JP5122943B2

JP5122943B2 - グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法

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Publication number: JP5122943B2
Application number: JP2007508213A
Authority: JP
Inventors: 潔河西; 哲治小澤; 信彦伏見; 英俊伊澤; 菊池　　健; 雅周小林; 順一曽根原; 稔久保田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2013-01-16
Anticipated expiration: 2026-03-16
Also published as: CA2600372C; KR101196454B1; ES2385398T3; US20090062518A1; EP1864993A1; EP1864993B1; WO2006098413A1; JPWO2006098413A1; TW200700429A; US8022192B2; US20110201793A1; MX2007011360A; CA2600372A1; TWI401260B; KR20070112280A; EP1864993A4; CN101180306A

Description

本発明は、医薬品の製造中間体として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法に関するものである。

さらに詳しく述べれば、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患等の予防または治療薬として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法に関するものである。例えば、一般式

〔式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ_１−６アルキル）基、アリール（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキルオキシ基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基、モノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基であり、Ｒ^１０は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基、アリール（Ｃ_１−６アルキル）基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基またはプロドラッグを構成する基であり、Ｑ^２は、一般式

（式中のＰは水素原子またはプロドラッグを構成する基である）で表される基である〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法に関するものであり、グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体としては、その他にも例えば下記特許文献１〜１３に報告されているものが挙げられる。

前記一般式（Ａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、例えば、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患等の予防または治療薬として有用であると報告されている（例えば、特許文献１〜１３を参照）。

これまで、前記一般式（Ａ）で表される化合物を製造する方法としては、重金属である銀を含有する炭酸銀もしくは酸化銀の存在下、一般式

（式中Ｒ^６６はＣ_１−６アルキル基であり、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンジルピラゾール誘導体と、水酸基が保護されたα−Ｄ−グルコピラノシルハロゲン誘導体とを用いる配糖化反応が報告されている（例えば、特許文献１〜６を参照）。

しかしながら、水酸基が保護されたα−Ｄ−グルコピラノシルブロミドに対して、前記一般式（ＩＩ）で表されるようにＲ^６６が低級アルキル基であるピラゾール誘導体を用いて、これまで報告されている条件で配糖化反応を実施すると、反応に使用した前記一般式（ＩＩ）で表されるピラゾール誘導体同士が反応してしまったり、ピラゾール環上の窒素原子が配糖化されてしまうといった副反応が進行するという問題が避けられなかった。そのため、それら副生成物を除去するための特別な精製工程を必要になるという問題を有していた。またさらに、副反応を抑えるために、強塩基を使用したり、重金属である銀を含有する試薬を用いる条件が検討されているが、重金属を医薬品の製造工程に使用する場合は、使用した重金属が医薬品中に混入しないように特別な精製工程を必要であったり、医薬品に重金属が残留していないかを確認するための様々な検査項目を実施しなければならないため、煩雑な作業工程数が増すという問題があった。これら問題を解決するため、これまで、銀を含有する試薬を使用しない他の配糖化反応も検討されているが、銀を使用しないと反応時間が長くなり、例えば配糖化に数日間も要することが報告されている（特許文献６を参照）。一方、配糖化の反応時間を短くするために相間移動触媒を添加するという方法も検討されているが、今度は、糖供与体が大過剰に必要になるという問題、反応収率が一定でないといった問題、さらには、工業的スケールでの実施が困難であるといった種々の問題が生じてしまう。

一方、特許文献１４に、一般式

で表されるピラゾール誘導体と、式

で表される２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコースとをトリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎに供することにより、一般式

で表される、５−チオ−Ｄ−グルコピラノシド誘導体を得る方法が記載されている。しかしながらこの反応は、本発明とは異なる基質である２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコースを用いて、異なる製造方法（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎ）で、異なる成績体（５−チオ−Ｄ−グルコピラノシド誘導体）を得るというものであり、本発明の製造方法とは異なる。さらには、上述の特許文献１４には、この反応がα−Ｄ−グルコピラノシルハロゲン誘導体の製造に対しても適用できるという事は記載されていない。また、上述の特許文献１４に記載されているＭｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎは、成績体のα／β選択性が良好でないため、不要な立体配置の成績体を除去するための工程がさらに必要になったり、不要物を廃棄する必要があるという経済的な面での問題点を有している。また、さらにＭｉｔｓｕｎｏｂｕｒｅａｃｔｉｏｎは副生成物として、除去するのが困難なトリフェニルフォスフィンオキシドを発生するという問題も有している。

以上のように、これまで報告されている方法は工業的手法として必ずしも満足のいく方法ではなく、より簡便で効率的な製造方法の開発が望まれていた。
国際公開第０２／０５３５７３号パンフレット国際公開第０１／１６１４７号パンフレット国際公開第０２／０６８４３９号パンフレット国際公開第０２／３６６０２号パンフレット国際公開第０３／０２０７３７号パンフレット国際公開第０２／０８８１５７号パンフレット特開２００３−０１２６８６号公報国際公開第２００５／０２１５６６号パンフレット特開２００４−１３７２４５号公報国際公開第０２／０９８８９３号パンフレット国際公開第２００４／０１４９３２号パンフレット国際公開第２００４／０１８４９１号パンフレット国際公開第２００４／０１９９５８号パンフレット国際公開第２００４／０８９９６７号パンフレット

