JPH01110683A - Ｎ−テトラゾリルチアゾールカルボキシアミド誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野ｌ この発明は、抗アレルギー活性を有するＮ−テトラゾリ
ルチアゾールカルボキシアミド誘導体、その製造法およ
び上記化合物を有効成分とする医薬に関するものである
。

ｒ従来の技術およびその問題、αＪ クロモグリクａジナトリウム、マレイン酸クロルフェニ
ラミン、トラニラスト等を含む種々の化合物が抗アレル
ギー活性を有することが知られており、医薬として使用
されている。しかし、これらは副作用、経口吸収および
効果の点で満足なものではない、したがって、上記の欠
、αをイｊしない抗アレルギー剤の出現が望まれていた
。

Ｅ問題点を解決するための手段］ この発明者等は抗アレルギー剤について研究を重ねた結
果、ある種のＮ−テトラゾリルチアゾールカルボン酸誘
導体が経口投与においてもすぐれた抗アレルギー活性を
示し、副作用が少ないことを見出し、この発明を完成し
たのである。

【発明の概要ｌ この発明は、式 ［式中、 Ａは低級アルキル基、 置換基を有しないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
７リ一ル低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキ
シ、ハロ低級フルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノ
から選ばれた置換基を少なくとも１個有するアリール基
、または 酸素、窒素および硫茸から選ばれたヘテロ原子を少なく
とも１個有する５もしくは６真複素環式基または上記複
素環式基とベンゼン環が縮合してなる縮合複素環式基（
これら２種の複素環式基は置換基を有しないか、または
ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから得られた
置換基を少なくとも１個有する）、Ｒは水素または低級
アルキル基を意味する］またはその塩類を提供するもの
である。

上記化合物は、 （イ）式 １式中、ＡおよびＲは前と同じ意味］ で示されるに換チアゾールカルボン酸またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体と、式で示される７ミ／テ
トラゾールまたはそのアミ７基における反応性誘導体を
反応させて、式（１）の化合物を得るか、または （ロ）式 ［式中、Ａｌ＋は少なくとも１個のニトロ基を有するア
リール基を意味し、Ｒは前記の意味１で示される化合物
を還元して、式 ［式中、Ａａは少なくとも１個のアミノ基を有するアリ
ール基を意味し、Ｒは前記の意味］で示される化合物を
得ることにより製造される。

またこの発明は、式（１）で示される化合物またはその
塩類の少なくとも１種を有効成分とする、アレルギー疾
患処置剤を提供するものである。

［詳細な記８１ （定ｔＡ） この明細書中で用いる用語をさらに詳細に説明すると次
の通りである。

「低級」の語は、特にことわらない限り炭素数１〜６の
基を包含する。

「低級アルキル基」または低級フルキルカルボニルオキ
シもしくはハロ低級アルキルにおける「低級フルキル」
部分は、炭素原子数１−６個、好ましくは１−５個の直
鎖または分枝飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。

アリール低級アルコキシにおける「低級アルコキシ」部
分は、−〇−低級フルキル（ここで、低級アルキルは前
記の意味）で示される基を意味する。

「アルコキシ」の語は、−〇−フルキルを意味し、ここ
でアルキルは直鎖または分枝飽和炭化水素残基である。

好ましいアルキルは炭素原子１〜２０個を含むものであ
り、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘ
キサデシル（セチル）およびオクタデシル（ステアリル
）である。

「ハロ」基またはハロ低級アルキルにおける「ハロ」部
分は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含す
る。

「ハロ低級アルキル」の語は、少なくとも１個、通常１
〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された低
級アルキル、例えばクロロメチル、トリフルオロメチル
および２．２．２−トリクロロエチルを包含する。

「アリール基」または７リ一ル低級アルフキシにおける
「アリール」部分は、非置換フェニルおよび低級アルキ
ルフェニル（ここで、低級アルキルは前記の意味）のよ
うな単環性アリール、例えばトリル、キシリル、クメニ
ル等、およびビフェニル、非置換す７チル、低級アルキ
ルナフチル（ここで、低級アルキルは前記の意味）のよ
うな２ｒＡ性７リールを包含する。これらの７リール基
は、非置換でらよく、また少なくとも１個、通常１〜５
個、好ましくは１−３個の置換基を有していてもよ−１
゜置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ（例えばＣＨ３０
−またはｃ　、　、　ｒ−ｒコロ０−）、アリール低級
アルコ　′キシ（例えばＣ、Ｈ、ＣＩ−１、０−）、低
級アルキルカルボニルオキシ（例えばＣＨ，Ｃｏｏ−）
、ハロ低級アルキル（例えばＣＦ、−）、ハロゲン（例
えばＣｌ−またはＢｒ−）、ニトロおよび７ミ／から選
ばれる。アリール基が２個以上の置換基を有する場合、
これらは同一でも異なってもよい。

［酸素、窒素および硫貿から選ばれたヘテロ原子を少な
くとも１個有する５らしくは６員複素環式基］の語は、
上記へテロ原子を少なくとも１個有する５貝複素環式基
、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、
オキサシリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、および上記へテロ原子を少なくとも１個有する６員
複素環式基、例えばビリノル、ピラジニル、ピリダシエ
ル、オキサジニル、チアジニル、トリアジニル等を包含
する。

［上記複素環式基とベンゼン環が駈ｉ合してなる縮合複
素環式基」の語は、上記５貝複素環式基とベンゼン核か
らなる＃６合複累環式基、例えばインドリル、イミダゾ
リル等、および上記６員複素環式基とベンゼン核からな
る縮合複素環式基、例えばキノリル、イソキノリル、キ
ナゾリニル、ベンゾチアジニル等を包含する。

上記２種の複素環式基（非縮合および縮合）は、非置換
でもよく、また少なくとも１個、通常１〜５個、好まし
くは１〜３個の置換基を有していてもよい、置換基は、
ヒドロキシ、低級アルキル（例えばＣＨ，−またはＣＩ
　Ｈｓ　−）およびハロゲン（例えばＣ１−またはＢｒ
−）から選ばれる。１１換基が２個以上存在する場合、
これらは同一でも異なってもよい。

式 で示されるＩＨ−テトラゾリル基は、式で示される２　
＋−１−テトラゾリル基と互変異性の関係にあることが
周知である。

したがって、上記２つの基は実質的に同一であり、上記
基を含む異性体は同一化合物とみなされる。それ故、分
子中に上記の基を含む異性体は何れもこの発明の範囲に
含まれるが、この明＃Ｉ書では記載の簡便化のためにｒ
ｌｔｌ−テトラゾリル」の表現のみを用いる。

「塩類」の語は、医薬上許容される非毒性塩を含む、こ
れには、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等）のような金属塩およびアンモニ
ウム塩等の無（凌塩基塩、並びにアミン塩（例えばトリ
エチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロ力イン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン［、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロ
キシメチル７ミノ）メタン塩、７エネチルベンシルアミ
ン塩等）のような育成塩基塩が含まれる。

