ES2614508T3 - Proceso para la síntesis de un antagonista de CXCR4 - Google Patents

Proceso para la síntesis de un antagonista de CXCR4 Download PDF

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Abstract

Un proceso para sintetizar un compuesto que tiene la Fórmula I', **Fórmula** en la que R, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, nitro, ciano, ácido carboxílico, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromático, un grupo heterocíclico, arilo (C5-12), arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo; k es 0-3; m es 0-4; y n es 1-6, que comprende: (a) hacer reaccionar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina opcionalmente sustituida con R1, con un alquil aldehído que porta un grupo protector de amina para producir una imina; (b) reducir la imina en un disolvente orgánico con un reactivo de reducción de hidruro metálico y un ácido orgánico o una sal metálica para formar una amina secundaria; (c) hacer reaccionar la amina secundaria con un 2-halometilbenzoimidazol opcionalmente sustituido con R3 y que porta opcionalmente un grupo protector de benzoimidazolamina u otra sustitución de amina (R2) para formar una amina terciaria protegida con ftalimido o protegida con di-terc-butoxicarbonilo; y (d) retirar la amina terciaria protegida para obtener el compuesto de Fórmula I'.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la sfntesis de un antagonista de CXCR4 Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un proceso para la sfntesis de compuestos farmaceuticos heterocfclicos que se unen al receptor de quimiocina CXCR4.
Antecedentes de la invencion
Los expertos en la tecnica desean desarrollar vfas sinteticas, eficaces y fiables, para purificar y estabilizar formas de compuestos farmaceuticos. Como ejemplos, los nuevos compuestos heterocfclicos desvelados en el documento WO 0056729 demuestran efectos protectores contra infeccion de celulas diana por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Las quimiocinas o citocinas quimiotacticas, son una familia de protefnas, de aproximadamente 8-10 kDa de tamano que actuan, al menos en parte, modulando un complejo y solapando un conjunto de actividades biologicas importantes para el movimiento de celulas linfoideas y extravasacion e infiltracion tisular de leucocitos en respuesta a agentes incitantes (vease, por ejemplo, P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7: 1-18, 1998). Los receptores celulares de estas protemas se clasifican en funcion del ligando natural de quimiocina. Los receptores de la p-quimiocina se designan con el prefijo "CCR", mientras que los receptores de la a-quimiocina se designan con el prefijo "CXCR".
El ligando de quimiocina natural para el receptor CXCR4 es el factor 1 derivado de celulas estromales (SDF-1). La inhibicion de la union de SDF-1 con CXCR4 por inhibidores especfficos de molecula pequena se ha mostrado en un modelo, para reducir la gravedad de la patogenesis de la artritis inducida por colageno II (Matthys et al., J. Immunol., 107: 4686 -4692, 2001). Este modelo, que se usa como un modelo de estudio para la patogenesis de la artritis reumatoide en seres humanos, muestra que SDF-1 desempena una funcion principal en la patogenesis de la artritis inducida por el colageno murino. De manera similar, el uso de inhibidores de CXCR4 de molecula pequena se ha mostrado en un modelo murino, para reducir diversos parametros patologicos relacionados con la inflamacion de tipo asmatico en una inflamacion inducida por alergina (Lukacs et al., Am. J. Pathology, 160 (4): 1353 - 1360, 2002).
Se han implicado dos receptores de quimiocina especfficos, CXCR4 y CCR5, en la etiologfa de infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El fenotipo vfrico trofico de la lfnea de linfocitos T (Trofico-T) del VIH, requiere, para la infeccion, una asociacion con el receptor CXCR4, que se expresa en la superficie de determinadas celulas del sistema inmunitario (Carroll et al., Science 276: 274 - 276, 1997). Especfficamente, se requiere una interaccion entre el VIH y el receptor CXCR-4 para la fusion de membrana, una etapa necesaria en la infeccion de la celula inmunitaria hospedadora.
Los nuevos compuestos heterocfclicos desvelados en las Patentes de Estados Unidos N.° 5.583.131, N.° 5.698.546 y N.° 5.817.807 se unen selectivamente al receptor CXCR4, inhibiendo la union del ligando SDF-1 natural. Dicha union puede mostrar efectos antiinflamatorios. La union tambien impide de manera competitiva la union del VIH Trofico-T con el receptor, y por lo tanto confiere un efecto preventivo contra la infeccion por el VIH.
El documento US2003/0220341 desvela compuestos heterocfclicos que se unen al receptor de quimiocina con eficacia potenciada y su proceso de sfntesis.
El compuesto AMD3100, que es un antagonista especifico de CXCR4, se ha observado que reduce la carga vmca del VIH y los niveles de virus X4 (Trofico-T) en seres humanos (D. Schols et al. Presented at: 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Feb. 24-28, 2002, Washington State Convention and Trade Center, Seattle, Washington).
La presente invencion describe los procesos para la sfntesis y el aislamiento eficaces de formas puras de estos compuestos.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona un proceso para sintetizar compuestos farmaceuticos heterocfclicos que se unen al receptor de quimiocina CXCR4. En una realizacion particular, la invencion proporciona un proceso para sintetizar una (R), (S) o (RS) (W-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-W-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1,4-alquilamina) opcionalmente sustituida que tiene la formula I'
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Generalmente, el proceso comprende: a) hacer reaccionar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina con un alquil aldehfdo que porta un ftalimido o grupo protector de di-butoxicarbonilo terciario (di-BOC) para formar una imina; b) reducir la imina para formar una amina secundaria; c) hacer reaccionar la amina secundaria con un compuesto heterocfclico sustituido con haloalquilo; y d) retirar los grupos protectores de amino. Las etapas opcionales incluyen un tratamiento de decoloracion y/o purificacion, y un proceso para la cristalizacion del compuesto.
En la Formula I', R, R1, R2 y R3 son sustituyentes no interferentes; k es 0-3; m es 0-4 y n es 1-6. En una realizacion, cada uno de R, R1, R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halo, nitro, ciano, un acido carboxflico protegido, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, un hidroxilo protegido, un tiol protegido, un amino protegido, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromatico y un grupo heterocfclico. Ademas, R, R1, R2 y R3 pueden estar ausentes. Por "protegido", se hace referencia a que el grupo se hace no reactivo protegiendolo con un resto qufmico no reactivo adicional que mas tarde puede retirarse selectivamente.
Mas particularmente, cuando el sustituyente no interferente es alquilo, alquenilo o cicloalquilo, este puede ser alquilo (C 1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), arilo (C5-12), arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo, cada uno de los cuales puede contener opcionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S, y N y cada uno de los cuales puede estar adicionalmente sustituido; o formas opcionalmente sustituidas de acilo, arilacilo, alquil- alquenil-, alquinil- o arilsulfonilo y formas de los mismos que contienen heteroatomos en los restos alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo. Otros sustituyentes no interferentes incluyen OR, SR, NR2, COOR, CONR2, donde R es H o alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo como se ha definido anteriormente. Donde el atomo sustituido es C, los sustituyentes pueden incluir, ademas de los sustituyentes enumerados anteriormente, halo, OOCR, NROCR, donde un R es H o un sustituyente expuesto anteriormente, o puede ser =O.
En general, un "sustituyente no interferente" es un sustituyente cuya presencia no destruye la capacidad del compuesto de Formula I' para comportarse como un antagonista de quimiocina. Especfficamente, la presencia del sustituyente no destruye la eficacia del compuesto. Debido a que se ha demostrado que los compuestos de la presente invencion inhiben la replicacion del VIH, y se ha demostrado que tienen efectos antiinflamatorios mediante la interaccion especffica con el receptor de CXCR4, los compuestos de la invencion son eficaces en el tratamiento de afecciones que requieren la modulacion de la actividad mediada por CXCR4.
En un aspecto, la invencion proporciona un metodo para sintetizar un compuesto que tiene la Formula I', que comprende:
a) hacer reaccionar una (R1) 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina ((R), (S) o (R,S)) opcionalmente sustituida con un alquil aldehfdo que porta un grupo protector de ftalimida o un grupo protector de di-ferc-butoxicarbonilo (di-BOC) en un disolvente organico con o sin un agente de deshidratacion para producir una imina;
b) reducir la imina en un disolvente organico con un reactivo de reduccion de hidruro metalico en presencia de un acido organico o una sal metalica para formar una amina secundaria;
c) hacer reaccionar la amina secundaria con un 2-halometilbenzoimidazol opcionalmente sustituido, que porta opcionalmente un grupo protector de benzoimidazolamina u otro sustituyente de amina en un disolvente organico para formar una amina terciaria protegida con ftalimido o protegida con di-ferc-butoxicarbonilo; y
d) hidrolizar la amina terciaria protegida para obtener un compuesto que tiene la Formula I'.
En un ejemplo como se muestra en el Esquema 1, la etapa a) comprende hacer reaccionar una (R1) 5,6,7,8- tetrahidroquinolinilamina ((R), (S) o (RS)) opcionalmente sustituida con un alquil aldehfdo que porta un grupo protector de ftalimida que tiene la Formula III' (o un (1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil aldehfdo) para formar una imina que tiene la Formula IV' mediante condensacion (Esquema 1a). Como alternativa, el alquil aldehfdo puede portar un grupo protector di-BOC que tiene la Formula IIIa' para formar una imina que tiene la Formula IVa' mediante condensacion (Esquema 1b). El alquil aldehfdo es preferiblemente un etil aldehfdo, un propil aldehfdo, un butil aldehfdo o un pentil aldehfdo.
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En otro ejemplo como se muestra en el Esquema 2, la etapa b) comprende reducir una imina que tiene la Formula IV' en un disolvente organico con un reactivo de reduccion de hidruro metalico y un acido organico o una sal metalica para 5 formar una N-[(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil]-tetrahidroquinolinilamina que tiene la Formula V' (Esquema 2a). Como alternativa, una imina que tiene la Formula IVa' puede reducirse para formar una sal clorhidrato de amina secundaria que tiene la Formula Va' (Esquema 2b).
imagen3
En otro ejemplo mas como se muestra en el Esquema 3, la c) comprende hacer reaccionar una amina secundaria que tiene la formula V' (N-[(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil]-tetrahidroquinolinilamina) con un (R3) 5 2-halometilbenzoimidazol opcionalmente sustituido (Formula VI'). En un ejemplo, la etapa c) comprende hacer reaccionar la amina secundaria con 2-halometil-benzoimidazol en un disolvente organico a temperatura elevada en condiciones basicas para formar una N-{[(benzoimidazol-2-
il)metil-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil]-tetrahidroquinolinil}amina que tiene la Formula VlI' (Esquema 3a). Como alternativa, la alquilacion de una sal de HCl de amina secundaria que tiene la Formula Va' con un 10 2-halometilbenzoimidazol como se ha descrito previamente da como resultado una amina terciaria protegida que tiene la Formula VIIa' (Esquema 3b).
