JP5201819B2 - 固形組成物 - Google Patents

Description

本発明は、昇華性成分を配合した固形組成物において、ウィスカー析出を防止した固形組成物に関する。

固形組成物にメントール、カフェインやイブプロフェンなどの昇華性成分を配合すると、固形組成物の表面やガラス瓶などの保存容器の内側に昇華による瓶のくもりやウィスカー析出を生じることが多い。そのため、保存中に含量が変化したり、不均一な品質になったり、外観が変化したりして、製造時の品質を長時間に亘り維持することができず、商品価値が低下してしまうことが多かった。

これまでに固形組成物において昇華性成分によるウィスカー析出を防止するために、固形組成物に糖衣（特許文献１、２）や高分子フィルム（特許文献３）などの被膜を施す方法が考案されている。また、炭、無水ケイ酸及び／又はモンモリロナイトとを混和することなく共存させる方法（特許文献４）、炭、無水ケイ酸および／またはモンモリロナイトとを共存させる方法（特許文献５および６）、特定の大きさ及び比表面積のβ− 1,４グルカン粉末を含有させる方法（特許文献７）、制酸剤を配合する方法（特許文献８）、含水二酸化ケイ素を配合する方法（特許文献９）、ポリビニルピロリドン、酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムより一種、または二種以上の物質を密閉系で保存する方法（特許文献１０）、昇華性成分、制酸剤、含水二酸化ケイ素より一種または二種以上の物質を共存させる方法（特許文献１１）、乾燥剤を密閉系で保存する方法（特許文献１２）、ポリビニルピロリドン類を配合する方法（特許文献１３）、無水乳糖を乾式で配合する方法（特許文献１４）、酵母細胞壁画分を配合する方法（特許文献１５）、カルボキシメチルセルロースまたはその塩を配合する方法（特許文献１６）などウィスカーの吸着剤や発生を防止する物質を配合あるいは共存させる方法が考案されている。
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しかしながら、これらの方法はいずれも効果が不十分なことがあり、さらに、製造工程が複雑になり製品コストが高くなるという問題があった。
したがって、本発明の目的は、従来の技術よりも簡便に昇華性成分によるウィスカー析出を防止することのできる固形組成物を提供することにある。

本発明者らは、昇華性成分を含有する固形組成物からのウィスカー析出を防ぐ方法を種々検討した結果、昇華性成分および膨潤剤を含有し、水又は含水アルコールで湿式造粒して得られる固形組成物が、予想外にもウィスカー析出を抑えることを見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は、昇華性成分と膨潤剤とを含有し、水又は含水アルコールで湿式造粒して得られる固形組成物である。

本発明の固形組成物は、昇華性成分の昇華が抑制され、ウィスカーの析出、容器のくもりが抑えられた組成物である。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において昇華性成分とは、その成分自体が昇華性であるか、あるいはその成分および／または分解物の一部が昇華性である物質をいい、このような物質であれば特に限定されるものではない。より具体的に昇華性成分を例示すると、例えば、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテンザミド、テオフィリン、カルバマゼピン、マレイン酸クロルフェニラミン、ヒベンズ酸チペピジン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、グアヤコールスルホン酸カリウム、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、カフェイン類（カフェイン（１水和物）、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェインなど）、カンフル類（l-カンフル、d一カンフル、dl-カンフルなど）、メントール類（ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントールなど）、安息香酸類（安息香酸イソアミル、安息香酸エストラジオール、安息香酸エチル、安息香酸フェニル、安息香酸プロピル、安息香酸ベンジル、安息香酸メチル、安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムカフェインなど）、サリチル酸類（サリチル酸、アスピリン、サリチル酸イソブチル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フィゾスチグミン、サリチル酸メチルなど）、生薬エキス（マオウ、ケイヒ、地竜、ニンジン、カンゾウ、ゴオウなどのエキス）、漢方エキス（葛根湯、小紫胡湯、小青竜湯、紫胡桂枝湯など）などを挙げることができる。このうち、特にイブプロフェン、アセトアミノフェン、テオフィリン、マレイン酸クロルフェニラミン、無水カフェイン、ｌ−メントールが好ましい。

