JP4999923B2 - 複素環非ヌクレオシド系化合物、抗ウィルス医薬組成物、及びウィルス性疾病治療薬物 - Google Patents

Description

本発明は、抗ウィルス剤に関し、より詳しくは、複素環非ヌクレオシド系化合物およびその調製方法、並びに当該化合物を含有する医薬組成物に関する。当該化合物は、抗ウィルス剤として、Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペスウィルス症、エイズ等の疾病の治療薬物として使用できる。

人間に感染するウィルスは核酸粒子であり、その構造が非常に簡単で、多くは酵素系を持っておらず、宿主細胞の核酸と蛋白質の複製に依存してウィルスの粒子として増殖する。ウィルス感染はいろんな疾病を引き起こし、人々の健康と生命に深刻な損害を与えている。不完全な統計によると、約６０％の流行性伝染病はウィルス感染によるものである。全世界で、今まですでに３０００種類以上のウィルスが発見されており、さらに、新規なウィルスも次々と発見されている。２００２年８月にパリで開催された国際ウィルス学会で国際ウィルス分類委員会により提出された第７回レポートには３６００種類以上のウィルスが収録されており、その中、人が感染し発病するウィルスが２９科、７亜科、５３属に分類される１２００種類以上であった。現在、発病率の高く、危害性の大きいウィルスとして、主にインフルエンザウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、人免疫不全ウィルス、ヒトサイトメガロウィルス、ヘルペスウィルスなどがある。

ウィルス性疾患の治療には、今でも専属の薬物が依然不足しており、臨床上常用する薬物としては、主に、ウィルスの複製を抑制する抗ウィルス薬物；機体の免疫機能を高める免疫調節剤；臨床症状に対応する咳止め、痛み抑え、熱下げ、消炎などへの治療薬物；継発感染を防止する抗感染薬物；ウィルス感染を予防するワクチンおよびウィルスの伝播を遮断する消毒薬物などがある。

国外において、ウィルス性疾患治療用の新規薬物の開発は、主に抗ウィルス薬物の開発に集中されており、現在、抗インフルエンザウィルス薬としては、アマンタジン類薬物、インフルエンザウィルスノイラミニダーゼ抑制剤、インフルエンザウィルスレセプター遮断薬と抗インフルエンザウィルスアンチセンスオリゴヌクレオチドなどがあり、臨床中、主にアマンタジン類薬物とインフルエンザウィルスノイラミニダーゼ抑制剤が使用される。また、肝炎ウィルスの感染は治療学の難題であり、肝炎ウィルスのＢ型（ＨＢＶ）、Ｃ型（ＨＣＶ）とＤ型（ＨＤＶ）が急性感染した後、８０％以上が慢性へ変性し、その中、２０％が持続的に感染して肝硬変になり、その中の１％〜５％が肝臓癌になる可能性がある。世界保健機関（ＷＨＯ）は、すでに肝炎を世界の第９の死因と認定している。中国はウィルス肝炎の高発生地域であって、１．２億の人々がＢ型肝炎ウィルスのキャリアであり、ウィルス肝炎による直接な経済損害は、およそ３００億〜５００億人民元である。そのため、抗ウィルス薬物の研究と開発は国内外の医薬学者の重要な課題である。

８０年代に実験されていたビダラビン、燐酸化ビダラビン、アシクロビル、ジドブジンは、治療効果が低い上、毒性反応が大きいため、Ｂ型肝炎の治療にはすでに使用しない。近年、各大手企業は、培養したヒト腫瘍細胞株、肝炎ウィルス遺伝子導入細胞株或い遺伝子転換細胞株と遺伝子転換マウスの肝炎動物モデルを利用して、抗Ｂ型とＣ型肝炎ウィルス薬物のスクリーニングを行い、数多くのヌクレオチド類薬物、例えばラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ロブカビル（Ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、ＦＴＣ（２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１、３−オキサチオラン ）、ＦＭＡＵ（フルオロ−メチル−アラビノフラノシルウリジ）、ＦＤＤＣ（ジデオキシペントフラノシルフルオロシトシン）、ＢＭＳ ２００４７５（エンテカビル水和物）などを開発して、ＨＢＶに対する顕著な抑制作用を得ている。１９９８〜２００２年に、海外の研究者らは３０種類以上の薬物に対して、臨床前の実験を行った。近頃にＩＩ〜ＩＩＩ段階の臨床試験に入た薬物は２１種であり、これらの実験薬物中に、抗Ｂ型肝炎ウィルスの実験に用いる薬物の多数がＨＩＶの逆転写酵素阻害剤と抗ヘルペスウィルスのＤＮＡ ポリメラーゼ阻害剤に由来しており、その中、Ｅｎｔｉｃａｖｉｒは２００５年にすでに市販されている。抗Ｃ型肝炎ウィルスの実験に用いられた薬物の多数が広域（Ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）型抗ウィルス薬、あるいはＲＮＡウィルス抑制剤および抗ウィルス活性を有する免疫調節剤から由来している。

現在すでに許可を得ている抗ウィルス薬物は、ほとんどがヌクレオチド類化合物であり、臨床応用の過程において、主に以下のような欠点を有することが発見された：１）細胞の毒性；２）長期の薬品使用により耐薬物性ウィルス変異株が発生するため、構造的関連のない異なる薬物による対抗を必要とされる。従って、非ヌクレオチド系抗ウィルス薬物の開発は、ますます注目を集めている。

本発明は、抗ウィルス剤として、新規な複素環非ヌクレオシド系化合物を設計及び合成することによって、抗ウィルス薬物研究における先導化合物或いは抗ウィルス薬物の新しい道を提示することを目的としている。