これらの塩は、常法により例えば対応する酸と塩基から
、または塩交換により製造することができる。

（製゛造法） 式（＋）の化合物の製造法を詳細に述べると犬の通りで
ある。

（ａ）式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物または
そのカルボキシ基における反応性誘導体に式（Ｉ［Ｉ）
の化合物およびそのアミノ基における反応性誘導体を反
応させることにより製造される。

式（Ｉｆ）の化合物のカルボキシ基における反応性誘導
体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルおよ
び活性アミドが含まれる。そのうち酸ハライドとしては
、酸クロライドが繁用される。

ａ無水物としては、対称無水物および混合酸無水、物が
含まれ、後者には例えばジアルキル燐酸混合無水物、ジ
アルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭ａ混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピパリン酸、トリクロロ酢酸
）混合無水物等が含まれる、活性エステルとしては、メ
チルエステル、エチルエステル、シアノメチルエステル
、ｐ−二トロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとのエステル等が用いられる。活性アミドとし
ては、イミダゾール、ジメチルイミダゾール、トリアゾ
ールとのアミドが用いられる。

式（Ｉ［ｌ）の化合物のアミノ基における反応ｆ）：ｙ
、導体としては、アルデヒド（例えばアセトアルデヒド
、インペンタナール、ベンズアルデヒド）とのシップ塩
基、シリル化合物（例えばトリメチルシリルクロライド
、トリメチルシリルアセトアミド）との反応生成物、燐
化合物（例えば３塩化燐、オキシ塩化燐）との反応生成
物等が用いられる。

式（ＩＩ）の化合物をカルボン酸のまま用いる場合には
、反応を縮合剤の存在下に行なうのが有利である。縮合
剤としては、５ＯＣ１２，５Ｏ２Ｃ１，、。

ＰＣＩ、、Ｐｃ１．、ＰＯＣｌ、、Ｐ　Ｂｒ、ｅｐ（ｎ
ハロゲン化剤、またはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ゛−モ
リホリノエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロ
ビルカルボノイミド、ＣＩＣ○２ＣＩ（、、ＣｌＣ０，
Ｃ，Ｈ，、Ｂ　ｒ　ＣＯ−Ｃ）Ｅ　３、　　（ＣＩＬＣ
Ｏ）２０．　　　Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩
、２−クロロ−１−メチルピリジニウム塩、Ｎ、Ｎ’−
カルボニては、ジオキサン、メチレンクロライド、クロ
ロホルム、エーテル、テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）、
７セトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＥ’）、ツメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ビリノン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等が用いられる。

好ましい実施方法の一例を示すと、次の通りである。

まず、酸（ＩＩ）を不活性溶媒に溶がし、縮合剤をこれ
に加える。縮合剤がハロゲン化剤の場合、添加は水冷下
にイテなうのが有利であり、他の縮合剤の場合は水冷下
または非冷却下（すなわち室温）の何れでも行なうこと
ができる０反応部合物を室温または沸点のような加熱下
に０．５〜３時間保つ。

こうして生成した酸の活性形を、単離するがまたはせず
に、アミン（ＩＩＩ）と反応させる。この反応は、不活
性溶媒中、必要ならば塩基の存在下に行なわれ、口約化
合物（１）を生成する。塩基としては、ハロゲン化水素
を捕捉するものならばよく、例えばＰｔ５３級アミン（
トリエチルアミン、ジノチルアニリン等）が泪いられ、
アミン（Ｉ［［）は塩基を兼ねて用いることができる。

不活性溶媒としては、前段階で用いた溶媒を用いること
ができる０反応を室温〜沸点で０．５〜５時間行なうと
、好収率で目的物質が得られる。

（ｌＪ）式（Ｉｎ）の化合物は、式（Ｉｌｌ）の化合物
を常法により還元して得られる。

還元は、接触還元または化学還元によることができる。

接触還元は、化合物（ｒｂ）をメタノール、エタノール
、ジオキサン等の溶媒中で酸化白金、パラジウム炭素、
ロジウムアルミナ、ラネーニッケル等の接触還元用金属
触媒の存在下に水素を作用させて行なわれる。化学還元
は、金属と酸の組合わせまたは還元剤により行なうこと
ができる。

式（ｒｂ）の化合物は方法（ａ）により得られる。

前記原料化合物（■）は、例えば下記反応式（Ａ）また
は（Ｂ）にしたがって公知方法により製造することがで
きる。

（Ａ） ［上式中、Ａ′１は置換基として遊離ＮＨ２基を除（以
外は八と同じ意味、Ａｒはアリール基、Ａ１１（はアル
キル基（好ましくは低級アルキル基）、Ｈａｌはハロゲ
ン（好ましくはＣ１またはＢｒ）を意味する１方法（Ａ
）は、Ｒが水素である化合物（ＩＩ）の製造に好適であ
る。詳述すると、！ＩＩ’ｓ（ｉ　）工程では、式（Ｖ
）の化合物にＰ２Ｓ、またはローソン（Ｌａｗｅｓｓｏ
ｎ）試薬［２，４−ビス（４−メ）キシフェニル−１，
２１３，４−ジチアホスフェタン−２，４−ノチオン１
を常法により反応させ、式（Ｖｌ）の化合物とする。

別法としで、第（ｉｏ）工程により、式（Ｖ）において
Ａ゛がＣＯＮ　＋−１２に対してオルト位にＯＩ−１基
をもつアリール基の場合、式（Ｖ　ａ　）の化合物をハ
ロホルメート（例えばクロロ炭酸エチル）で処理して環
状中間体（Ｖｂ）とし、ついでこれをＰ　ｚ　Ｓ　ｓで
処理し、水性アルカリで化合物（■）とする［７アルマ
チー（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）２１　＠１６１−１６６５
（、］９９６６１１１式Ｖｌ）の化合物は、第（ｉｉ）
工程において、式（■）の化合物（例えばブロモピルビ
ン酸エチル）と常法により反応させ、化合物（Ｌ）とす
る。

化合物（Ｉ［、）は、第（ｉｉｉ）工程において、加水
分解（好ましくはアルカリによる）することにより化合
物（■ｂ）に導くことがでさる。

（Ｂ） （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　（Ｘ）方法（Ｂ）
は、式（ＩＩ）においてＲが低級アルキルの化合物の製
造に特に適する。詳述すると、第（ｉ）工程において、
式（ＩＸ）の化合物をアシル化して式（Ｘ）の化合物と
し、これを第（ｉｉ）工程においてＰ２Ｓ５またはロー
ソン試薬で処理して式（Ｉｌｅ）の化合物とする０式（
Ｉｎｃ）の化合物を加水分解すると式（■）の化合物が
得られる。置換基としてフルフキシまたは低級アルキル
カルボニルオキシを有する化合物は、置換基としてヒド
ロキシを有する対応化合物のヒドロキシをＡ法またはＢ
法の第（１ｉｉ）工程の前または後にフルコキシ化また
はアルキルカルボニルオキシ化することにより得られる
。