本発明の固形組成物において、昇華性成分は、１〜９５質量％含有させることが好ましく、さらに２〜９０質量％、特に５〜６５質量％含有させることが好ましい。

本発明に用いる膨潤剤は、水又は含水アルコールを添加したときに膨潤し多量の水又は含水アルコールを保持することのできる物質であれば特に限定されない。より具体的な膨潤剤の例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース等を挙げることができ、これらは１種又は２種以上を混合して用いてよい。好ましい膨潤剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び結晶セルロースから選ばれる１種又は２種以上を挙げることができる。より好ましい膨潤剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができ、これを膨潤剤全体の４０質量％以上使用することが望ましく、特に６０質量％以上使用することが好ましい。

膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合は、製造性の面からヒドロキシプロポキシ基が５.０〜１６.０質量％であるものが好ましく、さらに６.０〜１４．５質量％であるものが好ましく、特に７.０〜１３．０質量％であるものが好ましい。このような低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、信越化学（株）製、ＬＨ−３１（ヒドロキシプロポキシ基１０．０〜１２．９質量％）、ＬＨ−３２（ヒドロキシプロポキシ基７．０〜９．９質量％）が挙げられる。さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒径は６０μｍ以下が好ましく、４５μｍ以下がより好ましく、２５μｍ以下がさらに好ましい。

本発明の固形組成物において、膨潤剤は、５〜９９質量％含有させることが好ましく、さらに１０〜９８質量％、特に３５〜９５質量％含有させることが好ましい。
また、昇華性成分と膨潤剤の質量比は、ウィスカー析出防止効果の点から、昇華性成分１質量部に対し、膨潤剤を０．１〜１００質量部とすることが好ましく、さらに０．２〜９０質量部、特に０．５〜８０質量部とすることが好ましい。

本発明の固形組成物には、昇華性成分と膨潤剤の他に他の薬理活性成分や通常に医薬品や食品に使用される成分を適宜その目的に応じて配合しても良い。例えば、薬理活性成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止剤、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤などに用いる薬理活性成分が挙げられる。また、医薬品や食品に使用される成分としては、賦形剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、甘味剤、着香剤・香料、着色剤等が挙げられる。例えば、賦形剤としては、乳糖、精製白糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコール等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストリン、アルファー化デンプン等が挙げられる。崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等のデンプン類等が挙げられる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、カンゾウ抽出物、ステビア抽出物、ラカンカ抽出物が挙げられる。着香剤・香料としては、オレンジやレモン等の柑橘系香料やコーヒー系香料、ミルク系香料やペパーミント油、スペアミント油、スパイス油などの植物精油等が挙げられる。着色剤としては二酸化チタン、天然の食用色素、食品、薬品の用途に適する染料等が挙げられる。

本発明の固形組成物は、昇華性成分と膨潤剤を含有する組成物に練合液を添加して練合し、湿式造粒することによりウィスカー析出を抑制する効果が発揮される。昇華性成分と膨潤剤を単に混合した組成物や昇華性成分と膨潤剤を乾式造粒した場合には十分なウィスカー析出を抑制する十分な効果は得られない。ここで使用する練合液としては、水または５０質量％以下の含水アルコールを用いることが好ましく、水または２５質量％以下の含水アルコールを用いることがさらに好ましく、水または１５質量％以下の含水アルコールを用いることがさらにより好ましい。また、本発明で用いる含水アルコール中のアルコールとしては、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール等の医薬品又はその製造に用いることができるアルコールが挙げられ、経口投与製剤とする場合はエチルアルコールを用いることが好ましい。練合液の添加量は、膨潤剤に対し、１〜１０質量倍とすることが好ましく、２〜５質量倍とすることが特にこのましい。

本発明の固形組成物を製する際の湿式造粒としては、攪拌造粒、流動層造粒、押し出し造粒等の通常に医薬品や食品などの分野で使用される湿式造粒法であれば特に限定されないが、好ましくは、攪拌造粒法及び押し出し造粒法である。

