JPH10130293A

JPH10130293A - α結合を有するシアル酸グリコシドの製造方法

Info

Publication number: JPH10130293A
Application number: JP28841496A
Authority: JP
Inventors: Naoko Ando; 直子安藤; Haruyuki Chagi; 晴幸茶木; Tetsuo Naohara; 哲夫直原
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1996-10-30
Publication date: 1998-05-19

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬品合成中間体として有用なα結合を有す
るシアル酸グリコシドを簡便且つ高収率で得ることがで
きる製造方法の提供。【解決手段】下記一般式（３）で表されるα結合を有
するシアル酸グリコシドの製造方法において、下記一般
式（１）で表されるシアル酸誘導体を不活性溶媒中、塩
化水素ガスと接触させ（工程（ａ））、次いで、得られ
た下記一般式（２）で表される２−クロロシアル酸誘導
体を含む反応混合物をルイス酸の存在下、アルコールと
反応させる（工程（ｂ））。【化１】［式中、Ｒ¹は、炭素数２〜７のアシル基を表し、Ｒ²
は、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニルアルキル基
（但し、アルキル基の炭素数は１〜３である）を表す］【化２】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（１）で定義した通りであ
る）【化３】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（１）で定義した通りであ
り、Ｒ³は、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニルア
ルキル基（但し、アルキル基の炭素数は１〜３である）
を表す］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α結合を有するシ
アル酸グリコシドの製造方法に関する。詳しくは、シア
ル酸誘導体を特定の条件下でクロル化し、次いで、得ら
れた反応混合物をルイス酸の存在下でアルコールと反応
させることにより、α結合を有するシアル酸グリコシド
を高収率且つ立体選択的に製造する方法に関する。α結
合を有するシアル酸グリコシドは医薬品の合成中間体と
して有用である。

【０００２】

【従来の技術】シアル酸は、生物の各種組織に糖蛋白質
や糖脂質の構成単位として広く存在することが知られて
おり、神経機能、癌、分化、ホルモンレセプター等に関
連することから注目を集めている。そのため、医薬品と
しての応用という見地から、各種誘導体の合成研究が盛
んに行なわれている。それらの誘導体の中でもα結合を
有するシアル酸グリコシド（３）においてＲ²がベンジ
ル基である化合物はベンジルエステルを選択的に脱保護
できるものであり、医薬品の合成中間体としての有用性
が報告されている（特開平７−２２８５９２号公報）。

【０００３】従来、シアル酸誘導体の有機合成において
シアル酸のグリコシド化反応には、様々な手法が試みら
れているが、シアル酸が３−デオキシ糖であること、ア
ノマー位が第四級炭素であること、α結合はβ結合より
も熱力学的に不安定であることより、α結合を有するシ
アル酸を収率良く得る反応は困難とされている（小倉治
男、複合糖質の化学と応用、シーエムシー、１９８９、
ｐ８０〜１０４；岡本馨、後藤俊夫、有機合成化学、４
７巻、４号、ｐ３４９〜３６２）。

【０００４】式（２）のシアル酸誘導体を用いてシアル
酸グリコシドを製造する方法としては、従来、銀塩や水
銀塩等の重金属塩を用いる方法や、重金属塩を使用せず
塩化第一スズ、臭化第一スズ等のルイス酸を用いる方法
（ＷＯ９１／１３０７９号公報；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．４０（９），２３００（１９９２）．）
が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来法
は、高価な銀塩や、有害な水銀塩等の重金属塩を用いる
こと、式（２）の化合物の安定性に問題があることか
ら、工業的大量製造は困難である。また、ルイス酸を用
いる方法については、収率、立体選択性共に満足できる
ものではない。

【０００６】本発明の課題は、工業的大量生産が可能で
あり、且つ収率及びα選択性共に満足できるシアル酸グ
リコシドの製造方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために種々検討を行った結果、シアル酸誘導
体を特定の条件下でクロル化し、次いで、得られた２位
がクロル化された誘導体を含む反応混合物をルイス酸の
存在下でアルコールと反応させることにより、目的とす
るα結合を有するシアル酸グリコシドが高収率且つ立体
選択的に得られることを見出し、本発明を完成するに至
った。

【０００８】即ち、本発明は、下記一般式（１）で表さ
れるシアル酸誘導体を不活性溶媒中、塩化水素ガスと接
触させ（工程（ａ））、次いで、得られた下記一般式
（２）で表される２−クロロシアル酸誘導体を含む反応
混合物をルイス酸の存在下、アルコールと反応させる
（工程（ｂ））ことを特徴とする下記一般式（３）で表
されるα結合を有するシアル酸グリコシドの製造方法、

【０００９】

【化４】

【００１０】［式中、Ｒ¹は、炭素数２〜７のアシル基
を表し、Ｒ²は、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニ
ルアルキル基（但し、アルキル基の炭素数は１〜３であ
る）を表す］