（用途） 式＜１）の化合物はすぐれた抗アレルギー活性を有する
ので７レルイー性疾患の処１６（予防、軽減、治療）用
医薬として有用である。

予防および／または治療の０的で投り・するに際しては
、この発明の化合物（１）を有効成分とし、経口投与、
非経口投与または外用に適した育成または無機の固体ま
たは液体賦形剤のような医薬上許容される担体と混合し
て常用の医薬製剤の形で投与することができる。このよ
うな製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の
固体、または溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とする
ことができる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、ｔＩｃ街Ｍおよゾ他の常用
添加剤を加えることができる。

上記の用途において、投与量は勿論、患者の年令、症状
、使用化合物、投与方法および新型する処置により異な
る。しかし、一般に約０．５〜５０ｘｇ／ｋｇの用量を
、好適には１日２ないし４回の分割用量または持効性製
剤の形で投与すると、満足すべき結果が得られる。

［実施例］ 以下、この発明の参考例、実施例及び試験例を挙げてさ
らに詳細に説明するが、これらに限定されるものではな
い。

参考例１） Ｃｆ５　ｉ’工程） 文献（７アルマチー（Ｐｂａｒｍａｚｉｃ）、　２１　
、１６１−１６６（１９６６））に従って、２−ヒドロ
キシベンズアミド１０ｇを乾燥ピリジン３６Ｒ１と乾燥
アセトニトリル２２１１の混合溶媒に溶解し、冷却下、
クロル炭酸エチル７　、８　ｍｌを滴下した。

滴下後、浴温を１２０℃になるまで加温し、溶液を濃縮
後、３時間還流した０反応液を水にあけ、濃塩酸を用い
て酸性にした後、析出固体をろ取し、メタノール−水か
ら再結晶し、２，４−ジオキソジヒドロ−１，３−ベン
ズオキサノン１０ｇを得た。

得られたオキサジン１０．を乾燥ジオキサン３００ｉ＋
１’に溶解後、ＰｉＳ１１３．６ｙを加え９０℃で４時
間反応させた０反応混合物を吸引ろ過した後、溶媒を留
去し、水を加えた後酢酸エチルを用いて抽出した。抽出
液を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄
すると黄色固体１２ｇのチオ体を得た。つづいてこのチ
オ体にＩＮ−水酸化カリウム２４５ｍ１を加え、８０℃
で１５分間反応させた後、水冷下、反応混合物にＩＮ塩
酸を加え酸性にし、析出固体を吸引ろ過した。水から再
結晶すると４．７７、の２−ヒドロキシチオベンズ７ミ
ドが得られた。輸ｐｉ　１９−１２０℃、（文献値１１
９−１２０℃、７アルマチー（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）＊
　２上、１６１−１６６（１９６６）、） （ｆｔＳｉｉ工程、ｌ＠　ｉｉｉ工程）文献（７グリカ
ルチエラル・アンド・バイオロジカル・ケミストリー（
Ａｇｒ、　Ｂ　ｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、、。

１１．７８０−７８３（１９７０）、）に従って、ブロ
モピルビン酸エチル３ｘｌを乾燥エタノール６８ｘｌに
溶かし、これに乾燥エタノール４０ｘｌに溶Ｍした２−
ヒドロキシチオベンズ７ミド３．０！Ｉを滴下した。１
時間還流後、反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水及
び４％炭酸す）　リウム水溶液を加え、酢酸エチルによ
り抽出した。乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣につい
てシリカゲルを用いてカラム精製を実施し、エステル体
４，４７．を得た。つづいて水酸化カリウム水溶ｔ（水
酸化カリウム６．０ｇ、水２７ｘｌ）を用い、９０１１
メタノール中、６０℃で３０分間加水分解を行い、溶媒
な留去後、残渣に水を加え酸性にし析出固体をろ取した
後、メタノールから再結晶すると、目的物である２−（
２−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾールカルボン酸
を３．３ｇを得た。ａｐ、２６Ｂ−２６９℃。

（文献値２７１−２７２℃、７グリカルチエラル・アン
ド・バイオロクカル轡ケミストリー（Ａｇｒ。

Ｂｉｏｌ、ＣｈｅＩｌｌ、、　　３４，７８０−７８３
（１９７０）、） 参考例２） （第ｉ工程、第ｉｉ工程、第ｉｉｉ工程）３−メトキシ
ベンズ７ミド３．５ｇを乾燥ジオキサン１１０ｍ１に懸
濁し９０℃に加温して溶解した後、ここにＰｔ５５５ｇ
を加え９０〜１１０℃で２００分間反応せた１反応液を
氷水中に注ぎ酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を水
洗し、乾燥した後、溶媒を留去すると赤色油状物のチオ
体４゜０ｇを得た０次にブロモピルビン酸エチル３．４
４ｍ１を乾燥エタノール３６１１に溶解した溶液に、こ
のチオ体４．０９を乾燥エタ／−ル５０Ｍ１に溶解した
溶液を滴下し、１．５時間還流させた後、溶媒を留去し
、水及び４％炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル
を用いて抽出した。水洗し、乾燥後、溶媒を留去すると
エステル体６．２ｇを得た。

次にこのエステル体６．２ｇをメタノール８０１１に溶
解し、水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム３．７？
、、水１２ｚｆ）を加え、６０℃で３０分間反応させて
加水分解を行った後、上澄液をデカントして溶媒を留去
した。残渣に水を加え、２Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルを用−・で抽出した。

水洗し、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を活性炭存在下酢
酸エチル−石油エーテル系の混合溶媒を用いて再結晶す
ると、目的物の黄色固体１．３２ｇ（メトキシベンズア
ミドからの収率２５％）を得た。Ｔａｐ、１３２〜１３
３℃。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　’）：１７００．３２００−２１
００’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、＃）：３．８３（
３Ｈ，ｓ、　−ＱＣ旦ユ） ６．９３〜７．４７（４１−１，輸ｗＡｒ−辻）（１，
４０（ＩＨ，ｓ、チアゾール環プロトン）参考例３） （第ｉ工程、第ｉｉ工程、第ｉｉｉ工程）２−７ミノー
３−オキソ−ブタン酸エチルエステル塩酸塩１ｇを乾燥
塩化メチレン３０１１に懸濁させた後、トリエチルアミ
ン１．６９ｚｊ！を加え溶解した。水冷下、４−ノドキ
シベンゾイルクロライド０．９１ｍ１を滴下した後、室
温にもどし２０分間反応させた０反応混合物に水を加え
、塩化メチレンで抽出し、育成層を水、ＩＮ塩酸、４％
炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥
（無水硫酸ナトリウム）した、溶媒を留去後、残渣を展
開溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）に溶解し、シ
リカゲルカラム精製を実施し、先に流出する不純物を除
いた後の無色溶液を集め溶媒留去と、白色固体である２
−（（４−メトキシベンゾイル）アミノ）−３−オキソ
−ブタン酸エチルエステルを１．２８ｇ（収率８３％）
得た。ｍｐ、６７−６９℃。