本発明の目的は、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬の製造中間体として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法を提供することである。さらに、詳しくは、前記一般式（Ａ）で表わされるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するための新規な製造方法を提供することである。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式

〔式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ_１−６アルキル）基、アリール（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキルオキシ基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基、モノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基であり、Ｒ^７は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはアリールメチルオキシ基である〕で表されるベンジルピラゾール誘導体と、一般式

（式中のＰＧ^１はアセチル基、ピバロイル基、アリールカルボニル基またはアリールメチル基であり、Ｘ^１は臭素原子または塩素原子である）で表されるα−Ｄ−グルコピラノシルハロゲン誘導体とを反応させることにより、前記一般式（Ａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便に製造することができることを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、一般式

（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ）で表されるベンジルピラゾール誘導体と、一般式

（式中のＰＧ^１はアセチル基、ピバロイル基、アリールカルボニル基またはアリールメチル基であり、Ｘ^１は臭素原子また塩素原子である）で表されるα−Ｄ−グルコピラノシルハロゲン誘導体とを反応させることを特徴とする、一般式

〔式中のＱ^１は、一般式

（式中のＰＧ^１は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法などを提供するものである。

本発明において以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいう。

Ｃ_１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。

ハロＣ_１−６アルキル基とは、異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された、上記アルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１，２，２−ペンタフルオロエチル基などが挙げられる。

Ｃ_３−６シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状のアルキル基をいう。

Ｃ_１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。

ハロＣ_１−６アルコキシ基とは、異種または同種の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ_１−６アルコキシ基をいい、例えば、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロメトキシ基、１，１，１，２，２−ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられる。

Ｃ_１−６アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。

Ｃ_２−７アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキシルカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状、枝分かれ状または環状のアシル基をいう。

Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、イソブチルカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状、枝分かれ状または環状のアルコキシカルボニル基をいう。

Ｃ_１−６アルコキシ（Ｃ_２−７アシル）基とは、上記Ｃ_１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ_２−７アシル基をいう。

アリール基とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルコキシ基から独立して選択される基で置換されたフェニル基、ナフチル基等の１〜３環性の芳香族炭化水素基をいう。

アリールカルボニル基とは、ベンゾイル基等の、上記アリール基で置換されたカルボニル基をいう。

アリール（Ｃ_１−６アルキル）基とは、上記アリール基で置換されたＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。

アリールメチル基とは、上記アリール（Ｃ_１−６アルキル）基のうち、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メチルベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基等の、上記アリール基が置換したメチル基をいう。

アリールメチルオキシ基とは、上記アリールメチル基で置換された、アリールメチル−Ｏ−で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、４−クロロベンジルオキシ基等が挙げられる。

アリール（Ｃ_１−６アルコキシ）基とは、上記アリール基で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を意味し、例えば、アリール−ＣＨ_２−Ｏ−、アリール−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、アリール−（ＣＨ_２）_３−Ｏ−等であらわされる基を意味し、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、４−クロロベンジルオキシ基等があげられる。

Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等の上記Ｃ_１−６アルキル基で置換されたスルホニルオキシ基をいう。

アリールスルホニルオキシ基とは、上記アリール基で置換された、アリール−ＳＯ_２−Ｏ−であらわされる基を意味し、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等をいう。

Ｃ_１−６アシルオキシ基とは、上記Ｃ_１−６アシルで置換された、（Ｃ_１−６アシル）−Ｏ−で表される基を意味する。

アリールオキシ基とは、上記アリール基で置換された、アリール−Ｏ−で表される基を意味する。

モノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキシ基とは、上記Ｃ_１−６アルキル基でモノ置換されたアミノ基が置換している上記Ｃ_１−６アルキル基をいう。

ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキシ基とは、同種または異種の上記Ｃ_１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基が置換している上記Ｃ_１−６アルキル基をいう。

Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基とは、上記Ｃ_３−６シクロアルキル基で置換された、（Ｃ_３−６シクロアルキル）−Ｏ−で表される基を意味する。

Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ_３−６シクロアルキル基で置換されたＣ_１−６アルコキシ基を意味する。

ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、例えば、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基等が挙げられる。

ヘテロＣ_３−６シクロアルキルオキシ基とは、上記ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基で置換された、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル−Ｏ−で表される置換基を意味し、例えば、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ基、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ基等が挙げられる。

ヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基とは、上記ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基で置換された、上記Ｃ_１−６アルキル基を意味し、例えば、テトラヒドロフラン−３−イルメチル基、テトラヒドロピラン−３−イルメチル基、テトラヒドロピラン−４−イルメチル基等が挙げられる。

Ｃ_２−６アルケニル基とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えばビニル基、アリル基などが挙げられる。

