JP5232009B2 - 低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用 - Google Patents

低減された細胞毒性を有するアルキルリン脂質誘導体並びにそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、微生物、特に細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルスによって引き起こされる哺乳動物における種々の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療において有用な、低減された細胞毒性を有する新規のアルキルリン脂質誘導体に関する。係るアルキルリン脂質は、単独医薬として又は組合せ療法において使用することができ、それはまた、抗腫瘍特性を示すこともある。
先行技術
アルキルリン脂質（ＡＰＬ）は、１つの物質クラスとして、数十年間にわたって、複数の特性を有し、かつ好ましくは種々の医学的適用における治療のために活用できる生物学的活性を示すことは知られていた。
例えばアルキルホスホコリン類の種々の作用と使用の総括的な概要は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．３４，Ｓｕｐｐｌ．Ｆ，１９９８に示されている。
アルキルリン脂質、それらの種々の使用並びに関連の適用（それぞれの標準的な療法を含む）に関する更なる文献は、以下のものを含む。
ＥＰ０１０８５６５号は、アルキルホスホコリン類を開示し、それらは、抗腫瘍特性を有するものとして特許の保護が請求されている。ＷＯ８７／０３４７８号は、抗腫瘍医薬として使用するためのアルキルリン脂質を開示している。ＵＳ５，２１９，８６６号は、癌の治療に有用なオクタデシル−［２−（Ｎ−メチルピペリジノ）−エチル］−ホスフェート並びにその製造方法を記載している。ＵＳ６，１７２，０５０号、ＵＳ６，４７９，４７２号及びＥＰ０５７９９３９号は全て、特定のリン脂質誘導体と、該誘導体を治療剤、特に腫瘍に対する治療剤として用いる使用方法を開示している。ＵＳ５，４４９，７９８号及びＵＳ５，９５８，９０６号は、抗腫瘍剤として作用すると思われる、より高級な５番目の基の要素を有するリン脂質誘導体に関する。ＵＳ６，０９３，７０４号は、ミルテフォシンなどのアルキルホスホコリン類の潜在的な副作用を軽減する待期的腫瘍療法におけるドーパミン受容体アンタゴニストの使用を記載している。ＷＯ２００４／０１２７４４号は、アルキルホスホコリン類を抗腫瘍医薬と組み合わせて用いる使用に関する。
ＥＰ０１０８５６５号は、アルキルホスホコリン類を開示し、それらは、とりわけ抗真菌特性を有するものとして特許の保護が請求されている。Ｌｕ他は、天然のビスホスホコリンであるイリバコリンとその合成類似体を抗真菌剤として用いる使用を記載している（Ｌｕ Ｑ他著のＪ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９９，６２（６）：８２４−８２８）。Ｇａｎｅｎｄｒｅｎとその同僚により、真菌性病原菌からのホスホリパーゼのインヒビターとして、リン脂質基質に構造的類似性を有する化合物について研究された（Ｇａｎｅｎｄｒｅｎ Ｒ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８（５）：１５６１−１５６９）。
Ｋｏｕｆａｋｉ Ｍ他は、腫瘍の治療のための抗腫瘍剤としての、アルキルリン脂質及びアルコキシエチルリン脂質を記載している（Ｋｏｕｆａｋｉ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９：２６０９−２６１４）。Ｋｏｎｓｔａｔｉｎｏｖ他は、選択されたアルキルリン脂質のアポトーシス的な作用様式を解明している（Ｋｏｎｓｔａｔｉｎｏｖ他著のＣａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，４１：２１０−２１６）。Ｅｎｇｅｌ他は、抗腫瘍医薬としてのペリフォシンの薬理学的活性を議論の対象としている（Ｅｎｇｅｌ他著のＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（１２）：１２５７−１２６０）。ＷＯ００／３３９１７号は、腫瘍の治療に使用できる、ミルテフォシンもしくはペリフォシンを含有してよいリポソームを基礎とする剤を開示している。ＥＰ０２８４３９５号は、血圧を低下させるための新規のグリセロール誘導体及び血圧降下剤を記載している。Ａｎｄｒｅｓｅｎとその同僚により、腫瘍組織においてホスホリパーゼＡ２により特異的に放出される合成された抗癌剤であるエーテル脂質の生物学的活性が研究された（Ａｎｄｒｅｓｅｎ ＴＬ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８：７３０５−７３１４）。
原生動物疾病は、世界的な苦悩であり続けている。これらの殆どの疾病に対しては、治癒療法は利用できない。リーシュマニア症とシャーガス病は、このクラスの疾病に属する目立った２種である。
リーシュマニア症は、ＷＨＯの顧みられない病気リストにおいて、年間致死数に関して３位にランクする。年間６００００もの死亡例で、マラリアと結核だけがより多くの犠牲者を出している。世界的に３５０百万人の人々が危険な状態にあり、現在では１２百万人の人々が感染していると見積もられている。前記疾病は、新世界と旧世界の８８カ国に見られ、その殆どの感染人口は、インド、バングラディシュ、ブラジル、そしてスーダンで生活している。毎年、１〜１．５百万の新たな事例が報告されている。ＷＨＯ／ＴＤＲによって、ＤＡＬＹ負担は、男性については８６００００人、そして女性については１２０００００人であると報告されている。
リーシュマニア症は、スナバエ（フレボトムス種及びルツォミア種）によって媒介されるリーシュマニア属の原生動物によって引き起こされる。その疾病には２つの形態が存在する。内部リーシュマニア症もしくは内臓リーシュマニア症は、最も危険な形態であり、治療しなければ６〜１２ヶ月以内に死に至る。皮膚リーシュマニア症と呼ばれる他の形態は、皮膚に病巣をもたらし、治療しなければ潰瘍をもたらす。自然治癒が起こらない場合には、身体と顔面に瘢痕をもたらす。未治療のリーシュマニア症の考えられる合併症は、潰瘍の二次感染と、粘膜皮膚の形の進行を含み、それは顔面皮膚と粘膜部の破壊を招きうる。
内臓の形態は、旧世界（リーシュマニア種：Ｌ．ドノヴァニ、Ｌ．インファンツム）及び新世界（Ｌ．シャーガシ）に見られる。それは、南インド大陸（インド、バングラディシュ及びネパール）、東アフリカの部分（スーダン及びエチオピア）並びに南アフリカの部分（ブラジル及びコロンビア）に影響を及ぼしている。毎年の新たな事例の数は、高い死亡率で５０００００件である。内臓リーシュマニア症は、高熱、減量、脾臓と肝臓の腫脹を伴う。それを治療しなければ、死に至る傾向がある。
皮膚の形態は、両方の世界で広く蔓延している。旧世界においては、大型リーシュマニアと熱帯リーシュマニアが目立った病原体である。大型リーシュマニアは、農村地域で見られる一方で、熱帯リーシュマニアは、市街地で見られる。主要な国は、アフガニスタン、パキスタン、そして中東全般、特にイラン、イラク、シリア及びサウジ・アラビアである。
最近では、瘢痕と痛みのある潰瘍が生命を危うくしないものと見なされるため、その患者が放置される傾向がある。しかしながら、恐らく、経過観察の位置を説明できた最近の治療によって引き起こされる副作用の危険性は高くなる。新世界では、その事態がより危険なことである。皮膚リーシュマニア症を患う患者は、粘膜皮膚の形を発症し、それは顔面部分の痛みと変形を伴う崩壊に導く。前記疾病は、中南米のすべてにわたって、ベネズエラ、ペルー、ボリビア及びグァテマラで集中的に見られる。
現在の標準的な療法は、病院で非経口的に行う必要があり、高度に毒性である。ＡＩＤＳや他の栄養失調などの免疫抑制状態は、危険性を高める。事実問題として、内臓リーシュマニア症が流行している多くの国々では、ＡＩＤＳと栄養失調に関するホットスポットでもある。現在の治療の選択肢は制限されている。５０年来、非経口アンチモン剤（スチボグルコン酸ナトリウム、ＳＳＧ、ペントスタム（商標）及びスチボグルコン酸メグルミン、グルカンチム（商標））は、リーシュマニア症のための標準的療法であった。副作用は、嘔吐、吐き気、下痢及び食欲不振を含む非常に深刻なものである。全治療期間の間に、クレアチン値を観察する必要があり、かつＥＣＧ値をモニタリングする必要があり、そして規則的なＥＣＧモニタリングが必要となる。
代替的な第二の処置であるアンフォテリシンＢは、耐性がないことにその利点を有する。しかしながら、高い入院費用に加えて、高価な薬剤価格がある。副作用は、同様に付加的な薬剤誘発熱を伴う深刻なものであり、その薬剤は、内臓リーシュマニア症についてのみ承認されている。副作用を克服するための更なる選択肢は、リポソーム状のアンフォテリシンＢの使用である。そのパロモマイシンという薬剤は、現在、フェーズＩＩＩの臨床試験を受けており、９５％の事例において有効であり、一般に、より許容性の高い全ての処置は、非経口であり、より長い期間の入院を必要とする。
リーシュマニア症と比較して、シャーガス病については、その状況はより問題が大きい。シャーガス病は、アメリカトリパノソーマ症とも呼ばれ、それは、寄生原虫のトリパノソーマ・クルジによって引き起こされる。その病気は、南米とラテンアメリカの２１カ国における風土病である。最近では、１６〜１８百万人の人々が感染し、そして１００百万人の人々が危険な状態にある。その病気は、吸血昆虫を介して伝達され、その際、寄生虫は、該昆虫が犠牲者の血液を導入する間に胃腸経路から伝達される。
ヒトにおいては、その病気は、急性段階をもって始まり、引き続き生涯の慢性段階となる。その急性段階では、時として、高熱、リンパ節の腫脹、肝臓と脾臓の腫脹並びに局所的な炎症を伴う。その急性段階は、しばしば全く正しく診断されなければ、その感染は未処置のままとなる。結果として、シャーガス病は、心筋の寄生虫侵入、重度の局所的炎症及び慢性心臓病を特徴とする慢性段階に突入する。通常は、患者は、これらの心臓病のため早期に死亡する。
［シャーガス病についての一般文献：Ｇｕｚｍａｎ−Ｂｒａｃｈｏ Ｃ著のＴｒｅｎｄｓ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００１，１７（８）：３７２−３７６；Ｒｏｂｅｒｔｓ Ａ他著のＪ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｎｕｒｓｅ Ｐｒａｃｔ．２００１，１３（４）：１５２−１５３；Ｔａｒｌｅｔｏｎ ＲＬ他著のＰａｒａｓｉｔｏｌ．Ｔｏｄａｙ．１９９９，１５（３）：９４−９９；Ａｎｅｚ Ｎ他著のＭｅｍ．Ｉｎｓｔ．Ｏｓｗａｌｄｏ Ｃｒｕｚ ２００４，Ｒｉｏ ｄｅ Ｊａｎｅｉｒｏ，９９（８）：７８１−７８７；Ｓｅｃｏｎｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，ＷＨＯ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｒｅｐｏｒｔ ｓｅｒｉｅｓ ９０５，ＷＨＯ ２００２；Ｂｅｈｂｅｈａｎｉ Ｋ著のＢｕｌｌ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ．１９９８，７６（Ｓｕｐｐｌ．２）：６４−６７；Ｕｍｅｚａｗａ ＥＳ他著のＬａｎｃｅｔ．２００１，３５７（９２５８）７９７−７９９］
これまで、その治療の選択肢は、制限されていた。シャーガス病のための承認されたのは２種の薬剤：ベンゾニダゾール（ラダニル（商標））及びニフルチモックス（ランピット（商標））だけである。それらは、非常に毒性が高く、その使用は、その病気の急性段階だけに限られている。その２種の薬剤の少なくとも１つは、慢性段階において若干の効力があることは、乏しい証拠で報告されているに過ぎない。
最近では、選択される薬剤はベンゾニダゾールであり、その薬剤は、体重１ｋｇあたり５〜７ｍｇで６０日間にわたり与えられる。副作用は、非常に重度であることもあり、医師への迅速な届出が求められる。報告される非常に一般的な副作用は、痙攣（発作）、麻痺、刺痛、手もしくは足の衰弱、皮膚の帯赤変色、腹痛もしくは胃痛、下痢、吐き気及び嘔吐である。稀な副作用は、高熱もしくは悪寒、皮膚上の一点赤斑、皮疹、咽頭炎、異常出血もしくは挫傷、錯乱、めまい感、頭痛、情動不安、一時的な記憶喪失、睡眠異常、集中困難、異常な疲労もしくは衰弱である。
より以前の物質であるニフルチモックスは、ベンゾニダゾールと比べてほとんど使用されない。ニフルチモックスは、体重１ｋｇあたり８〜１０ｍｇで５０日間にわたり与える必要がある。知られている副作用は、腹痛もしくは胃痛、めまい感、頭痛、食欲不振、吐き気、嘔吐、減量、皮疹、悪寒もしくは咽頭炎、無器用もしくは不安定、錯乱、痙攣（発作）、性衝動もしくは生殖能力の減退、高熱、健忘、過敏症、気分もしくは精神の変化、筋肉衰弱、麻痺、刺痛、手もしくは足の衰弱、振戦、睡眠障害、眼球の前後及び／又は回転の運動の不可制御、異常興奮、神経質及び情動不安である。
［シャーガス病の（標準的）処置についての文献：Ｃｏｕｒａ ＪＲ他著のＭｅｍ．Ｉｎｓｔ．Ｏｓｗａｌｄｏ Ｃｒｕｚ ２００２，Ｒｉｏ ｄｅ Ｊａｎｅｉｒｏ，９７（１）：３−２４；Ｄｏｃａｍｐｏ Ｒ著のＣｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００１，７（１２）：１１５７−１１６４；Ｋａｙｓｅｒ Ｏ他著のＰｈａｒｍ．Ｕｎｓｅｒｅｒ Ｚｅｉｔ．１９９９，２８（４）：１７７−１８５；Ｃｅｒｅｃｅｔｔｏ Ｈ他著のＣｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，２（１１）：１１８７−１２１３；Ｕｒｂｉｎａ ＪＡ著のＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００１，１４（６）：７３３−７４１；Ｐａｕｌｉｎｏ Ｍ他著のＭｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５，５：４９９−５１９；Ｃａｍｐｏｓ ＲＦ他著のＲｅｖ．Ｓｏｃ．Ｂｒａｓ．Ｍｅｄ．Ｔｒｏｐ．２００５，３８（２）：１４２−１４６；Ｇａｒｃｉａ Ｓ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，４９（４）：１５２１−１５２８；Ｓｃｈｅｎｏｎｅ Ｈ他著のＲｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｉｌｅ ２００３；１３１：１０８９−１０９０；Ｍａｒｃｏｎｄｅｓ ＭＣ他著のＭｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ．２０００，２（４）：３４７−３５２；Ｃｏｒｒａｌｅｓ Ｍ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，４９（４）：１５５６−１５６０；Ｕｒｂｉｎａ ＪＡ他著のＩｎｔ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ ２００３，２１（１）：３９−４８；Ｍａｙａ ＪＤ他著のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，６５（６）：９９９−１００６；Ｌｏｃｋｍａｎ ＪＷ他著のＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１２（８）：９４５−９５９］
原生動物疾病、特にリーシュマニア症及びシャーガス病におけるアルキルリン脂質の使用は、報告もされている。ミルテフォシンは、リーシュマニア症の治療において、現在使用されているアンフォテリシンＢと同様に効力が高いことが判明している。ミルテフォシンは、皮膚リーシュマニア症及び内臓リーシュマニア症のために、幾つかの国々で初めての経口薬剤として登録されている。しかしながら、依然として、治療計画の改善をする必要があり、リーシュマニア症治療の過程の効力を向上させる必要がある。その薬剤の代謝的半減期が長く、２８日間という長期的な治療（患者によって完全に継続されないこともある）のため、薬剤耐性の発生が起こるという危険性が高くなっている。アルキルリン脂質は、また、前臨床試験において、インビボ及びインビトロにおいて急性段階でトリパノソーマ・クルジに対して有効であることが示されている。
［リーシュマニア症及びシャーガス病におけるＡＰＬの使用についての文献：Ｃｒｏｆｔ ＳＬ他著のＭｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２００３，１２６（２）：１６５−１７２；Ｓａｒａｉｖａ ＶＢ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００２，４６（１１）：３４７２−３４７７；ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ ＳＬ他著のＭｉｎｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００４，４：１４１−１５１；Ｂｅｒｍａｎ Ｊ著のＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００５，６（８）：１３８１−１３８８；Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ＳＫ他著のＣｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４，３８（２）：２１７−２２１；Ｊｈａ ＴＫ他著のＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９，３４１（２４）：１７９５−１８００；Ｊａｃｏｂｓ Ｓ著のＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４７（２２）：１７３７−１７３８；Ｓｕｎｄａｒ Ｓ他著のＮ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００２，３４７（２２）：１７３９−１７４６；Ｓｉｎｄｅｒｍａｎｎ Ｈ他著のＣｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４，３９（１０）：１５２０−１５２３；Ｓｏｔｏ Ｊ他著のＣｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４，３８（９）：１２６６−１２７２；Ｓｏｔｏ Ｊ他著のＣｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００１，３３（７）：Ｅ５７−６１；Ｓｕｎｄａｒ Ｓ他著のＰｅｄｉａｔｒ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．Ｊ．２００３，２２（５）：４３４−４３８；Ｃｒｏｆｔ ＳＬ他著のＪ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９６，３８（６）：１０４１−１０４７；Ｓａｎｔａ−Ｒｉｔａ ＲＭ他著のＡｃｔａ Ｔｒｏｐ．２０００，７５（２）：２１９−２２８；Ｓｕｎｄａｒ Ｓ他著のＬａｎｃｅｔ．１９９８，３５２（９１４３）：１８２１−１８２３；Ｓｕｎｄａｒ Ｓ他著のＡｎｎ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．１９９９，９３（６）：５８９−５９７；Ｓｕｎｄａｒ Ｓ他著のＣｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２０００，３１（４）：１１１０−１１１３；Ｌｕｘ Ｈ他著のＭｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．２０００，１１１（１）：１−１４；ＵＳ５，９８０，９１５号、ＵＳ６，５２１，８７９号、ＵＳ６，５０６，３９３号；ＵＳ２００３／０２１６３５５号；ＵＳ２００４／０２４２５４３号；Ｖｅｒｍａ ＮＫ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００４，４８（８）：３０１０−３０１５；Ｗａｌｏｃｈｎｉｋ Ｊ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００２，４６（３）：６９５−７０１；Ｓｅｉｆｅｒｔ Ｋ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００６，５０（１）：７３−７９］
原生動物疾病、特にリーシュマニア症及びシャーガス病に関して、組合せ療法の試みは、まれにしか報告されていない。ピクロリブとミルテフォシンとを組み合わせた効力は、Ｇｕｐｔａとその同僚によって説明された（Ｇｕｐｔａ Ｓ他著のＡｃｔａ Ｔｒｏｐ．２００５，９４（１）：４１−４７）。リゾリン脂質類似体とケトコナゾールのトリパノソーマ・クルジに対する強力な抗増殖性の相乗作用は、Ｓａｎｔａ−Ｒｉｔａとその共同研究者によって議論の対象となった（Ｓａｎｔａ−Ｒｉｔａ ＲＭ他著のＪ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００５，５５（５）：７８０−７８４）。原生動物の寄生虫であるトリパノソーマ・クルジに対する抗増殖性リゾリン脂質類似体の作用機構は、Ｌｉｒａ他によって解明され、Ｌｉｒａ他は、ステロール生合成のインヒビターであるケトコナゾールによるインビトロ活性の増強作用を仮定している（Ｌｉｒａ Ｒ他著のＪ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００１，４７（５）：５３７−５４６）。Ａｒａｕｊｏとその同僚は、ベンゾニダゾールとケトコナゾールの組み合わせが実験的なシャーガス病の化学療法の効力を増強することを実証した（Ａｒａｕｊｏ ＭＳ他著のＪ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４５（６）：８１９−８２４）。
Ｋａｎｅｔａｎｉ／Ｋａｎａｙａ Ｆ他は、長鎖のアルキルホスホリルコリン類の合成、生理化学的特性及び抗細菌特性を記載している。前記の著者は、研究された化合物が、事実上、エシェリキア・コリ及びスタフィロコッカス・アウレウスに対する抗細菌特性を示さないことを示している。しかしながら、それらの化合物の２つは、アスペルギルス・オリザエに対する抗真菌作用を示す（Ｋａｎｅｔａｎｉ／Ｋａｎａｙａ Ｆ他著のＮｉｐｐｏｎ Ｋａｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９８４，９：１４５２−１４５８）。Ｂｅｒｇｅｒとその同僚により、腫瘍退縮とウイルス感染細胞に対するデキサデシルホスホコリンの影響が研究された（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＲ他著のＪ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９９３，１１９：５４１−５４８）。Ｎｇ他により、第四級二アンモニウム塩を用いて、抗真菌活性と真菌ホスホリパーゼ阻害との相関関係が調査された（Ｎｇ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２００６，４９：８１１−８１６）。Ｗｉｄｍｅｒ他は、マウスのクリプトコックス症モデルにおけるヘキサデシルホスホコリンの殺真菌活性を記載している（Ｗｉｄｍｅｒ Ｆ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００６，５０（２）：４１４−４２１）。
しかしながら、先行技術において知られるアルキルリン脂質とその使用は、まさに固有の欠点を示す。特に、細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルスの疾病に対する標準的な医薬品処置（ＡＰＬなど）は、標的とされるべき微生物の耐性、適用されるべき化合物の高い毒性により引き起こされる重度の副作用並びに長い治療過程などの幾つかの欠点をはらんでいる。
発明の説明
本発明の課題は、哺乳動物における、微生物、特に細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルスによって引き起こされる疾病もしくは病態生理学的な状態の治療のために使用できる新規のアルキルリン脂質を提供することである。本発明のもう一つの課題は、抗腫瘍特性を示し、かつ哺乳動物における腫瘍の治療のために使用できる新規のアルキルリン脂質を提供することである。本発明の更なる課題は、哺乳動物における、微生物、特に原生動物によって引き起こされる疾病もしくは病態生理学的な状態の治療のための、アルキルリン脂質誘導体と好適な公知の薬剤との新規の組合せ療法を提供することである。
本発明の課題は、驚くべきことに、一態様においては、式（Ｉ）
Figure 0005232009
 ［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙは、無関係に、"酸素原子、硫黄原子"からなる群から選択される；
Ｒ１は、"−［（ＣＲ３Ｒ４）m−Ｚ］n−Ｒ５"である；
Ｒ２は、"−（ＣＲ６Ｒ７）p−Ｒ８"である；
Ｒ３及びＲ４は、互いに無関係に、"水素原子；置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ12−アルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）q−Ａ−（Ｃ1〜Ｃ18−アルキル）r、−ＯＨ、置換もしくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル、置換もしくは非置換の−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル、置換もしくは非置換の−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、置換もしくは非置換の−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル"からなる群から選択される；もしくは
場合により、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、"酸素原子、硫黄原子"からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する３、４、５、６、７もしくは８個の環原子の、置換もしくは非置換の、飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の複素環式の環系を形成する；
Ｒ５は、無関係に、"置換もしくは非置換のＣ8〜Ｃ30−アルキル、置換もしくは非置換の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ8〜Ｃ30−アルキル、置換もしくは非置換のステロイド部"からなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、互いに無関係に、"水素原子、−ＯＨ、ハロゲン原子、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−ＣＦ3、−Ｎ3、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＣＦ3、−ＳＨ"からなる群から選択される；もしくは
場合により、Ｒ６及びＲ７は、一緒になって、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子の、置換もしくは非置換の、飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環系を形成する；もしくは
場合により、ｐが１である場合に、"−（ＣＲ６Ｒ７）p"は、Ｒ６及びＲ７によって一緒になって形成された３、４、５、６もしくは７個の炭素原子の、置換もしくは非置換の、飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環系であってもよい；
Ｒ８は、"−ＶＲ９Ｒ１０Ｒ１１；置換もしくは非置換の複素環"からなる群から選択され、その際、複素環は、以下の（ｉ）から（ｉｉｉ）のいずれかである：
（ｉ）５員、６員もしくは７員の、飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式の炭素原子環系であって、"窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ヒ素原子"からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有するが、但し、少なくとも１つのヘテロ原子は、第四級窒素原子もしくは第四級ヒ素原子である炭素原子環系、もしくは