次にこの２−（（４−メトキシベンゾイル）アミノ）−
３−オキソ−ブタン酸エチルエステルを１゜２８ｇを乾
燥ジオキサン４０ｍ１に溶解した後、ローソン試薬３．
８２を加え６０℃で４時間反応させた０反応混合物中の
不溶物を吸引ろ取し、ろ液について溶媒を留去した後、
残渣をクロロホルムに溶解しシリカゾルカラム精製（ヘ
キサン：酢酸エチル＝７：３）を実施して最初に流出す
る成分を集め、溶媒を留去し、薄桃色固体の２−（４−
メトキシフェニル）−５−メチル−４−チアゾールカル
ボン酸エチルエステルを１　、１　ｇ＜収率８７％）得
り。

ｍｐ、６５−６６℃。

つづいて、２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル
−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル　１．１２
をメタノール３０ｚｌに溶解した後、ＩＮ水酸化カリウ
ム１１．９＋１を加え、５０℃で３０分間反応させた０
反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を加えた後水冷
下、２Ｎ塩酸により酸性（ｐＨ２）とし析出固体を吸引
ろ取扱、よ（水洗した。これをメタノール−水から再結
晶して、目的物である２−（４−メトキシ７ヱニル）−
５−メチル−４−チアゾールカルボン酸を７７９ｍｇ（
収率７９％）得た。

鴫９．１６６〜１６８℃、（白色結晶）ＩＲ（ＫＢｒ、
ｃｍ″″言）：３２００−２１００．１６８０＋１−１
−Ｎ！ｌ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：２．７３（３Ｈ，ｓ
、−Ｃ旦ユ） ３．８０　（３Ｈ，ｓ、　−〇Ｃ旦ユ）７．００（２Ｈ
，ｄ、ベンゼン環プロトン）７．７７（２Ｈ，ｃｌ、ベ
ンゼン環プロトン）参考例４） （メチル化および第ｉｉｉ工程） ２−（２−ヒドロキシ７ヱニル）−４−チアゾールカル
ボン酸エチルエステル１，５８ｇ及びＲａカリウム８１
５ｍｇを乾燥アセトン２０ｄ’、乾燥ＤＭＦ１０ｍｌ＋
に懸濁させ、ヨウ化メチル０．４１ｍ１を滴下した。５
０〜６０℃で１時間反応させた後、反応液を氷水中に注
ぎ、酢酸エチルを用い抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、
溶媒を留去して１．６３ｇのメチル化体（ｎｐ、８６〜
８７℃）を得た。ここで得られたメチル化体を、水酸化
カリウム１．８８ｙをメタノール３０１１・水６ｍｌの
混合溶媒に溶解した液に加え、６０℃で３０分間加水分
解を行った。

メタ／−ルを留去後、残渣に水を加え、２Ｎ塩酸で酸性
とし、析出しな〃ム状固体をメタノール・水から再結晶
すると１．２７．、の目的物な得た。　ｍｐ。

１８２〜１８４℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１６８０．３２００’Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：４．００（３Ｈ，ｓ
、−ＱＣ旦ユ） ６．９６〜８．３３（４Ｈ４，Ａｒ−且）８．３７（Ｉ
　Ｈ，ｓ、チアゾール環プロトン）１３．１０（ＩＨ，
ｂｒ−ｓ＋−ＣＯＯＨ）参考例５） （７セチル化） ２−（２−ヒドロキシ７ヱニル）−４−チアゾールカル
ボンｆ％１９００ｘｙを乾燥ピリジン１５Ｍ１に溶解し
、水冷下、無水酢酸０．４６１ｚｆｆｉを滴下した。

室温に戻し、１．５時間反応させた後、溶媒を留去し、
残渣に水を加え、２Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留
去すると目的物である２−（２−７セトキシフエニル）
−４−チアゾールカルボン酸９９２１ｇを得た。クロロ
ホルム・ｎ−ヘキサンから再結晶した１ｍｐ、１８９〜
１９１℃。

’Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｚ’″’）：３２００−２１００
．１７６０゜ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：２
．４０（３Ｈ山−ｃｏｃ卸　　　□ ７．０７−８．３０（４Ｈ，ｍ、Ａｒ−〇）０．４７（
１）１．ｓ、チアゾール環プロトン）参考例６） （第ｉ工程） ゛アルゴン気流下、３−ヒドロキシ−ピコリンアミド１
ｇとローソン試薬２ｇを乾燥ジオキサン７５ｄにｐＪＡ
ＦＩＡさせた後、９５℃で４時間反応させた。

反応後、反応混合物中の不溶固体を吸引ろ過して除き、
ろ液から溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンに溶解し
、シリカゲルカラム精ｇ１（酢酸エチル二〇−ヘキサン
＝１：１）を実施し、２＃ｒ＠に流出する黄色溶液を集
め、溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム・ｎ
−ヘキサンから再結晶し、黄色結晶の３−ヒ・ドロキシ
−チオ−ピコリンナミド５４６Ｂ（収率４６％）を得た
。鴫ｐ、１５’Ｏ〜１５１℃。

（第ｉｉ工程） ３−ヒドロキシ−チオ−ピコリンアミド５００ｍｇを乾
燥エタノール２５Ｍ１に溶かし、ブロモピルビン酸エテ
ル０．５Ｈ４２ｍｌを乾燥エタノール２０１１に溶解し
°た溶液に窒素気流下で滴下した後、２時間加熱還流さ
せた０反応後、反応混合物から溶′　　　媒を留去し、
ｉｔに水を加え、４％Ｒ酸ナシナシリウム溶液性にした
後、酢酸エチルで抽出した。

有Ｂ！層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）後、溶媒を留去し、残渣についてシリカゲルカラ
ムにより精製（酢酸エチル：ベンゼン＝１：９）を実施
し、２番目に流出する黄色溶液を集め、溶媒を留去した
。得られた固体をメタノール・水から再結晶し、貿土色
結晶の２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）・−４−
チアゾールカルボン酸エチルエステル２６０ｕ（収率３
２％）を得た。ａｐ１３１〜１３４℃。

（第ｉｉ工程） ２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジ　ル）−４−チアゾ
ールカルボン酸エチルエステル３５０ＩＩＩｇをエタノ
ール７１１に８０℃で溶解した後これに水酸化カリウム
４３６１９の水（５，５ｊｊり溶液を加え、同条件下で
３０分間反応させた０反応後、水冷下、反応混合物にＩ
Ｎ塩酸を加えて中性にし、析出した固体を吸引ろ取した
。この固体を乾燥し、２−（３−ヒドロキシ−２−ピリ
ジル）−４−チアゾールカルボン酸の淡黄色固体２８７
　ｍｇ（収率９２％）を得た。−ｐ３００℃以上。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｉ＋−’）：３７００〜２０００．
１６００Ｍ　Ｓ　（ｍ／ｚ）：　２８９　（Ｍ＋）参考
例７） ２−２−７１ルー４−　−−ルカルボン料査虜ＪΔ羞ユ （第ｉ工程） ２−７ランカルポキシアミド１．５ｇを乾燥ジオキサン
８０１１に溶解した後、ｐｔｓｓａ、ｏｇを加え、５５
℃で１．５時間反応させた０反応後、反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで３回抽出した。有ｔａ層を飽和食塩
水で洗浄し乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去
して黄色固体の２−７ランーチオカルポキシアミド１．
６３．を得た。