また、本発明は、複素環非ヌクレオシド系化合物の調製方法を提供することを目的としている。

また、本発明は、活性成分として本発明に係る複素環非ヌクレオシド系化合物を含む医薬組成物を提供することを目的としている。

更に、本発明は、複素環非ヌクレオシド系化合物の、ウィルス性疾患治療用薬物の製造における用途を提供することを目的としている。

本発明に係る参考形態の複素環非ヌクレオシド系化合物は、下記の構造式に示される構造を有しており、

その中、Ｘ_１がＮＲ_４、Ｏ、若しくはＳであり；
Ｒ_１がピリジン基、置換されたピリジン基、フェニル基、置換されたフェニル基、複素五員環基、置換された複素五員環基若しくは縮合複素環基であり、その中、上記複素五員環基とは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を含む複素五員環基であり、上記縮合複素環基とは、キノリル基若しくはインドール基であり；
Ｒ_２とＲ_３がそれぞれ独立に、Ｈ；ハロゲン原子；ニトロ基；Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、オキシル基、若しくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基に置換されたＣ_１−Ｃ_２５アルキル基；ヒドロキシ基；アミノ基；Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基；Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基；Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、若しくはオキシル基に置換されたＣ_３−Ｃ_９シクロアルキル基；アリール基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、若しくはオキシル基に置換されたアリール基；ベンジル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、若しくはオキシル基に置換されたベンジル基；Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、オキシル基、若しくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基に置換されたＣ_２−Ｃ_２５アルケニル基；Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、若しくはオキシル基に置換されたＣ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基；

その中、Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基、ベンジル基、置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシルアルキル基、置換または非置換の複素環基メチレン基、その中、ベンジル基の置換基がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミド基、ニトリル基、カルボキシ基、若しくはＣ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル基；及びカルバモイル基またはウレイレン基から選んだ１種であり：；
Ｒ_４がＨ、アリール基、置換されたアリール基、ベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１３アルキル基、置換されたＣ_１−Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基若しくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、その中、上記アリール基若しくはＣ_１−Ｃ_１３アルキル基の置換基がハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基若しくはヒドロキシ基である。ここで、例えば「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基」とは、炭素数が１から１０のアルキル基をいう。以下同様である。

本発明の好ましい一参考実施形態において：
上記Ｘ_１がＮＲ_４；Ｒ_４が水素原子若しくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり；
上記Ｒ_１が、ピリジン基、置換されたピリジン基、チアゾール基、置換されたチアゾール基、キノリル基若しくはインドール基であることが好ましく、その中、上記置換されたピリジン基と置換されたチアゾール基の置換基が、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基、とＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基アミノ基の中から選んだ１個若しくは２個である。また、Ｒ_１が、２−ピリジン基、２−チアゾール基、２−キノリル基、若しくは２−インドール基であることがさらに好ましい。

上記Ｒ_２が、好ましくはＣ_１−Ｃ_８の直鎖または枝分かれ鎖のアルキル基、若しくはＣ_３−Ｃ_８のシクロアルキル基であり、さらに好ましくはＣ_１−Ｃ_６の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、若しくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基若しくはシクロヘキシル基が挙げられ、より好ましくはイソブチル基若しくはシクロヘキシル基であり；
上記Ｒ_３が、

であり、その中Ｒ’とＲ”が、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基、ベンジル基、ハロゲン化ベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキル基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルコキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキルアミド基に置換されたベンジル基、ニトリル基置に換されたベンジル基、カルボキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルコキシカルボニル基に置換されたベンジル基、置換または非置換の複素環基メチレン基；より好ましくは、Ｒ_３が、

であり、その中、Ｒ’がＣ_１−Ｃ_６直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基であって、好ましくはＣ_１−Ｃ_４の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、より好ましくはエチル基である。

このような実施形態において、本発明の代表的な化合物は、以下の具体的な化合物の一つである。

本発明のもう一つの好ましい実施形態において：
上記Ｘ_１がＯであり；
上記Ｒ_１が好ましくは、ピリジン基、置換されたピリジン基、キノリル基若しくはインドール基であり、その中、上記置換されたピリジン基が好ましくは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基とＣ_１−Ｃ_４のアルコキシカルボニルアミノ基の中から選んだ１個または２個の置換基に置換されたピリジン基であり；Ｒ_１がさらに好ましくは、２−ピリジン基、２−キノリル基、若しくは２−インドール基であり；
上記Ｒ_２が好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、若しくはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、若しくはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基若しくはシクロヘキシル基が挙げられ、より好ましくは、イソブチル基であり；
上記Ｒ_３が、

であり、その中、Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基、ベンジル基、ハロゲン化ベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキル基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキルアミド基に置換されたベンジル基、ニトリル基に置換されたベンジル基、カルボキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル基に置換されたベンジル基、置換または非置換の複素環基メチレン基；Ｒ_３がより好ましくは、

であり、その中、Ｒ’がＣ_１−Ｃ_６の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、より好ましくはエチル基である。

このような実施形態において、本発明の代表的な化合物は、以下の具体的な化合物の一つである。

本発明のもう一つの好ましい参考実施形態において：
上記Ｘ_１がＳであり；
上記Ｒ_１が好ましくは、ピリジン基、置換されたピリジン基、フェニル基、置換されたフェニル基、チアゾール基、置換されたチアゾール基、キノリル基若しくはインドール基であり；その中、上記置換されたピリジン基、置換されたフェニル基と置換されたチアゾール基は、ピリジン基、フェニル基とチアゾール基がそれぞれヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、フェニル基、ベンジル基とＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基アミノ基の中から選んだ１個若しくは２個の置換基に置換されてなる。Ｒ_１がより好ましくは：ピリジン基；ヒドロキシ基に置換されたピリジン基；フェニル基；ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、フェニル基とＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルアミノ基の中の１個または２個の置換基に置換されたフェニル基；２−チアゾール基；ハロゲン原子、フェニル基若しくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基に置換された２−チアゾール基；２−キノリル基若しくは２−インドール基である。

より好ましくは、上記複素環非ヌクレオシド系化合物が、下記の構造式Ｉに示された構造を有し、

・・・Ｉ
その中、Ｒ_５とＲ_６がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基若しくはフェニル基であり；
上記Ｒ_２が好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基若しくはベンジル基であり、より好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基若しくはベンジル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基若しくはシクロヘキシル基が挙げられ、より好ましいくは、イソブチル基、ｎ−ブチル基若しくはベンジル基であり；
上記Ｒ_３が好ましくは水素原子；Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシルアルキル基；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基に置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基に置換されたＣ_２−Ｃ_４アルケニル基；