（ｉｉ）７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の、飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式の炭素原子環系であって、"窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ヒ素原子"からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有するが、但し、少なくとも１つのヘテロ原子は、第四級窒素原子もしくは第四級ヒ素原子である炭素原子環系、もしくは
（ｉｉｉ）トロピン部
その際、複素環の２つ以上の環原子は、付加的にアルキレン架橋を介して結合されていてよく、かつ複素環は、置換されている場合には、少なくとも１つの基Ｒ１２で置換されており、該基Ｒ１２は、その基が２つ以上の場合には、互いに無関係に、同一、部分的に同一もしくは異なっている；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに無関係に、"水素原子、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ18−アルキル、置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、置換もしくは非置換の（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）s−Ｂ−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）t−Ｃ−（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）u、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル"からなる群から選択される；かつ
場合により、２つの置換基Ｒ１２は、一緒になって、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子の、置換もしくは非置換の、飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の環系を形成する；
Ｚは、無関係に、"酸素原子；硫黄原子"からなる群から選択される；
Ｖは、無関係に、"窒素原子、ヒ素原子"からなる群から選択される；
Ａ、Ｂ、Ｃは、互いに無関係に、"酸素原子；硫黄原子；Ｓ（Ｏ2）"からなる群から選択される；
ｍは、無関係に、１、２もしくは３である；
ｎは、無関係に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であり、有利には０、１、２もしくは３である；
ｐは、無関係に、０、１、２、３、４、５もしくは６であり、有利には０、１、２もしくは３である；
ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕは、互いに無関係に、０もしくは１である］で示されるアルキルリン脂質誘導体であって、哺乳動物における微生物によって引き起こされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用できるアルキルリン脂質誘導体を提供することによって解決された。
Ｒ１が"−［（ＣＲ３Ｒ４）m−Ｚ］n−Ｒ５"であり、かつｎが≧２である場合に、それぞれの"−［（ＣＲ３Ｒ４）m−Ｚ］"基について、Ｚ、Ｒ３及びＲ４は、同一、部分的に同一もしくは異なっていてよく、例えば"−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨＣＨ3−Ｓ−ＣＨ2−Ｏ−"である。
好ましい一実施態様においては、前記の式（Ｉ）によるアルキルリン脂質誘導体であって、式中、ｐが０であり、Ｒ２がＲ８であり、Ｒ８が"置換もしくは非置換の複素環"であり、哺乳動物における微生物によって引き起こされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用できるアルキルリン脂質誘導体が提供される。
好ましいもう一つの実施態様においては、前記の式（Ｉ）によるアルキルリン脂質誘導体であって、式中、ｐが無関係に１、２、３、４、５もしくは６であり、有利には２もしくは３であり、Ｒ８が"置換もしくは非置換の複素環"であり、哺乳動物における微生物によって引き起こされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用できるアルキルリン脂質誘導体が提供される。
好ましい更なるもう一つの実施態様においては、前記の式（Ｉ）によるアルキルリン脂質誘導体であって、式中、ｐが無関係に１、２、３、４、５もしくは６であり、有利には２もしくは３であり、Ｒ８が"−ＶＲ９Ｒ１０Ｒ１１"であり、哺乳動物における微生物によって引き起こされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用できるアルキルリン脂質誘導体が提供される。
好ましい更なる一実施態様においては、前記の式（Ｉ）によるアルキルリン脂質誘導体であって、式中、Ｒ１がＲ５であり、ｎが０であり、哺乳動物における微生物によって引き起こされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用できるアルキルリン脂質誘導体が提供される。
好ましいもう一つの実施態様においては、前記の式（Ｉ）によるアルキルリン脂質誘導体であって、式中、ｍが２もしくは３であり、ｎが１もしくは２であり、哺乳動物における微生物によって引き起こされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用できるアルキルリン脂質誘導体が提供される。
もう一つの態様において、本発明の課題は、驚くべきことに、以下の化合物１〜３１７からなる群から選択される新規のアルキルリン脂質誘導体を提供することによって解決された：
これらのアルキルリン脂質誘導体（化合物１〜３１７）は、哺乳動物における、微生物によって引き起こされる疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができる。
不確かさを避けるために、前記の説明された化合物の化学名及び化学構造が瑕疵により対応しないのであれば、その化学構造は、その化合物を明確に定義するものと見なす。
好ましい一実施態様においては、前記の全ての、一般的にもしくは明確に開示されたアルキルリン脂質誘導体は、式（Ｉ）の好ましい部分集合と化合物１〜３１７を含み、以下で、本発明の化合物として呼称し、本発明の化合物は、哺乳動物における、"細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルス"からなる群から選択される微生物によって引き起こされる疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができる。
前記の本発明の化合物の説明に示された用語は、常に、明細書又は特許請求の範囲に特に記載がない限りは、以下の意味を有する：
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用語"非置換"とは、相応の残基、基もしくは部が置換基を有さないことを意味する。
用語"置換"とは、相応の残基、基もしくは部が１つ以上の置換基を有することを意味する。１つの残基が複数の置換基を有し、かつ様々な置換基の選択肢が明記されている場合に、それらの置換基は、互いに無関係に選択され、同一である必要はない。
用語"アルキル"は、本発明の目的のためには、非環式の及び環式の、飽和の、不飽和のもしくは部分的に不飽和の炭化水素であって、直鎖状もしくは分枝鎖状もしくは環式であってよいものを含むか、又は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素系の部分としての環式の炭化水素であって、１つ以上の二重結合及び／又は三重結合を有してよいものも含む。この関連で、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ8〜Ｃ30−アルキルなどは、１〜６個の、１〜１２個の、１〜１８個の、８〜３０個の炭素原子などを有する前記定義のものを指す。
好適なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、２−もしくは３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチルエニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ）−ＣＨ3）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデセ−９−エニル、イコセニル、イコセ−１１−エニル、（Ｚ）−イコセ−１１−エニル、ドコセニル、ドコセ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコセ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ3）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルである。
用語"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"は、３〜８個の炭素原子を有する、飽和のもしくは部分的に不飽和の、非芳香族の環式の炭化水素基／残基であって、場合により、ここで定義した意味を有するアルキル基を介して結合されていてよいもの、有利にはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル残基を表す。係る"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"残基は、任意の環員を介して結合されていてよい。
好適なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキセニルエチルである。
本発明の目的のためには用語"ステロイド部"は、例えばＫ．Ｐｅｔｅｒ Ｃ．Ｖｏｌｌｈａｒｄｔによる"Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ"（ＶＣＨ Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，第１改訂再版、１９９０年、第１版 １９８８，ＩＳＢＮ３−５２７−２６９１２−６）の第１３１頁に概説される基本ステロイド構造を指す。係る"ステロイド部"は、該部の任意の原子を介して結合されていてよい。
用語"アリール"は、３〜１４個の、有利には５〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を指す。また、用語"アリール"は、芳香族環が二環式もしくは多環式の、飽和の、部分的に不飽和の及び／又は芳香族の系の一部である系、例えば芳香族環が、ここで定義された"アリール"、"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"、"ヘテロアリール"もしくは"ヘテロシクリル"基に、該アリール基の任意の所望の可能な環員を介して縮合されている系をも含む。係る"アリール"残基は、任意の環員を介して結合されていてよい。"アリール"の例は、とりわけ、フェニル、ビフェニル、ナフチル及びアントラセニルであるが、またインダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。用語"アリール"は、また、アリール基がＣ1〜Ｃ18−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ12−アルキル基を介して結合されている残基を含むことを意図する。最も好ましいのは、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル残基、有利にはベンジルもしくはフェニルエチル残基である。
用語"ヘテロアリール"は、５員、６員又は７員の環式の芳香族基であって、少なくとも１個、適宜、２個、３個、４個又は５個のヘテロ原子、有利には窒素、酸素及び／又は硫黄を有する基を指し、その際、ヘテロ原子は同一又は異なる。窒素原子の数は、有利には０、１、２もしくは３であり、かつ酸素原子及び硫黄原子の数は、無関係に、０もしくは１である。また、用語"ヘテロアリール"は、芳香族環が二環式もしくは多環式の、飽和の、部分的に不飽和の及び／又は芳香族の系の一部である系、例えば芳香族環が、ここで定義された"アリール"、"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"、"ヘテロアリール"もしくは"ヘテロシクリル"基に、該ヘテロアリール基の任意の所望の可能な環員を介して縮合されている系をも含む。係る"ヘテロアリール"残基は、任意の環員を介して結合されていてよい。"ヘテロアリール"の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、フタラジニル、インダゾリル、インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、アクリジニルを含む。用語"ヘテロアリール"は、また、ヘテロアリール基がＣ1〜Ｃ18−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ12−アルキル基を介して結合されている残基を含むことを意図する。最も好ましいのは、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル残基、有利にはインドリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル残基、例えば１Ｈ−インドール−３−イル−メチルもしくは２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルである。
用語"ヘテロシクリル"は、炭素原子と、１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素及び／又は硫黄を同一もしくは異なって有する、３〜２０個の、有利には５もしくは６個ないし１４個の環原子の単環式もしくは多環式の系を指す。該環系は、飽和、一不飽和もしくは多不飽和であってよいが、芳香族でなくてもよい。少なくとも２個の環からなる環系の場合に、該環は、縮合されていても、又はスピロ結合もしくは他の結合がなされていてもよい。係る"ヘテロシクリル"残基は、任意の環員を介して結合されていてよい。また、用語"ヘテロシクリル"は、また、複素環が二環式もしくは多環式の、飽和の、部分的に不飽和の及び／又は芳香族の系の一部である系、例えば芳香族環が、ここで定義された"アリール"、"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"、"ヘテロアリール"もしくは"ヘテロシクリル"基に、該ヘテロシクリル基の任意の所望の可能な環員を介して縮合されている系をも含む。"ヘテロシクリル"の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルを含む。用語"ヘテロシクリル"は、また、ヘテロシクリル基がＣ1〜Ｃ18−アルキル基、有利にはＣ1〜Ｃ12−アルキル基を介して結合されている残基を含むことを意図する。最も好ましいのは、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル残基である。
用語"アルコキシ"は、"アルキル"、"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"及び／又は"ヘテロシクリル"基が、酸素原子（−Ｏ−基）を介して結合されており、"アルキル"、"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"及び"ヘテロシクリル"がここに定義される意味を有する残基を指す。
用語"ハロゲン"、"ハロゲン原子"又は"ハロゲン置換基"（Ｈａｌ−）は、１個の、適宜、複数のフッ素（Ｆ、フルオロ）原子、臭素（Ｂｒ、ブロモ）原子、塩素（Ｃｌ、クロロ）原子又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。表記"ジハロゲン"、"トリハロゲン"及び"ペルハロゲン"は、それぞれ２個、３個及び４個の置換基であって、それぞれの置換基が、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から無関係に選択できる置換基を指す。"ハロゲン"は、有利には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子を意味する。
"ステロイド部"、"アルキル"、特にＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ18−アルキル、Ｃ8〜Ｃ30−アルキル、"Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"ヘテロシクリル"、"複素環"及び"アルコキシ"に関連する用語"置換"は、発明の詳細な説明もしくは特許請求の範囲において特に記載がない限り、１つ以上の水素原子を、"−ＮＯ2、−ＮＯ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−Ｎ3、−ＳＨ、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＯ、−ＣＨＮＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）2、−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）2、−Ｎ−Ａ５Ａ６、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−アリール、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−アリール、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル）2、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アリール）2、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−ヘテロアリール）2、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ａ７）（Ｏ−Ａ８）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクリル、−ＳＯ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−ＳＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−ＳＯ2−ヘテロシクリル、−ＳＯ3−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−ＳＯ3−アリール、−ＳＯ3−ヘテロアリール、−ＳＯ3−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−ＳＯ3−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−Ａ１Ａ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ａ３Ａ４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル"（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０は、無関係に、"Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル"からなる群から選択される）からなる群から無関係に選択される置換基によって無関係に交換／置換されていることを意味する。
本発明の目的のためには、前記の微生物の群の説明について指摘された用語は、常に、発明の詳細な説明もしくは特許請求の範囲に特に記載がない限りは、以下の意味を有する：
用語"複数の細菌"もしくは"細菌"は、全ての既知の好気性細菌、絶対的／選好性の嫌気性細菌及び通性嫌気性細菌を含むことを意図している。これらは、グラム陽性菌株もしくはグラム陰性菌株のいずれであってもよく、又はグラム染色が困難であってもよく（異型）、また胞子形成細菌及び細菌性胞子をも含み、例えばアクチノバクテリア門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、アキフェックス門（Ａｑｕｉｆｉｃａｅ）、バクテロイデス門／緑色硫黄細菌門（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ／Ｃｈｌｏｒｏｂｉ）、クラミディア門／ヴェルコミクロビウム門（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ／Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）、緑色非硫黄細菌門（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）、クリシオゲネス門（Ｃｈｒｙｓｉｏｇｅｎｅｔｅｓ）、シアノバクテリア門（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、デフェリバクター門（Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒｅｓ）、デイノコックス・テルムス門（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ−Ｔｈｅｒｍｕｓ）、ディクチオグロムス門（Ｄｉｃｔｙｏｇｌｏｍｉ）、フィブロバクター門／アシドバクテリア門（Ｆｉｂｒｏｂａｃｔｅｒｅｓ／Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）、グラム陽性細菌門（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）、フソバクテリウム門（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ）、ゲマティモナス門（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）、ニトロスピラ門（Ｎｉｔｒｏｓｐｉｒａｅ）、オムニバクテリア門（Ｏｍｎｉｂａｃｔｅｒｉａ）、プランクトミセス門（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）、プロテオバクテリア門（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）、スピロケータ門（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）、テルモデスルフォバクテリウム門（Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉａ）、サーモミクロビア門（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ）及び／又はサーモトガ門（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ）のメンバーであってよい。
係る細菌の例は、アシネトバクター種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、アクチノバシラス種（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、アクチノマイセス種（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、アエロモナス種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、アグロバクテリウム種（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、アルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐｐ．）、アナプラズマ種（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、アキフェックス種（Ａｑｕｉｆｅｘ ｓｐｐ．）、バシラス種（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ビフィドバクテリウム種（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ボレリア種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｓｐｐ．）、ブラジリゾビウム種（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｓｐｐ．）、ブランハメラ種（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ブルセラ種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ブフネラ種（Ｂｕｃｈｎｅｒａ ｓｐｐ．）、ブルクホルデリア種（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｐ．）、カンピロバクター種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、カプノサイトファガ種（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ ｓｐｐ．）、カルジオバクテリウム種（Ｃａｒｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、カウロバクター種（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、クラミディア種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ．）、クラミドフィラ種（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｓｐｐ．）、クロロビウム種（Ｃｈｌｏｒｏｂｉｕｍ ｓｐｐ．）、シトロバクター種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム種（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、コキシエラ種（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、デイノコッカス種（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、エールリッヒア種（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｓｐｐ．）、エイケネラ種（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、エンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、エリシペロトリックス種（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｓｐｐ．）、エシェリキア種（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐｐ．）、フランシセラ種（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｓｐｐ．）、フソバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ガルドネレラ種（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ゲメラ種（Ｇｅｍｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ハエモフィルス種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｐｐ．）、ヘリコバクター種（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、キンゲラ種（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、キタサトスポラ種（Ｋｉｔａｓａｔｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．）、クレブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ラクトバシラス種（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、レジオネラ種（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｓｐｐ．）