En la Formula VI' en el Esquema 3, X puede ser cualquiera de un grupo saliente de halo, tal como cloro, bromo y yodo. El (R3) 2-halometilbenzoimidazol (Formula VI') puede estar adicionalmente sustituido con un grupo protector de 15 benzoimidazolamina u otro sustituyente de amina (R2).
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En otro ejemplo como se muestra en el Esquema 4, la etapa d) comprende hidrolizar secuencialmente o simultaneamente el grupo protector de benzoimidazolamina (formula VII' o formula Vila'), si esta presente, y el grupo 5 protector de ftalimida o di-BOC para obtener el compuesto de acuerdo con la Formula I' (Esquema 4).
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(a) tratar el compuesto de Formula I' con carbono decolorante y gel de sflice para retirar impurezas; y
(b) en el caso de un compuesto de Formula I' opticamente activo, aislar la
N'-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8- tetrahidroquinalin-8-il-alquildiamina (I') como un material cristalino (como el enantiomero (R) o (S)) mediante un proceso de cristalizacion selectiva.
En una realizacion ejemplar, el proceso se usa para sintetizar una (S) (N'-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butanodiamina) no sustituida (Formula I). Deberfa ser evidente para los expertos en la materia que el proceso permanece esencialmente igual tanto si el ultimo compuesto esta sustituido como si no, y/o si el proceso da como resultado un producto que consiste en un solo enantiomero o una mezcla de enantiomeros.
En un aspecto como se muestra en los Esquemas 5-8, el proceso para sintetizar un compuesto que tiene la Formula I, comprende:
(a) hacer reaccionar una (5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amina no sustituida (S) con un
1-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-al en un disolvente organico, en presencia de una sal de carbonato metalico para producir una imina mediante una condensacion;
(b) reducir la imina en un disolvente organico con un reactivo de reduccion de hidruro metalico y un acido organico
o una sal metalica para formar una N-{[1-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-il]-(5,6,7,8-
tetrahidroquinolin-8-il)}-amina;
(c) hacer reaccionar la N-{[1-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-il]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)}-amina con 2-clorometilbenzoimidazol que porta un resto butoxicarbonilo como el grupo protector de benzoimidazolamina en un disolvente organico a temperatura elevada en condiciones basicas para formar una N-{[1-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-butan-4-il]-[(benzoimidazol-2-il)-metil]-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)}- amina; y
(d) hidrolizar secuencialmente o simultaneamente el grupo protector de benzoimidazolamina y el grupo protector de ftalimida para obtener el compuesto de acuerdo con la Formula I.
Descripcion detallada de la invencion
Muchos compuestos farmaceuticos se producen a traves de sfntesis qufmicas multietapa. Cada etapa qufmica en el proceso debe producir eficazmente un compuesto puro. Para conseguir este objetivo, cada etapa debe optimizarse experimentalmente para potenciar los rendimientos y purezas de producto. A menudo es necesaria, al final de la
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sfntesis, una purificacion final del compuesto farmaceutico biologicamente activo para asegurar que este libre de productos secundarios potencialmente toxicos u otras impurezas.
Uno de los componentes sinteticos de los nuevos compuestos heterocfclicos descritos en esta invencion, la 5,6,7,8-tetrahidroquinolina opcionalmente sustituida (Skupinska et al., J. Org. Chem. 67(22): 7890-7893, 2002), es un compuesto opticamente activo. La descripcion de la sfntesis y aislamiento del compuesto no sustituido (Formula II) se describe en el documento WO 2003022785. "Opticamente activo" representa la capacidad de un compuesto para rotar el plano de la luz polarizada. En cada caso de actividad optica de un compuesto puro, hay dos, y solo dos, isomeros llamados "enantiomeros", que tienen propiedades ffsicas exactas excepto porque rotan el plano de la luz polarizada en direcciones opuestas en cantidades iguales. La rotacion de un enantiomero sera en direccion de las agujas del reloj, llamada dextrogira, abreviado "D" o (+), y la rotacion del otro enantiomero sera en direccion contraria a las agujas del reloj, llamada levogira, abreviado "L" o (-). Ademas, los prefijos R y S, basados en la disposicion espacial de sustituyentes en torno a un centro quiral, se usan para indicar una estereoqufmica absoluta. No existe correlacion entre la nomenclatura para estereoqufmica absoluta y la direccion de rotacion del plano de luz polarizada. (Vease, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4a Edicion, Capftulo 4, John Wiley & Sons, Estados Unidos, 1992).
La expresion "exceso enantiomerico" o "ee" esta relacionada con la expresion "pureza optica" en que ambas son mediciones del mismo fenomeno. El valor de ee es una medicion de porcentaje de la pureza optica, siendo 100 un solo enantiomero puro. Por tanto, un compuesto que es 95 % opticamente puro, es 95 % ee. El porcentaje de pureza optica para una muestra dada se define como:
Porcentaje de pureza optica = fa] observado x 100
[a] maximo
Como se muestra, el [a] observado es el angulo de rotacion observado del plano de luz polarizada y [a] max. es la rotacion maxima posible (la rotacion que se observarfa para un solo enantiomero). El exceso enantiomerico tambien esta relacionado con la configuracion absoluta, y se mide como el exceso de porcentaje de un enantiomero sobre el otro como se indica a continuacion:
ee = \R] - \S] x 100 = %R - %S [*] + [S]
Los enantiomeros de farmacos quirales puede diferenciarse considerablemente en sus efectos farmacologicos y toxicologicos debido a que estos interaction con macromoleculas biologicas, la mayorfa de las cuales son estereoselectivas (Drayer, Clin. Pharmacol. Ther. 40:125 (1986)). Por tanto, habitualmente es deseado por los expertos en la materia aislar el farmaco como un enantiomero individual en una forma pura. En el caso de la 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, una resolucion cinetica enzimatica proporciona el enantiomero (S) con alta pureza enantiomerica (97 % ee). El enantiomero (R) tambien puede aislarse con alta pureza enantiomerica. (Vease, documento WO 2003022785).
La actividad optica de un compuesto potencialmente puede potenciarse adicionalmente a traves de una cristalizacion directa (Li et al., J. Pharm. Sci. 86(10): 1073 (1997)). La quiralidad molecular de un compuesto dado se expresa en su cristalograffa general, por lo que algunas veces es posible alcanzar espontaneamente una resolucion enantiomerica a traves del curso de la cristalizacion. Un solido cristalino esta caracterizado por un alto grado de orden interno, que consiste en una repeticion traslacional tridimiensional de un patron estructural basico (Brittain, H.G. Pharmaceutical Research, 7(7), 683-690, 1990). Por tanto, tambien es posible rechazar otras impurezas de subproducto durante el proceso de cristalizacion. En esta invencion se desvela una descripcion detallada de un proceso de cristalizacion que sirve para aumentar tanto la pureza enantiomerica como la pureza total del compuesto de la Formula I'.
La presente invencion se refiere a los compuestos de acuerdo con la Formula I' que demuestran un efecto protector contra la infeccion por el VIH inhibiendo la union del VIH con el receptor de quimiocina CXCR4. Los compuestos de Formula I' tambien muestran un efecto antiinflamatorio, como se observa en modelos murinos, inhibiendo la union de la quimiocinas SDF-1 natural con el receptor de quimiocina CXCR4. En particular, la presente invencion, describe diversos metodos para la sfntesis y el aislamiento de formas puras de los compuestos como se describe mas adelante. Los procedimientos experimentales usan el enantiomero (S) como un ejemplo, pero los procedimientos tambien son validos para el enantiomero (R) o para el racemato (RS).
Los esquemas 5-8 ilustran la sfntesis de un compuesto que tiene la Formula I. El mismo procedimiento puede utilizarse cuando se preparan derivados sustituidos de compuestos de Formula I (es decir, compuestos que tienen la Formula I'). Por consiguiente, cuando un compuesto de acuerdo con la Formula "X" se ilustra mas adelante, la descripcion tambien se aplica al uso de compuestos de Formula "X'" del mismo modo. Adicionalmente, debe entenderse que las condiciones de reaccion mostradas en los Esquemas 5-8 mas adelante son unicamente ejemplares, y pueden
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optimizarse adicionalmente usando reactivos y/o condiciones alternativas basadas en protocolos y principios qufmicos bien conocidos, asf como las ensenanzas de los mismos.
Formacion de imina
Esta invencion proporciona un proceso para la formacion eficaz de una 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida con amino de Formula II con un alquil aldehfdo de Formula III, segun se ilustra en el Esquema 5.
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Como una etapa preliminar, la sal clorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidroquinolina sustituida con amino se trata con una base acuosa, tal como hidroxido sodico al 10 % y se extrae con un disolvente organico, tal como diclorometano para aislar la base libre de amina. En el proceso preferido, una amina opticamente activa se usa como reactivo (segun se representa en la Formula II), siendo el isomero preferido el isomero (S).
Despues, una mezcla estequiometricamente igual de la base libre de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolinamina (Formula II) y el aldehfdo (Formula III) se hacen reaccionar en un disolvente organico en presencia de una sal inorganica anhidra. Vease, por ejemplo: Hamilton et al., Tetrahedron Lett., 34:2847-2850 (1993) y Balenovic et al., J. Org. Chem. 17:1459-1560 (1952). Los disolventes organicos ejemplares incluyen, sin limitacion, eter dietflico, dimetilformamida, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetil eter de etilenglicol, tolueno y benceno, siendo un disolvente preferido tetrahidrofurano.
Los ejemplos de sales inorganicas incluyen, pero sin limitacion, sulfato de magnesio anhidro, carbonato potasico, magnesio carbonato, sulfato sodico y bicarbonato sodico, siendo una sal inorganica preferida carbonato potasico anhidro segun se muestra en el Esquema 5. La carga de sal varfa de 0,5 a 2,0 equivalente estequiometricos, prefiriendose 1,0 equivalente estequiometrico. Tambien pueden usarse otros agentes de deshidratacion, tales como tamices moleculares. En el caso de disolventes de tolueno o benceno, un purgador Dean-Stark (cargado con tamices moleculares) puede emplearse en la reaccion para retirar agua.
Las concentraciones de reaccion varfan tfpicamente de 0,05 M a 2,0 M, estando una concentracion preferida de reactivo II y III en el intervalo de 0,5 M. El curso de la reaccion puede seguirse facilmente mediante espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear (RMN) de 1H. Las temperaturas para la reaccion son de -20 °C a reflujo, siendo una temperatura preferida proxima a temperatura ambiente o 23 °C.
Tfpicamente, la imina se afsla por filtracion de la mezcla de reaccion (para retirar la sal inorganica) a traves de una frita sinterizada, papel de filtro u otra forma de filtro. Generalmente, la conversion de la reaccion es 95-100 % (segun se mide por RMN 1H).
Reduccion de imina
Esta invencion proporciona un proceso para la reduccion qufmica de la imina (Formula IV) a la forma reducida (Formula V), segun se ilustra en el Esquema 6.
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Como se muestra, un agente de reduccion de hidruro metalico se hace reaccionar con una sal metalica o un acido organico en un disolvente organico para generar un agente reductor. Despues, la solucion de imina se anade al agente de reduccion, lo que conduce a la reduccion de la imina.
Son ejemplos de agentes de reduccion de hidruro metalico: borohidruro sodico, hidruro de litio y aluminio, triacetoxiborohidruro sodico, cianoborohidruro sodico y borohidruro litio, siendo el reactivo preferido borohidruro sodico.
Son ejemplos de sales metalicas: cloruro de cinc, hidroxido potasico, hidroxido sodico y acetato sodico, siendo cloruro de cinc el reactivo preferido.
Son ejemplos de acidos organicos: acido formico, acido oxalico, acido cftrico, acido acetico y acido propionico, siendo acido acetico el reactivo preferido.
La reaccion del borohidruro con la sal metalica o acido organico se realiza en un disolvente organico, los ejemplos del mismo incluyen, pero sin limitacion, eter dietflico, dimetoxietano, tetrahidrofurano, diclorometano, benceno y tolueno. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano. La reaccion se realiza normalmente a una temperatura reducida, tfpicamente entre -40 °C y 0 °C, estando una temperatura preferida en el intervalo de -25 a -5 °C. Los rendimientos de reaccion varfan de 65-90 %, siendo un rendimiento tfpico para el metodo de cloruro cinc/borohidruro sodico aproximadamente 80 %.
Proceso de alquilacion
Esta invencion proporciona un proceso para la alquilacion de la amina secundaria (Formula V) con un 2-clorometilbenzoimidazol protegido con amina (Formula VI) para sintetizar la amina terciaria de acuerdo con la Formula VII. Mas particularmente, el Esquema 7 representa la reaccion de la amina secundaria (Formula V) con el 2-clorometilbenzimidazol protegido con amina (Formula VI) en un disolvente organico a temperatura elevada, en presencia de una base de amina y una cantidad catalftica de un yoduro. (Vease tambien, Cook et al., Tetrahedron, 54:3999-4012 (1998)).
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Como se muestra, el compuesto de Formula VI porta un grupo protector de butoxicarbonilamina. Deberfa ser evidente que otros grupos protectores de amina tambien son utiles en la practica de la presente invencion y podrfa sustituirse facilmente por el grupo butoxicarbonilo y despues retirarse usando metodos conocidos. Los ejemplos de otros grupos protectores incluyen, pero sin limitacion, metoxicarbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, alilo, toluenosulfonilo, metanosulfonilo y acetilo.
La reaccion se realiza tfpicamente con un exceso estequiometrico del compuesto de Formula VI. En particular, la reaccion se realiza generalmente con de 1,0 a 2,0 equivalentes del compuesto de Formula VI (en comparacion con el compuesto de Formula V), siendo un intervalo preferido de 1,05-1,15 equivalentes.
Una diversidad de bases de amina se ha usado en la reaccion, incluyendo, pero sin limitacion, trietilamina y diisopropiletilamina, siendo el reactivo preferido diisopropiletilamina. Otras aminas que son aplicables incluyen tetrametilguanidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. Tfpicamente, se usan de 1,1 a 1,5 equivalentes de la base de amina en relacion con la amina V.
Los disolventes para la reaccion incluyen diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, benceno, tolueno y acetonitrilo, siendo acetonitrilo un disolvente preferido. Las temperaturas de reaccion varfan de ambiente a reflujo, siendo un intervalo ideal 50-60 °C.
Una cantidad catalftica (de 0,01 a 0,2 equivalentes) de una fuente de yoduro, tal como yoduro potasico, yoduro de cesio, yoduro sodico o yoduro de tetrabutilamonio se anade tfpicamente para aumentar la velocidad de reaccion. El rendimiento tfpico del compuesto de Formula VII para la reaccion es 80-95 %.
Retirada del grupo protector de amina
Adicionalmente, esta invencion proporciona procedimientos para la retirada del grupo protector de butoxicarbonilo, si esta presente, y los grupos protectores de ftalimida amina del compuesto de Formula VII. El Esquema 8 ilustra los procedimientos para la desproteccion.
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r.squema 8
1. HCI acuoso (pH 2-3)
2. NaOH (a pH 10-11)
3. Diclorometano
VIII
1. H2NNH2/Metanol
2. Diclorometano
En una realizacion preferida, el grupo protector de benzoimidazolamina f-butoxicarbonilo se retira selectivamente en condiciones acuosas acidas para generar el compuesto de Formula VIII. Posteriormente, el grupo protector de amino primario de ftalimida del compuesto de Formula VIII se hidroliza en un disolvente organico con hidrazina u otros reactivos basados en amina. Despues, puede aislarse el compuesto desprotegido de acuerdo con la Formula I, que esta exento de hidrazina y otros subproductos, incluyendo la hidrazida IX.
La retirada del grupo protector de butoxicarbonilo del compuesto de Formula VII puede realizarse en condiciones convencionales usando un medio acido acuoso. Puede emplearse una diversidad de acidos, tales como acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido 4-toluenosulfonico, acido metanosulfonico y acido propionico. Una condicion preferida es acido clorhfdrico acuoso (pH.2-3). La conversion en el compuesto de Formula VIII es muy eficaz, tfpicamente un rendimiento del 95 % o mas. Tras la finalizacion de la reaccion, que dura tfpicamente 12-16 horas y puede supervisarse por HPLC, el pH de la solucion se eleva a traves de la adicion de una base, tal como hidroxido sodico acuoso al 10 % a aproximadamente un pH de 10-12, y la mezcla se extrae en un disolvente organico, tal como diclorometano.
La retirada del grupo protector de ftalimida del compuesto de Formula VIII puede realizarse en condiciones convencionales usando una diversidad de reactivos diferentes incluyendo, pero sin limitacion, amoniaco, metilamina, butilamina, etilendiamina, hidrato de hidrazina y borohidruro sodico, seguido de acido acetico. Un reactivo preferido es hidrato de hidrazina. Tfpicamente, se usan aproximadamente 8-10 equivalentes de hidrato de hidrazina. Los disolventes para la reaccion incluyen metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol, dimetilformamida y tetrahidrofurano. La reaccion se realiza a temperatura ambiente o a temperatura elevada (reflujo), a 50 - 100 °C, dependiendo del disolvente. Generalmente, los tiempos de reaccion estan en el orden de 12-24 horas a temperatura ambiente. La retirada del subproducto de hidrazida (es decir, el compuesto de Formula IX) puede realizarse a traves de filtracion. La filtracion del subproducto de hidrazida puede hacerse mas eficaz a traves de la adicion de un disolvente organico, tal como diclorometano a la mezcla de reaccion para ayudar en la precipitacion completa del compuesto de Formula IX de la solucion.
Aunque se ilustra la retirada secuencial de los grupos protectores de amina, deberfa ser evidente para un experto en la materia que tambien puede seleccionarse un grupo protector de benzoimidazolamina que puede retirarse simultaneamente con el grupo protector de ftalamida amina.
Decoloracion optica y procedimientos de purificacion:
Esta invencion tambien proporciona etapas adicionales para la purificacion y/o decoloracion del compuesto de Formula I de la siguiente manera. En un ejemplo, una solucion acuosa del compuesto que tiene la Formula I puede tratarse con carbono decolorante para retirar las impurezas de color. En otro ejemplo, el compuesto que tiene la Formula I puede extraerse usando un disolvente organico, y purificarse usando cromatograffa ultrarrapida de gel de sflice.
El compuesto de Formula I en forma de base libre, en una mezcla de diclorometano y otro disolvente puede lavarse con una base acuosa, tal como hidroxido sodico 0,5 N para retirar las trazas de hidrazina. Despues, el compuesto de Formula I puede extraerse en un acido acuoso diluido, tal como acido clorhfdrico 1 N. El compuesto de Formula I es facilmente soluble en un medio acuoso a un pH a, o por debajo de 6,0. Si el pH de la solucion acuosa esta por debajo
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de 5, entonces este puede ajustarse a 5-7, siendo un pH preferido 6,0 para la retirada de impurezas. Las impurezas organicas no polares permaneceran en la capa organica. Puede usarse una diversidad de disolventes, si se desea, para la extraccion adicional de impurezas organicas no polares, incluyendo acetato de etilo, metil t-butil eter, tetrahidrofurano, diclorometano y cloroformo.
Si se desea un procedimiento de decoloracion, puede anadirse carbon activado a la solucion acuosa. Tfpicamente, se usa carbon del 10 al 30 % en peso (relativo a la cantidad de compuesto I) y la mezcla se agita durante 3-16 horas. Un procedimiento tfpico usa carbon activado al 20 % en peso en pH 6 acuoso durante 8 horas. Despues, la mezcla se filtra para retirar el carbon. Puede usarse una diversidad de variedades alternativas de carbon activado, incluyendo, pero sin limitacion, Darco® G-60, Darco® KB o Norit® (marca registrada de Norit Americas Inc. Marshall, Texas).
Como alternativa, el tratamiento de carbono decolorante puede aplicarse a la mezcla de reaccion filtrada que comprende el compuesto I, despues de los lavados con una base acuosa y antes de la extraccion en un acido acuoso. Como alternativa, puede realizarse la solubilizacion del compuesto de Formula I en otros disolventes organicos, tales como metanol, etanol o isopropanol, seguido de tratamiento de carbono decolorante.
Para extraer el compuesto de Formula I en un medio organico, el pH de la solucion acuosa puede elevarse a aproximadamente 11-12 a traves de la adicion de una base acuosa, tal como hidroxido sodico al 10 %. Despues, el compuesto de Formula I de base libre puede extraerse en un disolvente organico, tal como diclorometano, cloroformo o tolueno, siendo diclorometano un disolvente preferido.
Si se desea, la solucion puede pasarse a traves de una columna, que haya sido pretratada con una mezcla de disolvente organico. La columna puede consistir en florisilo, gel de sflice o alumina, siendo gel de sflice una fase solida preferida. Tfpicamente, se emplean de 0,5 a 10 equivalentes en peso de gel de sflice (en relacion al compuesto I) en la purificacion, prefiriendose 0,5-2,0 equivalentes en peso. Tfpicamente, se usa gel de sflice de calidad de cromatograffa en columna 60 A, malla 240-400. La elusion del compuesto puede conseguirse en fracciones, usando una mezcla de alcohol y disolventes organicos clorados, tales como metanol y diclorometano. En un ejemplo, el eluyente es una mezcla de diclorometano al 79 %, metanol al 20 % e hidroxido de amonio acuoso concentrado al 1 % (en volumen). La elusion puede seguirse de muestreo de las fracciones eluidas, y analisis por cromatograffa de capa fina, usando procedimientos que serfan familiares para los expertos en la materia.