であって、その中、Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基、ベンジル基、ハロゲン化ベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミド基に置換されたベンジル基、ニトリル基に置換されたベンジル基、カルボキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル基に置換されたベンジル基、置換または非置換の複素環基メチレン基、から選んだ一つの基である。

より好ましくは、上記Ｒ_３が水素原子；Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシルアルキル基；エトキシカルボニルエチレン基；エトキシカルボニルビニル基；
、
その中、Ｒ’が直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキル基；
、
その中、Ｒ’が水素原子若しくはＣ_１−Ｃ_４直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基；
、
その中、Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立に、水素原子、直鎖若しくは枝分かれ鎖のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、フェニル基、ベンジル基、フルオロ化ベンジル基若しくは４−［２−（２−チアゾール）−５−イソブチル−チアゾール］メチレン基、から選んだ一つの基である。

このような実施形態において、本発明の代表的な化合物は、以下のような化合物の一つである。

本発明に係る複素環非ヌクレオシド系化合物は、以下の方法で調製できる。

Ｘ_１がＮＲ_４であって、その中、Ｒ_４がＨである本発明の化合物（化合物４ｉ）に関しては、下記の化学反応式に基づいて調製することができる。

その中、
Ｒ_１がピリジン基、置換されたピリジン基、フェニル基、置換されたフェニル基、複素五員環基、置換された複素五員環基、キノリル基若しくはインドール基であり、その中上記複素五員環基がＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１個または２個のヘテロ原子を含む複素五員環基である；
Ｒ_２が、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、オキシル基若しくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基に置換されたＣ_１−Ｃ_２５アルキル基；Ｃ_３−Ｃ_９シクロアルキル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基若しくはオキシル基に置換されたＣ_３−Ｃ_９シクロアルキル基；アリール基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基若しくはオキシル基に置換されたアリール基；ベンジル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基若しくはオキシル基に置換されたベンジル基；Ｃ_２−Ｃ_２５アルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基、オキシル基若しくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基に置換されたＣ_２−Ｃ_２５アルケニル基；Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基；ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルコキシ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミノ基、Ｃ_３−Ｃ_２５シクロアルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキルアミド基、ヒドロキシ基若しくはオキシル基に置換されたＣ_３−Ｃ_２５シクロアルケニル基から選んだ１種であり；
Ｒ_３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基若しくは

であり、その中、Ｒ’がＣ_１−Ｃ_２５アルキル基などであり；
その中、化合物１は市販されており、例えば、国薬集団化学試剤有限公司、Ａｌｄｒｉｃｈ公司等から購入できる。化合物２は文献Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７３； ３８； ３５７１を参照して合成することができる。

１−（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）とモレキュウ・シーブの存在条件で、溶媒としてのＤＭＡ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン中に、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン若しくはジエチルプロピルエチルアミンなどのアルカリ性条件下、化合物１と化合物２を反応させ中間体である化合物３を生成する。

化合物３は、酢酸アンモニウムと酢酸ナトリウムの混合物中に１２０〜１４０℃まで加熱させて反応し、閉環されて化合物４ｉを生成する。

Ｘ_１がＳである本発明の化合物（化合物４ｉｉ）に関しては、以下の化学反応式により調製できる。

その中、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬は［２、４−ビス（４−メトキシフェニル）−１、３−ジチア−２、４−ジホスフェタン−ジチア−２、４−ジスルフィドであり、市販のものを用いた。上記のように得た化合物３は、テトラヒドロフラン溶媒へＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬を添加して加熱により逆流反応を行うことによって、化合物４ｉｉを生成する。

Ｘ_１がＯである本発明の化合物（化合物４ｉｉｉ） に関しては、以下の化学反応式により調製できる。

上記のように得た化合物３は、オキシ塩化リン溶液中で１００〜１３０℃まで加熱させて反応して化合物４ｉｉｉを生成する。

その中、Ｒ_３がＣＯ_２Ｅｔである化合物４は、下記の化学反応式による反応で、化合物５を生成できる。

化合物４は、４ｉ、４ｉｉ若しくは４ｉｉｉであってもよい。

化合物４が加水分解して化合物５を得る反応は、水酸化リチウム化合物、水酸化ナトリウムなどのアルカリ性条件下、若しくは塩酸、硫酸などの酸性条件下で反応してもよい。反応条件は、室温若しくは１００℃まで加熱してもよい。

式５の化合物は、下記の化学反応式によって化合物６を生成できる。

その中、Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、アリール基、ベンジル基、置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシルアルキル基、置換または非置換の複素環基メチレン基であり、その中、ベンジル基の置換基がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルアミド基、ニトリル基、カルボキシ基若しくはＣ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル基であってもよく；ＸがＯ若しくはＮＨである。

化合物５在オキサリルクロリド若しくは塩化チオニルなどが存在の条件下で、クロリドを生成し、クロリドが異なるアルコール、異なる置換されたアミド若しくはアンモニア・水混合媒体などと反応して化合物６を生成する。反応溶媒としては、ジクロロメタン、酢酸エチル、水若しくはその混合物などを用いることができる。反応は、アルカリ性条件下に行われ、アルカリ性試薬として炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは重炭酸ナトリウムなどの無機アルカリ、若しくはピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、クロロぎ酸イソブチル、トリエチルアミン、ジエチルプロピルエチルアミド等の有機アルカリを用いることができる。

また、化合物４は、下記の化学反応式によって化合物７を生成することができる。

その中、化合物４は、無水テトラヒドロフランあるいは無水エーテルなどの有機溶媒へ、水素化アルミニウムリチウムを添加して、−２０℃〜２５℃の反応温度下で反応させ化合物７を生成する。