本発明の固形組成物は、例えば次の如くして製造することができる。まず、昇華性成分と膨潤剤そして必要に応じて他の添加物を加え、攪拌型混合機、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製）等の混合機で混合後、精製水又は５０重量％以下の含水アルコールを膨潤剤の１倍から１０倍程度加え練合し膨潤剤を膨潤状態とする。この練合物を押し出し造粒機、例えばファインリューザー（不二パウダル（株）製）押し出し造粒機にて造粒し、箱形乾燥機又は流動層造粒乾燥機にて乾燥する。また、篩を用いて目的の粒度の顆粒とすることもでき、更に、押し出し造粒後、マルメライザー（不二パウダル（株）製）にて球形処理を施したのち、箱形乾燥機又は流動層乾燥機にて乾燥し、最後に篩を用いて目的の粒度の球形顆粒を製造することもできる。

また、上記練合物を、直ちに箱形乾燥機又は流動層造粒乾燥機にて乾燥し、最後に篩を用いて目的の粒度の顆粒とすることもできる。顆粒の粒度調節は、水又は含水アルコールの量を調節するか、押し出し造粒時のスクリーン径を０．３〜１．２ｍｍの範囲で変えることにより散剤や細粒剤そして顆粒剤を得ることができる。得られた顆粒剤に、更に服用感や薬物の安定性等を考慮して糖類や高分子等でコーティングを行なっても良い。

本発明において、湿式造粒して得られた顆粒の平均粒径は、粒子径を篩分け法で測定した場合、２５μｍ以上であることが好ましく、さらに５０〜１５００μｍが好ましく、１００〜１０００μｍがよりさらに好ましい。

このようにして製造された固形組成物は、顆粒状の形状を有し、昇華性成分によるウィスカー析出が抑制され、さらに流動性が良好なため、固形組成物の顆粒をそのままで散剤、細粒剤、顆粒剤等として使用できるが、硬カプセルやソフトカプセルに充填してカプセル剤として使用してもよく、固形組成物の顆粒を打錠して錠剤として使用しても良い。さらに、これらのカプセル剤や錠剤を糖類や高分子等でコーティングを行なっても良い。これらの製剤を調製するにあたっては、通常医薬品や食品に使用される製剤添加物を、安定剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢化剤、滑沢剤、還元剤、甘味剤、稀釈剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、香料、剤皮、充填剤、消泡剤、清涼化剤、咀嚼剤、着色剤、着香剤、糖衣剤、発泡剤、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、流動化剤、帯電防止剤、増量剤、調味料、酸味料、甘味料、着色料・発色剤、着香料、強化剤、膨張剤、防腐剤、保存料・防かび剤、酸化防止剤・漂白剤、増粘安定剤、苦味料、酵素、光沢剤、製造用剤等として適時配合しても良い。また、このようにして製造された本発明の固形組成物およびそれを含有する製剤は、ガラスビンなどの透明な気密容器や透明なＰＴＰ包装に充填しても、ウィスカー析出による容器の曇りや結晶の析出が生じない。

次に、実施例及び比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
昇華性成分としてアセトアミノフェン（山本化学工業（株）製）３００g、無水カフェイン（静岡カフェイン（株）製）８０g 、および、膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学（株）製）４２０ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株））で混合後、精製水１６２２ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０.５ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業（株）製）にて乾燥し、平均粒径約４２０μｍの顆粒剤を得た。この顆粒１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりなどのウィスカー析出は観察されなかった。

比較例１
アセトアミノフェン（山本化学工業（株）製）３０g、無水カフェイン（静岡カフェイン（株）製）８g 、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学（株）製）４２ｇを混合した。この混合物１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりが観察された。

実施例２
昇華性成分としてテオフィリン（白鳥製薬（株）製）２００g、および、膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３２：信越化学（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株））で混合後、精製水２４０６ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０.６ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業（株）製）にて乾燥し、平均粒径約５００μｍの顆粒剤を得た。この顆粒１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりなどのウィスカー析出は観察されなかった。

比較例２
テオフィリン（白鳥製薬（株）製）２０g、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３２：信越化学（株）製）８０ｇを混合した。この混合物１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりが観察された。

実施例３
昇華性成分としてイブプロフェン（ＢＡＳＦジャパン（株）製）３００g、および、膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学（株）製）６００ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック（株））で混合後、精製水１８９５ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０.６ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業（株）製）にて乾燥し、平均粒径約５００μｍの顆粒剤を得た。この顆粒１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりなどのウィスカー析出は観察されなかった。