Siguiendo la columna de gel de sflice, las fracciones combinadas que contienen el compuesto I en un medio organico se lavan tfpicamente una vez con una base inorganica diluida, tal como hidroxido sodico 1 N para asegurar que el material esta completamente exento de base. Siguiendo al lavado, las fracciones organicas se secan con un desecante anhidro, tal como sulfato de magnesio anhidro o sulfato sodico anhidro.
Cristalizacion opcional
Para rutas sinteticas iniciadas con un compuesto de Formula II opticamente puro, y que por lo tanto proporcionan un compuesto de Formula I opticamente activo, esta invencion proporciona un proceso para la cristalizacion del compuesto de Formula I en una mezcla de disolventes organicos. En un ejemplo, la invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto opticamente activo que tiene la Formula I, que comprende:
a) concentrar una solucion que contiene un compuesto que tiene la Formula I en una mezcla de disolventes organicos (disolvente A), para formar una solucion con una concentracion predeterminada;
b) anadir un disolvente o mezcla de disolventes de cristalizacion adecuados (disolvente B) a la solucion en a), y retirada opcional del disolvente residual A mediante un proceso de codestilacion a un volumen predeterminado o concentracion a una temperatura especificada;
c) sembrar la solucion en b) a una temperatura adecuada con una pequena cantidad de compuesto de Formula I puro cristalino (de la forma enantiomerica adecuada), y enfriar la mezcla con agitacion en condiciones controladas para que los cristales que tienen la Formula I se formen espontaneamente; y
d) filtrar y secar el material cristalino.
La concentracion de la solucion del compuesto de Formula I se realiza generalmente al vacfo, donde el disolvente primario A puede retirarse facil y rapidamente a un volumen predeterminado, tfpicamente aproximadamente 500 mg/ml. Si se desea, la solucion puede concentrarse a sequedad. En un ejemplo, el disolvente A comprende diclorometano. Un nivel de diclorometano residual tfpico si la mezcla se concentra a sequedad, a un vacfo de aproximadamente 25 mmHg, estarfa en el orden de 30 %mol en relacion al compuesto de Formula I.
Despues, se anade un disolvente de cristalizacion (disolvente B) que puede incluir, pero sin limitacion los siguientes, o mezclas de los siguientes: tetrahidrofurano, acetato de etilo, cumeno, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, diclorometano, etanol, isopropanol, metanol, isopropil eter, eter dietflico y t-butil metil eter. Un disolvente preferido es acetato de isopropilo. Un volumen suficiente de disolvente B se anade para alcanzar tfpicamente una solvatacion completa del compuesto I a una temperatura elevada. La temperatura elevada dependera de la naturaleza del disolvente, siendo una condicion de reflujo la temperatura mas alta posible. Como un ejemplo, en el caso de acetato de isopropilo, es posible alcanzar una solubilidad completa con concentracion del compuesto I de aproximadamente
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125 mg/ml a una temperatura de 60-65 °C.
En este punto, si se desea, la solucion puede ponerse al vacfo y concentrarse. Durante el proceso de concentracion, que puede realizarse a temperatura ambiente o elevada, el nivel de disolvente A en la solucion puede supervisarse mediante mediciones de RMN 1H. La concentracion del disolvente A puede por tanto controlarse durante el proceso de codestilacion. En el caso de diclorometano (disolvente A) en acetato de isopropilo (disolvente B), se prefiere un nivel de menos del 2 % mol de disolvente A.
Despues, la concentracion se realiza tfpicamente a una concentracion final predeterminada, punto en el que el compuesto de Formula I esta saturado o sobresaturado. En el caso de acetato de isopropilo, se una concentracion de entre 100 y 200 mg/ml, siendo 125 mg/ml un nivel preferible. En este punto, la mezcla se deja enfriar, con agitacion. Generalmente, se anade una pequena cantidad de compuesto de Formula I cristalino a la solucion para "sembrar" el proceso de cristalizacion. Los cristales comenzaran a formarse espontaneamente al enfriarse. El aislamiento del material cristalino es posible a traves de filtracion.
El rendimiento del material cristalino depende de las mezclas de disolvente usadas. Para una concentracion de 125 mg/ml del compuesto de Formula I en acetato de isopropilo, el rendimiento del material cristalino es tfpicamente 75 % y se afsla como un polvo fino de color de blanco a amarillo palido. Para reducir los niveles de disolventes residuales sobre o en el material cristalino, el compuesto de Formula I cristalino se seca tfpicamente en un horno de vacfo a 40 °C (vacfo de 2-5 mmHg) durante 24 horas o mas.
Los siguientes ejemplos estan destinados a ilustrar, pero no a limitar, la invencion.
Ejemplo 1
Sfntesis de (N'-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6.7.8-tetrahidroquinolin-8-il-1-4-butanodiamina a partir de un alquil aldehfdo sustituido con ftalamida
Preparacion de forma de base libre de (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (II) a partir de sal de amina
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Se disolvio clorhidrato de (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (23,4 kg, 106 mol) en agua desionizada (60 l) y se neutralizo a pH 7 con una solucion al 50 % de hidroxido sodico (~11,5 kg). La mezcla se extrajo con diclorometano (126 kg). El pH de la capa acuosa se reajusto a 7 con NaOH al 50 % y se extrajo de nuevo con diclorometano (126 kg). Despues, las fracciones de diclorometano se descartaron. El pH de la capa acuosa se elevo a 13 con NaOH al 50 %. Despues, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 126 kg). Las capas organicas combinadas se secaron (sulfato sodico) y se concentraron al vacfo para proporcionar (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (12,7 kg, rendimiento del 81 %, pureza: 96 % segun HPLC) en forma de un aceite de color pardo oscuro. RMN 1H (CDCh) 8 1,64-1,84 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,69-2,87 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 7,7, 5,3 Hz), 7,06 (dd, 1H, J = 7,7, 4,4 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 4,4 Hz).
Se determino que la pureza quiral era 97,5 % ee por cromatograffa de gases (separado mediante columna quiral CG, J&W CicloSil B, desarrollada isotermicamente a 130 °C durante 40 min, (S)-(+)-enantiomerotr = 26,3 min, (R)-(-)-enantiomerotr = 28,7 min).
Formacion de imina (IV) con K2CO3 en THF:
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A una solucion de 8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (12,7 kg, 85,8 mmol, 1,0 equiv.) en THF (50 l) se le anadio 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)butan-1-al (15,8 kg, 72,8 mmol, 0,8 equiv.) y carbonato potasico de malla 325 (11,8 kg, 85,8 mol, 1,0 equiv.). Despues, la mezcla se agito durante 2 horas. Se uso una RMN de proton de una alfcuota de la muestra para determinar la estequiometrfa. Basado en el calculo, se anadieron 0,18 equiv. mas de aldehfdo (15,4 mol, 3,35 kg). Despues de agitar durante 2 horas, una segunda alfcuota de RMN de proton una formacion de la imina IV completa y limpia (conversion >97 %).
RMN 1H (CDCla) 8 1,76-2,19 (series de m, 6H), 2,35 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,31 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 7,05
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(dd, 1H, J = 7,8,4,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,69 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,82 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 4,8 Hz). Despues, la mezcla se filtro.
Generalmente, se usaron cantidades estequiometricamente iguales de la amina II y el aldehudo III en las formaciones de imina, con una cantidad equimolar de agente de deshidratacion (si se usa). Como alternativa, pueden formarse iminas sin ningun agente de deshidratacion usando THF, diclorometano o metanol. Tambien pueden formarse iminas usando dimetoxietano o eter dietflico como disolvente y K2O3 como agente deshidratante. Como alternativa, pueden formarse iminas usando diclorometano como disolvente y MgSO4 como agente deshidratante. Estas condiciones alternativas para formar iminas dio una conversion >80 % en la imina segun se midio por RMN.
Reduccion de imina perdiendo acido acetico/borohidruro sodico
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Formacion de reactivo: A una suspension agitada mecanicamente a -20 °C (temperatura interna) de borohidruro sodico en polvo (15,3 g, 400 mol, 1,2 equiv.) en THF (1700 ml), en un matraz de 5 l, se le anadio gota a gota acido acetico glacial (36,2 ml, 633 mmol, 1,9 equiv.) durante 15 minutos. Sucedio una efervescencia durante la adicion, que disminuyo despues de aproximadamente 5-10 minutos tras la finalizacion de la adicion. Despues, la mezcla se agito hasta que se volvio homogenea y translucida (60 minutos) y despues se enfrio a -20 °C.
Despues, la imina filtrada IV (338 mmol en 1,7 l de THF) se enfrio a -20 °C (temperatura interna) y se anadio durante 15 minutos a la mezcla de borohidruro a -20 °C mediante una canula. Despues de la adicion, la reaccion se agito a una temperatura de entre -15 y -20 °C. Se recogieron alfcuotas de la mezcla de reaccion a intervalos de 15 minutos, comenzando a un tiempo de agitacion de 30 minutos. Se determino que la reaccion estaba completa a un tiempo de agitacion de 75 minutos, segun se midio mediante RMN de proton.
Los procedimientos de tratamiento implican la interrupcion de la reaccion, la retirada de impurezas y la recuperacion del producto. La reaccion se interrumpio con bicarbonato sodico acuoso saturado a -20 °C (700 ml) y se dejo calentar durante 15 minutos. Despues, se anadio diclorometano (3 l) y las capas organica y acuosa se separaron. La capa organica se extrajo dos veces mas con diclorometano (fracciones de 1,5 l). Si el bicarbonato sodico precipita tras la adicion a la reaccion (despues de calentamiento), se anade agua destilada suficiente para asegurar la homogeneidad de la capa acuosa. En este ejemplo, se anadieron 300 ml de agua.
Para retirar impurezas, las fracciones de diclorometano combinadas se concentran y el residuo se recoge en acido acetico acuoso al 5 % (1,2 l). La capa acuosa se lava una vez con hexanos (1,5 l). La capa se hexanos se lava con una pequena cantidad de agua. Despues, las fracciones acuosas combinadas se lavan dos veces con metil f-butil eter (fracciones de 2 x 600 ml). La separacion de las capas acuosa y organica durante las extracciones de MTBE puede durar 10-15 minutos. Generalmente, cuanto mas completa sea la separacion, mas eficaz sera el proceso de retirada de impurezas.