Ｃ_２−６アルキニル基とは、少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分岐状の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素を意味し、例えばエチニル基、プロパルギル基、２−ブチン−１−イル基などが挙げられる。

ヘテロアリール基とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５〜１０員環の芳香族へテロ環基、または酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５または６員環と６員環が縮合した芳香族へテロ環基を意味し、これら芳香族へテロ環基は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基およびＣ_１−６アルコキシ基から独立して選択される基で置換される。

プロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ_２−７アシル基、Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基またはＣ_１−６アルコキシ（Ｃ_２−７アシル）基等のプロドラッグにおいて通常使用できる水酸基または窒素原子に対して施される保護基を挙げることができる。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明者等は、下記スキーム１に示す通り、前記一般式（Ｉ）を製造中間体として使用することにより、水酸基が保護されたα−Ｄ−グルコピラノシルブロミドとの配糖化反応を、これまで報告されているような重金属である銀を含有する試薬を用いることなく反応を実行することができることを見いだした。また、前記一般式（ＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体を用いる方法と異なり、本発明の製造方法では、水酸基が保護されたα−Ｄ−グルコピラノシルハロゲン誘導体を使用しても、反応に使用したピラゾール誘導体同士が反応してしまったり、ピラゾール環上の窒素原子が配糖化されてしまうといった副反応が改善されている優れた製造方法である。さらに、本発明の製造方法によれば、非常に高いα／β選択性で立体選択的に一般式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができので、不要な成績体の生成を抑えることができるため、製造コストの面からも非常に優れた方法である。

（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、ＰＧ^１、Ｑ^１およびＸ^１は前記と同じ意味をもつ）

（工程１）
ベンジルピラゾール誘導体（Ｉ）と、前記一般式（ＩＩＩ）で表される糖供与体とを、不活性溶媒中、塩基存在下、通常２０〜６０℃で反応させることにより、前記一般式（ＩＶ）で表される配糖体を得ることができる。反応に用いる塩基としては、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等の試薬を挙げることができる。本反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エステル類、ジメチルイミダゾリノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはそれらの混合溶媒、もしくはそれらの溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。本反応に用いる前記一般式（ＩＩＩ）で表される糖供与体はベンジルピラゾール誘導体（Ｉ）に対して１〜１．５当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１〜１６時間である。

上記スキーム１で得られる化合物（ＩＶ）のうち、前記一般式（ＩＶａ）で表される化合物を用いて、下記スキーム２に示す方法により糖尿病の予防または治療薬として有用な一般式（Ａａ）または一般式（Ａｂ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。

（式中のＲ^８はＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基、アリール（Ｃ_１−６アルキル）基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基またはヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ^２およびＱ^１１は前記と同じ意味をもつ）

（工程２−１）
化合物（ＩＶａ）を、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、溶媒中、通常２０〜８０℃で反応させることにより、ピラゾール環上のＲ^７ＣＯ−基を脱離することができ、前記一般式（Ｖ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。ピラゾール環上のＲ^７ＣＯ−基の脱離に用いる溶媒としては、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルイミダゾリノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、メチルエチルケトン、水、またはそれらの混合溶媒などが挙げられ、用いる塩基の当量は、前記一般式（ＩＶａ）に対して０．１〜１当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜２４時間である。

（工程２−２）
化合物（ＩＶａ）において、Ｒ^７がアリールメチルオキシ基であり、かつＱ^１１中のＰＧ^１１がアリールメチル基である場合は、メタノールまたはエタノール等のアルコール溶媒系、酢酸エステル類、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒中、パラジウム等の金属系の触媒の存在下、水素雰囲気下で、通常２０〜６０℃で接触還元することにより、前記一般式（Ａａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜２４時間である。

（工程２−３）
（１）前記一般式（Ｖ）で表される化合物のうち、保護基であるＰＧ^１１がベンジル基である化合物は、常法により脱ベンジル化を実施することができ、例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エステル類、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒中、パラジウム炭素等の金属系の触媒の存在下、水素雰囲気下で、通常２０〜６０℃で接触還元させることにより脱保護することができ、前記一般式（Ａａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜２４時間である。
（２）前記一般式（Ｖ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体のうち、保護基であるＰＧ^１１がベンゾイル基またはピバロイル基の場合は、通常２０〜６０℃で、塩基性条件下による加水分解、またはアルコール系溶媒中で金属アルコキシドを用いる加溶媒分解により脱保護することができ、前記一般式（Ａａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応条件、保護基の種類により異なるが、通常２〜２４時間である。

（工程２−４）
化合物（Ｖ）に対して、塩基存在下、一般式Ｒ^８−Ｘ^２で表されるアルキル化剤（ＶＩ）を用いてＮ−アルキル化することにより、前記一般式（ＶＩＩ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。通常０〜６０℃の温度下で、塩基として、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムアミド等を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはそれらの混合溶媒中、前記一般式（Ｖ）に対して、２〜４当量のアルキル化剤を用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常１〜１２時間である。また、本Ｎ−アルキル化反応は、必要に応じ触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを用いてもよい。

