１に記載のプロセス。
20. Ｒ^２が、ｔ−ブトキシカルボニルアミン保護基である、請求項１に記載のプロセス。
21. 工程（ｄ）におけるアミン保護基の除去が、水性条件下で、ｐＨ３で実行される、請求項２０に記載のプロセス。
22. 工程（ｄ）におけるフタルイミド保護基の除去が、ヒドラジン、エチレンジアミン、ｎ−ブチルアミン、またはメチルアミンを用いて実行される、請求項１に記載のプロセス。
23. 式Ｉ’の化合物を精製するための精製工程をさらに包含する、請求項１に記載のプロセス。
24. 式Ｉ’の化合物を、マイルドな酸性の水溶液に抽出し、続いて活性炭を用いて処理する、請求項２３に記載のプロセス。
25. 式Ｉ’の化合物の有機溶液を活性炭を用いて処理し、続いて濾過し、そしてマイルドな酸性の水溶液への抽出を行なう、請求項２３に記載のプロセス。
26. 前記精製工程が、式Ｉ’の化合物の塩基性水溶液の、ジクロロメタンを用いた抽出、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを含む、請求項２３に記載のプロセス。
27. 前記精製工程が、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、式Ｉ’の化合物のジクロロメタン溶液を抽出することにより、薬学的に受容可能なレベルにヒドラジンのレベルを下げることを含む、請求項２３に記載のプロセス。
28. 前記結晶化溶媒が酢酸イソプロピルである、請求項５に記載のプロセス。
29. 前記結晶化溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタンである、請求項５に記載のプロセス。
30. 残留したジクロロメタンのレベルを制御するための共蒸留手順をさらに包含する、請求項２３に記載のプロセス。
31. 式Ｉ’の化合物を、前記結晶化工程の前に濃縮乾固する工程をさらに包含する、請求項５に記載のプロセス。
32. 前記結晶化溶媒が、酢酸イソプロピル、または酢酸エチルであり、かつ前記結晶化工程が、該結晶化溶媒との溶媒和を達成するために、５０℃〜６５℃の温度で実行される、請求項５に記載のプロセス。
33. 前記結晶化工程が、式Ｉ’の化合物の溶液に、結晶性の式Ｉ’の化合物を種として加え、結晶化を開始させることをさらに包含する、請求項５に記載のプロセス。
34. 式Ｉ’の化合物の溶液を攪拌して式Ｉ’の化合物の結晶粒子の大きさを制御しながら、前記結晶化工程が実行される、請求項５に記載のプロセス。
35. 式Ｉ’の化合物の結晶を、真空オーブン中で乾燥させて、残留する溶媒のレベルを下げる、請求項５に記載のプロセス。
36. 式Ｉ’の化合物が、（Ｓ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミン；（Ｒ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミン；および（Ｒ，Ｓ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−１，４−ブタンジアミンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
37. 前記第二級アミンが、Ｎ−［（１．３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキル）］−テトラヒドロキノリニルアミン、（Ｓ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン；（Ｒ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン；または式：
    

    

    を有するアミンである、請求項１に記載のプロセス。
38. 前記フタルアミドで保護された第三級アミン化合物が、Ｎ−｛［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−アルキル］−テトラヒドロキノリニル｝アミン；（Ｓ）−２−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン；（Ｒ）−２−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン；または、（Ｒ，Ｓ）−２−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンである、請求項１に記載のプロセス。
39. 前記ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護された第三級アミンが、式：
    

    

    を有する、請求項１に記載のプロセス。