Para recuperar el producto, se anade lentamente bicarbonato sodico solido a la capa acuosa bien agitada para llevar el pH a 7 (medido mediante un papel de pH). Si todavfa hay una cantidad residual de MTBE restante, esta se separa en esta etapa de la capa acuosa. La capa acuosa se extrae tres veces con diclorometano (fracciones de 3 x 1 l). Despues, las fracciones combinadas de diclorometano se lavaron con bicarbonato sodico acuoso saturado (300 ml - para retirar acido acetico residual), se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado, que se aislo en forma de una espuma palida con un rendimiento de 92,3 g (74 %). RMN 1H (CDCla) 6 1,59-2,17 (series de m, 8H), 2,74 (m, 4H), 3,72 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,72 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 7,8, 0,6 Hz), 7,70 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 8,36 (dd, 1H, J = 4,8, 0,6 Hz). EN-EM m/z 350 (M+H); Pureza segun HPLC: 90,9 %. Pureza quiral 97 % ee (segun HpLC quiral).
Reduccion de imina usando cloruro de cinc/borohidruro sodico:
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En primer lugar, se forma el agente de reduccion, seguido de reduccion de la imina y tratamiento. En un reactor que contema THF (80 l) se anadio cloruro de cinc (II) (12,8 kg, 94,3 mol). Sucedio una reaccion levemente exotermica tras
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la disolucion. Despues, se anadio lentamente borohidruro sodico (3,24 kg, 85,8 mol). Despues, la mezcla se agito durante una hora, tiempo durante el cual se formo una solucion homogenea. Despues, la solucion se enfrio a -15 °C.
Una solucion de imina IV (85,8 mmol) en THF (50 l) se enfrio a -20 °C y se anadio lentamente a la solucion enfriada de cloruro de cinc y borohidruro sodico, manteniendo la temperature interna del matraz de reaccion entre -7 y -15 °C. Despues, la reaccion se agito a -15 °C durante 3 horas. En este punto, un proceso interno de HPLC determino que la reaccion estaba completa.
Para tratamiento, se anadio lentamente una solucion de HCl acuoso 6 N (35 l), manteniendo la temperatura por debajo de -5 °C, hasta que el pH de la capa acuosa midio 2-3. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente, despues se anadio una solucion de carbonato sodico acuoso al 13 % (12 l) hasta que el pH alcanzo 4. El reactor se puso al vacfo y el disolvente de THF se retiro por destilacion. Despues, se anadieron agua (120 l) y diclorometano (160 l). Despues, la mezcla se agito y despues las capas acuosa y organica se separaron. Despues, la capa organica se lavo con hidroxido de amonio acuoso concentrado (100 l) y despues agua (60 l). Despues, la solucion de diclorometano se paso a traves de un lecho de 20 kg de gel de sflice. Despues, la solucion de diclorometano se concentro al vacfo, despues se anadio eter diisopropflico (50 l). Despues, la solucion se concentro al vacfo y despues se enfrio lentamente a -10 °C, con agitacion, tiempo durante el cual se formo un precipitado. El precipitado (amina deseada V) se filtro y se lavo con eter diisopropflico. Despues de secar al vacfo, el producto deseado V se obtuvo con un rendimiento de 20,4 kg (65 %, corregido para disolvente y pureza) en forma de un solido cristalino de color pardo claro. Pureza segun HPLC 95 %.
Alquilacion con escision de carbamato en el tratamiento
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En un reactor se cargaron la amina V (9,9 kg, 28,6 mol), el benzoimidazol VI (8,0 kg, 30,0 mol) y yoduro potasico (144 g, 0,86 mol). Despues, se anadio una solucion de diisopropiletilamina (6,0 l, 34,3 mol) en acetonitrilo anhidro (60 l). La mezcla se agito y el matraz se calento a una temperatura interna de 50 °C. La temperatura se mantuvo durante 200 minutos, momento en el que una alfcuota de RMN determino que la reaccion se habfa completado. Despues, la reaccion se enfrio y el disolvente se retiro al vacfo (25 mmHg). Despues, el residuo se suspendio en agua (50 l) y se anadio lentamente HCl acuoso 4 N (~15 l) hasta que se alcanzo un pH de 2. Despues, la capa acuosa se extrajo dos veces con porciones de 40 l de metil t-butil eter (que se descartaron). Despues, la capa acuosa se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. Despues, se anadio tolueno (60 l) y se anadio una solucion acuosa 3 N de NaOH hasta que el pH de la capa acuosa alcanzo 11. Despues, las capas se separaron. Despues, la capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro. Despues, la solucion se filtro y se almaceno a 3 °C o por debajo en forma de una solucion madre. Una alfcuota de la solucion se concentro y se determino que la pureza del producto VIII era 91 % por HPLC. Se determino que el rendimiento era, mediante concentracion de una alfcuota representativa sequedad, 83 % (11,3 kg de VIII en la solucion madre). RMN 1H (CDCla) 6 1,20-1,50 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,85-2,10 (m, 2H), 2,45-2,65 (m, 3H), 2,65-2,95 (m, 3H), 4,00 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 4,07 (m, 1H), 4,12 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,42 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,55 (s a, 1H), 8,59 (d, 1H, J = 4,4 Hz). EN-EM m/z 480 (M+H).
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Desproteccion de ftalamida con tratamiento decolorante y extraccion selectiva de I
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La solucion madre de tolueno de VIII (94 kg, que contema 11,3 kg de VIII, 23,9 mol, corregido para pureza) se concentro a presion reducida para retirar la mayona del tolueno. El residuo oleoso se disolvio en metanol (25 l) y despues se anadio hidrato de hidrazina (14 kg, -230 mol (N2H4-1,5H2O)). La solucion se agito mecanicamente a temperatura ambiente durante 17 h. La ftalilhidrazida se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadio diclorometano (20 l) y la solucion se lavo con una solucion 0,5 N de NaOH (2 x 30 l). Las fases organica y acuosa se separaron y despues se anadio agua (20 l). Despues, se anadio HCl 3 N para llevar el pH a 5-6. Las fases acuosa y organica se separaron y la fase acuosa se trato sobre carbono activado (Norit G-60, 3 kg) durante 16 h. La mezcla se filtro y el pH del filtrado se ajusto a 12 con NaOH 3 N. La solucion resultante se extrajo con diclorometano (50 l). El pH de la fase acuosa se reajusto a 12 con NaOH 3 N y se extrajo con una segunda porcion de diclorometano (50 l).
Las fracciones organicas combinadas se cargaron en una columna de gel de silice (12 kg) y despues el producto se eluyo usando una solucion 79:20:1 de diclorometano/metanol/hidroxido de amonio. En este ejemplo, el gel de silice se preacondiciono con el eluyente antes de cargar el compuesto. Se recogio una serie de fracciones de 50 l y se analizaron por TLC. Las fracciones puras se recogieron (3 fracciones) y el volumen total se concentro a 20 l. El residuo se disolvio en diclorometano (60 l) y se lavo con NaOH 1,25 N (30 l). Despues, la fase organica se seco con Na2SO4 anhidro y se filtro para proporcionar el compuesto I,
(W-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-W-(5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-8-il)-butano-1,4-diamina) en forma de una solucion en diclorometano (4,5 kg, 56 %, 98 % puro segun HPLC, 98 % e.e.). RMN 1H (CDCl3) 6 1,23-1,49 (m, 4H), 1,62-1,77 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,51 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,81-2,92 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,59 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,4 Hz). EN-EM m/z 350 (M+H).
Cristalizacion del compuesto I
El compuesto I puede cristalizarse como una base libre usando un disolvente de acetato de isopropilo, con retirada mediante codestilacion de diclorometano. Una solucion de I (4,5 kg, 12,9 mol) en CH2Cl2 (50 l) se agito con Na2SO4 anhidro (500 g, 3,5 mol) durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtro y se transfirio a un reactor y la solucion se puso en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se calento a 25 °C y se puso al vacfo (aproximadamente 30 mmHg) para retirar el CH2Cl2, manteniendo la temperatura de la solucion entre 20 °C y 30 °C durante la concentracion. Despues, se anadio acetato de isopropilo (32 l).
Una alfcuota de RMN de proton mostro un contenido de diclorometano de ~9 %mol en relacion a acetato de isopropilo. La mezcla se puso al vacfo de nuevo y se concentro hasta un volumen de ~15 l, manteniendo una temperatura interna de menos de 40 °C. Se anadio una segunda porcion de acetato de isopropilo (17 l) y la solucion se concentro a ~15 l, manteniendo la temperatura interna entre 30 y 40 °C. Una alfcuota de la solucion mostro que un nivel de diclorometano residual (en relacion a acetato de isopropil) era inferior a 1 %mol segun RMN 1H.
Despues, el vacfo se libero y la mezcla se puso en una atmosfera de nitrogeno y se calento a 65 °C. En este punto, el material era soluble y se dejo enfriar a 50 °C, momento en el que se anadieron 100 g de I cristalino. La solucion se dejo enfriar lentamente a temperatura ambiente (durante 8 h) con agitacion. Durante este tiempo, se formaron cristales del compuesto I en forma de un polvo fino y blanquecino. La mezcla se filtro a traves de un embudo de vidrio sinterizado (con vacfo) y los solidos se lavaron con acetato de isopropilo (100 ml) frio (~5 °C). Los cristales se secaron al vacfo (2 mmHg, 40 °C) durante 24 h para proporcionar I en forma de un polvo fino y blanquecino (3,0 kg, 67 %). Pureza aquiral: 99 % (HPLC). Pureza quiral: >99 % ee. Disolventes residuales (CG) Acetato de isopropilo, 3700 ppm; diclorometano, 31 ppm.
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En un procedimiento de cristalizacion alternative, el compuesto I (1,1 kg) se transfirio a un matraz de 20 l, al que se le anadio acetato de isopropilo (10 l). El matraz se calento lentamente a una temperatura interna de 67 °C, punto en el que todos los solidos se habfan disuelto y la solucion resultante era transparente. Despues, la solucion se enfrio lentamente a 50 °C, con agitacion, y se sembro con 10 g del compuesto cristalino I. Despues, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente con agitacion, tiempo durante el cual el compuesto I precipito en forma de cristales finos. El matraz se enfrio a 0 °C y la suspension se filtro, lavando con acetato de isopropilo (1 l) a 0 °C. Despues, el compuesto cristalino I se seco en un horno de vacfo (27 mmHg) a 40 °C durante 24 horas para dar un rendimiento de 820 g (75 %) de material cristalino.