（工程２−５）
（１）前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物のうち、ＰＧ^１１がベンジル基である化合物は、常法により脱ベンジル化を実施することができ、例えばメタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エステル類、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒中、パラジウム炭素等の金属系の触媒の存在下、水素雰囲気下で、通常２５〜６０℃で接触還元させることによりＰＧ^１１を脱離することができ、前記一般式（Ａｂ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、触媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜２４時間である。
（２）前記一般式（ＶＩＩ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体のうち、ＰＧ^１１がベンゾイル基またはピバロイル基の場合は、通常２０〜６０℃で、塩基性条件下での加水分解、またはアルコール系溶媒中で金属アルコキシドを用いる加溶媒分解によりＰＧ^１１を脱離することができ、前記一般式（Ａｂ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応条件、保護基の種類により異なるが、通常２〜２４時間である。

上記スキーム１で得られる化合物（ＩＶ）のうち、Ｑ^１におけるＰＧ^１がアセチル基である下記一般式（ＩＶｂ）で表される化合物を用い、下記スキーム３に示す方法により、前記化合物（Ａａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。

〔式中のＱ^１２は、一般式

（式中のＰＧ^１２は、アセチル基である）で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ〕

（工程３）
化合物（ＩＶｂ）を、ナトリウムメトキシド等の金属アルコキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基存在下、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、またはそれらの混合溶媒中、２０〜８０℃で反応させることによりピラゾール環上のＲ^７ＣＯ−基の脱離と糖アルコールのＰＧ^１２基の脱離を同時に実施することができ、前記一般式（Ａａ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を得ることができる。用いる塩基の使用量は、前記一般式（ＩＶｂ）に対して０．２〜７当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２〜１２時間である。

上記スキーム２または３で得られる一般式（Ａａ）または（Ａｂ）で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体は、上記特許文献１記載の方法もしくはそれに準ずる方法に従いプロドラッグ化を行うことにより、Ｒ^１０またはＰにプロドラッグを構成する基を有する前記一般式（Ａ）で表される化合物へ導くことができる。

上記スキーム１で出発原料として用いられる前記一般式（Ｉ）で表される１−アシル−４−ベンジルピラゾール誘導体は、例えば、前記特許文献１〜６に記載されている方法あるいはそれに準じる方法により製造することができる下記の一般式（ＶＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体を用いて、下記スキーム４に示す方法により製造することができる。

（式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ）

（工程４）
ベンジルピラゾール誘導体（ＶＩＩＩ）と、一般式（Ｒ^７ＣＯ）_２Ｏ、Ｒ^７ＣＯＯ−ＣＯＲ^７７（式中のＲ^７７はＣ_１−６アルキル基である）、またはＲ^７ＣＯＸ^３（式中のＸ^３はハロゲン原子、Ｃ_２−７アシルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、式

で表される基、またはハロゲン原子、ニトロ基およびＣ_１−６アルキル基よりなる群から選択される置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基である）で表される反応性官能的誘導体とを、溶媒中若しくは無溶媒下、通常０〜１００℃で反応させることにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１−アシル−４−ベンジルピラゾール誘導体を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応に用いる酸無水物または反応性官能的誘導体の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１〜３当量用いるのが好ましい。反応時間は使用する原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１〜１２時間である。本反応は塩基または酸を必要とせずとも実施することができるが、Ｒ^６がメチル基、エチル基等のかさ高くない置換基の場合は、塩基または酸の存在下実施する方がより好ましく、塩基としては、１〜２等量のピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸セシウムなどが挙げられ、酸としては０．１〜１．５等量の酢酸、ｐ−トシル酸等が挙げられる。一方、Ｒ^６がイソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等のかさ高い置換基の場合は、酸性条件下で実施するのがより好ましく、酸としては、０．１〜１．５等量の酢酸、ｐ−トシル酸等が挙げられる。

これらグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体（Ａ）は、必要に応じて常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、リン酸などの鉱酸等の酸付加塩、ギ酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、乳酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トシルスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、２−アミノエタノール、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン等の有機アミンとの塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩を挙げることができる。

上記スキーム１における配糖化反応に用いる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は市販品を用いるか、ＰＧ^１がアセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基でありＸ^１が塩素原子である化合物は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，６３６−６４９頁（１９５９年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法により、ＰＧ^１がベンジル基である化合物は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３０巻，３０８１−３０８４頁（１９８９年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法により、ＰＧ^１がピバロイル基でありＸ^１が臭素原子である化合物はＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎａｌｅｎｄｅｒｃｈｅｍｉｅ，１巻，４１−４８頁（１９８２年）に記載の方法若しくはそれに準ずる方法によりそれぞれ製造することができる。その他の化合物（ＩＩＩ）についても、上述に準ずる方法で製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される１−アシル−４−ベンジルピラゾール誘導体には、下記スキーム５に示す互変異性体（Ｉ’）が存在し、反応条件の相違により状態が変化する。本発明における１−アシル−４−ベンジルピラゾール誘導体（Ｉ）には該互変異性体（Ｉ’）も含む。