また、化合物７は、下記化学反応式によって化合物８を生成できる。

その中、ＩＢＸは２−ヨード安息香酸であり、Ａｌｄｒｉｃｈ会社から購入した。グリニャール試薬は、Ｃ_１−Ｃ_２５アルキル基あるいはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基のグリニャール試薬であり、つまりＲはＣ_１−Ｃ_２５アルキル基あるいはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基である。化合物７は、酸化して中間体である化合物８を生成し、化合物８は溶媒の無水エーテルあるい無水テトラヒドロフランにグリニャール試薬を添加することによって、反応して化合物９を生成する。化合物８も化合物４を代わって反応することができる。

また、化合物９は、下記化学反応式によって化合物１０を生成することができる。

化合物９が酸化して化合物１０を生成する。酸化条件としては、アセトン溶液において活性ＭｎＯ_２で酸化する条件、あるいはトルエンとＤＭＳＯの混合溶液においてＩＢＸで酸化する条件が挙げられる。

また、下記の化学反応式によって、化合物１９を調製することができる。

その中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の定義は上記と同一であり、Ｘがハロゲン族元素である。化合物１３の合成方法については、文献（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ． １９８２、 １５９−１６４；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ． Ｃｈｅｍ． １９９１、 ２８、 １００３）を参考することができる。化合物１２は、無水テトラヒドロフランあるいは無水エーテルなどの有機溶媒に、ブチルリチウムを添加して、０．５〜２時間反応し、反応終了後に無水塩化亜鉛を添加することによって、亜鉛試薬を得る。または、化合物１２は、無水テトラヒドロフランあるいは無水エーテルなどの有機溶媒へ、活性化亜鉛の粉末を添加し、加熱して逆流反応を行うことによって、亜鉛試薬を生成する。さらに、化合物１３を添加して、パラジウムを触媒とし（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、または酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンの混合物）、ベンゼン或いはトルエンなどを溶媒として、８〜２４時間反応させて化合物１９を得る。

また、下記の化学反応式によって化合物１４と化合物１５を調製できる。

その中、ＲがＣ_１−Ｃ_２５アルキル基、フェニル基若しくは

であり、その中、Ｒ’がＣ_１−Ｃ_２５アルキル基などである。化合物２０は市販のものを用いることができ、例えば、国役集団化学試剤有限公司、Ａｌｄｒｉｃｈ公司などから購入したものが挙げられる。化合物８と化合物２０は、無水テトラヒドロフラン溶液にＮａＨを添加して反応され、化合物１４を生成し、化合物１４へ水素添加して化合物１５を得る。

また、下記の化学反応式によって化合物１６を調製できる。

その中、化合物１７は、つまり化合物４においてＲ_１が２−チアゾール基であり；Ｒ_２、Ｒ_３の定義は上記と同一であり；ＲはＣ_１−Ｃ_２５アルキル基あるいはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基である。化合物１７は、ジクロロメチルの溶液に液体ブロムを添加して、２４時間反応行うことにより化合物１８を形成し、化合物１８がＤＭＡあるいはＤＭＦを溶媒として、亜鉛試薬と触媒であるニッケルを添加し、室温で反応することによって、化合物１６を生成した。

また、下記化学反応式によって化合物１９を調製できる。

その中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３の定義は上記と同一である。ボラン試薬として市販のものを用いることができ、例えば、国薬集団化学試剤有限公司、Ａｌｄｒｉｃｈ公司などから購入したものが挙げられる。化合物１３の合成方法については、文献（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ． １９８２、 １５９−１６４；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ． Ｃｈｅｍ． １９９１、 ２８、 １００３）を参考することができる。ボラン試薬と化合物１３は、メタノール若しくはエタノールの溶媒へ触媒であるパラジウム、水、と炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムを添加してアルカリ性にし、１２時間反応させて化合物１９を得た。

また、下記の化学反応式によって化合物２１を調製できる。

その中、Ｒ_４がアリール基、置換されたアリール基、フェニル基、Ｃ_１−Ｃ_１３アルキル基、置換されたＣ_１−Ｃ_１３アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基あるいはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基であり、その中、上記アリール基あるいはＣ_１−Ｃ_１３アルキル基の置換基が、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基あるいはヒドロキシ基であってもよく；Ｘはハロゲン原子である。

化合物４ｉは、室温で、無水テトラヒドロフラン溶液へＮａＨを添加して、１時間反応後にハロゲン化物を添加して、１２時間反応させて化合物２１を得る。

通常、ＴＬＣで反応進行状況を分析して、反応が終わった後、通常は氷水で反応を終了させ、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルなどで抽出し、５％塩酸、水、飽和食塩水で順次に洗浄し、乾燥、低温減圧して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより最終産物を得て、得られた産物をＮＭＲ、質量スペクトルなどの方法で検定した。

さらに、本発明は抗ウィルス医薬組成物を提供する。当該組成物は、活性成分として、本発明に係る上記複素環非ヌクレオシド系化合物中の１種あるいは多種を含み、さらに、一般の医薬用添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、抗酸化剤、甘味剤、コーティング剤などを含んでもよい。

本発明は、新規な複素環非ヌクレオシド系抗ウィルス剤を設計及び合成した。当該化合物は、インフルエンザウィルスの複製、Ｂ型肝炎ウィルスのＤＮＡ複製、Ｂ型肝炎ウィルスのｓ抗原とｅ抗原の合成を効果的に抑制でき、ウィルス性疾患の治療用薬物の製造に用いることが可能であり、さらに、従来のヌクレオチド系薬物に存在する細胞の毒性と長期の薬品使用により耐薬物性ウィルス変異株が発生するため、構造的関連のない異なる薬物による対抗を必要とするという欠点を克服できる。本発明の化合物は、比較的簡単な構造を有し、簡単に調製できる。

カモＢ型肝炎ウィルスを感染させたカモの体内へ内服（灌胃投与）によって薬物投与後の、治療グループとウィルス感染対照グループにおけるカモ血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡレベルに対する阻害率を比較したグラフである。

以下、本発明に対して、具体的な実施例を挙げて詳しい説明を行う。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