El compuesto cristalino I tambien puede aislarse a partir de una diversidad de sistemas de disolvente diferentes. El compuesto I es soluble a >600 mg/ml en tetrahidrofurano a 55 °C, y puede recuperarse como un material cristalino enfriando la solucion. De forma analoga, el compuesto I puede aislarse como un material cristalino a partir de una solucion caliente de cumeno. El compuesto I es muy soluble en diclorometano (>700 mg/ml), pero puede precipitarse como un material cristalino a partir de la solucion a traves de la adicion de eter dietflico. El acetato de etilo es un disolvente eficaz para cristalizacion, siendo alcanzables solubilidades del compuesto I de aprox. 150 mg/ml a 60 °C.
Ejemplo 2
Sintesis de N,-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N,-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butanodiamina a partir de un alquil aldehido sustituido con terc-butoxicarbonilo (BOC)
Preparacion de sintesis de N,N-di-terc-butoxicarbonilaminobutiraldehido (Formula IIIa)
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El aminoacetal A (133,19 g, 1,0 mol) se disolvio en diclorometano (300 ml) y se enfrio en un bano de hielo-agua. Cuando temperatura interna habfa cafdo por debajo de 2 °C, se anadio una solucion de Boc2O (218,25 g, 1 equiv.) en diclorometano (200 ml) mediante un embudo de goteo de presion compensada. La adicion se mantuvo a una velocidad tal, que la temperatura permanecio por debajo de 10 °C. Despues de la adicion, el bano de refrigeracion se retiro y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se retiro una alfcuota mediante una jeringa y se seco a alto vacfo. La RMN del residuo indico una reaccion completa y limpia. Todos los volatiles se retiraron por evaporacion rotatoria y el residuo se seco adicionalmente a alto vacfo durante 1 hora a 50 °C con agitacion para dar terc-butilcarbonilbutiraldehfdo dimetil acetal B con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (6, CDCl3): 4,61 (s, a, 1H), 4,37 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,32 (s, 6 H), 3,19-3,07 (m, 2 H), 1,68-1,50 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H) ppm.
El compuesto B de la reaccion anterior se disolvio en THF anhidro (700 ml) y se enfrio en un bano de hielo-agua. Cuando la temperatura interna estaba por debajo de 4 °C, se anadio lentamente /-PrMgCl (2,0 M en THF, 550 ml, 1,1 equiv.) mediante un embudo de goteo de presion compensada a una velocidad tal para mantener la temperatura a 5 ± 2 °C. El embudo de goteo se aclaro con ~50 ml de THF. La mezcla se agito en el bano de refrigeracion durante 20 min despues de la adicion de Grignard, y despues se anadio lentamente una solucion de Boc2O (218,25 g, 1 equiv.) en THF (200 ml) que mantuvo la temperatura a 5 ± 2 °C. Despues de 30 minutos, la TLC y la RMN confirmaron una reaccion limpia y completa. La reaccion se interrumpio en frfo mediante la adicion gota a gota de HCl acuoso (6 M, 150 ml). Se anadieron Celite (66 g) y MgSO4 anhidro (67 g). La mezcla se agito durante 5 minutos y despues se filtro a traves de una capa de Celite (1 cm de Celite en un embudo de vidrio sinterizado de 600 ml). El filtrado se concentro a sequedad para dar di-terc-butilcarbonilbutiraldehfdo dimetil acetal C con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (6, CDCh): 4,37 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 7,01 Hz, 2 H), 3,31 (s, 6 H), 1,65-1,59 (m, 4 H), 1,50 (s, 18 H) ppm.
El material en bruto C de antes (~1 mol) se disolvio en THF (400 ml) y la solucion se anadio a una mezcla de HOAc (glacial, 1,5 l) y agua (0,9 l). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h. Todos los volatiles se retiraron por evaporacion rotatoria a alto vacfo (bano a 45 °C) y el residuo se repartio entre agua (600 ml) y hexano (400 ml) a temperatura ambiente. El pH de la capa acuosa se ajusto a >10 mediante NaOH 4 M mientas se enfriaba en un bano de agua frfa (total 370 ml anadidos). La capa acuosa se extrajo con hexano (500 ml x 2); las capas organicas combinadas se lavaron una vez con NaHCO3 saturado (600 ml) y se secaron con MgSO4 anhidro (100 g). La mezcla se filtro a traves de un lecho de sflice (2 cm de sflice en un embudo de vidrio sinterizado de 600 ml) y la torta de filtro se aclaro con 200 ml de 4:1 de hexano-eter. El filtrado se concentro por evaporacion rotatoria y se seco adicionalmente a alto vacfo con agitacion durante 1 h para dar di-terc-butilcarbonilbutiraldehfdo (IIIa) en forma de un aceite de color amarillo (222,44 g, 77,5 % en 3 etapas, pureza de CL de 93 % y contenido de agua de 0,064 %). RMN 1H (6, CDCl 3): 9,78 (t, J = 1,4, 1H), 3,62 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,47 (td, J1 =7,4 Hz, J2 = 1,2 Hz, 2 H), 1,91 (quint., J = 7,29 Hz, 2 H), 1,51 (s, 18 H) ppm; EM (M/z): 310, 210.
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Aminacion reductora
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Un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 2 l se equipo con un agitador mecanico, un termometro y un embudo de gotero de presion compensada. Se disolvio (S)-8-amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (II) (120,61 g, 0,81 mol) en THF (400 ml) en una atmosfera de N2. Se anadio K2CO3 anhidro (110 g, 0,80 mol) y la mezcla se enfrio en un bano de hielo-agua. Se disolvio di-terc-butilcarbonilbutiraldehfdo. (Ilia) (247,74 g, 0,80 mol) en THF (200 ml) y se anadio a la mezcla de reaccion mediante el embudo de goteo a una velocidad tal para mantener la temperatura interna por debajo de 5 °C. El embudo de goteo se aclaro con THF (100 ml en 2 porciones). El bano frfo se retiro y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente hasta que una alfcuota de RMN indico la formacion completa de imina. Para evitar falsos resultados de finalizacion, una gota de mezcla de reaccion se diluyo con CDCh y los datos de RMN se recogieron directamente. Adicionalmente, la integracion del pico 6 8,39 se calibro a 1, por lo que el pico de aldehfdo (6 9,77, s) deberfa ser <0,05 y el de imina (6 7,88, t) deberfa ser >0,95. La solucion de imina se filtro a traves de una capa de Celite (Celite de 5 mm en un embudo de vidrio sinterizado de 300 ml) protegida con una atmosfera de N2 y mantenida en una atmosfera de N2. RMN 1H (6, CDCl3): 8,40 (m, 1H), 7,90 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J.,=7,7 Hz, J2=4,7 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,62 (td, J.,=7,4 Hz, J2=3,0 Hz, 2 H), 2,95-2,70 (m, 2 H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 3 H), 1,86-1,66 (m, 2H, solapado con senal de THF), 1,49 (s, 18 H) ppm.
En un segundo recipiente de reaccion, se anadio en porciones ZnCl2 anhidro (166 g, 1,5 equiv.) a THF (800 ml) mientras se enfriaba en un bano de hielo seco/acetona/agua (< -20 °C). La velocidad de adicion se controlo para mantener la temperatura interna a 0 - 8 °C. Cuando todo el ZnCl2 se habfa disuelto, se anadio en porciones NaBH4 solido (31 g, 1 equiv.) para obtener una solucion ligeramente turbia. La mezcla resultante se enfrio a -40 °C y la solucion de imina se introdujo lentamente mientras se mantenfa la temperatura interna por debajo de -20 °C. Despues de la adicion de imina, la mezcla de reaccion se agito a -20 °C durante 30 minutos, momento en el que la RMN de una muestra de una alfcuota indico la reduccion completa. Para obtener una muestra de alfcuota para RMN, se retiro una alfcuota del recipiente de reaccion y se inactivo con una solucion saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con diclorometano y la capa organica se seco a alto vacfo, produciendo un residuo que se comprobo por RMN.
Se anadio gota a gota una solucion acuosa saturada de NH4Cl (1/10 del volumen total) a -20 °C. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente mientras se anadfa HCl acuoso (3 M) para llevar el pH de la solucion a ~5. La mezcla se agito durante 2 horas a temperatura ambiente y despues se repartio entre agua (6 l) y diclorometano (2 l). Se anadieron una solucion saturada de NH4Cl (500 ml) y NH3 ■ H2O concentrado (500 ml) y la mezcla se agito vigorosamente durante 20 min. La capa organica se dreno y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 l). La capa organica se combino y la acuosa se descarto.
El extracto organico se lavo una vez con una mezcla de NH4Cl saturado (500 ml), NH3H2O concentrado (500 ml) y agua (2 l) y una vez con agua (3 l). Despues, la capa organica se agito con agua (2 l) y el pH de la capa acuosa equilibrada se ajusto a 2 con HCl diluido (1 M). La capa de diclorometano se separo y se seco con MgSO4 anhidro (300 g). La mezcla se filtro a traves de una capa de Celite (1 cm de Celite en un embudo de vidrio sinterizado de 2 l) y la torta de filtro se aclaro con diclorometano (200 ml x 2). El filtrado se concentro a ~1/10 de su volumen original, despues se introdujo lentamente metil terc-butil eter (2 l) con agitacion para inducir la cristalizacion. La mezcla se agito suavemente durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtro, se lavo con metil terc-butil eter (500 ml x 2) y se seco a alto vacfo para dar la 2a sal de HCl de amina 7 en forma de un polvo de baja densidad en su mayor parte blanco, 306,45 g (83 %, 98 % CL). RMN 1H (6, CDCl 3): 9,77 (s, a, 2 H), 8,40 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 4,6 Hz, 1H), 4,37 (dd, J1 = 10,1 Hz, J2 = 5,4 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,22-3,01 (en, 2 H), 3,00-2,76 (m, 2 H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,42-2,16 (m, 2 H), 2,02-1,62 (m, 5 H), 1,50 (s, 18 H) ppm; RMN 13C (6, CDCI3): 152,5, 149,4, 146,9, 137,8, 133,2, 123,7, 82,3, 57,2, 45,0, 44,3, 27,9, 27,3, 25,8, 24,5, 23,5, 20,0 ppm; EM. (M/z): 420, 320, 220.
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Alquilacion
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La 2° sal de HCl de amina solida (Va) (301,77 g, 0,663 mol) se puso en un MFR de 3 bocas y 2 l equipado con un agitador mecanico, una sonda de temperatura y una entrada de nitrogeno. Se anadio CH3CN (660 ml) y se inicio la agitacion. A esta suspension se le anadieron /-Pr2EtN (473 ml, 4 equiv.), DMAp (0,02 equiv.) y N-Boc-clorometilbenzoimidazol (VI) (185,75 g, 1,05 equiv.). La mezcla se agito a 60 °C en una atmosfera de N2 hasta que la RMN de una alfcuota indico que la reaccion estaba completa.