本発明の製造法によると、例えば、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用な前記一般式（Ａ）で表わされるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を、簡便にかつ効率的に製造することができる。また、配糖化反応におけるα／β選択性が非常に良好であるため、立体選択的な製造方法であり、効率的かつ効果的に、前記一般式（Ａ）で表わされるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することが可能である。

本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

（参考例１）
１−アセチル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｇ）に室温中溶解し、無水酢酸（０．７０８ｇ）及び酢酸（０．０２０８ｇ）を順次加えた。反応液を室温で１５時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。この濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（初め塩化メチレンのみ、その後ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出する）で精製を行い、１−アセチル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．３８ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ（ppm）
1.13-1.19 (6H, m), 2.63-2.66(3H, m), 2.75-2.80 (0.4H, m), 2.99-3.04 (0.6H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 7.13-7.30 (5H, m), 8.26 (0.4H, br-s)

（参考例２）
１−アセチル−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用い（参考例１）と同様な方法で１−アセチル−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.1-1.2 (6H, m), 2.30 (1.2H, s), 2.32 (1.8H, s), 2.64 (1.2H, s), 2.65-2.8 (2.2H, m), 2.85-2.95 (0.6H, m), 3.53 (1.2H, s), 3.56 (0.8H, s), 5.02 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.92 (0.4H, d, J=8.3Hz), 6.98 (0.6H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.45 (5H, m), 8.12 (0.6H, s), 9.94 (0.4H, s)

（参考例３）
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−プロピオニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に室温中溶解し、無水プロピオン酸（１．２６ｇ）及びプロピオン酸（０．０１２ｇ）を順次加えた。反応液を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。この濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）で精製を行い、４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−プロピオニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．９８ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.11-1.32 (9H, m), 2.70-2.80 (0.4H, m), 2.91-3.16 (2.6H, m), 3.63-3.72(2H, m) 7.14-7.28 (5H, m) 8.3 (0.4H, br-s)

（参考例４）
１−アセチル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に室温中懸濁し、さらに炭酸カリウム（０．４４１ｇ）を加え３０分間撹拌した。反応液に室温で無水酢酸（０．５７０ｇ）を滴下した。室温で終夜、さらに５０℃で2時間撹拌した。さらに室温中撹拌下、氷酢酸（０．１９１ｇ）と水（５．０ｇ）の混合溶液を加えた。結晶析出確認後、さらに撹拌下、水（２５ｇ）を加えた。結晶をろ取した後、水で結晶を洗浄し、さらに、減圧下乾燥を行い、１−アセチル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの白色固体（０．９２ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.61 (2H, s), 7.14-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 11.0 (1H, br)

（参考例５）
１−アセチル−１，２−ジヒドロ−４−［（４−イソプロポキシフェニル)メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
１，２−ジヒドロ−４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に室温中懸濁し、さらに炭酸カリウム（０．３１９ｇ）を加え３０分間撹拌した。反応液に室温で無水酢酸（０．４１２ｇ）を滴下した。室温で終夜、さらに５０℃で２時間撹拌した。さらに室温中撹拌下、酢酸（０．１３９ｇ）と水（５．０ｇ）の混合溶液を加えた。結晶析出確認後、さらに撹拌下、水（２５ｇ）を加えた。得られた結晶をろ取した後、水で結晶を洗浄し、さらに、減圧下乾燥を行い、１−アセチル−１，２−ジヒドロ−４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの白色固体（０．９０ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1.22 (6H, d, J=6.2Hz), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.49-4.54 (1H, m), 6.78-6.81 (2H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 11.0 (1H, br)

（参考例６）
１−アセチル−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．００ｇ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に室温中懸濁し、炭酸カリウム（０．３７６ｇ）を加え３０分間撹拌した。反応液に室温で無水酢酸（０．４８６ｇ）を滴下した。室温で終夜、さらに５０℃で2時間撹拌した。撹拌下室温まで冷却し、氷酢酸（０．１６４ｇ）と水（５．０ｇ）の混合溶液を加えた。結晶析出確認後、さらに撹拌下、水（２５ｇ）を加えた。得られた結晶をろ取した後、水で結晶を洗浄し、得られた湿結晶を減圧下乾燥し、１−アセチル−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの黄白色固体（０．５０２ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
2.16 (3H, s), 2.40(3H, s), 2.45 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.89-6.91 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 11.0 (1H, br-ｓ)

（参考例７）
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に室温中溶解し、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．４２ｇ）を加えた。５０℃に加温しさらに１６時間撹拌した。反応液に水（２０ｍ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた後、水層を分液し、さらに有機層を水で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン＝１／３〜１／１）にて精製を行い、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１.１５ｇ）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm):
1.12 (6H, t, J=8.3Hz), 1.80-2.10 (1H, m), 3.31 (2H, br-s), 3.39-3.70 (2H, m), 5.18 (0.4H, br-s), 5.37 (0.6H, br-s), 7.06-7.26 (5H, m), 7.36-7.49 (5H, m), 11.1 (0.6H, br-s), 12.3 (0.4H, br-s)