、リステリア種（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）、マンハイミア種（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｓｐｐ．）、メソリゾビウム種（Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｓｐｐ．）、モラキセラ種（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｓｐｐ．）、モルガネラ種（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、マイコバクテリウム種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、マイコプラズマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ネイセリア種（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ネオリケッチア種（Ｎｅｏｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ．）、ニトロソモナス種（Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、ノカルディア種（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐｐ．）、オセアノバシラス種（Ｏｃｅａｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、オリエンチア種（Ｏｒｉｅｎｔｉａ ｓｐｐ．）、パラコッカス種（Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、パスツーレラ種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、プラスモジウム種（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、プレシオモナス種（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、ポルフィロモナス種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、プレボテラ種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）、プロピオニバクテリウム種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、プロテウス種（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｐ．）、プロビデンシア種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｐｐ．）、シュードモナス種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、サイコバクター種（Ｐｓｙｃｈｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ラルストニア種（Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｓｐｐ．）、ロドバクター種（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ロドコッカス種（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、リケッチア種（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｐｐ．）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、セラチア種（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｓｐｐ．）、シェバネラ種（Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、シゲラ種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｐ．）、スピリルム種（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｓｐｐ．）、スタフィロコッカス種（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ステノトロフォモナス種（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、ストレプトバシラス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、ストレプトコッカス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、ストレプトマイセス種（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、シネココッカス種（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、シネコシスティス種（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）、タンネレラ種（Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、サーモアナエロバクター種（Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、サーモトガ種（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａ ｓｐｐ．）、トレポネマ種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｓｐｐ．）、トロフェリマ種（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ ｓｐｐ．）、ウレアプラズマ種（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ベイロネラ種（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ビブリオ種（Ｖｉｂｒｉｏ ｓｐｐ．）、ウィグルスウォルチア種（Ｗｉｇｇｌｅｓｗｏｒｔｈｉａ ｓｐｐ．）、ウォルバヒア種（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ ｓｐｐ．）、キサントモナス種（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）、キシレラ種（Ｘｙｌｅｌｌａ ｓｐｐ．）、エルシニア種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．）及び／又はザイモモナス種（Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ）である。
係る細菌の更なる例は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・ヘモリチクス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、アクチノバシラス・アクチノマイセテムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、アクチノバシラス・プリューロニューモニア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アクチノマイセス・イスラエリ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アグロバクテリウム・ツメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｐｈｉｌｕｍ）、アキフェックス・アエオリクス（Ａｑｕｉｆｅｘ ａｅｏｌｉｃｕｓ）、バシラス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、バシラス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）、バシラス・ハロデュランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｈａｌｏｄｕｒａｎｓ）、バシラス・サチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バルトネラ・バシリフォルミス（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ）、バルトネラ・ヘンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、ビフィドバクテリウム・ロングム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）、ボルデテラ・ブロンキセプティカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ボルデテラ・ペルツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ボレリア・レクレンティス（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）、ブラジリゾビウム・ジャポニクム（Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）、ブランハメラ・カタラリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ブルセラ・アボルツス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）、ブルセラ・カニス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｃａｎｉｓ）、ブルセラ・メリテンシス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、ブルセラ・スイス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｕｉｓ）、ブフネラ・アフィジコラ（Ｂｕｃｈｎｅｒａ ａｐｈｉｄｉｃｏｌａ）、ブルクホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、ブルクホルデリア・マレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ）、ブルクホルデリア・シュードマレイ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、カンピロバクター・フェツス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カプノサイトファガ・グラニュロサ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ ｇｒａｎｕｌｏｓａ）、カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、カルジオバクテリウム・ホミニス（Ｃａｒｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈｏｍｉｎｉｓ）、カウロバクター・クレセンツス（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ）、カウロバクター・ビブリオイデス（Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ ｖｉｂｒｉｏｉｄｅｓ）、クラミディア・ムリダルム（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｍｕｒｉｄａｒｕｍ）、クラミディア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミディア・プシタシ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、クラミディア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミドフィラ・カビアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｃａｖｉａｅ）、クラミドフィラ・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミドフィラ・プシタシ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、クロロビウム・テピヅム（Ｃｈｌｏｒｏｂｉｕｍ ｔｅｐｉｄｕｍ）、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、クロストリジウム・アセトブチリクム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ）、クロストリジウム・ボツリヌム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・ノヴィイ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｎｏｖｙｉ）、クロストリジウム・パーフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、コリネバクテリウム・ジフテリアエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・エフィシエンス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｆｆｉｃｉｅｎｓ）、コリネバクテリウム・グルタミクム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）、コキシエラ・ブルネチイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、デイノコッカス・ラジオデュランス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｒａｄｉｏｄｕｒａｎｓ）、エールリヒア・カニス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃａｎｉｓ）、エールリヒア・チャフェンシス（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｃｈａｆｆｅｎｓｉｓ）、エイケネラ・コロデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター・クロアサエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロコッカス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エリシペロトリックス・ルシオパチアエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、エシェリキア・コリＯ１５７：１−１７、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フランシセラ・ツラレンシス・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フソバクテリウム・ネクロフォルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）、フソバクテリウム・ヌクレアツム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、ガルドネレラ・バギナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ゲメラ・モルビロルム（Ｇｅｍｅｌｌａ ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ）、ハエモフィルス・デュクレイイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、ハエモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ハエモフィルス・パラインフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、キンゲラ・キンギイ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇｉｉ）、キタサトスポラ・グリセオラ（Ｋｉｔａｓａｔｏｓｐｏｒａ ｇｒｉｓｅｏｌａ）、クレブシエラ・アエロゲネス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・グラニュロマティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｉｓ）、クレブシエラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・ニューモニアエ・オザエナエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｏｚａｅｎａｅ）、クレブシエラ・ニューモニアエ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・ニューモニアエ・リノスクレロマティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ）、ラクトバシラス・アビアリウス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｖｉａｒｉｕｓ）、ラクトバシラス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、レプトスピラ・ノグチイ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｎｏｇｕｃｈｉｉ）、リステリア・イノクア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｉｎｎｏｃｕａ）、リステリア・イヴァノヴィイ（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｉｖａｎｏｖｉｉ）、リステリア・イヴァノヴィイ・イヴァノヴィイ（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｉｖａｎｏｖｉｉ ｉｖａｎｏｖｉｉ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、マンハイミア・ヘモリティカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、メソリゾビウム・ロチ（Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｌｏｔｉ）、モラキセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、マイコバクテリウム・アブセッサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・アフリカヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｆｒｉｃａｎｕｍ）、マイコバクテリウム・アヴィウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・アヴィウム・パラツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウム・ボビス・カプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ ｃａｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・チェロナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・フォーチュイツム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・カンサイイ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・マリヌム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍａｒｉｎｕｍ）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、マイコバクテリウム・スメグマティス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマ・ペネトランス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｅｎｅｔｒａｎｓ）、マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ネイッセリア・ゴノロエアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ネイッセリア・メニンギチディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ネオリケッチア・センネツ（Ｎｅｏｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｓｅｎｎｅｔｓｕ）、ニトロソモナス・ユーロパエア（Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ ｅｕｒｏｐａｅａ）、ノカルディア・アルトリチディス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｒｔｈｒｉｔｉｄｉｓ）、ノカルディア・アステリオデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｉｏｄｅｓ）、ノカルディア・シリアシゲオルジカ（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｃｙｒｉａｃｉｇｅｏｒｇｉｃａ）、オセアノバシラス・イヘエンシス（Ｏｃｅａｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｉｈｅｙｅｎｓｉｓ）、オリエンチア・ツツガムシ（Ｏｒｉｅｎｔｉａ ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）、パラコッカス・ゼアキサンチニファシエンス（Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ ｚｅａｘａｎｔｈｉｎｉｆａｃｉｅｎｓ）、パ
スツーレラ・ヘモリティカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツーレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ペプトストレプトコッカス・パルヴルス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐａｒｖｕｌｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・テトラジウス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｅｔｒａｄｉｕｓ）、ペプトストレプトコッカス・バギナリス（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、プレボテラ・インテルメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、プレボテラ・メラニノゲニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・フリーデンシアナ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｉａｎａ）、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・フルレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、シュードモナス・スツッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）、シュードモナス・シリンガエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｙｒｉｎｇａｅ）、ラルストニア・ソラナセアルム（Ｒａｌｓｔｏｎｉａ ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ）、ロドバクター・カプスラツス（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ ｃａｐｓｕｌａｔｕｓ）、ロドコッカス・エキイ（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｑｕｉ）、リケッチア・アカリ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ａｋａｒｉ）、リケッチア・プロワゼキイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、リケッチア・チケチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、リケッチア・タイフィイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・コレラエスイス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）、サルモネラ・エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）、サルモネラ・エンテリチディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、サルモネラ・パラタイフィイ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・タイフィイ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・タイフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シェワネラ・オネイデンシス（Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ ｏｎｅｉｄｅｎｓｉｓ）、シェワネラ・プトレファシエンス（Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ ｐｕｔｒｅｆａｃｉｅｎｓ）、シゲラ・ジセンテリアエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、シノリゾビウム・メリロチ（Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｍｅｌｉｌｏｔｉ）（リゾビウム・メリロチ（Ｒｈｉｚｏｂｉｕｍ ｍｅｌｉｌｏｔｉ））、スピリルム・マイナス（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｍｉｎｕｓ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ステノトロフォモナス・マルトフィラ（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ファエカリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ミレリ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｌｌｅｒｉ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・ヴィリダンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｖｉｒｉｄａｎｓ）、ストレプトマイセス・アヴェルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）、ストレプトマイセス・コエリカラー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ）、ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）、ストレプトマイセス・リヴィダンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｌｉｖｉｄａｎｓ）、ストレプトマイセス・リシリエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｓｈｉｒｉｅｎｓｉｓ）、シネココッカス・エロンガテス（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ｅｌｏｎｇａｔｅｓ）、シネココッカス・レオポリエンシス（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ｌｅｏｐｏｌｉｅｎｓｉｓ）、タンエレラ・フォルシンテンシス（Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ ｆｏｒｓｙｎｔｈｅｎｓｉｓ）、サーモアナエロバクター・テングコンゲンシス（Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ）、サーモトガ・マリチメ（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａ ｍａｒｉｔｉｍｅ）、トレポネマ・カラテウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｃａｒａｔｅｕｍ）、トレポネマ・デンチコラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、トレポネマ・エンデミクム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｅｎｄｅｍｉｃｕｍ）、トレポネマ・パリヅム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、トレポネマ・ペテヌエ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｔｅｎｕｅ）、トロフェリマ・ウィップレイ（Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ ｗｈｉｐｐｌｅｉ）、ウレアプラズマ・ウレアリティクム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）、ベイロネラ・アルカレッセンス・アルカレッセンス（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ａｌｃａｌｅｓｃｅｎｓ ａｌｃａｌｅｓｃｅｎｓ）、ベイロネラ・パルブラ・アチピカ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ ａｔｙｐｉｃａ）、ビブリオ・コレラエ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリティクス（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・ヴルニフィクス（Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ウィグレスウォルチア・グロスインディア（Ｗｉｇｇｌｅｓｗｏｒｔｈｉａ ｇｌｏｓｓｉｎｉｄｉａ）、キサントモナス・アクソノポディス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ａｘｏｎｏｐｏｄｉｓ）、キサントモナス・カンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）、キサントモナス・マルトフィリア（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、キシレラ・ファスチヂオサ（Ｘｙｌｅｌｌａ ｆａｓｔｉｄｉｏｓａ）、エルシニア・エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベルクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）及び／又はザイモモナス・モビリス（Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ ｍｏｂｉｌｉｓ）である。
細菌を、"グラム陽性"、"グラム陰性"もしくは"グラム染色が困難な細菌（異型）"に分類すること、並びに好気的状態もしくは嫌気的状態の決定は、当業者によってその専門知識に基づき、例えば好適な染色及び通常の実験に過ぎない代謝アッセイによって、容易に実施することができる。
この関連で、用語"グラム陰性"は、本発明のなかでは、グラム染色できない細菌並びにグラム染色が困難な細菌（異型）を含むことを意図している。それに対して、用語"グラム陽性"は、細菌に関連して、本発明の目的のためには、グラム染色できる、及び／又はグラム陽性であると知られる全ての細菌を含むことを意図している。
用語"真菌"は、真菌界の全ての公知の単細胞及び／又は多細胞のメンバー、例えばツボカビ門（Ｃｈｙｔｒｉｄｉｏｍｙｃｏｔａ）、接合菌門（Ｚｙｇｏｍｙｃｏｔａ）、グロムス菌門（Ｇｌｏｍｅｒｏｍｙｃｏｔａ）、子嚢菌門（Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａ）及び／又は担子菌門（Ｂａｓｉｄｉｏｍｙｃｏｔａ）に加えて、粘菌門（Ｍｙｘｏｍｙｃｏｔａ）、卵菌門（Ｏｏｍｙｃｏｔａ）及び／又はサカゲツボカビ門（Ｈｙｐｏｃｈｙｔｒｉｏｍｙｃｏｔａ）を含むことを意図している。
係る真菌の例は、アブシディア種（Ａｂｓｉｄｉａ ｓｐｐ．）、アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｓｐｐ．）、アルタナリア種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、ビポラリス種（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ ｓｐｐ．）、カンディダ種（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．）、クラドフィアロフォラ種（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．）、クラドスポリウム種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、コッキディオイデス種（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、コニオチリウム種（Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、クリプトコッカス種（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、クニングハメラ種（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｓｐｐ．）、クルブラリア種（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、エピデルモフィトン種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）、エキソフィアラ種（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｓｐｐ．）、エキセロヒルム種（Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ ｓｐｐ．）、フォンセカエア種（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｓｐｐ．）、フサリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ヒストプラズマ種（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ラカジア種（Ｌａｃａｚｉａ ｓｐｐ．）、ラシオジプロディア種（Ｌａｓｉｏｄｉｐｌｏｄｉａ ｓｐｐ．）、レプトスファエリア種（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ ｓｐｐ．）、マデュレラ種（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ミクロスポルム種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｓｐｐ．）、ムコール種（Ｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）、ムコラレス種（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ ｓｐｐ．）、ネオテスツディナ種（Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ ｓｐｐ．）、オクロコニス種（Ｏｃｈｒｏｃｏｎｉｓ ｓｐｐ．）、オニココラ種（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ ｓｐｐ．）、パエシロマイセス種（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、パラコッキディオイデス種（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ペニシリウム種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、フィアロフォラ種（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．）、シューダレシェリア種（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｈｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ピレノカエタ種（Ｐｙｒｅｎｏｃｈａｅｔａ ｓｐｐ．）、リゾムコール種（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）、リゾプス種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）、スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、スコプラリオプシス種（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、スシタリジウム種（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、スポロトリクス種（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｐｐ．）、トリコフィトン種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）及び／又はワンギエラ種（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）である。
係る真菌の更なる例は、アブシディア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ）、アクレモニウム・ファルシフォルメ（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｆａｌｃｉｆｏｒｍｅ）、アクレモニウム・レシフェイ（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｒｅｃｉｆｅｉ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・グラウクス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｇｌａｕｃｕｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）、ビポラリス・オーストラリエンシス（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ）、カンディダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンディダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンディダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）、カンディダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンディダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、クラドフィアロフォラ・バンティアナ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｂａｎｔｉａｎａ）、クラドフィアロフォラ・カリオニイ（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、コッキディオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、コニオチリウム・フッケリイ（Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ ｆｕｃｋｅｌｉｉ）、クリプトコッカス・ガチイ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、クニングハメラ・ベルトレチタエ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉｔａｅ）、エピデルモフィトン・フロッコスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、エキソフィアラ・ジーンセルメイ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｊｅａｎｓｅｌｍｅｉ）、エキソフィアラ・スピニフェラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｓｐｉｎｉｆｅｒａ）、フォンセカエア・コンパクタ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｃｏｍｐａｃｔａ）、フォンセカエア・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｐｅｄｒｏｓｏｉ）、フサリウム・オキシスポルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フサリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、ヒストプラズマ・カプスラツム・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、ヒストプラズマ・カプスラツム・ドゥボイシイ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ ｄｕｂｏｉｓｉｉ）、ラカジア・ロボイ（Ｌａｃａｚｉａ ｌｏｂｏｉ）、ラシオジプロディア・テオブロマエ（Ｌａｓｉｏｄｉｐｌｏｄｉａ ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅ）、レプトスファエリア・セネガレンシス（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ ｓｅｎｅｇａｌｅｎｓｉｓ）、マデュレラ・グリセア（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ ｇｒｉｓｅａ）、マデュレラ・マイセトマティス（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ ｍｙｃｅｔｏｍａｔｉｓ）、ミクロスポルム・アウドウイニイ（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ａｕｄｏｕｉｎｉｉ）、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ）、ネオテスツディナ・ロサティイ（Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ ｒｏｓａｔｉｉ）、オクロコニス・ガロパヴァ（Ｏｃｈｒｏｃｏｎｉｓ ｇａｌｌｏｐａｖａ）、オニココラ・カナデンシス（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ Ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ）、パエシロマイセス・リラシヌス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｌｉｌａｃｉｎｕｓ）、パラコッキディオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、フィアロフォラ・パラシティカ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｐａｒａｓｉｔｉｃａ）、フィアロフォラ・レペンス（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｒｅｐｅｎｓ）、フィアロフォラ・ベルコサ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｖｅｒｒｕｃｏｓａ）、シューダレシェリア・ボイディイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｈｅｒｉａ ｂｏｙｄｉｉ）、ピレノカエタ・ロメロイ（Ｐｙｒｅｎｏｃｈａｅｔａ ｒｏｍｅｒｏｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｐｕｓｉｌｌｕｓ）、リゾプス・アリズス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ）、リゾプス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・インフラツム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｉｎｆｌａｔｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）、スコプラリオプシス・ブレビカウリス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ）、スシタリジウム・ジミジアツム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ ｄｉｍｉｄｉａｔｕｍ）、スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、トリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・ショーンレイニイ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ）、トリコフィトン・トンスランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）及び／又はワンギエラ・デルマチティディス（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）である。
用語"原生動物"は、胞子虫（Ｓｐｏｒｏｚｏａ）、簇虫（Ｇｒｅｇａｒｉｎｉｄａ）、球虫（Ｃｏｃｃｉｄａ）、ピロプラズマ類（Ｐｉｒｏｐｌａｓｍｉｎｄａ）、バベシア属（Ｂａｂｅｓｉａ）、微胞子虫（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）、ギアルディア亜科（Ｇｉａｒｄｉｉｎａｅ）、トリコモナス目（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉｄａ）、ディプロモナス目（Ｄｉｐｌｏｍｏｎａｄｉｄａ）、超鞭毛虫類（Ｈｙｐｅｒｍａｓｔｉｇｉｄａ）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、エントアメーバ科（Ｅｎｔａｍｏｅｂｉｄａｅ）、キネトプラスト亜門（Ｋｉｎｅｔｏｐｌａｓｔａ）、トリポソマト科（Ｔｒｙｐｏｓｏｍａｔｉｄｅａ）、トリポソマト科（Ｔｒｙｐｏｓｏｍａｔｉｄａｅ）、アピコンプレックス門（Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）、住血胞子虫目（Ｈａｅｍｏｓｐｏｒｉｄａ）、プラスモジウム科（Ｐｌａｓｍｏｄｉｉｄａｅ）、根足虫門（Ｒｈｉｚｏｐｏｄａ）及び／又はアメーバ類（Ａｍｏｅｂｉｎａ）の全ての公知の単細胞及び／又は多細胞のメンバーを含むことを意図している。
係る原生動物の例は、アカントアメーバ種（Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐｐ．）、アメーバ種（Ａｍｏｅｂａ ｓｐｐ．）、バベシア種（Ｂａｂｅｓｉａ ｓｐｐ．）、バランチディウム（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、クリプトスポリジウム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、シクロスポラ種（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．）、ジエントアメーバ種（Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ ｓｐｐ．）、エキアメーバ種（Ｅｃｈｉｎａｍｏｅｂａ ｓｐｐ．）、エンドリマックス種（Ｅｎｄｏｌｉｍａｘ ｓｐｐ．）、エントアメーバ種（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｓｐｐ．）、エンテロサイトゾーン種（Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｓｐｐ．）、ギアルディア種（Ｇｉａｒｄｉａ ｓｐｐ．）、ハルトマネラ種（Ｈａｒｔｍａｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、イソスポラ種（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｓｐｐ．）、ヨードアメーバ種（Ｊｏｄａｍｏｅｂａ ｓｐｐ．）、ランブリア種（Ｌａｍｂｌｉａ ｓｐｐ．）、リーシュマニア種（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐｐ．）、ミクロスポリディウム種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、ナエグレリア種（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ノセマ種（Ｎｏｓｅｍａ ｓｐｐ．）、パラメシウム種（Ｐａｒａｍｅｃｉｕｍ ｓｐｐ．）、パラアメーバ種（Ｐａｒａｍｏｅｂａ ｓｐｐ．）、ペヌモシスティス種（Ｐｅｎｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）、プラモジウム種（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、サルコシスティス種（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｓｐｐ．）、テトラヒメナ種（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ ｓｐｐ．）、トキソプラズマ種（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、トリコモナス種（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）及び／又はトリパノソーマ種（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．）である。