（第ｉｉ工程） 続いて、２−７ランーチオカルポキシアミド１゜Ｇ３ｔ
ｔを乾燥エタノール６５ｘｊ！に加湿しながら溶解した
後、ブロモピルビン酸エチル１．９７ｚ１を加え、３０
分ＩＩＩＩ過熱還流させた０反応後、反応混合物から溶
媒を留去し、残渣に水を加え、次いで４％炭酸ナトリウ
ム水溶液により弱アルカリ性にした後、酢酸エチルで３
回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（無水
硫酸す）　１７ウム）後、溶媒を留去して淡黄色固体の
２−（２−７リル）−４−チアゾールカルボン酸エチル
エステル３．１２ｇを得た。

（第；１１工程） ２−（２−７リル）−４−チアゾールカルボン酸エチル
エステル３．１２．をメタノール５０ｘＮに溶解した後
、ＩＮ水酸化カリウム水溶液３８．５８ｚｉを滴下し、
５５℃で１５分間反応させた０反応後、反応混合物から
溶媒を留去し、残渣に水を加え、水冷下２Ｎ塩酸で酸性
にし、析出した固体を吸引ろ取した。これを水洗後乾燥
して淡黄生色固体の２−（２−７リル）−４−チアゾー
ルカルボン酸１．１６ｇ（収率４６％）を得た。ｍｐ２
５７〜２６５℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒｔｃｘ−’）：３７００〜３２００゜３
１００．１７５０．１６００ 嘲Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　δ）：６．６５（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、７リル基４位且）１．１５（ｌＨ，ｄ、フリ
ル基３位且）？、８２（ｆ　Ｈ，ｄ、７リル基５位旦−
）８．１２（ＩＨ，ｓ、チアゾールＴＡ比）参考例８） ２−５−メ　ルー２−　二ニルー５−メ　ルー４−　１
−ルカルボン　　　　Ａ　：Ｂ・（第ｉ工程） ５−メチル−２−チオ７エンカルボンＭ１．７４ｇを乾
燥ベンゼン５０Ｍ１に懸濁させた後、塩化チオニル４．
４１ｚｊ！を加え、１．５時間加熱還流させた０反応後
、反応混合物から溶媒を留去し、残渣をさらに乾燥ベン
ゼンと乾燥トルエンにより順次洗浄留去した。この残渣
を乾燥塩化メチレン１０ｍ１に溶解し、この溶液を水冷
下、２−アミノ−３−オキンーブタン酸エチルエステル
２ｇとトリエチルアミン３　、０　’ｔｘｔの乾燥塩化
メチレン（５０ｍｌ）溶液に滴下した０滴下後、室温に
もどし、３００分間反応せた０反応後、反応混合物に水
を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、乾
燥（ｐ！＆水硫酸ナトリウム）後、溶媒を留去し、残渣
についてシリカゲルカラム精！！（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝４：１）を実施し、先に留出する不純物を除いた後
の淡黄色溶液を集め、溶媒をｆｔＶ去して、淡黄色固体
の２−（５−メチル−２−チエニルカルボニルアミノ）
−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル１．８４．を得
た。

（第；ｉ工程） ２−（５−メチル−２−チエニルカルボニルアミノ）−
３−オキソ−ブタン酸エチルエステル１゜８４、を゛乾
燥ジオキサン８０＋１に溶解した後、ローソン試薬５．
７ｇを加え、８０℃で２時間反応させた０反応後、反応
混合物中の不溶固体を吸引ろ過して除き、ろ液から溶媒
を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル
カラムにより精！Ｉ！（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４
：１）を行い、先に流出する不純物を除いた後の淡黄色
溶液を集めて溶媒を留去し、淡黄色固体の２−（５−メ
チル−２−チエニル）−５−メチル−４−チアゾールカ
ルボン酸エチルエステル１　、５　ｇ（収率５１％）を
得た。

（第ｉｉｉ工程） ２−（５−メチル−２−チエニル）−５−メチル−４−
チアゾールカルボン酸エチルエステル１゜４７ｇをメタ
ノール１？ｌＯｚ／に溶解した後、ＩＮ水酸化カリウム
水溶１１１１６．５ｉＮを加え、６０℃で４０分開度応
させた６反応後、反応混合物から溶媒を留去し、残渣に
水を加えた後、水冷下、２Ｎ塩酸により酸性にして析出
した固体を吸引ろ取し、水洗した。これをメタノール・
水から再結晶して淡黄色結晶の２−（５−メチル−２−
チエニル）−５−メチル−４−チアゾールカルボン酸１
゜０６ｇ（収率８０％）を得た。ｍｐ、１６０〜１６１
℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｉ＋−’）：１６７０’Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δ）：２．５０４３Ｈ，１１，
、チエニル基の−Ｃ旦□）２．７０（３Ｈ，ｓ、チアゾ
ール環の−Ｃ旦ユ）６．７５（ＩＨ，ａ、チェニル基４
位Ｈ）７．２７（Ｉ　Ｈ，ｄ、チエニル基３位旦ユ実施
例１） ２−（２−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボ
ンｆｉ２５０ｕとＮ、Ｎ’−カルボニルシイミグゾール
（ＣＤ　Ｉ　）２０　’７＋ｙを乾燥ＤＭＦ２．５ｚ１
に溶解し、かくはんしながら室温で１時間反応させた後
、つづいて５−７ミノテトラゾール１０９！２を１．５
ｉｉ’の乾燥ＤＭＦに溶解した溶液を滴下し、７０℃で
２時間反応させた。溶媒を留去し、残渣に水を加え２Ｎ
塩酸で酸性にし、析出固体をろ取し、水洗した後、さら
に、得られた固体をエーテル中でしばらくかくはんして
ろ取し、乾燥すると白色固体の目的物２−（２−メトキ
シ７エ二ル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−４−チアゾールカルボキシアミド２５５ｍｇ（収率７
９％）を得た。

実施例２） ２−（２−７セトキシフエニル）−４−チアゾールカル
ボンｉ’１１６００ｚｙを乾燥ベンゼン１２１１１に懸
濁させ、水冷下塩化チオニル０．８３ｉ１を滴下した後
、１時ｌｌｌ１３１１流した。溶媒を留去後、残渣に乾
燥ベンゼン５ｍｌを加え再び留去し、さらにその後、乾
燥トルエン５ｍｌを加え溶媒留去をくり返し、酸クロラ
イド体を得た。