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（１）で定義
した通りである）

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（１）で定義
した通りであり、Ｒ³は、炭素数１〜６のアルキル基又
はフェニルアルキル基（但し、アルキル基の炭素数は１
〜３である）を表す］にある。以下、本発明を詳細に説
明する。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明は、次のスキームに従って
行われる。

【００１６】

【化７】

【００１７】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（１）で定義
した通りであり、Ｒ³は式（３）で定義した通りであ
る）即ち、化合物（１）に対して、塩化水素ガスによりクロ
ル化を行い（工程（ａ））、化合物（２）を得、これを
単離することなく、これを含む反応混合物をルイス酸の
存在下、アルコール（４）と反応させる（工程（ｂ））
ことにより、化合物（３）を合成する。

【００１８】工程（ａ）出発原料であるシアル酸誘導体は、式（１）で表される
化合物である。式（１）において、Ｒ¹で定義される炭
素数２〜７のアシル基としては、例えばアセチル基、プ
ロピオニル基等が挙げられ、Ｒ²で定義される炭素数１
〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙
げられ、フェニルアルキル基（但し、アルキル基の炭素
数は１〜３である）としては例えばベンジル基、フェニ
ルエチル基等が挙げられる。

【００１９】式（１）で表される出発原料は既知の方法
（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９９，６１１（１９６
６）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３５（９），
３６０９（１９８７）等）又はそれに準ずる方法によっ
て容易に合成することができる。式（１）で表される出
発原料として好ましい化合物の具体例を下記表−１に示
す。

【００２０】

【表１】

【００２１】不活性溶媒としては、例えば、トルエン、
キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、
ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、１，２
−ジクロルエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の
エステル類が挙げられる。これらの中、トルエン、キシ
レン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類が好ましく、トル
エンが特に好ましい。これらは、単独又は他の不活性溶
媒と混合して用いられる。溶媒の純度は、工業用のもの
で十分であるが、水分量は、できるだけ少ないものが好
ましい。その使用量は、原料に対して通常１〜１００重
量倍、好ましくは２〜３０重量倍の範囲内である。

【００２２】塩化水素ガスは、工業用の純度のもので十
分であるが、水分量は、できるだけ少ないものが好まし
い。その使用量は、原料１モルに対して通常１モル以
上、好ましくは２モル以上であり、通常、塩化水素ガス
は、飽和濃度が維持されるような量を、溶媒、反応容器
の形状、大きさ等に応じて適宜調節して吹き込むのが便
利である。

【００２３】反応は、回分式反応でも流通式反応のいず
れでもよい。反応は、通常−３０℃〜５０℃、好ましく
は−１０℃〜室温の温度範囲で行われ、また、反応時間
は、回分式反応の場合特に限定はされないが、通常１〜
１０時間、好ましくは１〜３時間である。なお、反応操
作、及び反応を、無水条件下で行なうと収率が向上する
ので好ましい。

【００２４】クロル化の反応終了後、減圧下又は常圧下
窒素等の不活性ガスを吹き込んで過剰の塩化水素ガスを
追い出してやると工程（ｂ）の反応（グリコシル化）の
収率が向上するので好ましい。また、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機
固体塩基を通常０．５〜５０当量、好ましくは０．５〜
２０当量加えて撹拌し、過剰の塩化水素ガスを中和して
も収率が向上するので好ましい。また、減圧下又は常圧
下窒素等の不活性ガスを吹き込んで過剰の塩化水素ガス
を追い出してやり、引き続き酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機固体塩基
を通常０．５〜５０当量、好ましくは１０〜２０当量加
えて撹拌し、残った塩化水素ガスを中和してやると更に
収率が向上するので好ましい。酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機固体塩
基による中和反応を行った場合、過剰の無機固体塩基及
び中和によって生じた塩化ナトリウム等の塩はろ過やデ
カンテーション等で除いてもよいし除かなくてもよい。

【００２５】工程（ｂ）グリコシル化反応には、工程（ａ）により得られた化合
物（２）を単離することなく、これを含む反応混合物が
そのまま使用される。アルコール（４）としては、例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プ
ロパノール、１−ブタノール、ベンジルアルコール、フ
ェニルエチルアルコール等が挙げられ、これらは、市販
品を容易に入手できる。アルコールの純度は、工業用の
もので十分であるが、水分量はできるだけ少ないものが
好ましい。また、その使用量は、化合物（１）に対して
通常１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量用いられ
る。ルイス酸とアルコール（４）を加える際は、別々に
加えてもよいし、予め混合しておいてから加えてもよ
い。ルイス酸とアルコールを予め混合して加える場合
は、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類の溶液とし
て加えると反応系によく分散するので好ましい。

【００２６】ルイス酸としては、塩化第一スズ、臭化第
一スズ、トリフルオロメタンスルホン酸スズ、塩化亜
鉛、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛等が
挙げられる。これらのルイス酸塩は化合物（１）に対し
て通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜５当量用
いられる。