係る原生動物の更なる例は、アメーバ・プロテウス（Ａｍｏｅｂａ ｐｒｏｔｅｕｓ）、バベシア・ミクロチ（Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ）、バランチディウム・コリ（Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ）、クリプトスポリジウム・パルヴム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）、シクロスポラ・カエタネンシス（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、ジエントアメーバ・フラジリス（Ｄｉｅｎｔａｍｏｅｂａ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、エンドリマックス・ナナ（Ｅｎｄｏｌｉｍａｘ ｎａｎａ）、エントアメーバ・コリ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｃｏｌｉ）、エントアメーバ・ギンギバリス（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、エントアメーバ・ハルトマンニ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈａｒｔｍａｎｎｉ）、エントアメーバ・ヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エンテロサイトゾーン・ビエネウシ（Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｂｉｅｎｅｕｓｉ）、エンテロサイトゾーン、クニクリ（Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｃｕｎｉｃｕｌｉ）、ギアルディア・ランブリア（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、ギアルディア・ランブリア・インテスティナリス（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、イソスポラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、ヨードアメーバ・ブチュリイ（Ｊｏｄａｍｏｅｂａ ｂｕｔｓｃｈｌｉｉ）、ランブリア・インテスティナリス（Ｌａｍｂｌｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、リーシュマニア・ブラジリエンシス・ブラジリエンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・シャーガシ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｃｈａｇａｓｉ）、リーシュマニア・ドノヴァニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、リーシュマニア・インファンツム（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｉｎｆａｎｔｕｍ）、リーシュマニア・メジャー（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍａｊｏｒ）、リーシュマニア・メキシカーナ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍｅｘｉｃａｎａ）、リーシュマニア・メキシカーナ・アマゾネンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍｅｘｉｃａｎａ ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・メキシカーナ・メキシカーナ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍｅｘｉｃａｎａ ｍｅｘｉｃａｎａ）、リーシュマニア・トロピカ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｔｒｏｐｉｃａ）、リーシュマニア・ビアンニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ Ｖｉａｎｎｉａ）、リーシュマニア・ビアンニア・ブラジリエンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ Ｖｉａｎｎｉａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・ビアンニア・グヤネンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ Ｖｉａｎｎｉａ ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・ビアンニア・パナメンシス（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ Ｖｉａｎｎｉａ ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、リーシュマニア・ビアンニア・ペルヴィアナ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ Ｖｉａｎｎｉａ ｐｅｒｕｖｉａｎａ）、ナエグレリア・フォウレリ（Ｎａｅｇｌｅｒｉａ ｆｏｗｌｅｒｉ）、ノセマ・コルネウム（Ｎｏｓｅｍａ ｃｏｒｎｅｕｍ）、プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、プラスモジウム・マラリアエ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ）、プラスモジウム・オヴァレ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）、プラスモジウム・ヴィヴァックス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、ニューモシスティス・カリニイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、サルコシスティス・ボヴィホミンス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｂｏｖｉｈｏｍｉｎｓ）、サルコシスティス・スイホミニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）、テトラヒメナ・ピリフォルミス（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ ｐｙｒｉｆｏｒｍｉｓ）、トキソプラズマ・ゴンディイ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、トリコモナス・バギナリス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・クルジ・クルジ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・クルジ・マリンケレイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ ｍａｒｉｎｋｅｌｌｅｉ）、トリパノソーマ・エキナム（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｑｕｉｎｕｍ）、トリパノソーマ・エキペルドゥム（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ）、トリパノソーマ・エヴァンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｖａｎｓｉ）、トリパノソーマ・テイレリ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｔｈｅｉｌｅｒｉ）及び／又はトリパノソーマ・ヴィヴァックス（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｖｉｖａｘ）である。
用語"ウイルス"は、全ての公知のＤＮＡウイルス、例えばｄｓＤＮＡウイルス（二本鎖ＤＮＡ）及びｓｓＤＮＡウイルス（一本鎖ＤＮＡ）；ＲＮＡウイルス、例えばｄｓＲＮＡウイルス（二本鎖ＲＮＡ）、（＋）ｓｓＲＮＡウイルス（ポジティブ一本鎖ＲＮＡもしくはｍＲＮＡ様）及び（−）ｓｓＲＮＡウイルス（ネガティブ一本鎖ＲＮＡ）；並びにＤＮＡ及びＲＮＡ逆転写ウイルス（レトロウイルス）、例えばｓｓＲＮＡ−ＲＴウイルス（一本鎖ＲＮＡ）及びｄｓＤＮＡ−ＲＴウイルス（二本鎖ＤＮＡ）を含むことを意図している。これらのウイルスは、外殻を有しても、有さなくてもよい。
係るウイルスの例は、カウドウイルス目（Ｃａｕｄｏｖｉｒａｌｅｓ）、マイオウイルス科（Ｍｙｏｖｉｒｉｄａｅ）、ポドウイルス科（Ｐｏｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、サイフォウイルス科（Ｓｉｐｈｏｖｉｒｉｄａｅ）、アスコウイルス科（Ａｓｃｏｖｉｒｉｄａｅ）、アデノウイルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、アスフィウイルス科（Ａｓｆｉｖｉｒｉｄａｅ）、バキュウロウイルス科（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、コルチコウイルス科（Ｃｏｒｔｉｃｏｖｉｒｉｄａｅ）、フセロウイルス科（Ｆｕｓｅｌｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、グッタウイルス科（Ｇｕｔｔａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、イリドウイルス科（Ｉｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、リポトリックス科（Ｌｉｐｏｔｈｒｉｘｖｉｒｉｄａｅ）、ニマウイルス科（Ｎｉｍａｖｉｒｉｄａｅ）、パピローマウイルス科（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、フィコドナウイルス科（Ｐｈｙｃｏｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、プラズマウイルス科（Ｐｌａｓｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、ルディウイルス科（Ｒｕｄｉｖｉｒｉｄａｅ）、テクチウイルス科（Ｔｅｃｔｉｖｉｒｉｄａｅ）、イノウイルス科（Ｉｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ミクロウイルス科（Ｍｉｃｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、ジェミニウイルス科（Ｇｅｍｉｎｉｖｉｒｉｄａｅ）、サーコウイルス科（Ｃｉｒｃｏｖｉｒｉｄａｅ）、ナノウイルス科（Ｎａｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、パルボウイルス科（Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ）、アネロウイルス科（Ａｎｅｌｌｏｖｉｒｕｓ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、クリソウイルス科（Ｃｈｒｙｓｏｖｉｒｉｄａｅ）、シストウイルス科（Ｃｙｓｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、ハイポウイルス科（Ｈｙｐｏｖｉｒｉｄａｅ）、パルチチウイルス科（Ｐａｒｔｉｔｉｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、トチウイルス科（Ｔｏｔｉｖｉｒｉｄａｅ）、エンドルナウイルス科（Ｅｎｄｏｒｎａｖｉｒｕｓ）、ニドウイルス科（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）、アルテリウイルス科（Ａｒｔｅｒｉｖｉｒｉｄａｅ）、コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ロニウイルス科（Ｒｏｎｉｖｉｒｉｄａｅ）、アストロウイルス科（Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、バルナウイルス科（Ｂａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ブロモウイルス科（Ｂｒｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、カリシウイルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、クロステロウイルス科（Ｃｌｏｓｔｅｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、コモウイルス科（Ｃｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、ジシストロウイルス科（Ｄｉｃｉｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、フレキシウイルス科（Ｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）、レビウイルス科（Ｌｅｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ルテオウイルス科（Ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、マルナウイルス科（Ｍａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ナルナウイルス科（Ｎａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ノダウイルス科（Ｎｏｄａｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ポティウイルス科（Ｐｏｔｙｖｉｒｉｄａｅ）、セキウイルス科（Ｓｅｑｕｉｖｉｒｉｄａｅ）、テトラウイルス科（Ｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ）、トガウイルス科（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、トンブスウイルス科（Ｔｏｍｂｕｓｖｉｒｉｄａｅ）、ティモウイルス科（Ｔｙｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、ベニウイルス（Ｂｅｎｙｖｉｒｕｓ）、チェラウイルス（Ｃｈｅｒａｖｉｒｕｓ）、フロウイルス（Ｆｕｒｏｖｉｒｕｓ）、ホルデイウイルス（Ｈｏｒｄｅｉｖｉｒｕｓ）、イダエオウイルス（Ｉｄａｅｏｖｉｒｕｓ）、マクロモウイルス（Ｍａｃｈｌｏｍｏｖｉｒｕｓ）、ウルミアウイルス（Ｏｕｒｍｉａｖｉｒｕｓ）、ペクルウイルス（Ｐｅｃｌｕｖｉｒｕｓ）、ポモウイルス（Ｐｏｍｏｖｉｒｕｓ）、サドワウイルス（Ｓａｄｗａｖｉｒｕｓ）、ソベモウイルス（Ｓｏｂｅｍｏｖｉｒｕｓ）、トバモウイルス（Ｔｏｂａｍｏｖｉｒｕｓ）、トブラウイルス（Ｔｏｂｒａｖｉｒｕｓ）、アンブラウイルス（Ｕｍｂｒａｖｉｒｕｓ）、モノネガウイルス目（Ｍｏｎｏｎｅｇａｖｉｒａｌｅｓ）、ボルナウイルス科（Ｂｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、デルタウイルス（Ｄｅｌｔａｖｉｒｕｓ）、オフィオウイルス（Ｏｐｈｉｏｖｉｒｕｓ）、テヌイウイルス（Ｔｅｎｕｉｖｉｒｕｓ）、バリコサウイルス（Ｖａｒｉｃｏｓａｖｉｒｕｓ）、メタウイルス科（Ｍｅｔａｖｉｒｉｄａｅ）、シュードウイルス科（Ｐｓｅｕｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）及び／又はカウリモウイルス科（Ｃａｕｌｉｍｏｖｉｒｉｄａｅ）である。
係るウイルスの更なる例は、アデノウイルス１型、２型、３型、５型、１１型、２１型、アデノウイルス、アルファウイルス、アルボウイルス、アレナウイルス、ボルナ病ウイルス、ブニヤウイルス、カリシウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、コロナウイルス牛痘ウイルス、コクサッキーＡ型ウイルス、コクサッキーＢ型ウイルス、コクサッキーウイルスＡ−１６型、Ａ−２４型、コクサッキーウイルスＢ１型、Ｂ２型、Ｂ３型、Ｂ４型、Ｂ５型、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、デルタウイルス、デングウイルス、エボラウイルス、エコーウイルス、ＥＥＥウイルス、エンテロウイルス７型、７０型、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、フィロウイルス、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、ＦＳＭＥウイルス、ハンタウイルス ハンタン型、ソウル型、ドブラヴァ型（ベオグラード型）、プーマラ型、シンノンブレ型、ブラッククリークカナル型、バイユー型、ニューヨーク−１型、ハンタウイルス、ヘパドナウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、ヘルペスシンプレックスウイルス（ＨＳＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒトＴリンパ球ウイルスＩ型及びＩＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ、−ＩＩ）、インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスＡ型（Ｈ５Ｎ１）及び（Ｈ３Ｎ２）、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型、Ｃ型、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、カポジ肉腫随伴ウイルス、ラクロスウイルス、ラッサウイルス、レンチウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マクポウイルス、マールブルクウイルス、麻疹ウイルス、軟属腫ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ノーウォークウイルス、オルフウイルス、オルトミクソウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、２型、３型、パラインフルエンザウイルス、パラミクソウイルス１型、２型、３型、４型、パラミクソウイルス、パルボウイルスＢ１９型、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス、狂犬病ウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、呼吸系発疹ウイルス、ラブドウイルス、リノウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、リビウイルス、ＳＡＲＳウイルス、シミアンウイルス４０、ＳＬＥウイルス、トガウイルス、トークテノウイルス、ワクシニアウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ソラマメエンドルナウイルス、ＷＥＥウイルス、西ナイルウイルス及び／又は黄熱ウイルスである。
任意の微生物に関連する用語"種（ｓｐｐ．）"は、本発明の目的のためには、所定の属の全てのメンバーであって、種、亜群などを含むものを包含することを意図している。例えば、"トリパノソーマ種"は、トリパノソーマ属の全てのメンバー、例えばトリパノソーマ・クルジ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ及びトリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセを包含することを意図している。
本発明の目的のためには、用語"治療"は、予防的治療又は緩和を含むことも意図している。
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、哺乳動物における、細菌である微生物によって引き起こされる疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができる。
好ましいもう一つの実施態様においては、本発明の化合物は、哺乳動物における、グラム陽性細菌である微生物によって引き起こされる疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができる。
好ましい更にもう一つの実施態様においては、本発明の化合物は、哺乳動物における、グラム陰性細菌である微生物によって引き起こされる疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができる。
より好ましくは、本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用でき、その際、前記微生物は、細菌、有利にはグラム陽性細菌もしくはグラム陰性細菌であり、かつ"アシネトバクター種、アクチノバシラス種、アクチノマイセス種、アエロモナス種、アグロバクテリウム種、アルカリゲネス種、アナプラズマ種、アキフェックス種、バシラス種、バクテロイデス種、ビフィドバクテリウム種、ボルデテラ種、ボレリア種、ブラジリゾビウム種、ブランハメラ種、ブルセラ種、ブフネラ種、ブルクホルデリア種、カンピロバクター種、カプノサイトファガ種、カルジオバクテリウム種、カウロバクター種、クラミディア種、クラミドフィラ種、クロロビウム種、シトロバクター種、クロストリジウム種、コリネバクテリウム種、コキシエラ種、デイノコッカス種、エールリッヒア種、エイケネラ種、エンテロバクター種、エンテロコッカス種、エリシペロトリックス種、エシェリキア種、フランシセラ種、フソバクテリウム種、ガルドネレラ種、ゲメラ種、ハエモフィルス種、ヘリコバクター種、キンゲラ種、キタサトスポラ種、クレブシエラ種、ラクトバシラス種、レジオネラ種、レプトスピラ、リステリア種、マンハイミア種、メソリゾビウム種、モラキセラ種、モルガネラ種、マイコバクテリウム種、マイコプラズマ種、ネイセリア種、ネオリケッチア種、ニトロソモナス種、ノカルディア種、オセアノバシラス種、オリエンチア種、パラコッカス種、パスツーレラ種、ペプトストレプトコッカス種、プラスモジウム種、プレシオモナス種、ポルフィロモナス種、プレボテラ種、プロピオニバクテリウム種、プロテウス種、プロビデンシア種、シュードモナス種、サイコバクター種、ラルストニア種、ロドバクター種、ロドコッカス種、リケッチア種、サルモネラ種、セラチア種、シェバネラ種、シゲラ種、スピリルム種、スタフィロコッカス種、ステノトロフォモナス種、ストレプトバシラス種、ストレプトコッカス種、ストレプトマイセス種、シネココッカス種、シネコシスティス種、タンネレラ種、サーモアナエロバクター種、サーモトガ種、トレポネマ種、トロフェリマ種、ウレアプラズマ種、ベイロネラ種、ビブリオ種、ウィグルスウォルチア種、ウォルバヒア種、キサントモナス種、キシレラ種、エルシニア種及び／又はザイモモナス種"からなる群から選択される。
更により好ましくは、細菌は、"バクテロイデス種、ブランハメラ種、クラミジア種、エシェリキア種、ハエモフィルス種、クレブシエラ種、マイコバクテリウム種、マイコプラズマ種、プロテウス種、シュードモナス種、セラチア種、スタフィロコッカス種及び／又はストレプトコッカス種"からなる群から選択される。
より好ましくは、細菌は、"バクテロイデス・フラジリス、ブランハメラ・カタラリス、クラミディア・ニューモニアエ、クラミディア・プシタシ、クラミディア・トラコマチス、エシェリキア・コリ、ハエモフィルス・デュクレイイ、ハエモフィルス・インフルエンザエ、ハエモフィルス・パラインフルエンザエ、ハエモフィルス・デュクレイイ、クレブシエラ・グラニュロマティス、クレブシエラ・ニューモニアエ、クレブシエラ・ニューモニアエ・オザエナエ、クレブシエラ・ニューモニアエ・ニューモニアエ、クレブシエラ・ニューモニアエ・リノスクレロマティス、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・アヴィウム、マイコバクテリウム・アヴィウム・パラツベルクロシス、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビス・ボビス、マイコバクテリウム・ボビス・カプラエ、マイコバクテリウム・チェロナエ、マイコバクテリウム・フォーチュイツム、マイコバクテリウム・イントラセルラレ、マイコバクテリウム・カンサイイ、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・マリヌム、マイコバクテリウム・スクロフラセウム、マイコバクテリウム・ツベルクロシス、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコプラズマ・ゲニタリウム、マイコプラズマ・ホミニス、マイコプラズマ・ニューモニアエ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、シュードモナス・アエルギノーザ、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・フルレッセンス、シュードモナス・プチダ、シュードモナス・スツッツェリ、セラチア・マルセッセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリティクス、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、ストレプトコッカス・アガラクチアエ、ストレプトコッカス・ファエカリス、ストレプトコッカス・ミレリ、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ニューモニアエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・サリバリウス及び／又はストレプトコッカス・ヴィリダンス"からなる群から選択される。
更により好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、殺細菌性（細菌を殺す）及び／又は静細菌性（細菌の成長／繁殖を阻害する）である。この関連において、本発明の化合物は、１つ以上の一定の細菌の属、種、亜種、菌株などにさえも殺細菌性であるが、別のもしくは更なる細菌の属、種、亜種、菌株などに対して静細菌性であるにすぎなくてよく、その逆であってもよい。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができ、その際、前記微生物は細菌、有利にはグラム陽性細菌もしくはグラム陰性細菌、より好ましくは、本願に概説される種々の好ましい細菌であり、その際、本発明による化合物は、殺細菌性（細菌を殺す）及び／又は静細菌性（細菌の成長／繁殖を阻害する）であり、その際、アルキルリン脂質誘導体は、本願に一般的にもしくは明示的に開示された式（Ｉ）によるアルキルリン脂質誘導体、例えば式（Ｉ）の部分集合及び化合物１〜３１７から選択されるが、
但し、Ｒ８が"−ＶＲ９Ｒ１０Ｒ１１"である場合に、Ｖは窒素原子であり、
更にＲ８が"置換もしくは非置換の複素環"である場合に、その"置換もしくは非置換の複素環"は、１つ以上のヒ素原子を含まず、かつ１つ以上の第四級ヒ素原子を含まず、
更に以下の化合物は、式（Ｉ）、例えば式（Ｉ）の好ましい部分集合及び化合物１〜３１７から排除する：
Figure 0005232009
Figure 0005232009
更により好ましくは、前記に示した細菌に対する使用に関して、アルキルリン脂質誘導体は、"化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３４、３７、３８、６２、６６、６７、８９、９０、１０７、１１７、１４４、２６０、２６６、３０１、３０７及び／又は化合物３１４"からなる群から選択される。
更に好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができ、その際、前記微生物は、真菌であり、かつ"アブシディア種、アクレモニウム種、アルタナリア種、アスペルギルス種、ビポラリス種、カンディダ種、クラドフィロフラ種、クラドスポリウム種、コッキディオイデス種、コニオチリウム種、クリプトコッカス種、クニングハメラ種、クルブラリア種、エピデルモフィトン種、エキソフィアラ種、エキセロヒルム種、フォンセカエア種、フサリウム種、ヒストプラズマ種、ラカジア種、ラシオジプロディア種、レプトスファエリア種、マデュレラ種、ミクロスポルム種、ムコール種、ムコラレス種、ネオテスツディナ種、オクロコニス種、オニココラ種、パエシロマイセス種、パラコッキディオイデス種、ペニシリウム種、フィアロフォラ種、シューダレシェリア種、ピレノカエタ種、リゾムコール種、リゾプス種、スケドスポリウム種、スコプラリオプシス種、スシタリジウム種、スポロトリクス種、トリコフィトン種及び／又はワンギエラ種"からなる群から選択される。より好ましくは、真菌は、"アブシディア種、アスペルギルス種、ビポラリス種、カンディダ種、クリプトコッカス種、クニングハメラ種、エキソフィアラ種、フサリウム種、パエシロマイセス種、リゾプス種及び／又はスケドスポリウム種"からなる群から選択される。より好ましくは、真菌は、"アブシディア・コリムビフェラ、アスペルギルス・フラブス、アスペルギルス・フミガツス、アスペルギルス・テレウス、ビポラリス・オーストラリエンシス、カンディダ・アルビカンス、カンディダ・グラブラタ、カンディダ・クルセイ、カンディダ・パラプシロシス、カンディダ・トロピカリス、クリプトコッカス・ガチイ、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、クニングハメラ・ベルトレチタエ、エキソフィアラ・ジーンセルメイ、エキソフィアラ・スピニフェラ、フサリウム・ソラニ、パエシロマイセス・リラシヌス、リゾプス・オリザエ、スケドスポリウム・アピオスペルムム及び／又はスケドスポリウム・プロリフィカンス"からなる群から選択される。更により好ましくは、アルキルリン脂質誘導体は、"化合物１、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、１９、２０及び／又は２２"からなる群から選択される。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができ、その際、前記微生物は原生動物であり、"アカントアメーバ種、アメーバ種、バベシア種、バランチディウム、クリプトスポリジウム種、シクロスポラ種、ジエントアメーバ種、エキアメーバ種、エンドリマックス種、エントアメーバ種、エンテロサイトゾーン種、ギアルディア種、ハルトマネラ種、イソスポラ種、ヨードアメーバ種、ランブリア種、リーシュマニア種、ミクロスポリディウム種、ナエグレリア種、ノセマ種、パラメシウム種、パラアメーバ種、ペヌモシスティス種、プラモジウム種、サルコシスティス種、テトラヒメナ種、トキソプラズマ種、トリコモナス種及び／又はトリパノソーマ種"からなる群から選択される。より好ましくは、原生動物は、"リーシュマニア種、プラスモディウム種、トキソプラズマ種及び／又はトリパノソーマ種"からなる群から選択される。最も好ましくは、原生動物は、"リーシュマニア・ブラジリエンシス・ブラジリエンシス、リーシュマニア・シャーガシ、リーシュマニア・ドノヴァニ、リーシュマニア・インファンツム、リーシュマニア・メジャー、リーシュマニア・メキシカーナ、リーシュマニア・メキシカーナ・アマゾネンシス、リーシュマニア・メキシカーナ・メキシカーナ、リーシュマニア・トロピカ、リーシュマニア・ビアンニア、リーシュマニア・ビアンニア・ブラジリエンシス、リーシュマニア・ビアンニア・グヤネンシス、リーシュマニア・ビアンニア・パナメンシス、リーシュマニア・ビアンニア・ペルヴィアナ、プラスモジウム・ファルシパルム、プラスモジウム・マラリアエ、プラスモジウム・オヴァレ、プラスモジウム・ヴィヴァックス、トキソプラズマ・ゴンディイ、トリパノソーマ・ブルセイ、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ、トリパノソーマ・ブルセイ・ガンビエンセ、トリパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセ、トリパノソーマ・クルジ、トリパノソーマ・クルジ・クルジ、トリパノソーマ・クルジ・マリンケレイ、トリパノソーマ・エキナム、トリパノソーマ・エキペルドゥム、トリパノソーマ・エヴァンシ、トリパノソーマ・テイレリ及び／又はトリパノソーマ・ヴィヴァックス"からなる群から選択される。