次に５−７ミノテトラゾ一ル１９４ｍｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン８０ｘｌ及びトリエチルアミン０゜３２１１
に溶解し、これにさきに得た酸クロライド体を乾燥テト
ラヒドロ７ラン５Ｒ１に溶解した溶液を室温で滴下した
。さらに同条件下で１．５時間反応した後、溶媒を留去
し残渣に水を加え、水冷下２Ｎ塩酸を用いて酸性にした
後、析出固体をろ取、水洗し、乾燥後再びエーテルで洗
浄すると、目的物の２−（２−７セトキシフエニル）−
Ｎ−（１！］−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾ
ールカルボキシ７ミド６２７ｚｇ（収率８３％）を得た
。

実施例３） ２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド１
９１ｇを水３０ｍ１に懸濁させ、０゜ＩＮ水酸化ナトリ
ウム６．４１ｍ１２を加えた後、８５℃で１時間反応さ
せた。溶媒を留去後、残渣に乾燥アセトンを加え結晶化
し、得られた固体をろ取し、乾燥すると２−（２−メト
キシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−４−チアゾールカルボキシアミドのナトリウム塩１
９９ｉｙ（収率９５％）が得られた。

実施例４） ２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシ７ミド
２００ｍｇを乾燥メタノール１５Ｍ１に懸濁し、ここに
２−７ミノエタノール０．０４５ｚｌを加えて溶解させ
た後、室温で３０分間反応させた１反応混合物から析出
固体をろ取し、乾燥エーテル、乾燥アセトンで順次洗浄
した。ろ液については、溶媒を留去した後、残渣に乾燥
エーテルを加えて結晶化し吸引ろ取した。これらの結晶
を集め、乾燥後白色固体である２−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４
−チアゾールカルボキシ７ミド・２−７ミ／エタノール
塩１３０ｘｔ（収率５４％）を得た。

実施例５） ２−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド２０
０ｍｇを乾燥テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）３０ｉ＋ｅ
と乾燥ＤＭＦ　１３．７ｚｉ’ノｆｍ合溶Ｗに溶かし、
パラジウム−炭素（１０％）２００ｘｙを加えた後、２
２時間水素添加を行った。吸引ろ過によりパラノウムー
炭素を除去し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣に水２００
ｉｊ！を加え、結晶化を行い、析出固体をろ取、乾燥し
て、無色固体の２−（２−７ミノフエニル）−Ｎ−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボ
キシアミド１６２ＪＩＦ（収率８９％）を得た。

実施例６） アルゴン気流下、２−（３−ヒドロキシ−２−ピリノル
）−４−チアゾールカルボンｌ’１ｍ２００１１ＦとＮ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（以下ＣＤＩと略す
）２９１．９ｍｇを乾燥ＤＭＦ７ｚＮ’に＃Ａ濁させた
後、８０℃で１．５時間反応させた。これに、同条件下
５−７ミノテトラゾール９１．９ｚｙの乾燥ＤＭＦ（３
ｄ）溶液を滴下して８５℃で３．５時間反応させた０反
応後、反応混合物を室温まで冷却し、析出固体を吸引ろ
取し、得られた固体をＤＭＦ及びＴＨＦで順次洗浄後、
乾燥して、白色固体の２−（３−ヒドロキシ−２−ピリ
ジル）−Ｎ−（ＩＨ４−テトラゾール−５−イル）−４
−チアゾールカルボキシアミド１４０＋ｇ（収率５４％
）を得た。

輪ｐ、３００℃以上。

実施例７） 法Ｊ ２−（２−７リル）−４−チアゾールカルボン酸３００
ｍｇとＣＤ　Ｉ　３７３．８１を乾燥ＤＭＦ　１０ｍｌ
と乾燥ＤＭＳＯ２ｚｆｆｉの混合溶媒に１００℃で溶解
し、同条件下で１時間反応させた１次いで、５−７ミノ
テトラゾール１５６．９ｍｇの乾燥ＤＭＦ（２ｚ１）溶
液を滴下し１．同条件下でさらに３時間反応させた０反
応後、反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を加え、
水冷下２Ｎ塩酸で酸性にして析出した固体を吸引ろ取し
た。よく水洗した後、エーテル洗浄し乾燥して茸土色固
体＜Ｆ）　２−（２−フリル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド１
７５１１Ｆ（収率４３％）を得た。ｍｐ、２７５〜２７
７℃（メタノール・ＴＨＦ・水） 実施例８） ２−５−ノ　ルー２−　ユニルー５−ノ　ルー２−（５
−メチル−２−チエニル）−５−メチル−４−チアゾー
ルカルボン酸３００ｍｇとＣＤｌ３０４．９１１ｇを乾
燥ＤＭＦ８ｙ１に溶解した後、室温で１時間反応させた
０次いで、５−７ミノテトラゾ一ル１２８ｍｇの乾燥Ｄ
　Ｍ　Ｆ　（２ｍｌ）溶液を滴下し７０℃で３時間反応
させた０反応後、反応混合物から溶媒を留去し、残渣に
水を加えて、水冷下２Ｎ塩酸で酸性にし、析出した固体
を吸引ろ取した。

よく水洗した後、乾燥して淡黄色固体の２−（５−メチ
ル−２−チエニル）−５−メチル−Ｎ−（ＩＨ４−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミ
ド３７２．９ｚｙ（収率９７％）を得た。論ｐ、２７８
〜２８０℃（メタノール・Ｔ　ＨＦ・水）。

実施例９） ２−３−ヒ１０キシー２−ピ１ジルーＮ−１■イーテト
−−ルー５−イルー二４−ｆ’ご乙二四−カルボキシア
ミド・モノ　トリウム声 ２−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−Ｎ−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシ
アミド２６’Ｏｉ＋９を水１０社に懸濁させた後、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液０．８９９ｚｊ！を加え、８０
°Ｃで３０分間反応させた０反応後、反応混合物から溶
媒を留去し、残渣を乾燥アセトンで結晶して吸引ろ取し
、乾燥して黄色固体の２−（３−ヒドロキシ−２−ピリ
ノル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−
チアゾールカルボキシアミドのモノナトリウム塩２６９
ｕ（収率９６％）を得た。−〇、　３００℃以上。

実施例１０） ２−（２−フリル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−４−チアゾールカルボキシアミド１００りを乾
燥メタ／−ル１０１１に懸濁させ、次いで２−７ミノエ
タノール０．０２５ｚ１を加えて溶解させた後、室温で
３０分間反応させた０反応後、反応混合物から溶媒を留
去し、残渣に乾燥エーテルを加えて結晶化させ吸引ろ取
した。これを乾燥して、黄色固体の２−（２−７リル）
−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾ
ールカルボキシアミドの２−７ミノエタノール塩１００
　、３　ｍｇ（収率８１％）を得た。ｍｐ、２５５〜２
６０℃。

その他の本発明化合物（１）については、上記実施例の
いずれかを準用して下記の化合物を合成した。

２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸から２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボ
キシアミド（１−１）。