（参考例８）
４−ベンジル−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．０６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｇ）に室温中溶解し、トリエチルアミン（０．９３６ｇ）及びクロロギ酸エチル（１．００ｇ）を順次加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した後、４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２．００ｇ）を室温中加えた。反応液を室温で１３時間撹拌した後、５０℃で６時間撹拌した。反応液の不溶物を除いた後、ろ液を減圧下濃縮した。この濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製を行い、４−ベンジル−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−オンを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.16-1.20 (6H, m),1.39-1.49 (3H, m), 2.81-2.94 (1H, m), 3.71-3.72 (2H, m), 4.37-4.41 (0.9H, m), 4.52-4.57 (1.1H, m), 7.15-7.30 (5H, m) , 9.38 (1H, br-s)

（参考例９）
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−1−ホルミル−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−3−オン
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍL）に室温中溶解し、ギ酸酢酸混合無水物（０．４８９ｇ）及び酢酸（０．０１４０ｇ）を順次加えた。反応液を室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。この濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製を行い、４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−1−ホルミル−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−3−オン（１．０７ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.19 (6H, d, J=7.5Hz), 3.00-3.06 (1H, m), 3.63 (2H, s), 7.14-7.30 (5H, m), 9.04 (1H, s)

（実施例１）
１−アセチル−４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．２６ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム（１．０１ｇ）及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２．９６ｇ）を加えた。さらに５０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応終了後、不溶物を除いた後、減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製を行い、１−アセチル−４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２．６８ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.03-1.05 (6H, m), 1.06 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.19 (9H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 3.91-3.95 (1H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 5.12 (1H, t, J=10Hz), 5.27-5.30 (1H, m), 5.40 (1H, t, J=9.5Hz), 5.46 (1H, d, J=8.0Hz),7.15-7.24 (5H, m)

（実施例２）
１−アセチル−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用い、（実施例１）と同様な方法で１−アセチル−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.02 (3H, d, J=6.9Hz), 1.05-1.15 (30H, m), 1.18 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.5-2.65 (4H, m), 3.5-3.65 (3H, m), 3.87 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.8Hz), 4.03 (1H, dd, J=12.3Hz, 1.5Hz), 4.95-5.1 (3H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.3-5.4 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.5Hz, 2.4Hz), 6.8 (1H, d, J=2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7,4 (3H, m), 7.4-7.45 (2H, m)

（実施例３）
４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２．６８ｇ）のメタノール（２７ｍＬ）溶液に室温中撹拌下、炭酸水素ナトリウム（０．５９６ｇ）を加えた。反応混合物を室温中１７時間撹拌した。反応終了を確認した後、反応混合物に水を加え結晶を析出させた後、結晶をろ取した。得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２．４５ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.06 (9H, s), 1.10-1.17 (33H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.84-3.87 (1H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 5.23(1H, t, J=9.5Hz), 5.26-5.30 (1H, m), 5.38 (1H, t, J=9.5Hz), 5.69 (1H, d, J=8.5Hz), 7.11-7.21 (5H, m), 8.74 (1H, br-s)

（実施例４）
４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを用い、（実施例３）と同様な方法で４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.6 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J=12.6Hz, 4.8Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.8Hz), 5.0 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.37 (1H, t, J=9.5Hz), 5.65 (1H, d, J=7.8Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.8Hz), 6.77 (1H, d, J=2.8Hz), 6.83 (1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45 (5H, m)

（実施例５）
４−ベンジル −５−イソプロピル−１−プロピオニル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−１−プロピオニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．２５ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム（０．９５１ｇ）及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２．７９ｇ）を加えた。さらに５０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応終了後、不溶物を除いた後、減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製を行い、４−ベンジル −５−イソプロピル−１−プロピオニル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.02-1.04 (6H, m), 1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.20 (9H, s), 1.20-1.21 (3H, m), 2.51-2.59 （1H, m）, 2.95-3.12 （2H, m）, 3.65-3.76 (3H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.08-4.11 (1H, m),5.13 (1H, t, J=9.5Hz), 5.27-5.31 (1H, m),5.42 (1H, t, J=9.5Hz), 5.50(1H,d, J=8.0Hz), 7.15-7.33(5H, m)

（実施例６）
４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル −５−イソプロピル−１−プロピオニル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に室温中撹拌下、炭酸水素ナトリウム（０．６５４ｇ）を加えた。反応混合物を室温中１７時間撹拌した。反応終了を確認した後、反応混合物に水を加え結晶を析出させた後、結晶をろ取した。得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２．６７ｇ）を得た。

（実施例７）
１−アセチル−４−ベンジル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．７５ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に室温撹拌下、炭酸カリウム（０．６７５ｇ）を加えた。５０℃で1時間撹拌した後、１−ブロモ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２．２７ｇ）を加えた。５０℃で６時間撹拌した。反応終了後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０〜１／５）にて精製を行い、１−アセチル−４−ベンジル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．８８ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) d ppm:
1.00 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.47(3H, s), 2.54 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.89-3.92 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 5.23 (1H, t, J=9.6Hz), 5.29-5.32 (1H, m), 5.43 (1H, t, J=9.5Hz), 5.84 (1H, d, J=8.2Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m)