更により好ましくは、アルキルリン脂質誘導体は、"化合物１、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、１９及び／又は２０"からなる群から選択される。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができ、その際、前記微生物は、ウイルスであり、かつ"ＤＮＡウイルス；ｄｓＤＮＡウイルス、ｓｓＤＮＡウイルス；ＲＮＡウイルス；ｄｓＲＮＡウイルス；（＋）ｓｓＲＮＡウイルス；（−）ｓｓＲＮＡウイルス；ＤＮＡ／ＲＮＡ逆転写ウイルス；ｓｓＲＮＡ−ＲＴウイルス及び／又はｄｓＤＮＡ−ＲＴウイルス"からなる群から選択される。より好ましくは、本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができ、その際、前記微生物は、ウイルスであり、かつ"アデノウイルス１型、２型、３型、５型、１１型、２１型、アデノウイルス、アルファウイルス、アルボウイルス、アレナウイルス、ボルナ病ウイルス、ブニヤウイルス、カリシウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、コロナウイルス牛痘ウイルス、コクサッキーＡ型ウイルス、コクサッキーＢ型ウイルス、コクサッキーウイルスＡ−１６型、Ａ−２４型、コクサッキーウイルスＢ１型、Ｂ２型、Ｂ３型、Ｂ４型、Ｂ５型、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、デルタウイルス、デングウイルス、エボラウイルス、エコーウイルス、ＥＥＥウイルス、エンテロウイルス７型、７０型、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、フィロウイルス、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、ＦＳＭＥウイルス、ハンタウイルス ハンタン型、ソウル型、ドブラヴァ型（ベオグラード型）、プーマラ型、シンノンブレ型、ブラッククリークカナル型、バイユー型、ニューヨーク−１型、ハンタウイルス、ヘパドナウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、ヘルペスシンプレックスウイルス（ＨＳＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１型及び２型（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２）、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒトＴリンパ球ウイルスＩ型及びＩＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ、−ＩＩ）、インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスＡ型（Ｈ５Ｎ１）及び（Ｈ３Ｎ２）、インフルエンザウイルスＡ型、Ｂ型、Ｃ型、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス、カポジ肉腫随伴ウイルス、ラクロスウイルス、ラッサウイルス、レンチウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、マクポウイルス、マールブルクウイルス、麻疹ウイルス、軟属腫ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ノーウォークウイルス、オルフウイルス、オルトミクソウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、２型、３型、パラインフルエンザウイルス、パラミクソウイルス１型、２型、３型、４型、パラミクソウイルス、パルボウイルスＢ１９型、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス、狂犬病ウイルス、狂犬病ウイルス、レオウイルス、呼吸系発疹ウイルス、ラブドウイルス、リノウイルス、ロタウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、リビウイルス、ＳＡＲＳウイルス、シミアンウイルス４０、ＳＬＥウイルス、トガウイルス、トークテノウイルス、ワクシニアウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ソラマメエンドルナウイルス、ＷＥＥウイルス、西ナイルウイルス及び／又は黄熱ウイルス"からなる群から選択される。更により好ましくは、アルキルリン脂質誘導体は、"化合物１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９及び／又は２０"からなる群から選択される。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物においても又は純粋形もしくは実質的に純粋形において考慮される。本発明の化合物は、任意の炭素原子に不斉中心を有してよい。従って、本発明の化合物は、それらのラセミ体の形で、純粋なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形で、又はこれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形で存在してよい。該混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有してよい。
従って、例えば、本発明の化合物であって、１個又はそれ以上のキラリティーを有し、かつラセミ体又はジアステレオマー混合物として生ずる化合物は、自体公知の方法によって分別して、それらの光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマー又はジアステレオマーを得ることができる。本発明の化合物の分割は、カラム分割によってキラル相又は非キラル相で、又は再結晶化によって、場合により光学活性な溶剤からもしくは光学活性の酸もしくは塩基を用いて、又は光学活性試薬、例えば光学活性アルコールによる誘導体化とそれに引き続く該基の脱離によって実施することができる。
本発明の化合物は、それらの二重結合異性体の形で、"純粋な"Ｅ異性体もしくはＺ異性体として、又はこれらの二重結合異性体の混合物の形で存在することができる。
可能であれば、本発明の化合物は、互変異性体の形であってよい。
同様に、本発明の化合物は、任意の所望のプロドラッグの形、例えばエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、尿素、アミド又はリン酸塩の形であってよく、その場合に、代謝を通してのみ事実上生物学的に活性な形が放出される。生体内で変換して生体活性剤を提供しうる任意の化合物（すなわち本発明の化合物）は、本発明の範囲及び趣旨におけるプロドラッグである。
様々な形のプロドラッグは、当該技術分野においてよく知られており、例えば以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）に記載されている：
（ｉ）Ｗｅｒｍｕｔｈ ＣＧ他、第３１章：６７１〜６９６、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９９６年；
（ｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ １９８５年；及び
（ｉｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ、第５章：１１３〜１９１、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９９１年。
前記の参考文献は、参照をもって開示されたものとする。化学物質は、体内で代謝産物に変換されて、それらが適宜、同様に幾つかの環境においてより顕著な形でさえも所望の生物学的作用を顕現させることは更に知られている。
生体内で代謝によって本発明の任意の化合物から変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲及び趣旨における代謝物である。
本発明の化合物は、それらが十分に塩基性の基、例えば第二級又は第三級のアミンを有するのであれば、無機酸及び有機酸を用いて変換して、その塩を得ることができる。本発明の化合物の製剤学的に認容性の塩は、有利には塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸を用いて形成される。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、塩化物、臭化水素塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩である。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は、更に、１の整数倍数又は非整数倍数であってよい。
本発明の化合物は、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ基、スルホン酸基、リン酸基又はフェノール性基を有するのであれば、無機塩基及び有機塩基を用いて変換して、それらの生理学的に許容される塩を得ることができる。
好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、かつ有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミン及びリジンである。本発明の化合物から形成された塩の化学量論は、更に、１の整数倍数又は非整数倍数であってよい。
同様に、本発明の化合物は、それらの溶媒和物、特に水和物の形であってよく、それらは、例えば溶剤又は水溶液から結晶化によって得ることができる。更に、１つ、２つ、３つ又は任意の数の溶媒和物又は水分子を、本発明の化合物と化合させて、溶媒和物及び水和物を得ることができる。
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、それらの水和物であって、そこに化合／錯化した任意の数の水分子との水和物の形で得られ、整数比及び非整数比、例えば１：０．５；１：１；１：１．５；１：２；１：２．５；１：３；１：３．５；１：４などを含む。
化学物質が固体を形成し、それが多形又は多形変態として呼称される種々の秩序状態で存在する。多形物質の種々の変態は、それらの物理特性において大きく異なることがある。本発明の化合物は、種々の結晶多形で存在してよく、更に一定の変態は、転移可能であってよい。本発明の化合物のこれらの全ての結晶多形は、本発明に属するものと見なされるべきである。
本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のために適しており、その際、特に、前記微生物は、"細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルス"からなる群から選択される。
本発明の目的のためには、哺乳動物における全ての公知の疾病及び／又は病態生理学的な状態は、細菌によって引き起こされるものを含むことを意図している。
係る細菌性の疾病及び／又は病態生理学的な状態の例は、放線菌症、急性咽頭蓋炎、急性中耳炎、化膿性（敗血症性）関節炎、急性化膿性髄膜炎、炭疽、虫垂炎、赤痢、菌血症、黒死病、境界域らい、ボレリア症、ボツリヌス中毒、乳房膿腫、気管支炎、ブルセラ症、腺ペスト、よう、小胞炎、頭部破傷風、脳炎、子宮頚炎、コレラ、結膜炎、皮膚炭疽、膀胱炎、皮膚炎、下痢、蓄膿、脳炎群、心内膜炎、腸熱、腸炎、全腸炎、精巣上体炎、丹毒、エリシペロトリックス病、表皮剥脱、肺外結核、食中毒、フルンケル、ガス壊疽、胃炎、胃腸炎、胃腸管（ＧＩ）感染、胃腸結核、尿生殖器結核、糸球体腎炎、血行性もしくはリンパ血行性結核、インペチゴ、腹腔内感染、咽頭炎、らい腫らい、らい、レプトスピラ症、リステリア症、限局性破傷風、ライム病、乳腺炎、類鼻疽、髄膜炎、髄膜脳炎、粟粒結核、筋壊死、悪心、壊死性腸炎、新生児リステリア症、新生児敗血症、ノカルジア症、眼炎、骨髄炎、骨髄炎、中耳炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心嚢炎、腹膜炎、百日咳、ペスト、咽頭炎、悪疫、肺炎、産褥敗血症、原発性リステリア血症（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｌｉｓｔｅｒｅｍｉａ）、直腸炎、前立腺症、産褥敗血症、肺炭疽、肺結核、膿疱性もしくは水疱性皮下膿瘍、腎盂腎炎、膿皮症、シカバエ／ウサギバエ熱、鼠咬症、回帰熱、リウマチ熱、鼻炎、菱脳炎、サルモネラ症、耳管炎、熱傷様皮膚症候群、猩紅熱、敗血症、敗血症性関節炎、敗血症性血栓静脈炎、毒血症、細菌性赤痢、副鼻腔炎、皮膚感染、縫合部膿瘍、梅毒、テタヌス、ダニ熱／回帰熱／飢餓熱、扁桃炎、トキシックショック症候群、気管気管支炎、トレポネーマ症、結核、結核様らい、結核性リンパ節炎、結核性髄膜炎、結核性心嚢炎、結核性腹膜炎、ツラレミア、腸チフス、潰瘍、波状熱／マルタ熱／地中海熱／ジブラルタル熱、尿道炎、尿路感染（ＵＴＩ）、嘔吐及び／又は傷感染並びにそれらの種々の形及び派生形である。好ましくは、細菌によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態は、"急性中耳炎、気管支炎、皮膚炎、脳炎、心内膜炎、胃炎、胃腸炎、胃腸管（ＧＩ）感染、咽頭炎、髄膜炎、中耳炎、心嚢炎、咽頭炎、肺炎、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、結核及び／又は尿路感染（ＵＴＩ）並びにそれらの種々の形及び派生形"からなる群から選択される。
本発明の目的のためには、哺乳動物における全ての公知の疾病及び／又は病態生理学的な状態は、真菌によって引き起こされるものを含むことを意図している。
係る真菌性の疾病及び／又は病態生理学的な状態の例は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンディダ症、色素酵母菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、白癬、表在性白癬、ヒストプラズマ症、ロボ真菌症、ムコール菌症、菌腫、糸状菌性角膜炎、眼真菌症、爪甲真菌症、耳真菌症、パラコクシジオイデス症、褐藻菌類症（ｐｈａｅｏｈｙｐｈｏｍｙｃｏｓｉｓ）、砂毛症、粃糠疹、でん風、リノスポリジウム症、スポロトリクス症、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、黄癬、黒色癬、足白癬、爪白癬及び／又は接合菌症並びにそれらの種々の形及び派生形である。
本発明の目的のためには、哺乳動物における全ての公知の疾病及び／又は病態生理学的な状態は、原生動物によって引き起こされるものを含むことを意図している。
係る原生動物性の疾病及び／又は病態生理学的な状態の例は、アフリカトリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、アメーバ症、アメーバ赤痢、アメーバ角膜炎、アメーバ髄膜脳炎、アメーバ膣炎、バベシア症、シャーガス病、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、皮膚リーシュマニア症、サイクロスポーラ症、二核アメーバ症、エントアメーバ症、ジアルジア虫症、イソスポリア症、ランブル鞭毛虫症、リーシュマニア症、マラリア、４日熱、３日熱、熱帯マラリア、小胞子虫症、粘膜皮膚リーシュマニア症、ニューモシスティス症、住肉胞子虫症、睡眠病、トキソプラズマ症、トリコモナス症、トリパノソーマ症及び／又は内臓リーシュマニア症並びにそれらの種々の形及び派生形である。好ましくは、原生動物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態は、"トリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、粘膜皮膚リーシュマニア症、内臓リーシュマニア症、マラリア、熱帯マラリア及び／又はトキソプラズマ症並びにそれらの種々の形及び派生形"からなる群から選択される。
本発明の目的のためには、哺乳動物における全ての公知の疾病及び／又は病態生理学的な状態は、ウイルスによって引き起こされるものを含むことを意図している。
ウイルス性の疾病及び／又は病態生理学的な状態の例は、急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＤ）、急性出血性結膜炎、急性出血性膀胱炎、急性咽頭結膜熱（ＡＰＣ）、急性後部神経節炎、急性呼吸器疾患（ＡＲＤ）、ＡＩＤＳ、アルボウイルス脳炎、無菌性髄膜炎、ボルナ病、ボルンホルム病（胸膜痛）、デング熱、細気管支炎、気管支炎、バーキットリンパ腫、カリフォルニア脳炎、カストルマン病、子宮頚癌、水痘、チクングンヤ病、コロラドダニ熱、かぜ症候群、結膜炎、牛痘、クロイツフェルト・ヤコブ病、クルップ、巨細胞性封入体病、デング、デング出血熱、デビルグリップ（Ｄｅｖｉｌ’ｓ ｇｒｉｐ）（胸膜痛）、東部ウマ脳脊髄炎、エボラ出血熱、エボラウイルス感染、脳脊髄炎、流行性角結膜炎（ＥＫＣ）、流行性腎症腎炎、伝染性紅斑、致死性家族性不眠症、第五病、インフルエンザ、口蹄疫（手足口病）、胃腸炎、膝帯状疱疹、性器ヘルペス、陰部疣贅、風疹、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、歯肉口内炎、ハンターン・コリア出血熱、ハンタウイルス出血熱、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、ヘルパンギーナ、口唇ヘルペス、帯状疱疹、疱疹性口内炎、ＨＩＶ感染、ホジキン病、ＨＴＬＶ−Ｉ関連脊髄症、狂犬病、感染性心筋症、感染性心嚢炎、インフルエンザ、日本脳炎、ジャングル（森林）黄熱、フニンアルゼンチン出血熱、カポジ肉腫、角膜炎、角結膜炎、コリアン出血熱、クールー、ラクロス脳炎、喉頭炎、喉頭気管気管支炎（１型及び２型）、ラッサ出血熱、白血病、リンパ球性脈絡膜髄膜炎、リンパ腫、ボリビア出血熱、マールブルク出血熱、マヤロ病、麻疹、髄膜脳炎、伝染性軟属腫、単核細胞症、単核細胞症様症候群、多巣性白質脳症、流行性耳下腺炎、上咽頭癌、悪心、新生児ヘルペス、流行性ネフロパシー、ガン部帯状疱疹、睾丸炎、羊鵞口瘡、パラインフルエンザ、耳下腺炎、咽頭炎、咽頭結膜熱、胸膜痛、肺炎、ポリオ、灰白髄炎、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、恐水症、突発性発疹、三日ばしか、風疹全脳炎、硬化性全脳炎、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、紅斑病（伝染性紅斑）、天然痘、ソエオラ（ｓｏｅｏｌａ）、セントルイス脳炎、側頭葉脳炎、気管気管支炎、伝染性海綿状脳症、局所性痙攣性不全対麻痺、都市型黄熱、尿道炎、水痘、疣贅、嘔吐、いぼ、西部ウマ脳炎、黄熱、帯状疱疹及び／又は帯状ヘルペスである。
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、微生物によって引き起こされる哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために使用することができ、その際、前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態は、"アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンディダ症、色素酵母菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、白癬、表在性白癬、ヒストプラズマ症、ロボ真菌症、ムコール菌症、菌腫、糸状菌性角膜炎、眼真菌症、爪甲真菌症、耳真菌症、パラコクシジオイデス症、褐藻菌類症、砂毛症、粃糠疹、でん風、リノスポリジウム症、スポロトリクス症、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、黄癬、黒色癬、足白癬、爪白癬、接合菌症、アフリカトリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、アメーバ症、アメーバ赤痢、アメーバ角膜炎、アメーバ髄膜脳炎、アメーバ膣炎、バベシア症、シャーガス病、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、皮膚リーシュマニア症、サイクロスポーラ症、二核アメーバ症、エントアメーバ症、ジアルジア虫症、イソスポリア症、ランブル鞭毛虫症、リーシュマニア症、マラリア、４日熱、３日熱、熱帯マラリア、小胞子虫症、粘膜皮膚リーシュマニア症、ニューモシスティス症、住肉胞子虫症、睡眠病、トキソプラズマ症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、内臓リーシュマニア症、放線菌症、急性咽頭蓋炎、急性中耳炎、化膿性（敗血症性）関節炎、急性化膿性髄膜炎、炭疽、虫垂炎、赤痢、菌血症、黒死病、境界域らい、ボレリア症、ボツリヌス中毒、乳房膿腫、気管支炎、ブルセラ症、腺ペスト、よう、小胞炎、頭部破傷風、脳炎、子宮頚炎、コレラ、結膜炎、皮膚炭疽、膀胱炎、皮膚炎、下痢、蓄膿、脳炎群、心内膜炎、腸熱、腸炎、全腸炎、精巣上体炎、丹毒、エリシペロトリックス病、表皮剥脱、肺外結核、食中毒、フルンケル、ガス壊疽、胃炎、胃腸炎、胃腸管（ＧＩ）感染、胃腸結核、尿生殖器結核、糸球体腎炎、血行性もしくはリンパ血行性結核、インペチゴ、腹腔内感染、咽頭炎、らい腫らい、らい、レプトスピラ症、リステリア症、限局性破傷風、ライム病、乳腺炎、類鼻疽、髄膜炎、髄膜脳炎、粟粒結核、筋壊死、悪心、壊死性腸炎、新生児リステリア症、新生児敗血症、ノカルジア症、眼炎、骨髄炎、骨髄炎、中耳炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心嚢炎、腹膜炎、百日咳、ペスト、咽頭炎、悪疫、肺炎、産褥敗血症、原発性リステリア血症、直腸炎、前立腺症、産褥敗血症、肺炭疽、肺結核、膿疱性もしくは水疱性皮下膿瘍、腎盂腎炎、膿皮症、シカバエ／ウサギバエ熱、鼠咬症、回帰熱、リウマチ熱、鼻炎、菱脳炎、サルモネラ症、耳管炎、熱傷様皮膚症候群、猩紅熱、敗血症、敗血症性関節炎、敗血症性血栓静脈炎、毒血症、細菌性赤痢、副鼻腔炎、皮膚感染、縫合部膿瘍、梅毒、テタヌス、ダニ熱／回帰熱／飢餓熱、扁桃炎、トキシックショック症候群、気管気管支炎、トレポネーマ症、結核、結核様らい、結核性リンパ節炎、結核性髄膜炎、結核性心嚢炎、結核性腹膜炎、ツラレミア、腸チフス、潰瘍、波状熱／マルタ熱／地中海熱／ジブラルタル熱、尿道炎、尿路感染（ＵＴＩ）、嘔吐、傷感染、急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＤ）、急性出血性結膜炎、急性出血性膀胱炎、急性咽頭結膜熱（ＡＰＣ）、急性後部神経節炎、急性呼吸器疾患（ＡＲＤ）、ＡＩＤＳ、アルボウイルス脳炎、無菌性髄膜炎、ボルナ病、ボルンホルム病（胸膜痛）、デング熱、細気管支炎、気管支炎、バーキットリンパ腫、カリフォルニア脳炎、カストルマン病、子宮頚癌、水痘、チクングンヤ病、コロラドダニ熱、かぜ症候群、結膜炎、牛痘、クロイツフェルト・ヤコブ病、クルップ、巨細胞性封入体病、デング、デング出血熱、デビルグリップ（胸膜痛）、東部ウマ脳脊髄炎、エボラ出血熱、エボラウイルス感染、脳脊髄炎、流行性角結膜炎（ＥＫＣ）、流行性腎症腎炎、伝染性紅斑、致死性家族性不眠症、第五病、インフルエンザ、口蹄疫（手足口病）、胃腸炎、膝帯状疱疹、性器ヘルペス、陰部疣贅、風疹、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、歯肉口内炎、ハンターン・コリア出血熱、ハンタウイルス出血熱、ハンタウイルス肺症候群（ＨＰＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、ヘルパンギーナ、口唇ヘルペス、帯状疱疹、疱疹性口内炎、ＨＩＶ感染、ホジキン病、ＨＴＬＶ−Ｉ関連脊髄症、狂犬病、感染性心筋症、感染性心嚢炎、インフルエンザ、日本脳炎、ジャングル（森林）黄熱、フニンアルゼンチン出血熱、カポジ肉腫、角膜炎、角結膜炎、コリアン出血熱、クールー、ラクロス脳炎、喉頭炎、喉頭気管気管支炎（１型及び２型）、ラッサ出血熱、白血病、リンパ球性脈絡膜髄膜炎、リンパ腫、ボリビア出血熱、マールブルク出血熱、マヤロ病、麻疹、髄膜脳炎、伝染性軟属腫、単核細胞症、単核細胞症様症候群、多巣性白質脳症、流行性耳下腺炎、上咽頭癌、悪心、新生児ヘルペス、流行性ネフロパシー、ガン部帯状疱疹、睾丸炎、羊鵞口瘡、パラインフルエンザ、耳下腺炎、咽頭炎、咽頭結膜熱、胸膜痛、肺炎、ポリオ、灰白髄炎、進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）、恐水症、突発性発疹、三日ばしか、風疹全脳炎、硬化性全脳炎、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、帯状ヘルペス（帯状疱疹）、紅斑病（伝染性紅斑）、天然痘、ソエオラ、セントルイス脳炎、側頭葉脳炎、気管気管支炎、伝染性海綿状脳症、局所性痙攣性不全対麻痺、都市型黄熱、尿道炎、水痘、疣贅、嘔吐、いぼ、西部ウマ脳炎、黄熱、帯状疱疹及び／又は帯状ヘルペス並びにそれらの種々の形及び派生形"からなる群から選択され、好ましくは、"トリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、粘膜皮膚リーシュマニア症、内臓リーシュマニア症、マラリア、熱帯マラリア、急性中耳炎、気管支炎、皮膚炎、脳炎、心内膜炎、胃炎、胃腸炎、胃腸管（ＧＩ）感染、喉頭炎、髄膜炎、中耳炎、心嚢炎、咽頭炎、肺炎、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、結核及び／又は尿路感染（ＵＴＩ）並びにそれらの種々の形及び派生形"からなる群から選択される。
もう一つの態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、哺乳動物における腫瘍の治療のための医薬品の製造のために使用するための本発明の化合物を提供することによって解決された。
用語"腫瘍"もしくは"癌"は、本発明の目的のためには、全ての公知の哺乳動物の良性及び／又は悪性の腫瘍、すなわち哺乳動物における任意の組織及び／又は器官の様々な公知の腫瘍、癌、新生物及び／又は潰瘍、例えば"Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉｃ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｅｄ：Ｍａｎｆｒｅｄ Ｓｃｈｗａｂ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ Ｂｅｒｌｉｎ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ ２００１（ＩＳＢＮ３−５４０−６６５２７−７）"に例として概説されるものを含むことを意図している。
上記説明のように、本発明の化合物は、本願に定義される哺乳動物における疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のために有用である。これらの化合物は、様々な哺乳動物の種、例えばヒトに投与することができる。
本発明の目的のためには、全ての哺乳動物種が、含まれるものと見なす。好ましい一実施態様においては、係る哺乳動物は、"ヒト、家畜、ウシ、家畜、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒニー、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス"からなる群から選択される。より好ましくは、係る哺乳動物は、ヒトである。
本発明の更なる一態様においては、本発明の化合物は、少なくとも１種の付加的な薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用される。
組合せ使用の目的に応じて、係る付加的な薬理学的に活性な物質は、他のアルキルリン脂質誘導体（本発明の化合物及び／又は公知のアルキルリン脂質誘導体、例えばミルテフォシン、ペリフォシン及び／又はエルシルホスホコリン）及び／又は前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療及び／又は予防に有用な他の"好適な治療剤"であってよい。付加的な薬理学的に活性な物質の選択と組み合わせは、当業者によってその専門知識に基づき、組み合わせ使用及び標的とされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の目的に応じて容易に実施することができる。