調製の実施例：
以下の調製例において、ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ 製造Ｍｅｒｃｕｒｙ−Ｖｘ ３００Ｍ型機器により測定した。ＮＭＲ校正：δＨ／Ｃ ７．２６／７７．０ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ_３）；試薬は主に上海化学試剤公司から提供され、製品の精製には、主にカラムクロマトグラフィーを用いた。シリカゲル（２００−３００目）、カラムクロマトグラフィーに使用したシリカゲルのタイプは「ＺＬＸ−ＩＩ」で、青島海洋化工工場子工場の製品である。

調製実施例１：

化合物１．１（３．３ｍｍｏｌ）、化合物２．１（３ｍｍｏｌ）、 １−（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）（３．３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３ｍｍｏｌ）とモレキュウ・シーブを混合させ、氷浴（０℃）条件で冷却し、そのあと、順次にＤＭＦ（５ｍＬ）、ピリジン（４．５ｍｍｏｌ）を添加して、ＴＬＣで追跡して反応の完成程度を分析した。反応が終わった後水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出させ、濃縮により溶媒を完全に除去し、石油エーテル／酢酸エチル（体積比 ５：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物３．１を得た。その後、化合物３．１（０．６ｍｍｏｌ）を酢酸アンモニウム（ＮＨ_４ＯＡｃ）（１５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（３０ｍｍｏｌ）と混合させ、１３０℃まで加熱し、ＴＬＣで追跡して反応完成の程度を測定した。そのあと、室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出させ、濃縮して溶媒を完全に除去し、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が１：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物４ｉ．１を得た。

調製実施例１と同様な方法を使って以下の化合物を合成したが、下の表に示された置換されたカルボン酸（化合物１）でピリジン−２−カルボン酸を代え、異なる化合物２で化合物２．１を代えた。

調製実施例２：

化合物３．１（０．６ｍｍｏｌ）とＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（０．９ｍｍｏｌ）とを混合させた後、ＴＨＦ（５ｍＬ） を添加し、加熱逆流させ、ＴＬＣ追跡で反応完成の程度を分析し、そのあと室温まで冷却させ、反応液を濃縮して溶媒を完全に除去させ、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が３：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物４ｉｉ．１を得た。

調製実施例１と同様な方法を使って以下の化合物を合成したが、下の表に示された置換されたカルボン酸（化合物１）でピリジン−２−カルボン酸を代え、化合物２で化合物２．１を代えることによって化合物３を得て、その後、調製実施例２と同様な方法で下記の目標化合物を合成した。

同様な方法を使って以下の化合物を合成した。

調製実施例３：

化合物３．１（０．６ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）を混合させ、８０℃まで加熱して、ＴＬＣ追跡で反応完成の程度を分析して、その後反応液を０℃の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の溶液に入れ、ＰＯＣｌ_３を除いた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出させ、濃縮せて溶媒を除去し、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が４：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物４ｉｉｉ．１を得た。

調製実施例１と同様な方法を使って以下の化合物を合成したが、下の表に示された置換されたカルボン酸（化合物１）でピリジン−２−カルボン酸を代え、化合物２で化合物２．１を代えることによって化合物３を得て、その後、調製実施例３と同様な方法で下記の目標化合物を合成した。

調製実施例４：

化合物４．１（０．５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（２ｍｍｏｌ）を混合させてからＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒を添加し、室温で反応させた。ＴＬＣ追跡、反応終わった後、溶媒を濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１０ｍＬ）で酸性化させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出、濃縮による溶媒除去を行って化合物５．１を得た。

同様な方法を使って以下の化合物を合成した。

調製実施例５：

化合物５．１（０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させて、オキサリルクロリド（０．６ｍｍｏｌ）を添加して室温で撹拌ながら一晩放置し、乾燥後に、酢酸エチルと水（１０ｍＬ：１０ｍＬ）を添加し、重炭酸ナトリウム（１．０ｍｍｏｌ）、とフルオロベンジルアミン（０．６ｍｍｏｌ）を添加して室温で数時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出させ、有機相を１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）で２回洗浄、飽和食塩水で１回洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、有機相を濃縮させる。混合物を石油エーテル／酢酸エチル（体積比が４：１）でクロマトグラフィーにより精製して生成物６．１を得た。

調製実施例５と同様な方法を使って以下の化合物を合成したが、下の表に示された異なる置換されたアミド若しくはアルコールでフルオロベンジルアミンを代えた。

調製実施例６：

化合物４．１（０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）（０．６ｍｍｏｌ）を添加して氷浴で反応させ、ＴＬＣで反応終了を確認してから水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出させ、濃縮により溶媒を除き、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が４：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物７．１を得た。

調製実施例７：

化合物７．１（１ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（１．２５ｍｍｏｌ）を混合させてから、トルエンとＤＭＳＯ（２ｍＬ：１ｍＬ）の混合溶媒を添加して、５０℃で反応させた。ＴＬＣで反応終了を確認し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出させ、濃縮により溶媒を除いて化合物８．１を得た。化合物８．１を無水エーテル（１０ｍＬ）に溶解させ、メチル基グリニャール試薬（１．２ｍｍｏｌ）を添加して室温で反応させ、ＴＬＣで反応終了を確認してから、水（２５ｍＬ）で希釈させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、濃縮により溶媒を除去し、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が２：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物９．１を得た。

調製実施例７と同様な方法を使って以下の化合物Ｃ２８２−２を合成する際、エチル基グリニャール試薬でメチル基グリニャール試薬を代えた。

調製実施例８：

化合物９．１（０．５ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（０．６ｍｍｏｌ）を混合させてから、トルエンとＤＭＳＯ（２ｍＬ：１ｍＬ）の混合溶媒を添加して５０℃で反応させた。ＴＬＣで反応終了を確認してから、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出させ、濃縮により溶媒を除いて化合物１０．１を得た。同様な方法を用いて、化合物Ｃ２８２−２からも以下の化合物Ｃ２８０−４を合成できる。