比較例３
イブプロフェン（ＢＡＳＦジャパン（株）製）３０g、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学（株）製）６０ｇを混合した。この混合物１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりが観察された。

実施例４
昇華性成分として無水カフェイン（静岡カフェイン工業（株））５００g、ｌ-メントール（高砂香料（株））４５ｇ、および、膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３２：信越化学（株）製）９５５ｇをバーチカルグラニュレーターＶＧ−２５（パウレック（株））で混合後、精製水３０３１ｇを添加し練合した後、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０.６ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業（株）製）にて乾燥し、平均粒径約５００μｍの顆粒剤を得た。この顆粒１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりなどのウィスカー析出は観察されなかった。

比較例４
無水カフェイン（静岡カフェイン工業（株））５０g、ｌ-メントール（高砂香料（株））４.５ｇ、および、膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３２：信越化学（株）製）９５.５ｇを混合した。この混合物１０ｇを透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりが観察された。

実施例５
昇華性成分としてイブプロフェン(ＢＡＳＦジャパン（株）製)４５０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン(金剛化学（株）)７.５ｇ、および、無水カフェイン（静岡カフェイン工業（株））７５ｇを、膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＬＨＰＣ：ＬＨ−３１：信越化学（株）製）１４００ｇ、および、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品（株））５６.５ｇを、そのほかに、リン酸ジヒドロコデイン（三共（株））２４ｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン（アルプス薬品工業（株））６０ｇ、ヨウ化イソプロパミド（稲畑産業（株））６ｇ、アスコルビン酸（武田薬品工業（株））３００ｇ、硝酸チアミン（BASF ジャパン（株））２４ｇ、をバーチカルグラニュレーターＶＧ−２５（パウレック（株））で混合後、これに精製水４６２２ｇを加えて練合し、ついで、ツインドームグランＴＤＧ−８０（不二パウダル（株）製）０.５ｍｍスクリーンで押し出し造粒後、流動層乾燥装置ＦＬＯ−５Ａ／２（フロイント産業（株）製）にて乾燥し、平均粒径約４２０μｍの顆粒顆粒を作製した。この顆粒２１６２.７ｇに、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株））３６１.８ｇ、乳糖（ＤＭＶ Ｊａｐａｎ）１０８ｇ、タルク（キハラ化成（株））２７ｇおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１３.５ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機（菊水製作所）にて３３０ｍｇ／錠の素錠を製した。この素錠にヒプロメロース（信越化学（株））、酸化チタン（石原産業（株））、精製水、エタノール（７：３：２０：７０）からなるフィルムコーティング剤をハイコーター（フロイント産業製）にて噴霧し、３３５ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。この錠剤３０錠を透明ガラスの５号規格分瓶に入れ栓をして密閉し、室温で６ヶ月間保存後の外観を試験した結果、瓶のくもりなどのウィスカー析出は観察されなかった。

昇華性成分および膨潤剤を含有し、湿式造粒して得られる本発明の固形組成物は、昇華性成分の昇華を抑制することによりウィスカー析出、容器のくもりを抑制することができる。また、本発明の固形組成物は、顆粒状の形状を有し、流動性が良好なため、固形組成物の顆粒をそのままで散剤、細粒剤、顆粒剤等とすることができるだけでなく、カプセル剤や錠剤としても加工しやすく、医薬品、食品などに広く適用できるものである。さらに、本発明の固形組成物は、長い時間に渡り気密性の透明容器などで保存しても昇華性成分のウィスカー析出による保存容器の曇りや結晶の析出が見られず、長期間安定な品質が持続される。

Claims (3)

1. 昇華性成分を含有する固形組成物からのウィスカー析出の抑制方法であって、
   昇華性成分および膨潤剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する組成物を、前記膨潤剤に対して１〜１０質量部の水又は含水アルコールを用いて攪拌造粒法および押し出し造粒法により湿式造粒して乾燥する、ウィスカー析出の抑制方法。
2. 昇華性成分１質量部に対し、膨潤剤を０．１〜１００質量部含有する請求項１記載のウィスカー析出の抑制方法。
3. 湿式造粒して得られる顆粒の平均粒径が２５μｍ以上である請求項１又は２記載のウィスカー析出の抑制方法。