上述の"好適な治療剤"は、ベンゾニダゾール（Ｎ−ベンジル−２−ニトロイミダゾール−１−イル−アセトアミド；ＣＡＳ登録番号：２２９９４−８５−０）；ニフルチモックス［３−メチル−４−（５−ニトロフルフリリデンアミノ）テトラヒドロ−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド；ＣＡＳ登録番号：２３２５６−３０−６］；アンフォテリシンＢ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｓ）−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ［３３．３．１］ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸；ＣＡＳ登録番号１３９７−８９−３］；リポソーム性アンフォテリシンＢ（ＡｍＢｉｓｏｍｅ（商標）；Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ ＵＳ，Ｉｎｃ．）、シタマキン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（６−メトキシ−４−メチル−８−キノリニル）−１，６−ヘキサンジアミン；ＣＡＳ登録番号：５７６９５−０４−２）及び／又はパロモマイシン［Ｏ−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−［Ｏ−２，６−ジアミノ−２，６−ジデオキシ−β−Ｌ−ヨードピラノシル−（１−３）−β−Ｄ−リボフラノシル−（１−５）］−２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン；ＣＡＳ登録番号：７５４２−３７−２］を含み、有利には"好適な治療剤"は、これらの剤からなる群から選択される。
前記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、例えば医療診察参考書（ＰＤＲ）に指示される量で、又は当業者によって他に方法で決められる量で使用することができる。
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療及び／又は予防のために、少なくとも１種の付加的な薬理学的に活性な物質を含む医薬品の形で使用される。
もう一つの好ましい実施態様においては、本発明の化合物は、前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療及び／又は予防のために、治療の前及び／又は間及び／又は後に少なくとも１種の付加的な薬理学的に活性な物質と一緒に適用される医薬品の形で使用される。
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療及び／又は予防のために医薬品の形で使用され、その際、係る医薬品は、少なくとも１つの本発明の化合物と、"ベンゾニダゾール（Ｎ−ベンジル−２−ニトロイミダゾール−１−イル−アセトアミド）；ニフルチモックス［３−メチル−４−（５−ニトロフルフリリデンアミノ）テトラヒドロ−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド］；アンフォテリシンＢ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｓ）−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ［３３．３．１］ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸］；リポソーム性アンフォテリシンＢ、シタマキン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（６−メトキシ−４−メチル−８−キノリニル）−１，６−ヘキサンジアミン；ＣＡＳ登録番号：５７６９５−０４−２）及び／又はパロモマイシン［Ｏ−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−［Ｏ−２，６−ジアミノ−２，６−ジデオキシ−β−Ｌ−ヨードピラノシル−（１−３）−β−Ｄ−リボフラノシル−（１−５）］−２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン］"からなる群から選択される少なくとも１つの付加的な薬理学的に活性な物質とを含有する。
より好ましくは、係る疾病及び／又は病態生理学的な状態は、"トリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、粘膜皮膚リーシュマニア症、内臓リーシュマニア症、マラリア及び／又は熱帯マラリア並びにそれらの種々の形及び派生形"からなる群から選択される。
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物は、前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療及び／又は予防のために医薬品の形で使用され、その際、少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬品は、少なくとも１つの本発明の化合物と、"ベンゾニダゾール（Ｎ−ベンジル−２−ニトロイミダゾール−１−イル−アセトアミド）；ニフルチモックス［３−メチル−４−（５−ニトロフルフリリデンアミノ）テトラヒドロ−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド］；アンフォテリシンＢ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｓ）−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ［３３．３．１］ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸］；リポソーム性アンフォテリシンＢ、シタマキン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（６−メトキシ−４−メチル−８−キノリニル）−１，６−ヘキサンジアミン；ＣＡＳ登録番号：５７６９５−０４−２）及び／又はパロモマイシン［Ｏ−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−［Ｏ−２，６−ジアミノ−２，６−ジデオキシ−β−Ｌ−ヨードピラノシル−（１−３）−β−Ｄ−リボフラノシル−（１−５）］−２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン］"からなる群から選択される少なくとも１つの付加的な薬理学的に活性な物質での治療の前及び／又は間及び／又は後に適用される。
より好ましくは、係る疾病及び／又は病態生理学的な状態は、"トリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、粘膜皮膚リーシュマニア症、内臓リーシュマニア症、マラリア及び／又は熱帯マラリア並びにそれらの種々の形及び派生形"からなる群から選択される。
なおも更なる一態様においては、本発明の目的は、驚くべきことに、"ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ペリフォシン（オクタデシル−１，１−ジメチル−ピペリジノ−４−イル−ホスフェート）及び／又はエルシルホスホコリン［（１３Ｚ）−ドコセニルホスホコリン］"からなる群から選択されるアルキルリン脂質誘導体を、本願に様々に概説された微生物によって引き起こされる哺乳動物における前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品であって、"ベンゾニダゾール（Ｎ−ベンジル−２−ニトロイミダゾール−１−イル−アセトアミド）；ニフルチモックス［３−メチル−４−（５−ニトロフルフリリデンアミノ）テトラヒドロ−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド］；アンフォテリシンＢ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｓ）−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ［３３．３．１］ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸］；リポソーム性アンフォテリシンＢ、シタマキン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（６−メトキシ−４−メチル−８−キノリニル）−１，６−ヘキサンジアミン；ＣＡＳ登録番号：５７６９５−０４−２）及び／又はパロモマイシン［Ｏ−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−［Ｏ−２，６−ジアミノ−２，６−ジデオキシ−β−Ｌ−ヨードピラノシル−（１−３）−β−Ｄ−リボフラノシル−（１−５）］−２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン］"からなる群から選択される少なくとも１つの付加的な薬理学的に活性な物質と、"ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ペリフォシン（オクタデシル−１，１−ジメチル−ピペリジノ−４−イル−ホスフェート）及び／又はエルシルホスホコリン［（１３Ｚ）−ドコセニルホスホコリン］"からなる群から選択されるアルキルリン脂質誘導体とを含有する医薬品の形で使用することによって解決された。
なおも更なる一態様においては、本発明の目的は、驚くべきことに、"ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ペリフォシン（オクタデシル−１，１−ジメチル−ピペリジノ−４−イル−ホスフェート）及び／又はエルシルホスホコリン［（１３Ｚ）−ドコセニルホスホコリン］"からなる群から選択されるアルキルリン脂質誘導体を、本願に様々に概説された微生物によって引き起こされる哺乳動物における前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療及び／又は予防のための医薬品であって、"ベンゾニダゾール（Ｎ−ベンジル−２−ニトロイミダゾール−１−イル−アセトアミド）；ニフルチモックス［３−メチル−４−（５−ニトロフルフリリデンアミノ）テトラヒドロ−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド］；アンフォテリシンＢ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｅ，２３Ｅ，２５Ｅ，２７Ｅ，２９Ｅ，３１Ｅ，３３Ｒ，３５Ｓ，３６Ｒ，３７Ｓ）−３３−［（３−アミノ−３，６−ジデオキシ−β−Ｄ−マンノピラノシル）オキシ］−１，３，５，６，９，１１，１７，３７−オクタヒドロキシ−１５，１６，１８−トリメチル−１３−オキソ−１４，３９−ジオキサビシクロ［３３．３．１］ノナトリアコンタ−１９，２１，２３，２５，２７，２９，３１−ヘプタエン−３６−カルボン酸］；リポソーム性アンフォテリシンＢ、シタマキン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−（６−メトキシ−４−メチル−８−キノリニル）−１，６−ヘキサンジアミン；ＣＡＳ登録番号：５７６９５−０４−２）及び／又はパロモマイシン［Ｏ−２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−［Ｏ−２，６−ジアミノ−２，６−ジデオキシ−β−Ｌ−ヨードピラノシル−（１−３）−β−Ｄ−リボフラノシル−（１−５）］−２−デオキシ−Ｄ−ストレプタミン］"からなる群から選択される少なくとも１つの付加的な薬理学的に活性な物質での治療の前及び／又は間及び／又は後に適用される医薬品の形で使用することによって解決された。
より好ましくは、係る疾病及び／又は病態生理学的な状態は、"トリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、シャーガス病、リーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、粘膜皮膚リーシュマニア症、内臓リーシュマニア症、マラリア及び／又は熱帯マラリア並びにそれらの種々の形及び派生形"からなる群から選択される。
更により好ましくは、係る医薬品は、ミルテフォシンとアンフォテリシンＢ、リポソーム性アンフォテリシンＢ、シタマキン及び／又はパロモマイシンを含有し、かつリーシュマニア症、皮膚リーシュマニア症、粘膜皮膚リーシュマニア症及び／又は内臓リーシュマニア症並びにそれらの種々の形及び派生形の治療のために使用される。
更により好ましくは、係る医薬品は、ミルテフォシンとベンゾニダゾール及び／又はニフルチモックスを含有し、かつトリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症及び／又はシャーガス病並びにそれらの種々の形及び派生形の治療のために使用される。
最も好ましくは、係る医薬品は、ミルテフォシンとベンゾニダゾールとを含有し、トリパノソーマ・クルジの上鞭毛型及び／又は特にトリパノソーマ・クルジの無鞭毛型によって引き起こされる、トリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症及び／又はシャーガス病、特に慢性型のトリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症及び／又はシャーガス病の治療のために使用される。トリパノソーマ・クルジの無鞭毛型は、トリパノソーマ・クルジ寄生体の細胞内型を表し、それらは主に疾病の慢性過程の原因となる。トリパノソーマ・クルジの無鞭毛型は、心筋中に病巣を形成し、それは心不全と、最終的には心筋症をひきおこす。トリパノソーマ・クルジの上鞭毛型及び／又は特にトリパノソーマ・クルジの無鞭毛型に対する治療もしくは予防、特にこれらの寄生体型によって引き起こされる心不全及び／又は心筋症の治療もしくは予防が従って好ましい。
好ましい一実施態様においては、本発明の化合物もしくは"ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ペリフォシン（オクタデシル−１，１−ジメチル−ピペリジノ−４−イル−ホスフェート）及び／又はエルシルホスホコリン［（１３Ｚ）−ドコセニルホスホコリン］"からなる群から選択されるアルキルリン脂質誘導体は、前記の疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療及び／又は予防のために、本願に記載される少なくとも１つの付加的な薬理学的に活性な物質を含む医薬キットの形で使用される。
本発明の化合物は、驚くべきことに、種々の細菌、真菌、原生動物及び／又はウイルスに対する、並びにそれらの各疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療における改善された作用及び／又は改善された効力の点で特徴的である。その驚くべほど強力な作用及び／又は効力のため、本発明の化合物は、好ましくは、他の公知であるが、より効力が低いＡＰＬもしくは他の関連の療法剤と比較してより低い用量で投与しても、同等の又は更に優れた所望の生物学的作用を達成することができる。更に、そのような用量の低減は、好ましくは、より低い医薬的副作用をもたらすか、又は医薬的副作用をもたらしさえしないとも言える。
更に、本発明の化合物は、驚くべきことに、公知のＡＰＬもしくは他の関連の療法剤と比較してより低い細胞毒性である一方で、効力が優れていないとしても、少なくとも同等である。従って、本発明の化合物は本願に挙げられる疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療において、低減された用量でさえ使用されるので、医薬品による副作用はほとんど無いか、あるいは副作用はないことがある。
更に、本発明の化合物は、驚くべきことに、公知のＡＰＬもしくは他の関連の療法剤の全てと比較してより低い胎芽毒性であるか胎芽毒性がない一方で、効力が優れていないとしても、少なくとも同等である。胎芽毒性は、ある物質が、胎芽に害を与える／毒性であり、異常な発生もしくは死を引き起こす能力である。
更に、本発明の化合物、またミルテフォシン、ペリフォシン及び／又はエルシルホスホコリンと、公知の標準的な療法剤（例えば、ベンゾニダゾール、ニフルチモックス、アンフォテリシンＢ、リポソーム性アンフォテリシンＢ及び／又はパロモマイシン）とを、本願に挙げられる疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療において組み合わせて使用することは、驚くべきことに、単独の療法剤だけで（標準的な）治療をしたのと比較して優れた効力を有する点で特徴的である。
更に、係る組み合わせ治療は、驚くべきことに、それらの単独使用と比較して適用される付加的な療法剤（例えばベンゾニダゾール、ニフルチモックス、アンフォテリシンＢ、リポソーム性アンフォテリシンＢ及び／又はパロモマイシン）の容量低下を可能にする一方で、効力が優れていないとしても、少なくとも同等である。更に、そのような用量の低減は、好ましくは、より低い医薬的副作用をもたらすか、又は医薬的副作用をもたらしさえしないとも言える。
更に、係る組み合わせ治療は、驚くべきことに、大きな時間削減、すなわち短期間の治療を可能にし、それは患者コンプライアンス及び経済的な健康管理の観点で好ましい。
本願に開示されるアルキルリン脂質誘導体化合物及び／又は、適宜、付加的な薬理学的に活性な物質は、公知の様式で投与することができる。投与の経路は、従って、活性な化合物を、適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であってよく、例えば経口もしくは非経口であり、特に局所的、経皮的、経肺的、膣内的、経鼻的又は非経口もしくは内植的であってよい。経口投与が好ましい。
本願に開示されるアルキルリン脂質誘導体化合物及び／又は、適宜、付加的な薬理学的に活性な物質は、投与可能な形に変換され、そして適宜、製剤学的に認容性の担体もしくは希釈剤と混合される。好適な賦形剤及び担体は、例えばＺａｎｏｗｉａｋ Ｐ著のＵｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００５，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１−３３；Ｓｐｉｅｇｅｌ ＡＪ他著のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９６３，５２：９１７−９２７；Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ Ｈ著のＰｈａｒｍ．Ｉｎｄ．１９６１，２：７２−７４；Ｆｉｅｄｌｅｒ ＨＰ著のＬｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ａｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ ２００２，Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ，ｐ６５−６８に記載されている。
経口投与は、例えば固体形で、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、被覆錠剤、顆粒又は粉末として実施できるが、可飲溶液の形でも実施できる。本願に開示されるアルキルリン脂質誘導体化合物は、経口投与のために、公知でかつ通常使用される生理学的に許容される賦形剤及び担体、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖類、例えばマンニトール、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、シクロデキストリン、水性もしくは非水性の担体、希釈剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤及びフレーバー（例えば精油）と組み合わせることができる。また、本願に開示されるアルキルリン脂質誘導体化合物を分散させて、マイクロ粒子、例えばナノ粒子組成物とすることもできる。
非経口投与は、例えば滅菌された水溶液もしくは油溶液の静脈内、皮下、筋内の注射によってか、インプラントによってか、又は軟膏、クリーム剤又は坐剤によって実施することができる。徐放性形としての投与も適宜可能である。インプラントは、不活性材料、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含んでよい。経膣投与は、例えばリングによって可能である。子宮内投与は、例えばダイアフラム又は他の好適な子宮内装置を用いて可能である。経皮投与は、更に、特にこの目的のために適した製剤及び／又は好適な措置、例えばパッチを用いて提供される。
この投与量は、疾病及び／又は病態生理学的な状態の種類及び／又は重度、投与様式、治療されるべき被験体の年齢、性別、体重及び感受性に応じて広範に変更できる。当業者の能力の範囲内で、本願に開示されるアルキルリン脂質誘導体化合物び／又は付加的な薬理学的に活性な物質の"薬理学的に効果的な量"が決定される。投与は、一回量又は複数の別々の投与量で実施することができる。
好適な単位用量は、例えば有効成分、すなわち本願に開示されるアルキルリン脂質誘導体化合物少なくとも１種と、適宜、少なくとも１種の付加的な薬理学的に活性な物質０．００１ｍｇ〜１００ｍｇを患者の体重１ｋｇあたりである。
化学合成
本願に開示されるアルキルリン脂質誘導体化合物の合成は、先行技術によく記載され、かつ当業者にその専門知識のため知られている手順である。この関連において、表現的には、以下の特許文献並びにそこで引用される文献：ＥＰ０１０８５６５号Ａ２；ＷＯ８７／０３４７８号；ＵＳ５，９８０，９１５号；ＵＳ６，２５４，８７９号；ＵＳ６，５０６，３９３号；ＵＳ６，１７２，０５０号；ＵＳ６，４７９，４７２号；ＵＳ５，４４９，７９８号；ＵＳ５，９５８，９０６号が参照される。
以下に、特定のヘッド基及びテイル基の合成の更なる詳細を示す。疑いを避けるために、化学合成の部分で命名される種々のＲ残基は、式（Ｉ）について前記定義のもの及び特定の部分集合に相当しないことを明示する。従って、それらは異なっても、又は同じ意味をゆうしてもよい。
Ａ）
幾つかの窒素含有のヘッド基を、アミンのアルキル化によって合成した（第１表及び一般的方法１を参照）。
第１表
Figure 0005232009
一般的方法１：
Ｒ１は、コリン誘導体を表し、かつＲ２は、本願に開示される置換及び／又は非置換のアルキル基を表す。
０．３モルのアミンと、１５０ｍｌのＣＨ3ＣＮと、触媒量のＫＩとを、反応容器中に入れる。臭化アルコキシを、この混合物に室温で滴加し、１５分間撹拌し、次いで２日間にわたり加熱還流させる。真空中で濃縮した後に、残留物をアセトンから晶出させる。収率は、１０〜５０％で変動する。
適宜、他のアミンアルキル化剤（例えば臭化ベンジルもしくは臭化フェネチル）を使用してもよい。
Ｂ）
他の窒素含有ヘッド基を、メチル化によって合成した（第２表及び一般的方法２を参照）。
第２表
Figure 0005232009
一般的方法２：
Ｒ３は、コリン誘導体を表し、かつＲ４は、本願に開示される置換及び／又は非置換のアルキル基を表す。
０．５モルのコリン誘導体と、１２５ｍｌのＣＨ3ＣＮを、反応容器に入れる。０．５モルのｐ−トルエンスルホン酸メチルエステルを１２５ｍｌのＣＨ3ＣＮ中に入れたものを、反応温度を１０℃未満に保ちつつ滴加する。室温で３０分間撹拌した後に、該混合物を更に３０分間にわたり加熱還流させ、そして室温に冷却する。得られた固体（"トシル酸塩"）を単離し（不活性雰囲気下で適用可能であれば）、１２５ｍｌのイソプロパノールから晶出させ、そしてＰ２０５上で真空中で乾燥させる。収率は、４０〜６０％で変動する。
選択的に、メチルハロゲン化物を、メチル化のために使用してもよい。
Ｃ）
他の窒素含有ヘッド基を、エチル化によって合成した（第３表及び一般的方法３を参照）。
第３表
Figure 0005232009
一般的方法３：
Ｒ５は、コリン誘導体を表し、かつＲ６は、本願に開示される置換及び／又は非置換のアルキル基を表す。
０．５モルのコリン誘導体と、１２５ｍｌのＣＨ3ＣＮを、反応容器に入れる。０．５モルの臭化エチルを１２５ｍｌのＣＨ3ＣＮ中に入れたものを、反応温度を１０℃未満に保ちつつ滴加する。室温で３０分間撹拌した後に、該混合物を更に３０分間にわたり加熱還流させ、そして室温に冷却する。得られた固体（"臭化物"）を単離し（不活性雰囲気下で適用可能であれば）、１２５ｍｌのイソプロパノールから再結晶化させ、そしてＰ２０５上で真空中で乾燥させる。収率は、４０〜６０％で変動する。
選択的に、ヨウ化エチルを使用してもよい。
Ｄ）
ホスフェート部に結合される様々な親油性テイル基は、以下に例示されるように使用してよい（第４表を参照）。
第４表
Figure 0005232009
Ｅ）
アルキルリン脂質誘導体化合物１〜２０を、以下に挙げられる一般的方法４に従って合成した。その際、"トシル酸塩"は、窒素含有ヘッド基を表し、"アルコール"は、親油性テイル基を表す。
一般的方法４：
Figure 0005232009
反応容器中で、０．１モルのＰＯＣｌ3を５０ｍｌのクロロホルム中に入れ、そして氷浴中で冷却する。０．９モルの"アルコール"と３２ｍｌのピリジンとを１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中に溶かした溶液を、そのＰＯＣｌ3溶液に、温度を５〜１２℃に保ちつつ滴加する。室温で３０分間撹拌した後に、０．１２モルの"トシル酸塩"を添加し、１０℃に冷却し、そして４０ｍｌのピリジンをこの溶液に滴加する。該混合物を、室温で２．５時間にわたり撹拌する。１５ｍｌの水を添加し（温度は２０℃未満）、そして撹拌を更に３０分間にわたり継続する。該混合物を、２００ｍｌのＨ2Ｏ：ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）、２００ｍｌの３％ＨＣｌ：ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）及び２００ｍｌのＨ2Ｏ：ＭｅＯＨ（１：１ ｖ／ｖ）で洗浄する。有機相を真空中で濃縮する（イソプロパノールを添加して、発泡を抑える）。粗生成物を、２００ｍｌのメチルエチルケトンから再結晶化させる。得られた固体を、１５０ｍｌのＥｔＯＨ中で加熱し、濾過し、５〜７℃で４時間冷却し、そして再び濾過する。８５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＭＢ３を、その濾液に添加し、そして室温で３時間撹拌する。濾過後に、澄明な溶液を真空中で濃縮し、そして１５０ｍｌのメチルエチルケトンから再結晶化させる。適用可能であれば、該生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（２５％）８０：２５：５）によって精製する。収率は、２５〜５０％で変動する。
全ての参考文献及び特許の内容は、全てにおいて参照をもって開示されたものとする。
本発明を、以下の実施例によって詳細に説明するが、これらの実施例に制限されるものではない。
実施例
Ｉ） 選択されたアルキルリン脂質誘導体化合物の合成／物理化学的特徴付け
実施例１： 化合物１
リン酸 １−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−４−イル エステル ヘキサデシルエステル
３．１ｇ（６％）の化合物１は、ヘキサデカン−１−オール及び１−ベンジル−ピペリジン−４−オールから出発して、一般的方法４に従って、１−ベンジル−ピペリジン−４−オールの一般的方法２に従ったメチル化の後に得られた。
Figure 0005232009
実施例２： 化合物２
リン酸 ヘキサデシルエステル ２−（１−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチルエステル
５．８ｇ（１３％）の化合物２は、ヘキサデカン−１−オール及び２−ピペリジン−１−イル−エタノールから出発して、一般的方法４に従って、２−ピペリジン−１−イル−エタノールの一般的方法２に従ったメチル化の後に得られた。
Figure 0005232009
実施例３： 化合物３
リン酸 ２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチ−１−イル）−エチルエステル ヘキサデシルエステル
２．０ｇ（５％）の化合物３は、ヘキサデカン−１−オール及び１−（２−ヒドロキシ−エチル）−キヌクリジンから出発して、一般的方法４に従って、キヌクリジンの一般的方法１に従ったアルキル化の後に得られた。
Figure 0005232009
実施例４： 化合物４
リン酸 ヘキサデシルエステル １−メチル−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルエステル
６．３ｇ（１２％）の化合物４は、ヘキサデカン−１−オール及び１−フェネチル−ピペリジン−４−オールから出発して、一般的方法４に従って、１−フェネチル−ピペリジン−４−オールの一般的方法２に従ったメチル化の後に得られた。
Figure 0005232009
実施例５： 化合物５
リン酸 １，１−ジエチル−ピペリジン−４−イルエステル オクタデシルエステル