Todos los volatiles se retiraron por evaporacion rotatoria. El residuo se repartio entre agua (3 l) y EtOAc (2 l). El pH de la capa acuosa se ajusto a 2-3 con HCl acuoso (6 M). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 l x 2). Los extractos organicos se combinaron y se concentraron a sequedad para dar el producto en forma de una pasta espesa de color pardo oscuro, ~420 g (quedo un poco de disolvente). Este material se uso directamente en la siguiente reaccion sin purificaciones adicionales. RMN 1H (6, CDCl 3): 8,34 (d, a, J = 4,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J1 = 7,4 Hz, J2=4,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1=5,8 Hz, J2=3,3 Hz, 1H), 7,30-7,20 (solapado con senal de CHCla, 3H), 6,94 (dd, J1 = 7,4 Hz, J2=4,6 Hz, 1H), 4,62 (1/2 AB cuadruplete, J = 15,6 Hz, 1H), 4,45 (1/2 AB cuadruplete, J = 15,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J1=9,6 Hz, J2=5,9 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 7,0, 2 H), 2,90-2,58 (m, 4 H), 2,20-2,04 (m, 1H), 2,03-1,78 (m, 3 H), 1,68 (s, 9H), 1,75-1,60 (m, 2H, solapamiento con senal de 61,68), 1,42 (s, 18 H), 1,54-1,24 (m, 2H, solapamiento con senal de 61,42) ppm; eM (M/z): 550,450, 350.
Desproteccion
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Una solucion de tri-Boc (Vila) en bruto (320 g, 0,49 mol) en THF (300 ml) se anadio a HCl acuoso (1 M, 4,4 l) con agitacion vigorosa. La mezcla se agito a 20 °C durante 20 h. Se obtuvo una muestra de alfcuota repartiendo entre Na2CO3 saturado y diclorometano, extrayendo la capa organica y secando a alto vacfo, para obtener un residuo. El residuo se recogio con CDCl3 y se uso para RMN para indicar la reaccion completa.
La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se ajusto a pH 6 con NaOH (10 M, total 520 ml anadidos). La mezcla se extrajo con DCM (1,5 l x 3). Se anadio base adicional segun se necesito para mantener pH 6. El material acuoso se sometio a decoloracion y extracciones adicionales.
Una porcion de 2 l (esperados 77 g de producto) de la capa acuosa se trato sobre carbon (15,4 g, ~20 % p/p de cantidad de producto esperada) agitando vigorosamente en una atmosfera de N2 a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se filtro a traves de una capa de Celite (Celite de 5 mm en un embudo de vidrio sinterizado de 350 ml) y la torta de filtro se lavo con agua (100 ml). El filtrado se ajusto a pH 9-10 con NaOH (4 M) y se extrajo con DCM (600 ml x 2). Se anadio base adicional para mantener el pH durante las extracciones. El extracto combinado se lavo una vez con NaOH (1 M, 100 ml) y se agito con Na2SO4 anhidro (140 g) durante 1 hora en una atmosfera de N2. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo una vez con DCM (200 ml). El filtrado se concentro por evaporacion rotatoria (bano 45 °C). Se anadio una pequena cantidad de acetato de /so-propilo (~50 ml) y la mezcla se evaporo de nuevo hasta que la destilacion se habfa casi detenido. Se uso acetato de /so-propilo precalentado (400 ml, 50 °C) para disolver el residuo. Se anadio una pequena cantidad de cristales de siembra y la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente durante una noche con agitacion vigorosa. El precipitado se recogio por filtracion y se lavo una vez con acetato de /so-propilo (50 ml). La torta de filtro se seco por succion en una corriente de N2 y se seco adicionalmente a alto vacfo para dar el compuesto de Formula I, base libre. Total 60,37 g (78 %), polvos cristalinos de color blanco (99,2 % segun CL-EM, 99,98 % e.e.).
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Ejemplo 3
Sintesis a gran escala de -N'(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N'-5.6.7.8-tetrahidroquinolin-8-il-1.4-butanodiamina Sintesis de N.N-di-ferc-butoxicarbonil-4-aminobutiraldehido (IIIa)
imagen20
(Boc)20 / THF
^0-k/^NHBoc
/PrMgCI / (Boc)20 THF
vO AcOH / h2o
^0^k^^/N(Boc)2 ------------------------
O
l^s^N(Boc)2
Ilia
Se cargo dimetil-4-aminobutiraldehfdo acetal (670 g. 5.0 mol. 1.0 equiv. p.) en un recipiente. Se anadio THF (1.68 l. 2.5 vol.) y la solucion se enfrio a 10-15 °C. Se disolvio dicarbonato de di-ferc-butilo (1.10 kg. 5.0 mol. 1.0 equiv.. 1.64 p.) en THF (1.00 l. 1.5 p.) a 0-20 °C y despues la solucion se anadio a la solucion del acetal. manteniendo una temperatura interna de 10-15 °C. Despues se realizo un enjuague en lfnea de THF (335 ml. 0.5 vol.). Despues. la solucion se calento a 15-25 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 30-60 minutos. hasta que la reaccion se juzgo que estaba completa por CG o RMN 1H (CDCh). Despues. la mezcla de reaccion se concentro al vacfo a 15-25 °C a 2 vol (1.35 l). Despues. se anadio THF (3.35 l. 5 vol.) y la concentracion se repitio. Las adiciones y destilaciones de THF se repitieron hasta que el nivel de tBuOH en la solucion se determino que era < 5.0 %mol en relacion al producto.
Despues. se anadio THF (670 ml. 1.0 vol) y la solucion se enfrio a -10 °C. Se anadio cloruro de isopropilmagnesio (2.0 M en THF. 2.76 l. 5.5 mol. 1.1 equiv.. 4.13 vol) a la amina monoprotegida a de -12 °C a -8 °C durante 2-3 horas. Despues. se realizo un enjuague en lfnea de THF (330 ml) y la solucion resultante se agito a -10 °C durante 30-40 minutos. Despues. se anadio una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo (1.31 kg. 6.0 mol. 1.2 equiv.. 1.97 p.) en THF (1.00 l. 1.5 p.). manteniendo la temperatura por debajo de -8 °C (durante 2-3 horas). Despues. la reaccion se agito a - 10 °C hasta que completo segun RMN 1H (<5 % mol de amina monoprotegida). Despues. la reaccion se calento a 0-20 °C y se interrumpio con una solucion de tartrato de sodio y potasio (40 % p/p. 5.3 l. 8 vol). Despues de agitar durante 30-60 minutos. las capas se separaron y la capa organica se lavo con agua (2.0 l. 3.0 vol.) Despues. la capa organica se concentro a 4 vol. (2.7 l) al vacfo a < 25 °C.
Despues. se anadio acido acetico (3.35 l. 5.0 vol) a la solucion de amina diprotegida a 25-30 °C. Despues. se anadio cloruro sodico (67 g. 0.1 p.) en agua (1.68 l. 2.5 vol.) y la reaccion se agito a 25-30 °C hasta que se completo segun RMN 1H (<8 % de acetal). Despues. se anadio una solucion de hidroxido sodico acuoso al 50 %p/p a la solucion a <30 °C hasta que el pH fue 8-9. Despues. se anadio heptanos (2.0 l. 3.0 vol.) y las capas se separaron. Se realizo un segundo lavado de heptano (2.0 l) y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro. se filtraron y se concentraron a 3 vol. (2.0 l) a <25 °C. La solucion de aldehfdo se almaceno a 0-5 °C hasta que se necesito. Rendimiento: 1.01 Kg segun ensayo de RMN (70 % o una solucion 78 % pura segun CG).
Aminacion reductora
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Va N(Boc)2
A una solucion de la (S)-8-amino-5.6.7.8-tetrahidroquinolina (2.5 mol. 1.0 equiv.) en THF (7.5 l. 3 vol) se le anadio carbonato sodico (240 g. 2.5 mol. 1.0 equiv.). La solucion se enfrio a 0-5 °C y se anadio la solucion de aldehfdo Ilia en heptanos (1.0 equiv.. aprox. 3 vol.). Despues. la reaccion se calento a 20-25 °C y se agito durante 1 h. Se uso analisis
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por RMN 1H para determinar la estequiometrfa y la cantidad de aldehfdo necesaria para conseguir la conversion completa. Se anadio mas solucion de aldehfdo, segun fue necesario, hasta que se alcanzo la finalizacion segun RMN 1H (<5 %mol de aldehfdo, >95 %mol de imina). Despues, la mezcla se filtro, enjuagando el filtro con THF (2 x 2,5 l). La solucion de imina IVa se mantuvo a 0,5 °C en una atmosfera de nitrogeno.
Se anadio THF (13,75 l, 5,5 vol) a un recipiente, seguido de la adicion en porciones de cloruro de cinc (510 g, 3,75 mol), manteniendo la temperature por debajo de 20 °C. Despues, la solucion se agito durante 1-2 horas y se anadio borohidruro sodico (95 g, 2,5 mol) a la solucion. Despues, la mezcla se agito durante 2-3 horas, antes de enfriarse a de -20 a -30 °C. Despues, se anadio la solucion de imina anterior, manteniendo la temperatura por debajo de -20 °C. Despues, la reaccion se agito durante 1-2 horas a de -20 a -30 °C, antes de comprobarse por RMN 1H (<5 % de imina esperado) sobre una base horaria. Una vez que se completo la reaccion, la solucion se anadio a una solucion acuosa al 25 %p/p de cloruro de amonio (7,5 l). Se anadio diclorometano (7,5 l) como un enjuague en lfnea. Se anadio una solucion 6 M de HCl se anadio hasta que el pH fue de 4,5 a 5,5. Despues, las capas acuosa y organica se separaron y la capa organica se lavo con una mezcla de NH4Cl acuoso al 25 %p/p (7,5 l) y amoniaco acuoso concentrado (7,5 l). Despues, las capas se separaron y el lavado de la capa organica se repitio, y las capas se separaron una vez mas. Despues, se anadio agua (7,5 l) a la capa organica. Se anadio lentamente HCl 6 N, con agitacion, hasta que el pH de la capa acuosa fue de 2,0 a 2,5. Despues, las capas se separaron y la capa acuosa se lavo con diclorometano (7,5 l). Despues, las capas organicas se combinaron y se secaron sulfato sodico anhidro (1,0 kg). La mezcla se agito durante aproximadamente una hora, antes de filtrarse. El filtrado se concentro al vacfo (a 30-35 °C) hasta un volumen de aproximadamente 2 l. Se anadio TBME (7 l) a 30-35 °C a una velocidad constante durante al menos dos horas para iniciar la precipitacion del producto Va. Despues, la suspension se enfrio a aproximadamente -10 °C y se maduro durante 1-2 horas antes de filtrarse. Despues, la torta de filtro se lavo con TBME (2 x 1,5 l) y despues se seco al vacfo a <50 °C hasta que el TBME residual fue <0,1 %p/p. El rendimiento de Va fue 957 g (2,09 mol, 83 % de 11).