２−（３−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボ
ン酸から２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシ
アミド（１−３）。

２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾールカルボ
ン酸から２−（４−ノドキシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシ
７ミド（Ｉ　−４＞。

２−（２−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸から２−（２−メチルフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシ７ミ
ド（１−５）。

２−（３−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸から２−（３−メチルフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミ
ド（Ｉ−６）。

２−（４−メチルフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸から２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミ
ド（１−７）。

２−（４−イソプロピル７ヱニル）−４−チアゾールカ
ルボン酸から２−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカ
ルボキシ７ミド（１−８）。

２−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−４−デアゾール
カルボン酸から２−［＋４−（ｔ−ブチル）フェニル］
−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾ
ールカルボキシアミド（１−９）。

２−（４−クロロフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸から２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミ
ド（１−１０）。

２−（２−ニトロフェニル）−４−チアゾールカルボン
酸から２−（２−二Ｆ口フェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミ
ド（１−１１）。

２−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−４−チア
ゾールカルボン酸から２−（３，４，５−）ジメトキシ
フェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
４−チアゾールカルボキシアミド（夏−１２）。

２−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸から２−（３，５−ジットキシ７エ二ル）−
Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾー
ルカルボキシアミド（１−１３）。

２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸から２−（２，４−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾー
ルカルボキシ７ミド（１−１４）。

２−フェニル−４−チアゾールカルボン酸から２−フェ
ニル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チ
アゾールカルボキシアミド（■−１５）。

２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾールカル
ボン酸から２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−°５−イル）−４−チアゾールカル
ボキシアミド（１−１６）。

２−（３−）リフルオロメチルフェニル）−４−チアゾ
ールカルボン酸から２−（３−トＩＪフルオロメチルフ
ェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４
−チアゾールカルボキシアミ）′（Ｋ−１７）。

２−（３−ヒドロキシ−２−す７チル）−４−チアゾー
ルカルボン酸から２−（３−ヒドロキシ−２−す７チル
）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チア
ゾールカルボキシアミド（Ｉ−１８）。

２−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−チ
アゾールカルボン酸から２−（５−クロロ−２−ヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−１９）。

２−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−４−
チアゾールカルボン酸から２−（２−ヒドロキシ−５−
メトキシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−４−チアゾールカルボキシ７ミド（ｒ−２０）
。

２−（２−ヒドロキシ−５−二）６フエニル）−４−チ
アゾールカルボン酸から２−（２−ヒドロキシ−５−二
トロフェニル）−Ｎ−（ｉＨ−テトラゾール−５−イル
）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−２１）。

２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−チ
アゾールカルボン酸から２−（２−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−４−チアゾールカルボキシ７ミド（１−２２）。

２−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−チアゾール
カルボン酸から２−（２−ベンツルオキシフェニル）−
Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾー
ルカルボキシアミド（Ｉ−２３）。

−＝　　　　　　　　　２−　（２−ステ７リルオキシ
フエニル）−４−チアゾールカルボン酸から２−（２−
ステ７リルオキシフエニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド（Ｉ
−２５）。

２−メチル−４−チアゾールカルボン酸から２−メチル
−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾ
ールカルボキシアミド（１−２６）。

２−（４−メチルフェニル）−５−メチル−４−チアゾ
ールカルボン酸から２−（４−メチル７エ二ル）−５−
メチル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−
チアゾールカルボキシアミド（■−２７）。

２−（４−メチルフェニ）ｋ）−５−インプロピル−４
−チアゾールカルボン酸から２−（４−メチル７エ二ル
Ｌ）−５−イソプロピル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−２
８）。

２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−チア
ゾールカルボン酸から２−（４−メトキシ７ヱニル）−
５−メチル−Ｎ−（１１（−テトラゾール−５−イル）
−４−チアゾールカルボキシアミド（１−２９）。

２−（２−ピリノル）−４−チアゾールカルボン酸から
２−（２−ピリジル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−３２
）。

２−（３−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸から
２−（３−ピリジル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−３３
）。

２−（４−ピリジル）−４−チアゾールカルボン酸から
２−（４−ピリジル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４−チアゾールカルボキシ７ミド（１−３４
）。

２−（６−メチル−２−ピリノル）−４−チアゾールカ
ルボン酸から２−（６−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカ
ルボキシ７ミド（１−３５）。

２−（５−プロモー３−ピリクル）−４−チアゾールカ
ルボン酸から２−（５−プロモー３−ピリジル）−Ｎ−
（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカ
ルボキシアミド（１−３６）。

２−（２−ピラジニル）−４−チアゾールカルボン酸か
ら２−（２−ピラジニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−
３７）。

２−（２−キノリル）−４−チアゾールカルボン酸から
２−（２−キノリル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−３８
）。

２−（２−チエニル）−４−チアゾールカルボン酸から
２−（２−チエニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド（１−４０
）。

２−（２−ｙリル）−５−メチル−４−チアゾールカル
ボン酸から２−（２−７リル）−５−メチル−Ｎ−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボ
キシアミド（１−４１）。

また、実施例９）お上り１０）の方法にしたがって下記
の塩類を製造した。

２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド
のナトリウム塩（Ｉ−１’）。

２−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミド
の２−７ミノエタノール塩（１−１”）２−（４−メト
キシフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−４−チアゾールカルボキシアミドの２−７ミノエタ
ノール塩（１−４’）。

２−（４−メチルフェニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミドの２
−７ミノエタノール塩（１−７’）。

２−（６−メチル−２−ピリノル）−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）−４−チアゾールカルボキシアミ
ドの２−７ミノエタノール塩（１−３５’）。

２−（２−ピラジニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）−４−チアゾールカルボキシ７ミドの２−７
ミノエタノール塩（１−３７’）。

２−（２−チエニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）−４−チアゾールカルボキシ７ミドの２−７ミ
ノエタノール塩（１−４０’）。

以上の製造例および実施例にしたがい合成した原料化合
物（ＩＩ）およびこの発明の化合物（１）について、表
１および２にまとめた０表中において、融、αは、！！
離カルボン酸の場合メタノール、メタノール・ＴＨＦ・
水、ＤＭＦ・水またはＴＨＦ・水から再結晶後、塩はエ
ーテル・エタノールから再結晶後の値である。

製剤例１） （１）有効成分　　　　　　　　　　２５．ＯＯｍｇ（
２）乳糖　　　　　　　　　　　　　４９，００ｚｙ結
晶セルロース　　　　　　　　３６．００ｙｙコーンス
ターチ　　　　　　　　　５．ＯＯｘｇ（３）ヒドロキ
シプロピルセルロース　　１．ＯＯｚｇ（４）ＥＣＧ５
０５（カルボキシメチルセルローズカルシウム）　　　
　　　２．ＯＯｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム　
　　　１．００＋２（６）タルク　　　　　　　　　　
　　　　１．００ｉ＋ｙ計１２０ｍｇ （１）＋（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、（４）、（５）、（６）を加えて混合し、１２０
ｚｇで打錠（φ７　ａｎ）　シて錠剤とする。