調製実施例９：

化合物１２．１（１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解させて、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．０５ｍｍｏｌ）を徐々に滴入させ、反応してから半時間後に無水塩化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）を添加して室温で半時間撹拌した後、化合物１３．１（１．０ｍｍｏｌ）と触媒（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、さらにベンゼン溶媒（１０ｍＬ）を添加して８０℃で１２時間反応させた。ＴＬＣで反応終了を確認した後、濃縮により溶媒を除いて、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出して、濃縮により溶媒を除いてから、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が４：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物１１．１を得た。

調製実施例１０：

化合物２０．１（１．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、０℃でＮａＨ（１．０５ｍｍｏｌ）を添加して半時間反応させて後、化合物８．１（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１２時間撹拌しながら反応させた。ＴＬＣで反応終了を確認して、濃縮により溶媒を完全に除き、水（２５ｍＬ）で希釈させてから酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、濃縮により溶媒を完全に除いた後、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が４：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物１４．１を得た。化合物１４．１をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃを添加して加水素反応を行い、室温で一晩反応させてから、抽出とろ過により化合物１５．１を得た。

調製実施例１１：

化合物１７．１（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、液体ブロム（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させてから、ＴＬＣで反応終了を確認し、濃縮により溶媒を完全に除去し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出させた後、石油エーテル／酢酸エチル（体積比が４：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物１８．１を得た。ヨードメタン（１．２ｍｍｏｌ）と活性化亜鉛粉（１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＡに反応させて亜鉛試薬（１．２ｍｍｏｌ）を得て、化合物１８．１、触媒（１０％）を添加して、室温で３時間反応させた後、水（２５ｍＬ）で希釈、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出させ、溶媒を完全に濃縮除去して粗製品を得て石油エーテル／酢酸エチル（体積比４：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物１６．１を得た。

調製実施例１２：

トキシベンゼンボラン試薬（１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中へ溶解させ、水（２ｍＬ）、炭酸カリウム（３．０ｍｍｏｌ）、化合物２１．１（１．０ｍｍｏｌ）、と触媒（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間反応させた。反応終了をＴＬＣで確認して濃縮により溶媒を完全に除去させ、水（２５ｍＬ）希釈、酢酸エチル（２５ｍＬ）抽出させて、濃縮により溶媒を完全に除去した後、石油エーテル／酢酸エチル（体積比５：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物１９．１を得た。

調製実施例１３：

化合物４ｉ．１（１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨ（１．２ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間反応させた後、さらにヨードメタン（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間反応させた。ＴＬＣで反応終了を確認して濃縮により溶媒を完全に除去させ、５％塩酸で酸性化の後、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出させて、濃縮により溶媒を完全に除去した後、石油エーテル／酢酸エチル（体積比５：１）でカラムクロマトグラフィー分離して化合物２１．１を得た。

試験例：
試験例１：抗Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）活性測定試験
１．試験目的：
本発明で合成した化合物における抗Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）活性のスクリーニング。当該実験は、ウィルス−細胞レベルの実験において、化合物の細胞毒性の検出・測定と、Ｂ型肝炎ウィルスの表面と核心抗原の分泌、およびウィルスの核酸（ＤＮＡ）複製に対する影響と作用の検出・測定を含む。

２．試験原理：
Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）の遺伝子組み換え型ヒト肝癌細胞であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞株は、培養の際Ｂ型肝炎ウィルス粒子（抗原とＤＮＡを含む）を培養上清中へ分泌する。

抗ウィルス薬物を作用させて、細胞が培養上清中へ分泌したＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びウィルスＤＮＡの含量を検出・測定し、薬物添加なしの対照グループにおける含量と参照することによって試料薬物の抗ウィルス活性作用を検査できる共に、試料薬物の細胞毒性作用を観測できる。ＭＴＴ法を用いて試料薬物による５０％細胞死亡数値濃度（ＣＣ_５０）を測定した。ＥＬＩＳＡ方法を用いて、試料薬物がＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇの分泌を抑制を測定し、蛍光定量ＰＣＲ法を用いて試料薬物の５０％のウィルスＤＮＡ複製阻害濃度数値（ＩＣ_５０）を測定した。

３．実験試料：
試料薬物を一時的に実験に必要な濃度（１ｍＭ）に調製して、試料薬物毎に対して７種類の希釈濃度の試験を行い、且つ、ラミブジン等の抗ウィルス薬物を試験のよう性対照薬とし、毎回の試験反応の正常かどうかを検査した。

４．実験方法：
ａ）実験方法及び培養上清の収集：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６穴プレート中に接種し、翌日に試料薬物を添加させ、定期的に培養液及び同濃度の試料薬物を取り換えた。八日目に培養上清を収集して測定に準備した。９６穴プレート中の細胞へＭＴＴを添加し、４時間後にＭＴＴ溶解液を添加して一晩反応させ、翌日にマイクロプレートリーダーでＯＤ_５７０を測定した。ＯＤ値を基づいて、試料薬物のＨｅｐＧ２．２．１５細胞に対する毒性作用と細胞成長に対する影響の状况、および半数細胞死亡に必要な濃度（ＣＣ_５０）を計算した。

ｂ）培養上清中のＨＢｓＡｇとＨＢｅＡｇ含量の測定（ＥＬＩＳＡ法）：
ＨＢｓＡｇとＨｂｅＡｇは、試薬キット（華美生物工程公司より購入）で測定を行った。コートした線型プレートに試料を添加し、さらに同量の酵素結合物を添加して、３７℃で１時間反応させた後、プレートの洗浄を５回繰り返した。顕色剤ＡとＢを添加してから１５分間後に反応を停止させ、ＯＤ_{４５０／６３０}を測定して、そのＯＤ値により試料のＨＢＶ抗原半数阻害率（ＩＣ_５０）を計算した。