（実施例８）
１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）］−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−１，２−ジヒドロ−４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（１．００ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に室温撹拌下、炭酸カリウム（０．７１９ｇ）を加えた。５０℃で1時間撹拌した後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２．３５ｇ）を加えた。５０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残渣に２−プロパノールを加え減圧下再濃縮した。濃縮残渣を水−メタノール混合溶媒で再結晶を行った後、得られた結晶を減圧下乾燥し、１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.01 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.28-1.30 (6H, m), 2.47(3H, s), 2.54 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.89-3.92 (1H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 5.23 (1H, t, J=9.7Hz), 5.29-5.32 (1H, m), 5.43 (1H, t, J=9.4Hz), 5.84 (1H, d, J=8.2Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 7.01-7.03 (2H, m)

（実施例９）
１−アセチル−４−[ (３−フルオロ−４−メチルフェニル)メチル] −５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．３２ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に室温撹拌下、炭酸カリウム（０．２５３ｇ）を加えた。５０℃で1時間撹拌した後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（０．８４９ｇ）を加えた。５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１０〜１／５）にて精製を行い、１−アセチル−４−[ (３−フルオロ−４−メチルフェニル)メチル] −５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．８８４ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.00 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.20(3H, s), 2.46(3H, s), 2.55 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.88-3.91 (1H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 5.22 (1H, t, J=9.6Hz), 5.27-5.30 (1H, m), 5.43 (1H, t, J=9.5Hz), 5.83 (1H, d, J=8.2Hz), 6.74 (1H, d, J=11Hz), 6.82 (1H, t, J=1.6Hz), 7.03 (1H, t, J=7.9Hz)

（実施例１０）
４−ベンジル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−ベンジル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に室温中撹拌下、炭酸水素カリウム（０．０５８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。室温下で、氷酢酸（０．０３４ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を加え結晶を析出させた後、２時間撹拌した。この懸濁液をさらに氷冷下1時間撹拌した後、結晶をろ取した。得られた結晶は２−プロパノールとｎ−ヘプタンの混合溶液で洗浄した後、減圧下乾燥し、４−ベンジル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．９０ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.06(3H, s), 3.62 (2H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 5.22-5.31 (2H, m), 5.38 (1H, t, J=9.3Hz), 5.67 (1H, d, J=8.0Hz), 7.11-7.15 (3H, m), 7.21-7.23 (2H, m)

（実施例１１）
４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に室温中撹拌下、炭酸水素カリウム（０．０３８ｇ）を加えた。反応混合物を加熱還流し懸濁液を溶解しさらに２時間撹拌した。反応終了を確認した後、６０℃で氷酢酸（０．０２２ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え結晶を析出させた後、室温まで冷却した。この懸濁液をさらに氷冷下1時間撹拌した後、結晶をろ取した。得られた結晶は２−プロパノールとｎ−ヘプタンの混合溶液で洗浄した後、減圧下乾燥し、４−［（４−イソプロポキシフェニル）メチル］−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９０ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.28-1.30 (6H, m), 2.06 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.83-3.87 (1H, m), 4.11-4.20 (2H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 5.22-5.31 (2H, m), 5.38 (1H, t, J=9.4Hz), 5.67 (1H, d, J=8.2Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 7.02-7.04 (2H, m), 8.69 (1H, br-s)

（実施例１２）
４−[ (３−フルオロ−４−メチルフェニル)メチル] −５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−アセチル−４−[ (３−フルオロ−４−メチルフェニル)メチル] −５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．７５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温撹拌下、炭酸水素カリウム（０．０３０ｇ）を加えた。５０℃で３時間撹拌した。６０℃で、氷酢酸（０．０２２ｇ）を加え、さらに反応混合物を減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）にて精製を行い、４−[ (３−フルオロ−４−メチルフェニル)メチル] −５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．６１０ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.07(3H, s), 2.20(3H, s), 3.57 (2H, s), 3.85-3.88 (1H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 5.23-5.30 (2H, m), 5.38 (1H, t, J=9.4Hz), 5.60 (1H, d, J=8.1Hz), 6.74-6.77 (1H, m), 6.81-6.83 (1H, m), 7.02 (1H, t, J=7.9Hz)

（実施例１３）
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジル−５−イソプロピル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．１６ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム（０．０７５７ｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（０．２７８ｇ）を順次加えた。更に５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水中に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／６）にて精製を行い、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２２８ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.05-1.20 (42H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.70 (1H, d, J=16.7Hz), 3.74 (1H, d, J=16.7Hz), 3.87 (1H, dd, J=12.3, 6.1Hz), 3.97 (1H, dd, J=12.3, 1.7Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.11-5.17 (2H, m), 5.22-5.25 (1H, m), 5.41 (1H, d, J=12.1Hz), 5.45 (1H, d, J=12.1Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.35-7.55 (5H, m)