Alquilacion y desproteccion
imagen22
En un recipiente se anadio Va (740 g, 1,63 mol) y yoduro de tetrabutilamonio (TBAI, 118 g, 0,032 mol, 0,02 equiv.), seguido de acetonitrilo (740 ml). Despues, se anadio diisopropilamina (1,15 l, 6,52 mol, 4,0 equiv.) y la mezcla se calento a 60-65 °C. En un segundo recipiente, se disolvio Vl (420 g, 1,60 mol, 0,98 equiv.) en acetonitrilo (800 ml). Despues, la solucion de VI se anadio a la solucion de Va, manteniendo la temperatura a 60-65 °C. La reaccion se agito durante 1-2 horas y despues se determino la proporcion de Va residual con respecto a VI por RMN 1H. Cuando fue necesario, se anadio mas cantidad de VI para conseguir una estequiometrfa igual entre los materiales de partida residuales. Despues, la reaccion se agito hasta que se consiguio <0,35 %mol de VI residual segun RMN 1H.
Despues, la reaccion se enfrio a 20-25 °C. Despues se anadio hidroxido de amonio comercial concentrado (225 ml) y la reaccion se agito a 20-25 °C durante 1 hora. Despues, se anadio agua (750 ml) a la mezcla de reaccion, y despues la mezcla bifasica se anadio a un recipiente separado que contenfa HCl (35 % p/p, 1,5 l). Despues, se uso acetonitrilo (750 ml) como un enjuague en lfnea. Despues, la reaccion se agito a 35-40 °C hasta que se completo segun RMN 1H. Despues, se anadio agua (2,25 l) y la mezcla se destilo a presion reducida a 30-40 °C a aproximadamente 3 l. El nivel de acetonitrilo se determino por RMN (si >3 %p/p, se anadio mas agua y la destilacion se repitio).
Despues, la mezcla se enfrio a 15-25 °C y se anadio diclorometano (1,5 l). El pH de la capa acuosa se ajusto a >12,5 mediante la adicion de hidroxido sodico acuoso al 25 % p/p. La solucion se enfrio al aire durante 2-2,5 horas a 15-25 °C. El pH de la capa acuosa se ajusto a 5,0-5,5 con HCl 6 N y las capas se separaron. El rendimiento de la reaccion, segun se determino mediante ensayo de RMN 1H, fue 82 %. Despues, la capa acuosa podrfa tratarse sobre
carbon y llevarse hacia adelante para la cristalizacion de base libre como para el Ejemplo 2.
Se entiende que los ejemplos y realizaciones descritas en el presente documento son unicamente para propositos ilustrativos y que a los expertos en la materia se les sugeriran diversas modificaciones o cambios a la luz de los 5 mismos, y deben incorporarse dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (39)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para sintetizar un compuesto que tiene la Formula I',
    imagen1
    en la que R, R1, R2 y R3 son independientemente hidrogeno, halo, nitro, ciano, acido carboxflico, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), cicloalquilo, hidroxilo, tiol, amino, acilo, carboxilato, carboxamida, sulfonamida, un grupo aromatico, un grupo heterocfclico, arilo (C5-12), arilalquilo, arilalquenilo o arilalquinilo; k es 0-3; m es 0-4; y
    n es 1-6, que comprende:
    (a) hacer reaccionar una 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina opcionalmente sustituida con R1, con un alquil aldehfdo que porta un grupo protector de amina para producir una imina;
    (b) reducir la imina en un disolvente organico con un reactivo de reduccion de hidruro metalico y un acido organico o una sal metalica para formar una amina secundaria;
    (c) hacer reaccionar la amina secundaria con un 2-halometilbenzoimidazol opcionalmente sustituido con R3 y que porta opcionalmente un grupo protector de benzoimidazolamina u otra sustitucion de amina (R2) para formar una amina terciaria protegida con ftalimido o protegida con di-ferc-butoxicarbonilo; y
    (d) retirar la amina terciaria protegida para obtener el compuesto de Formula I'.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, que ademas comprende tratar el compuesto de Formula I' con carbono decolorante o gel de sflice para retirar impurezas.
  3. 3. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha 5,6,7,8-tertrahidroquinolinilamina es una mezcla racemica.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el compuesto de Formula I' es una mezcla racemica.
  5. 5. El proceso de la reivindicacion 4, que comprende ademas aislar un enantiomero (R) o (S) mediante cristalizacion selectiva en un disolvente de cristalizacion.
  6. 6. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina es un enantiomero (S) opticamente activo.
  7. 7. El proceso de la reivindicacion 6, en el que el compuesto de Formula I' es un enantiomero (S) opticamente activo.
  8. 8. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilamina es un enantiomero (R) opticamente activo.
  9. 9. El proceso de la reivindicacion 8, en el que la Formula I' es un enantiomero (R) opticamente activo.
  10. 10. El proceso de la reivindicacion 1, en el que R, R1, R2 y R3 son cada uno hidrogeno.
  11. 11. El proceso de la reivindicacion 1, en el que n es 3.
  12. 12. El proceso de la reivindicacion 1, en el que al menos uno de R, R1, R2 y R3 contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S y N.
  13. 13. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el alquil aldehfdo es un etil aldehfdo, un propil aldehfdo, un butil aldehfdo o un pentil aldehfdo.
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  14. 14. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el agente de deshidratacion en la etapa (a) es carbonato potasico, carbonato sodico, bicarbonato sodico o sulfato de magnesio.
  15. 15. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el agente de reduccion en la etapa (b) es borohidruro sodico y el acido organico se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido propionico y cloruro de cinc.
  16. 16. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la etapa (b) se realiza a una temperature reducida de -25 a -5 °C.
  17. 17. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el disolvente organico en la etapa (c) comprende ademas una base de
    amina y una cantidad catalftica de yoduro.
  18. 18. El proceso de la reivindicacion 17, en el que la base de amina es diisopropiletilamina.
  19. 19. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la temperature elevada en la etapa (c) es de 40-60 °C.
  20. 20. El proceso de la reivindicacion 1, en el que R2 es un grupo protector de t-butoxicarbonilamina.
  21. 21. El proceso de la reivindicacion 20, en el que la retirada del grupo protector de amina la etapa (d) se realiza a un pH 3 en condiciones acuosas.
  22. 22. El proceso de la reivindicacion 1, en el que la retirada del grupo protector de amina en la etapa (d) se realiza con hidrazina, etilendiamina, n-butilamina o metilamina.
  23. 23. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende ademas una etapa de purificacion para purificar el compuesto de Formula I'.
  24. 24. El proceso de la reivindicacion 23, en el que el compuesto de Formula I' se extrae en una solucion acuosa ligeramente acida, seguido de tratamiento con un carbono activado.
  25. 25. El proceso de la reivindicacion 23, en el que una solucion organica del compuesto de Formula I' se trata sobre carbono activado, seguido de filtracion y extraccion en una solucion acuosa ligeramente acida.
  26. 26. El proceso de la reivindicacion 23, en el que la etapa de purificacion incluye extraccion de una solucion acuosa basica del compuesto de Formula I' con diclorometano, seguido de cromatografia ultrarrapida de gel de sflice.
  27. 27. El proceso de la reivindicacion 23, en el que la etapa de purificacion incluye reducir los niveles de hidrazina a niveles farmaceuticamente aceptables a traves de la extraccion de una solucion de diclorometano del compuesto de Formula I' con hidroxido sodico acuoso.
  28. 28. El proceso de la reivindicacion 5, en el que el disolvente de cristalizacion es acetato de isopropilo.
  29. 29. El proceso de la reivindicacion 5, en el que el disolvente de cristalizacion es acetato de etilo, tetrahidrofurano o diclorometano.
  30. 30. El proceso de la reivindicacion 23, que comprende ademas un procedimiento de codestilacion para controlar los niveles de diclorometano residuales.
  31. 31. El proceso de la reivindicacion 5, que comprende ademas la etapa de concentrar a sequedad el compuesto de Formula I' antes de la etapa de cristalizacion.
  32. 32. El proceso de la reivindicacion 5, en el que el disolvente de cristalizacion es acetato de isopropilo o acetato de etilo, y la etapa de cristalizacion se realiza a una temperatura de 50-65 °C para conseguir solvatacion con el disolvente de cristalizacion.
  33. 33. El proceso de la reivindicacion 5, en el que la etapa de cristalizacion comprende ademas sembrar una solucion del compuesto de Formula I' con el compuesto de Formula I' cristalino para iniciar la cristalizacion.
  34. 34. El proceso de la reivindicacion 5, en el que la etapa de cristalizacion se realiza mientras se agita una solucion del compuesto de Formula I' para controlar el tamano de partfcula de los cristales de compuesto de Formula I'.
  35. 35. El proceso de la reivindicacion 5, en el que los cristales del compuesto de Formula I' se secan en un horno de vacfo a niveles de disolventes residual mas bajos.
  36. 36. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el compuesto de Formula I' se selecciona entre el grupo que consiste en (S)-N'-(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butanodiamina; (R)-N'-(1 H-benzoimidazol- 2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butanodiamina; y (R,S)-N'-(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-N'-5,6,7,8-
    tetrahidroquinolin-8-il-1,4-butanodiamina.
  37. 37. El proceso de la reivindicacion 1, en el que dicha imina secundaria es N-[(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-alquil)]-tetrahidroquinolinilamina, (S)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-
    5 8-ilamino)-butil]-isoindolo-1,3-diona; (R)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilamino)-butil]-isoindolo-1,3-diona;
    (R,S)-2-[4-(5,6,7,8-tetrahidroguinolin-8-ilamino)-butil]-isoindolo-1,3-diona; o una imina quetiene la formula
    imagen2
    10
    15
  38. 38. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el compuesto protegido de amina es un compuesto de amina terciaria protegido con ftalamido que es
    N-{[(benzoimidazol-2-il)metil-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-6il)-alquil]-tetrahidroqunolinil}amina; ('S)-2-{4-[(1H-
    benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-butil}-isoindolo-1,3-diona; (R)-2-{4-[(1H-
    benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-butil}-isoindolo-1,3-diona; o (R,S)-2-{4-[(1H-
    benzoimidazol-2-ilmetil)-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)-amino]-butil}-isoindolo-1,3-diona.
  39. 39. El proceso de la reivindicacion 1, en el que el compuesto protegido de amina es una amina terciaria protegida con
    imagen3
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