【００２７】反応は、回分式反応でも流通式反応のいず
れでもよい。反応温度は、通常−３０℃〜５０℃、好ま
しくは−１０℃〜１０℃であり、また、反応時間は、回
分式反応の場合、特に限定はされないが、通常０．５〜
１０時間、好ましくは０．５〜５時間程度である。この
際、反応操作、及び反応を、無水条件下で行なうと収率
が向上するので好ましい。以上のようにして得られたグ
リコシル化合物は、常法に従い、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー、再結晶等により精製することができ
る。式（３）で表される生成物の具体例を下記表−２に
示す。

【００２８】

【表２】

【００２９】

【表３】

【００３０】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、この実施例は単なる説明のためのものであ
り、本発明は、その要旨を超えない限りこの実施例に限
定されるものではない。

【００３１】実施例１５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソン酸
ベンジルエステルの合成（式（３）において、Ｒ¹がア
セチル基であり、Ｒ²がベンジル基であり、Ｒ³がメチ
ル基である化合物）の製造（表２の化合物Ｎｏ．３１）

【００３２】５−アセトアミド−２，４，７，８，９−
ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソン酸
ベンジルエステル１０．０ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）をト
ルエン１００ｍｌに懸濁し、塩化水素ガスを１２０〜１
５０ｍｌ／分の速さで、１．５時間吹き込み、その後、
２時間放置した。次に窒素ガスを２５０ｍｌ／分の速さ
で２時間吹き込んだ後、氷冷下、酢酸ナトリウム１．３
５ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌し
た。ここに、臭化亜鉛１１．１ｇ（４９．２ｍｍｏｌ）
をメタノール９．９８ｍｌ（２４６ｍｍｏｌ）と酢酸メ
チル１０ｍｌに溶解した溶液を加えて、氷冷下１．５時
間撹拌した。ここに水５０ｍｌを加えて撹拌後分液し、
水層から更にトルエン５０ｍｌを用いて抽出した。有機
層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去して、表題の化合物を含むオイルを
９．６２ｇ得た。このオイルを高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて分析［分析条件カラム：ｉｎｅｒｔｓｉ
ｌＯＤＳ−II（１５ｃｍ）、溶媒：メタノール−水
（６０：４０）、流速：１ｍｌ／分、検出波長：２１０
ｎｍ］したところ、表題の化合物は８１．３％、表題の
化合物のβ異性体は４．２％含まれており、αとβの比
率は９５：５であった。

【００３３】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３２９０，１７５０，１６６０．¹ Ｈ−ＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ］（表題化合物に相
当するピークのみ記した）１．８７，２．０２，２．０４，２．１３，２．１５
（１５Ｈ，ＳＸ５，Ａｃ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．６Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．２６
（３Ｈ，ＯＣＨ₃），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−９），４．８３（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−４），５．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ Ｃ
₆Ｈ₅），７．３０〜７．４０（５Ｈ，ｍ，Ｃ
₆Ｈ₅）．

【００３４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、α結合を有する
シアル酸グリコシドを簡便且つ高収率で製造することが
できる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表されるシアル酸誘
導体を不活性溶媒中、塩化水素ガスと接触させ（工程
（ａ））、次いで、得られた下記一般式（２）で表され
る２−クロロシアル酸誘導体を含む反応混合物をルイス
酸の存在下、アルコールと反応させる（工程（ｂ））こ
とを特徴とする下記一般式（３）で表されるα結合を有
するシアル酸グリコシドの製造方法。【化１】［式中、Ｒ¹は、炭素数２〜７のアシル基を表し、Ｒ²
は、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニルアルキル基
（但し、アルキル基の炭素数は１〜３である）を表す］【化２】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（１）で定義した通りであ
る）【化３】［式中、Ｒ¹及びＲ²は、式（１）で定義した通りであ
り、Ｒ³は、炭素数１〜６のアルキル基又はフェニルア
ルキル基（但し、アルキル基の炭素数は１〜３である）
を表す］
【請求項２】工程（ａ）において反応終了後、過剰の
塩化水素ガスを除去する請求項１に記載の方法。
【請求項３】工程（ａ）において反応終了後、不活性
ガスを導入することにより過剰の塩化水素ガスを除去す
る請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】工程（ａ）において反応終了後、無機固
体塩基で過剰の塩化水素ガスを中和して除去する請求項
１又は２に記載の方法。
【請求項５】工程（ａ）において反応終了後、不活性
ガスを導入することにより過剰の塩化水素ガスを除去
し、更に無機固体塩基で中和する請求項１又は２に記載
の方法。
【請求項６】ルイス酸として塩化第一スズ、臭化第一
スズ、トリフルオロメタンスルホン酸スズ、塩化亜鉛、
臭化亜鉛及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛から選
ばれた少なくとも一種を用いる請求項１ないし５のいず
れか一項に記載の方法。
【請求項７】アルコールとしてメタノールを用いる請
求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。