ｃ）蛍光定量ＰＣＲ法による培養上清のＨＢＶ−ＤＮＡ含有量の測定：
適量の培養上清を取って、同体積のウィルス分離液に添加し、均一に混合した後沸騰させ、室温で１００００ｒｐｍ、５分間遠心分離し、適量の上清を取りＰＣＲの増幅に用い、同時にＨＢＶ−ＤＮＡ標準試料５個を設けて、標準グラフを作った。そして、測定により得られたウィルスＤＮＡ複製値により、各本発明の各化合物の濃度におけるＨＢＶ−ＤＮＡ複製に対する阻害率（抑制率）を算出し、更に化合物の半数阻害率（半数抑制率）の計算を行って、その（ＩＣ_５０）を算出した。ＩＣ_５０値計算が不可能な試料に対して、ＩＣ_Ｘで表示し、そして相応の濃度を提供した。

実験用ＰＣＲプライマー：
Ｐ１： ５’ＡＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＴＣＡＴＣＴＴ３’
Ｐ２： ５’ ＡＣＡＧＴＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＴＡＣＧＡＡ３’．

試験用ＰＣＲプローブ：
５’ＴＧＧＣＴＡＧＴＴＴＡＣＴＡＧＴＧＣＣＡＴＴＴＴＧ３’

５．実験の結果：

注：
ＣＣ_５０は、本発明の化合物のＨｅｐＧ２．２．１５細胞の成長に対する影響であり、５０％死亡濃度を示す。

ＩＣ_５０は、本発明の化合物の、抗原あるいはＤＮＡ複製に対する抑制が半数の５０％になる時の濃度。

ＳＩは本発明の化合物の生物活性選択係数、ＳＩ値＞２は有効であり、大きいほど良い。

ＮＡは、明らかな生物活性がないあるいは計算できないことを示す。ＮＴは測定を行っていないことを示す。ＮＣは結果がないことを示す。

測定結果から、該類化合物の多くは、細胞レベルにおいてすべてがＨＢＶとＤＮＡ複製に対する良好な阻害活性を有することを分かる。その中、１９個の化合物のＩＣ_５０値が１μＭより低く、さらに、その中、８個の化合物のＩＣ_５０値が０．１μＭよりも低かった。

試験例２：抗Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）の動物レベルの活性測定試験
１．薬物：
実験前に、０．３％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを用いて、試料薬物を実験に必要な濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）に調製した。バッチＮｏ．：００７０１０１０
よう性薬物ラミブジン Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｐｌｃ社の製品、用生理食塩水で調製。バッチＮｏ．：００５１１００１１

２．ウィルス：
カモＢ型肝炎ウィルスＤＮＡ（ＤＨＢＶ−ＤＮＡ）強よう性血清、上海カルガモ（Ｓｐｏｔｂｉｌｌ Ｄｕｃｋ）から採取、−７０℃で保存。

３．動物：
１日周齢の北京鴨、「北京前進種鴨動物飼養場」から購入。

４．試薬：
α−３２ Ｐ−ｄＣＴＰ 「北京福瑞生物技術工程公司」から購入、ニックトランスレーションキットはプロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏ．）から購入、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−５０、 Ｆｉｃｏｌｌ ＰＶＰはスウェーデンのＰｈａｒｍａｃｉａ社から購入、ＳＤＳは西ドイツのＭｅｒｃｋ社の製品、魚精子ＤＮＡ（Ｆｉｓｈ Ｓｐｅｒｍ ＤＮＡ）と牛血清タンパクは、中国科学院生物物理所の製品、ニトロセルロース膜は０．４５ｎｍのＡｍｅｒｓｈａｍ社の製品である。

５．実験方法：
ａ）カモＢ型肝炎ウィルスの感染：
１日周齢の北京鴨へ、腿脛静脈注射により上海カルガモ（Ｓｐｏｔｂｉｌｌ Ｄｕｃｋ）ＤＨＢＶ−ＤＮＡよう性カモ血清を毎羽当たり０．２ｍｌ注射して、感染後の７日目に取血し、血清を分離させて、−７０℃で保存し分析に準備する。

ｂ）薬物治療試験：
ＤＨＢＶ感染を行ったカモの雛を７日目後に無作為にグループ分けて薬物治療試験を行った。グループ毎に６羽にして、薬物投与グループ（Ｗ２８Ｄ、Ｗ２８Ｆ、Ｗ２８Ｍ、Ｃ３７）それぞれに１個ドーセージグループ当たり５０ｍｇ／ｋｇを設け、１日２回で１０日間経口（灌胃）投与により薬物を投与（Ｂｉｄ×１０）した。ウィルス対照グループ（ＤＨＢＶ）を設けて生理食塩水で薬物を取り替えた。よう性薬用ラミブジンを経口（灌胃）投与により５０ｍｇ／ｋｇ薬物投与を１日２回で１０日間行った。感染後の７日目、即ち薬投与前（Ｔ０）、薬投与５日目（Ｔ５）、薬投与１０日目（Ｔ１０）と投与停止後の３日目（Ｐ３）に、カモの腿脛から静脈取血して血清を分離させてから−７０℃で保存しておいた。

ｃ）測定方法：
上記準備しておいたカモの血清を取り、同時にスポットを行い、カモ血清中のＤＨＢＶ−ＤＮＡの状況を測定した。ニックトランスレーションキットの取扱説明書の内容に従って、^３２Ｐ標識ＤＨＢＶ−ＤＮＡプローブ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏ．社より購入）を用いて、カモ血清ドットブロット（ ｄｏｔ−ｂｌｏｔ）を行い、膜のドットをオートラジオグラフィーし、マイクロプレートリーダーでＯＤ値（フィルター：４９０ｎｍ）を測定し、血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡの密度を測定し、ドットブロットの斑点のＯＤ値を基準ＤＨＢＶ−ＤＮＡの状況の値とした。

６．薬効の計算：
ａ）グループ毎のカモにおける異なる時間の血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡ ＯＤ値の平均値（Ｘ±ＳＤ）を計算して、グループ毎のカモの薬投与後の異なる時間（Ｔ５、Ｔ１０）と投薬停止後の３日目（Ｐ３）の血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡ状況と同じグループの薬物投与前の（Ｔ０）ＯＤ値を比較し、対応のあるｔ検定（ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）により、ｔ１、Ｐ１値を計算した。差分の顕著性に対する分析によって薬物のウィルス感染に対する抑制効果を判断した。