製剤例２） （１）有効成分　　　　　　　　　　５０．００ｒｙ。

（２）乳糖　　　　　　　　　　　１２４．５０ｍｇ（
３）コーンスターチ　　　　　　　　２０．０ＯＨ（４
）ヒドロキシプロピルセルロース　　２．００ｍｇ（５
）軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　１，５０１１Ｆ（
６）ステアリン酸マグネシウム　　　　２．００＋ｗｙ
計２００ｍｇ （１）＋（２）＋（３）を（４）の５％水溶液で練合後
乾燥、整粒し、（５）、（６）を加えで混合し、３号硬
カプセルに２００１ｇを充填する。

上記製剤例１お上り２において、有効成分とあるのは一
般式（１）の化合物の任意の１つを示す。

試験例１） く実験材料及び方法〉 １）使泪動物 靜岡実験動物農協よりウィスター系雄性ラット（６週令
）を購入し、１週間の予備飼育の後実験に用いた。

２）　抗血清の１１ｖｉ ジャーナル・オプ・イムノロジー（Ｊ、　Ｉ糟輸ｕｎｏ
ｌ。

）、１０６．１００２〜１０１１（１９７１）の方法に
従った。

アスカリス・スーム（Ａｓｃａｒｉｓ　　ｓｕｕ輸）抽
出物をジニトロフェニル化しくＤ　Ｎ　Ｐ　−Ａｓ）百
日咳死菌とともにウィスター系雌性ラットの足踏皮下４
箇所に投与し、５日後、ＤＮＰ−Ａｓｌｉ＆を背部筋肉
に投与して追加感作した。その３日後に採血して血清を
分離し、抗ＤＮＰ−Ａｓ血清とした。抗血清の力価をラ
ット４８時間ＰＣＡにより測定とだところ１：２００で
あった。

３）４８時間ＰＣＡ 抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の３５倍希釈液を予め剪毛したラッ
ト背部右側皮肉２１Ｍ所に投与して感作した。４８時間
後に５００μｇのＤＮＰ−Ａｓを含む０．５％エバンス
ブルー生理食塩水溶液１１１を尾静脈内に投与して反応
を惹起した。３０分後断頭し、背部皮膚を剥離し感作部
位２箇所及び対照部位１１１所を切り取り、ミクロバイ
オロジカル・イムノロジー（Ｍｉｃｒｂｉｏｌ、Ｉ　ｍ
ｍｕｎｏｌ、　）＋　２２　＋　８９〜１０１（１９７
Ｂ）の方法に準じて反応の指標としてエバンスブルーの
浸出量を定量した。すなわち、坊り取った皮膚にＩＮ水
酸化カリウム１社を加え、３７℃で１６時間インキエベ
ートして皮膚組織を溶解した。

０．６ＮリンＷｌ−７セトン（５：１３）混Ｘ１９ｍＮ
を加えて混合した後、３０００ｒ、ｐ、ｍ、で１５分間
遠沈し、上清の６２０ｎ餉における吸光度を測定し、浸
出したエバンスブルーを定量した。なお、化合物（１）
は反応惹起５分前に尾静脈内投与、又は、０．５％トラ
〃カンスに懸濁し反応惹起１時間前に経口投与した。

く結果〉 下表に尾静脈内投与、および経口投与による結果を示し
た。これらより、この発明の化合物は、者明に反応を抑
制し抗ＰＣＡ作用が強いことがわかった。

ム　　−Ｆ−肩　　ｋ、　　　　　（０Ｉ−１２９９ １−１’　　　　　　０．５　　　　　　６７１、　５
　　　　　　　９８ ｉ−２１２９８ ＤＳＣＧ　　　　　　５　　　　　　　　　９２於ロ ム　　、）ｐ、　　　　　　！、、　　　Ａ　　　　　
　Ｈｌ　　　Ｑｌ−１５０４０ １−１”　　　　　５０　　　　　７８１−２”　　　
　　５０　　　　　　６０１−３’　　　　　　３０　
　　　　　７？１−７’　　　　　　３０　　　　　　
　°６９１−３７’　　　　　２５　　　　　　　５５
１−３９’　　　　　２５　　　　　　　７５）−４０
’　　　　　２５　　　　　　　８０Ｉ−４２２５７３ トラニラスト　　　５０　　　　　　０試験例２） 上記試験例１の実験中、動物に毒性の徴候は認められな
かった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ａは低級アルキル基、 置換基を有しないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
   アリール低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキ
   シ、ハロ低級アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノ
   から選ばれた置換基を少なくとも１個有するアリール基
   、または 酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を少なく
   とも１個有する５もしくは６員複素環式基または上記複
   素環式基とベンゼン環が縮合してなる縮合複素環式基（
   これら２種の複素環式基は置換基を有しないか、または
   ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから得られた
   置換基を少なくとも１個有する）、Ｒは水素または低級
   アルキル基を意味する］で示される化合物またはその塩
   類。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ａは低級アルキル基、 置換基を有しないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
   アリール低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキ
   シ、ハロ低級アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノ
   から選ばれた置換基を少なくとも１個有するアリール基
   、または 酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を少なく
   とも１個有する５もしくは６員複素環式基または上記複
   素環式基とベンゼン環が縮合してなる縮合複素環式基（
   これら２種の複素環式基は置換基を有しないか、または
   ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから得られた
   置換基を少なくとも１個有する）、Ｒは水素または低級
   アルキル基を意味する］で示される化合物またはその塩
   類の製造法において、 （イ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＡおよびＲは前と同じ意味］ で示される置換チアゾールカルボン酸またはそのカルボ
   キシ基における反応性誘導体と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるアミノテトラゾールまたはそのアミノ基にお
   ける反応性誘導体を反応させて、式（ I ）の化合物を
   得るか、または （ロ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ［式中、Ａｂは少なくとも１個のニトロ基を有するアリ
   ール基を意味し、Ｒは前記の意味］ で示される化合物を還元して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ａａは少なくとも１個のアミノ基を有するアリ
   ール基を意味し、Ｒは前記の意味］ で示される化合物を得ることからなる方法。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ａは低級アルキル基、 置換基を有しないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、
   アリール低級アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキ
   シ、ハロ低級アルキル、ハロゲン、ニトロおよびアミノ
   から選ばれた置換基を少なくとも１個有するアリール基
   、または 酸素、窒素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を少なく
   とも１個有する５もしくは６員複素環式基または上記複
   素環式基とベンゼン環が縮合してなる縮合複素環式基（
   これら２種の複素環式基は置換基を有しないか、または
   ヒドロキシ、低級アルキルおよびハロゲンから得られた
   置換基を少なくとも１個有する）、Ｒは水素または低級
   アルキル基を意味する］で示される化合物またはその塩
   類の少なくとも１種を有効成分とする、アレルギー性疾
   患処置剤。