（実施例１４）
４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
１−ベンジルオキシカルボニル−４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２２８ｇ）のメタノール（５ｍL）溶液に室温撹拌下、１０％パラジウム−炭素(５０％含水品：０．４０ｇ)を加えた。更に水素雰囲気下、室温で１３時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）を用いろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８６ｇ）を得た。

（実施例１５）
４−ベンジル −１−エトキシカルボニル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（０．１００ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム（０．０５７５ｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（０．２１１ｇ）を順次加えた。更に５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水中に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／８〜１／５〜１／４）にて精製を行い、４−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm):
1.05-1.10 (15H, m), 1.12 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.44 (1H, t, J=7.1Hz), 2.62-2.68 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.97 (1H, dd, J=12.4, 5.3Hz), 4.05 (1H, dd, J=12.4, 1.8Hz), 4.40-4.55 (1H, m), 5.11-5.15 (1H, m), 5.25-5.37 (3H, m), 7.12-7.26 (5H, m)

（実施例１６）
４−ベンジル −５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル −１−エトキシカルボニル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に室温中撹拌下、炭酸水素ナトリウム（０．０３２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。更に炭酸カリウム（０．０５３ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を水中に加え固形物を析出させた後、固形物をろ取した。得られた固形物を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９８ｇ）を得た。

（実施例１７）
４−ベンジル−1−ホルミル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル−１，２−ジヒドロ−1−ホルミル−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−3−オン（１．０７ｇ）のアセトニトリル（２０ｍL）溶液に室温撹拌下、炭酸カリウム（０．９０５ｇ）及び２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（２．６５ｇ）を加えた。さらに５０℃まで加熱して１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を除いた後、減圧下濃縮した。濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製を行い、１−ホルミル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−ベンジル −５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．４９ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl3) δ (ppm):
1.09-1.13 (33H, m), 1.16 (9H, s), 2.62-2.68 (1H, m), 3.59 (1H, br-s), 3.69-3.81 (2H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.05-4.07 (1H, m), 5.11-5.32 (4H, m), 7.09-7.13(2H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 9.03 (1H, s)

（実施例１８）
４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−ベンジル−１−ホルミル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．４９ｇ）のメタノール（１５ｍL）溶液に室温中撹拌下、炭酸水素ナトリウム（０．３３７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１１時間撹拌した。反応終了を確認した後、水を加え結晶を析出させた後、結晶をろ取した。得られた結晶を水で洗浄した後、減圧下乾燥し、４−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ）を得た。

本発明の製造方法により、簡便にかつ効率的に、糖尿病、糖尿病合併症、肥満等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として有用なグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造することができ、例えば、前記一般式（Ａ）で表わされるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造することができるため、本発明は、前記一般式（Ａ）で表される医薬品の製造方法として極めて有用である。

Claims

カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムから選択される塩基の存在下、一般式
〔式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ_１−６アルキル）基、アリール（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキルオキシ基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基、モノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基であり、Ｒ^７は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはアリールメチルオキシ基である〕で表されるベンジルピラゾール誘導体と、一般式
（式中のＰＧ^１はアセチル基、アリールカルボニル基、ピバロイル基またはアリールメチル基であり、Ｘ^１は臭素原子または塩素原子である）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式
〔式中のＱ^１は、一般式
（式中のＰＧ^１は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法。
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムから選択される塩基の存在下、一般式
〔式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ_１−６アルキル）基、アリール（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキルオキシ基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基、モノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基であり、Ｒ^７は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはアリールメチルオキシ基である〕で表されるベンジルピラゾール誘導体と、一般式
（式中のＰＧ^１１はアリールカルボニル基、ピバロイル基またはアリールメチル基であり、Ｘ^１は臭素原子または塩素原子である）で表される化合物とを反応させることにより、一般式
〔式中のＱ^１１は、一般式
（式中のＰＧ^１１は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造法。
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムから選択される塩基の存在下、一般式
〔式中のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は同一でも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキル基、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アリール（Ｃ_１−６アルキル）基、アリール（Ｃ_１−６アルコキシ）基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキルオキシ基、ヘテロＣ_３−６シクロアルキル（Ｃ_１−６アルキル）基、モノ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基またはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ基であり、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基またはＣ_３−６シクロアルキル基であり、Ｒ^７は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはアリールメチルオキシ基である〕で表されるベンジルピラゾール誘導体と、一般式
（式中のＰＧ^１１はアリールカルボニル基、ピバロイル基またはアリールメチル基であり、Ｘ^１は臭素原子または塩素原子である）で表される化合物とを反応させることにより、
一般式
〔式中のＱ^１１は、一般式
（式中のＰＧ^１１は前記と同じ意味をもつ）で表される基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は前記と同じ意味をもつ〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体を製造した後、ピラゾール環上のＲ^７ＣＯ−基を脱離することを特徴とする、一般式
〔式中のＱ^１１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同じ意味をもつ〕で表されるグルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法。