ｂ）グループ毎のカモにおける薬投与後の異なる時間（Ｔ５、Ｔ１０）と投薬停止後の３日目（Ｐ３）の血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡに対する阻害％を計算して図を作成し、各グループのカモの血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡの阻害率の状況を比較した。

薬物投与前（Ｔ０）ＯＤ値−薬物投与後（Ｔ５、Ｔ１０、Ｐ３）ＯＤ値：

ｃ）薬物投与治療グループの異なる時間のＤＨＢＶ−ＤＮＡ阻害率をそれぞれウィルス対照グループの同様の時間のＤＨＢＶ−ＤＮＡ阻害率と比較し、スチューデントのｔ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）により、統計学処理を行ってｔ２、Ｐ２値を計算し、差分の顕著性に対する分析によって、薬効を判断した。

７．実験の結果：
図１は、カモＢ型肝炎ウィルスを感染させたカモ体内へ経口（灌胃）薬物投与後、治療グループとウィルス感染対照グループのカモ血清ＤＨＢＶ−ＤＮＡレベルに対する阻害率の比較結果を示している。

４個薬物の５０ｍｇ／ｋｇグループは、経口（灌胃）投与により１日２回、トータル１０日間薬物投与したが、カモの一般状况及び摂食には何らかの変化がなかった。

よう性対照薬ラミブジン５０ｍｇ／ｋｇは、Ｐａｉｒｅｄ及びＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定分析において、すべてがＤＨＢＶ−ＤＮＡに対する阻害効果を示し、実験が成立していることが証明された。薬物投与停止後の３日目に、ＤＨＢＶ−ＤＮＡが元のレベルに戻った。

本実験の条件下で、Ｗ２８Ｆ ５０ｍｇ／ｋｇは、Ｔ５とＴ１０及びＰａｉｒｅｄ及びＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定分析においてＤＨＢＶ−ＤＮＡに対する阻害的効果を示し、且つ統計の意義を持っている。Ｐ３ ＤＨＢＶ−ＤＮＡは戻る現象があったが、もとのレベルまで戻っていなかった。Ｗ２８Ｍ ５０ｍｇ／ｋｇグループは、Ｔ１０とＰ３は対応のあるｔ検定分析において統計の意義を持っているＤＨＢＶ−ＤＮＡに対する阻害的効果を示したが、スチューデントのｔ検定分析において統計の意義を持っている結果を示さなかった。Ｗ２８Ｄ ５０ｍｇ／ｋｇ Ｔ１０は、Ｐａｉｒｅｄ及びＳｔｕｄｅｎｔ のｔ検定分析においてＤＨＢＶ−ＤＮＡに対する阻害的効果を示したが、計の意義を持っていなかった。Ｃ３７ ５０ｍｇ／ｋｇは、各時点のＰａｉｒｅｄ及びＳｔｕｄｅｎｔ のｔ検定分析においてＤＨＢＶ−ＤＮＡに対する阻害的効果を示さなかった。

Claims (8)

1. 複素環非ヌクレオシド系化合物が以下の化合物の一つであることを特徴とする複素環非ヌクレオシド系化合物。
   
2. 下記の構造式に示される構造を有する複素環非ヌクレオシド系化合物であり、
   その中、Ｘ_１がＯであり；
   上記Ｒ _１ が２−ピリジン基、２−キノリル基若しくは２−インドール基であり；
   上記Ｒ _２ がＣ _１ −Ｃ _６ の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基若しくはＣ _３ −Ｃ _６ のシクロアルキル基であり；
   上記Ｒ _３ が
   で、その中Ｒ’はＣ _１ −Ｃ _６ の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基であることを特徴とする複素環非ヌクレオシド系化合物。
3. 前記複素環非ヌクレオシド系化合物が以下の化合物の一つであることを特徴とする請求項２に記載の複素環非ヌクレオシド系化合物。
   
4. 複素環非ヌクレオシド系化合物が、下記の構造式Ｉに示された構造を有し、
   ・・・Ｉ
   その中、Ｒ_５とＲ_６がそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基若しくはフェニル基であり；
   上記Ｒ_２が、Ｃ_１−Ｃ_８の直鎖若しくは枝分かれ鎖のアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_８のシクロアルキル基若しくはベンジル基であり；
   上記Ｒ_３が、水素原子；Ｃ_１−Ｃ_６のヒドロキシルアルキル基；Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシカルボニル基に置換されたＣ_１−Ｃ_４のアルキル基；Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシカルボニル基に置換されたＣ_２−Ｃ_４のアルケニル基；
   であって、その中、Ｒ’とＲ”がそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_２５のアルキル基、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキル基、アリール基、ベンジル基、ハロゲン化ベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキル基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルコキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルキルアミド基に置換されたベンジル基、ニトリル基に置換されたベンジル基、カルボキシ基に置換されたベンジル基、Ｃ_１−Ｃ_１０のアルコキシカルボニル基に置換されたベンジル基、置換または非置換の複素環基メチレン基、から選んだ一つの基であることを特徴とする複素環非ヌクレオシド系化合物。
5. 複素環非ヌクレオシド系化合物が以下の化合物の一つであることを特徴とする複素環非ヌクレオシド系化合物。
   
6. 抗ウィルス医薬組成物であって、当該組成物は、活性成分として請求項１から請求項５のいずれか１項に記載された複素環非ヌクレオシド系化合物中の一種若しくは多種を含み、さらに一般の医薬用添加剤含む抗ウィルス医薬組成物。
7. 請求項１から請求項５のいずれか１項に記載された複素環非ヌクレオシド系化合物を添加したことを特徴とするウィルス性疾病治療薬物。
8. Ｂ型肝炎、インフルエンザ、ヘルペスウィルス症、エイズに適用されることを特徴とする請求項７に記載のウィルス性疾病治療薬物。