６．９ｇ（１４％）の化合物５は、オクタデカン−１−オール及び１−エチル−ピペリジン−４−オールから出発して、一般的方法４に従って、１−エチル−ピペリジン−４−オールの一般的方法４に従ったアルキル化の後に得られた。
Figure 0005232009
実施例６： 化合物８
リン酸 ３−ヘキサデシルオキシ−プロピルエステル ２−トリメチル−アンモニウム−エチルエステル
９．３ｇ（２０％）の化合物８は、３−ヘキサデシルオキシ−プロパノール−１−オール及び２−ジメチルアミノ−エタノールから出発して、一般的方法４に従って、２−ジメチルアミノ−エタノールの一般的方法２に従ったメチル化の後に得られた。
Figure 0005232009
実施例７： 化合物２２
リン酸 オクタデシルエステル ２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−アルセン）−エチルエステル
Figure 0005232009
実施例８： 化合物８９
リン酸 ヘキサデシルエステル ２−（１−メチル−アゼパン−１−イル）−エチルエステル
Figure 0005232009
実施例９： 化合物１０７
リン酸 ヘキサデシルエステル ２−（Ｎ−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−エチルエステル
Figure 0005232009
更なる例示されるアルキルリン脂質誘導体化合物の物理化学データを、以下の第５表にまとめる：
第５表： 例示されるアルキルリン脂質誘導体化合物と、合成スキーム及びＭＳデータ：
Figure 0005232009
Figure 0005232009
ＩＩ） 哺乳動物細胞系統に対する細胞毒性を評価するためのアッセイ
本発明の選択された化合物の種々の哺乳動物細胞系統に対する細胞特性を、以下のとおり評価した。
ヒト腫瘍細胞系統ＫＢ／Ｈｅｌａ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ１７、ヒト子宮頚癌）、ＰＣＳ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１４３５、ヒト前立腺癌）及びＰＫＯｐ２１（ヒト結腸腺癌；Ｓｃｈｍｉｄｔ他著のＯｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９：２４２３−２４２９）細胞を、細胞毒性の評価のための自動化されたＸＴＴスクリーニングアッセイにおいて使用した。
細胞毒性の評価のための自動化されたＸＴＴスクリーニングアッセイにおいて試験できる更なる哺乳動物細胞系統は、ＦＤＣＰ−１（ＤＳＭＺ ＡＣＣ３６８、マウス骨髄）、Ｈ９ｃ２（２−１）（ＥＣＡＣＣ８８０９２９０４、ラット心臓）、Ｌ８（ＥＣＡＣＣ９５１０２４３４、ラット骨格筋）、Ｃ２Ｃ１２（ＥＣＡＣＣ９１０３１１０１、マウス骨格筋）、ＣＨＯ（ＥＣＡＣＣ８５０５０３０２、チャイニーズハムスター卵巣）、ＮＲＫ−５２Ｅ（ＥＣＡＣＣ８７０１２９０２、ラット腎臓）、ＮＲＫ−４９Ｆ（ＥＣＡＣＣ８６１０１３０１、ラット腎臓）、ＭＤＣＫ（ＥＣＡＣＣ８４１２１９０３／ＡＴＣＣ ＣＣＬ−３４、コッカースパニエル犬腎臓）、ＨｅｐＧ２（ＡＴＣＣ ＨＢ−８０６５、ヒト肝細胞癌）、ＮＩＨ３Ｔ３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６５８、マウス線維芽細胞）、ＨａＣａＴ（ドイツ癌研究所（ＤＫＦＺ）、ヒトケラチノサイト）並びに原発細胞、例えば原発ラット肝細胞である。
ＸＴＴアッセイは、細胞生死及び細胞数と関連する細胞代謝活性を定量化する。試験化合物（本発明の選択された化合物及びコントロールとしての公知の物質）を、培養培地中に６００μＭで溶解させ、そして腫瘍細胞に１０の異なる濃度で半対数的に最高濃度としての１００μＭから出発して添加する。
ＰＣ３、ＲＫＯｐ２１及びＳＫＯＶ−３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−７７、ヒト卵巣腺癌）細胞を使用する第二の実験セットにおいて、試験化合物及び参照化合物を、７０％エタノール／３０％Ｈ2Ｏ中に１０ｍＭのストック濃度で溶解し、そして細胞培養培地中で希釈して、３１．６μＭ（ＰＣ３及びＲＫＯｐ２１）もしくは１００μＭ（ＳＫＯＶ−３）のいずれかの最終濃度を得る。
４８時間後に、試験化合物で処理した細胞の細胞代謝活性を、未処理のコントロール細胞（１００％生存率）と比較して、４９０ｎｍ（ＸＴＴ色素の転化）での吸収の測定によって定量化する。
ＫＢ／Ｈｅｌａ細胞及びＰＣ３細胞を、１０％の熱失活した仔ウシ血清（ＦＣＳ、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＡＧ、カタログ番号ＳＯＵ５）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５０３０−２４）及び２％のペニシリン−ストレプトマイシン（ＰｅｎＳｔｒｅｐ、Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）を補ったＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号４２４０１−０１８）中で培養した。ＲＫＯｐ２１細胞を、１０％の熱失活した仔ウシ血清（ＦＣＳ、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＡＧ、カタログ番号ＳＯＵ５）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５０３０−２４）、２％のペニシリン−ストレプトマイシン（ＰｅｎＳｔｒｅｐ、Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０−１２２）及び１％のＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５６３０−０５６）を補ったＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａＭＡＸＴＭ−Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号６１９６５−０２６）中で培養した。全ての細胞は、５％ＣＯ2の加湿空気中で３７℃において培養した。
実験の１日目に、細胞を対数期培養からトリプシン処理によって回収し、計数し、そして以下に列記される細胞系統に応じて９６ウェルの平底マイクロタイタープレート中に入れた。
Figure 0005232009
２４時間回復させて細胞の対数増殖をさせた後に、試験化合物を使用直前に希釈し、そしてウェルに２５μｌで移した。
連続的な薬剤暴露の２日後に、５０μｌの新たに調製したＸＴＴ−ＰＭＳ溶液｛ＰＢＳ中の２％の０．３８６ｍｇ／ｍｌのＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート；Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ９６２５）＋フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ１６４０培地中の９８％の１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴ（ナトリウム ２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム；Ｓｅｒｖａ、カタログ番号３８４５０）｝をウェルに添加した。生存細胞の割合の測定のために、細胞をＸＴＴ−ＰＭＳ試薬と一緒に３７℃、５％ＣＯ2の加湿雰囲気で３時間インキュベートして、ホルマザン塩を形成させた。ＸＴＴの細胞性還元によって生成した可溶性のホルマザン塩の量を、Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）２０００ＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて４９０ｎｍでの吸収を測定することによって定量化した。
それぞれの試験化合物の％阻害（細胞毒性）を、未処理のコントロール細胞に関連して計算した。阻害曲線を生成し、ＩＣ50値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用することによって計算した。
以下の第６表において、本発明の選択された化合物について得られた細胞毒性結果（ＩＣ50値）を、従来技術の例（ペリフォシン、ミルテフォシン）と比較して表す。
第６表： 哺乳動物のＲＫＯｐ２１、ＫＢ／Ｈｅｌａ及びＰＣＳ細胞系統についての細胞毒性アッセイ結果（多くの選択された例示化合物についてのＩＣ50値）
Figure 0005232009
Figure 0005232009
Figure 0005232009
第６表に表される結果は、明らかに、本発明による選択された化合物が、先行技術の化合物であるペリフォシン及びミルテフォシンと比較して好ましいより低い細胞毒性であることを裏付けている。
以下の第７表において、本発明の選択された化合物についての第二の実験セットにおいて得られた結果（細胞増殖の％阻害）を、先行技術の例（ペリフォシン、ミルテフォシン）と比較して表す。表される結果は、それぞれの細胞系統についての個々の値並びに試験された全ての３種の細胞系統にわたる平均値である。
第７表： ＰＣＳ、ＲＫＯｐ２１及びＳＫＯＶ−３細胞系統についての細胞毒性アッセイ結果（％阻害、％ＩＮＨ）
Figure 0005232009
第７表に表される結果は、明らかに、本発明による選択された化合物が、３種全ての細胞系統にわたって、先行技術の化合物であるペリフォシン及びミルテフォシンと比較して好ましいより低い細胞毒性であることを裏付けている。
ＩＩＩ） 哺乳動物細胞系統に対する胎芽毒性を評価するためのアッセイ
化学物質と胎児発達の間の分化過程との相互作用は、胎芽毒性をもたらしうる。インビトロ胚幹細胞試験（ＥＳＴ）のモデルは、前記の分化過程と相互作用しそれをかく乱する能力について、インビトロで化学的化合物をスクリーニングする能力を有する。
器官形成の間に形成される最初の器官は心臓なので、マウス胚幹細胞（Ｄ３多能性胚幹細胞系統）の心筋細胞へのインビトロでの分化は文書化されている。心拍細胞への分化についてのインビトロ過程は、よく特徴付けられており、かつ高度に標準化されている。ｍＬＩＦ（マウス白血病阻害因子）の存在下で、Ｄ３細胞は、無限継代固定細胞系統として未分化段階で維持することができる。ｍＬＩＦの不在下では、それらの細胞は胚体を形成し、引き続き自発的に機能的な心筋細胞に分化して、拍動が簡単な検鏡評価によって観察できる。
本発明の選択された化合物の胎芽毒性の測定は、前記の胚幹細胞試験（ＥＳＴ）によって実施する。２種のマウスの永久細胞系統を使用して試験化合物の胎芽毒性能力を評価する：３Ｔ３線維芽細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−９２；ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６５８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１６３）及び胚幹細胞系統Ｄ３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１９３４）。
分化と増殖の阻害を、胚幹細胞において測定し、かつ成体細胞の代用を担う３Ｔ３線維芽細胞における増殖の阻害と比較する。３つの終点を用いて、ＥＳＴにおける試験化合物の胎芽毒性能力の階級付けをする：ＭＴＴアッセイ（ＭＴＴ細胞生死アッセイキット、カタログ番号３０００６、Ｂｉｏｔｉｕｍ Ｉｎｃ．、ｗｗｗ．ｂｉｏｔｉｕｍ．ｃｏｍ）における胚幹細胞及び３Ｔ３線維芽細胞の増殖の、コントロール（ＩＣ５０ Ｄ３、ＩＣ５０ ３Ｔ３）の５０％だけの阻害並びに胚幹細胞の自発収縮する心筋細胞への分化の、５０％だけの阻害（ＩＤ５０）。
本発明の選択された化合物の胎芽毒性能力を、先行技術のＡＰＬとの関連で格付け実験によって決定する。
ＩＶ） 抗細菌活性アッセイ
本発明の選択された化合物を、ブイヨン微量希釈アッセイ法において、細胞増殖阻害に関する細菌株の感受性の測定のためのＤＩＮ５８９４０（ｗｗｗ．ｄｉｎ．ｄｅ）ガイドラインに従って試験した。該アッセイ法は、５９５ｎｍで行う光度測定によって液体培養培地の混濁度に相当する細菌細胞増殖を定量化する。
ＭＩＣ測定の方法は、ＤＩＮ５８９４０−５に従って実施した。容量は、ＤＩＮ５８９４０−７ガイドラインに記載される微量希釈法に従って適合させた。
水溶性に応じて、本発明の化合物を、水もしくはエタノールのいずれかに濃度１０ｍｇ／ｍｌで溶解させた。引き続き、原液を更に水中に希釈して、濃度５１２μｇ／ｍｌにした。以下の連続希釈（２倍）を水中で実施し、以下の１０種の試験濃度を得た：２５６μｇ／ｍｌ、１２８μｇ／ｍｌ、６４μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．２５μｇ／ｍｌ、０．１２５μｇ／ｍｌ。希釈した本発明の化合物を、１００μｌの容量でマイクロタイタープレートのウェルに移した。
細菌株を、それらの種々の必要条件（第８表に列記されている）に応じて培地中で増殖させた。
第８表
Figure 0005232009
細菌の前培養を、好適な液体培地（ＡＴＣＣウェブページを参照、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）中で増殖させ、次いで相応の液体培地中に植種した。１００μｌの植種物［１ｍｌあたり約１×１０6の微生物の量に調整した（１ｍｌあたり１０5〜１０8の微生物の範囲）］を、それぞれの試験化合物濃度にまで添加し、そして好適な条件下で培養した。
植種の前と後に、細胞増殖を、化合物無しで増殖している細菌を含むポジティブコントロール及び培地のみを含有する滅菌／ネガティブコントロールに対して、測光分析によって測定した。最低阻害薬剤濃度（ＭＩＣ）を、光学密度の増大が観察されない希釈列の最低薬剤濃度として定義する。
第９表［（ａ）〜（ｅ）］は、先行技術の例であるミルテフォシン（ヘキサデシル−ホスホコリン）と比較した、本発明の選択された化合物（化合物２、３、６７、８９、９０、１０７、２６０、２６６、３０１）について得られた種々の細菌種に対する抗細菌活性アッセイの結果（μｇ／ｍＬでのＭＩＣ値）を示している。
第９表： 種々の細菌種の選択されたアルキルリン脂質誘導体化合物に対する感受性（μｇ／ｍＬでのＭＩＣ）
Figure 0005232009
第９表に表される結果は、本発明の選択された化合物が、先行技術の化合物であるミルテフォシン（ヘキサデシル−ホスホコリン）と比較して、種々のグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して強力な抗細菌活性があることを示している。
Ｖ） 抗真菌活性アッセイ
本発明の選択された化合物の抗真菌活性は、抗真菌感受性試験によって以下のように評価した。
本発明の化合物の種々の真菌に対する抗真菌活性は、米国臨床検査標準化委員会（ＮＣＣＬＳ）の酵母（ＮＣＣＬＳ文書Ｍ２７−Ａ、１９９７年）及び糸状菌（ＮＣＣＬＳ文書Ｍ３８−Ａ、２００２年）についての標準的なブロス微量希釈法に従って測定した。
本発明の化合物を、種々の真菌株（第１０表に列記されている）に対するインビトロ抗真菌活性について試験した。
第１０表
Figure 0005232009
ＡＴＣＣ菌株の培養条件は、ウェブサイト（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から得た。
本発明の化合物のストック溶液を、実験日に１．２８ｍｇ／１０ｍｌ培地に等しく新たに調製した。連続希釈を行って、以下の試験濃度を得た：６４μｇ／ｍｌ、３２μｇ／ｍｌ、１６μｇ／ｍｌ、８μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、０．２５μｇ／ｍｌ、０．１２５μｇ／ｍｌ。
１０6のＣＦＵ／ｍｌの真菌株の植種物を、好適な培地中で調製し、そしてインキュベート用の試験管に移した。
その方法を使用して、真菌株に対する薬剤の最低阻害濃度（ＭＩＣ）を測定する。そのＭＩＣは、酵母プロトコールについて可視的増殖の８０％より高い阻害を示す濃度で３５℃において培養４８時間後に５９５ｎｍで光度測定によって定義した。糸状菌プロトコールについては、ＭＩＣ測定は、培養の４８〜７２時間後に３５℃で行い、そして５０％より高い可視的増殖阻害をもたらす濃度で定義した。
第１１表は、先行技術の例であるエルシルホスホコリン（ＥｒＰＣ）との比較における、本発明の化合物（化合物１、２、３、５、８、２２）について得られた抗細菌活性アッセイの結果（μｇ／ｍＬでのＭＩＣ値）を表す。
第１１表： 種々の真菌種の選択されたアルキルリン脂質誘導体化合物に対する感受性（μｇ／ｍＬでのＭＩＣ）
Figure 0005232009
第１１表に表される結果は、本発明の選択された化合物が、先行技術の化合物であるエルシルホスホコリンと比較して強力な抗真菌活性であることを示している。
ＶＩ） 種々の原生動物に対するインビトロ薬剤活性アッセイ
本発明の選択された化合物の種々の原生動物に対するインビトロ活性は、以下のように評価した。
マウス（ＣＤ１）腹腔内マクロファージを、デンプン誘導の２４時間後に回収し、そして９６ウェルプレート中に濃度４×１０5ｍＬで分配した。２４時間後に、それらの細胞をトリパノソーマ・クルジ Ｔｕｌａｈａｎ ＬＡＣ−Ｚ無鞭毛型（Ｂｕｃｋｎｅｒ他著のＩｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，６７（１）：４０３−４０９に従って増殖及び培養をした）に感染させた。２４時間後に、感染細胞を、３日間にわたり試験化合物（本発明の化合物並びに公知の先行技術の化合物）に暴露し、そして５０μＬの５００μＭのＣＰＲＧ−１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０を各ウェルに添加した。それらのプレートを、２〜５時間後に５７０ｎｍで読取りを行った（Ｂｕｃｋｎｅｒ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９６，４０（１１）：２５９２−２５９７）。ＥＤ50値を、Ｍｓｘｉｆｉｔ（ＩＤＢＳ）で計算した。
トリパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセＳＴＩＢ９００血流型の錘鞭毛型を、１５％の熱失活された仔ウシ血清を有するＨＭＩ−１８培地（Ｈｉｒｕｍｉ Ｈ、Ｈｉｒｕｍｉ Ｋ著のＪ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．１９８９，７５（６）：９８５−９８９）中で３７℃、５％ＣＯ2の加湿雰囲気で維持した。その錘鞭毛型を、２×１０5ｍＬの濃度の新たな培地中で洗浄し再懸濁した。その錘鞭毛型に試験化合物を与え、プレートを３７℃、５％ＣＯ2の加湿雰囲気で７２時間にわたりインキュベートした。７２時間後に、それらのプレートを、アラマーブルーの添加前に検鏡評価した（Ｒａｚ他著のＡｃｔａ Ｔｒｏｐ．１９９７，６８：１３９−１４７）。それらのプレートを、５〜６時間後に、ＥＸ／ＥＭ５３０／５８５ｎｍにおいて５５０ｎｍでのフィルタカットオフで読取りを行った。ＥＤ50値を、Ｍｓｘｉｆｉｔ（ＩＤＢＳ）で計算した。
熱帯熱マラリア原虫株Ｋ１及び株３Ｄ７の寄生体を、Ｔｒａｇｅｒ Ｗ及びＪｅｎｓｅｎ ＪＢ（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９７６，１９３：６７３−６７５）に従って培養した。試験化合物を用いたインビトロ薬剤感受性アッセイは、Ｋｏｒｓｉｎｃｚｋｙ Ｍ他（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２０００，４４（８）：２１００−２１０８）及びＦｉｖｅｌｍａｎ ＱＬ他（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２００４，４８（１１）：４０９７−４１０２）に従って、3［Ｈ］−ヒポキサンチン放射線同位体法を用いて実施した。ＥＤ50値を、Ｍｓｘｉｆｉｔ（ＩＤＢＳ）で計算した。
以下の原生動物を評価した：
Ａ） トリパノソーマ・クルジ（ＰＥＭ中のＴｕｌａｈｕａｎ−ＬＡＣＺ無鞭毛型、Ｌｏｒｅｎｔｅ ＳＯ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２００４，４８（８）：２９３７−２９５０；Ｂｕｃｋｎｅｒ他著のＩｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，６７（１）：４０３−４０９；Ｂｕｃｋｎｅｒ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ １９９６，４０（１１）：２５９２−２５９７）
Ｂ） トリパノソーマ・ブルセイ・ロデシエンセ（株ＳＴＩＢ９００、Ｌｏｒｅｎｔｅ ＳＯ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２００４，４８（８）：２９３７−２９５０；Ｈａｂｔｅｍａｒｉａｍ Ｓ著のＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００３，３：６）
Ｃ） プラスモジウム・ファルシパルム（株Ｋ１、Ｋｏｒｓｉｎｃｚｋｙ Ｍ他著のＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ２０００，４４（８）：２１００−２１０８；Ｔｈａｉｔｏｎｇ Ｓ及びＢｅａｌｅ ＧＨ著のＴｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．１９８１，７５：２７１−２７３；Ｔｒａｇｅｒ Ｗ及びＪｅｎｓｅｎ ＪＢ著のＳｃｉｅｎｃｅ １９７６，１９３：６７３−６７５）
Ｄ） プラスモジウム・ファルシパルム（株３Ｄ７、Ｍｕ他著のＰＬｏＳ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００５，３（１０）：ｅ３３５）
以下の第１２表は、本発明の選択された化合物（化合物１、２、３、４、５）について得られた種々の原生動物に対するインビトロ活性アッセイの結果（μｇ／ｍＬでのＥＤ50値）を示す。
第１２表： 種々の原生動物についてのインビトロ薬剤活性アッセイ（多くの選択された例示化合物についてのＥＤ50値）
Figure 0005232009
ＶＩＩ） トリパノソーマ・クルジに対するミルテフォシン及びベンゾニダゾールのインビトロ活性
トリパノソーマ・クルジ株Ｙに対する組み合わせ処理の過程におけるミルテフォシン及びベンゾニダゾールのインビトロ活性は、ミルテフォシンもしくはベンゾニダゾール単独でのそれぞれの単独処理と比較して評価した。
ミルテフォシン及びベンゾニダゾールを、インビトロで、ブラジルのサンパウロのシャーガス患者から単離され、Ｖｉｃｔｏｒ Ｎｕｓｓｅｎｚｗｅｉｇ博士（Ｓｉｌｖａ，ＬＨ及びＮｕｓｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｖ；Ｆｏｌｉａ ｄｉｎ．ｂｉｏｌ．，２０：１９１−２０７，１９５３）から得られたトリパノソーマ・クルジ株Ｙの上鞭毛型に対して組み合わせて試験した。前記のＴ．クルジＹ株は、ＡＴＣＣ５０８３２で注文することもできるが、一方で、ＡＴＣＣ株は、株の当初の分化及び菌力の特性を回復させるためにマウスの数回の継代によって再適合させねばならない。
上鞭毛型を、１リットルあたり１０ｍｇのヘミンと５％の熱失活された仔ウシ血清（ＦＣＳ）を補ったブレイン−ハートインフュージョン培地（ＢＨＩ、Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、カタログ番号２２１８１２）中で、２８℃で振盪（〜８０ｒｐｍ）しつつ最大で１０〜１２継代まで無菌培養してから、その培養を老化させて発育終末型を得て、それをＤＥ−５２カラム（Ｗｈａｔｍａｎ ＤＥＡＥセルロースイオン交換カラム、Ｗａｃｏ、カタログ番号１７０５０−０３もしくは１７０５０−０４）で精製し、そしてマウスに注射した。２〜４週間後に、それらの寄生体を血液から回収し、無菌培養に戻した。
ミルテフォシン及びベンゾニダゾールを１０ｍｇ／ｍｌ及び２０ｍｇ／ｍｌの濃度でメタノール中に溶解させたストック溶液を使用した。ストック溶液を、ＢＨＩ−ＦＣＳ培地中で２倍の連続希釈を行った。ベンゾニダゾールについては、以下の試験濃度を使用した：８０μｇ／ｍｌ、４０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ。ミルテフォシンについての試験濃度は、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ、１．２５μｇ／ｍｌ、０．６２５μｇ／ｍｌであった。
２×１０6の上鞭毛型を、ミルテフォシン及びベンゾニダゾールを有する最終容量２００μｌのＢＨＩ−ＦＣＳ培地中でインキュベートした。２８℃での７２時間のインキュベート後に、寄生体の増殖を、ノイバウエルチャンバで寄生体の数を直接的に計数することによって測定した。５０％阻害濃度を、線形回帰分析によって測定した。
無鞭毛型／錘鞭毛型に対するミルテフォシンとベンゾニダゾールの組み合わせインビトロ試験のために、上鞭毛型が発育終末型の錘鞭毛型に分化するインビトロ分化を、化学的に定義されたトリアトミン人口尿培地（ｔｒｉａｔｏｍｉｎｅ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｕｒｉｎｅ ｍｅｄｉｕｍ）を用いて達成した。レバーインフュージョントリプトース培地（ＬＩＴ、Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ他著のＪ．Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ．１９６７，１４（３）：４４７−４５１）中で２７℃で増殖させた、対数期の終わりの約１００％の上鞭毛型を含むトリパノソーマ・クルジ培養を、１０℃で１００００×ｇで１５分間遠心分離し、そして人口トリアトミン尿（ＴＡＵ）（１９０ｍＭのＣａＣｌ、８ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、１７ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ2、２ｍＭのＭｇＣｌ2）中に再懸濁した。寄生体を、２．５％（ｖ／ｖ）の重炭酸ナトリウム、５００Ｕのペニシリン／ｍｌ、１０ｍＭのＬ−プロリンを補ったＴＡＵ培地中３〜５×１０6の寄生体／ｍｌの最終濃度まで希釈し、そして密閉培養フラスコ中で２７℃において室温で２時間インキュベートした。そのフラスコは、１０ｍｍを越えない液体深さを有しており、撹拌せずにインキュベートした。
ＢＡＬＢ／ｃマウスの腹腔内から取り出した浸出細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、非必須アミノ酸を有する最小必須培地、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０μＭの２メルカプトエタノール及び５％のＦＣＳを含有する完全ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｄｉｆｃｏ）中で培養した。３×１０5細胞／ｍｌを２４ウェルプレートに播種した。マウス腹腔内マクロファージを、１．５×１０6の発育終末型の錘鞭毛型で、１ウェルあたりのマクロファージあたり５つの寄生体の比率で感染させた。２４時間後に、内在していない寄生体を除去し、感染したマクロファージを、１ｍｌの容量において、完全ＲＰＭＩ培地単独において、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ及び４０Ｕ／ｍｌのＩＦＮ−γを有する培地又は試験化合物を含有する培地中で培養した。
ミルテフォシン及びベンゾニダゾールは、完全ＲＰＭＩ培地中で希釈した。ベンゾニダゾールについての試験濃度は、４０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ、１．２５μｇ／ｍｌであった。ミルテフォシンについては、以下の試験濃度を使用した：４０μｇ／ｍｌ、２０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、２．５μｇ／ｍｌ、１．２５μｇ／ｍｌ、０．６２５μｇ／ｍｌ。
３７℃及び５％ＣＯ2でのインキュベート後に、運動性の錘鞭毛型を、感染５日後、７日後及び１０日後に培養上清中で計数した。細胞内の無鞭毛型の数を評価するために、マクロファージを２４ウェルプレート中の１３ｍｍ2のカバースリップ上に置き、１．５×１０6の発育終末型の錘鞭毛型で感染させた。培養３日後に、感染マクロファージの単層を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３７℃において洗浄し、メタノール中で固定し、ギムザで染色した。無鞭毛型の数を、二重培養中で少なくとも４００のマクロファージを計数することによって測定した。読取り値は、感染マクロファージあたりの無鞭毛型の平均数であった。
以下の第１３表は、ベンゾニダゾール、ミルテフォシン及びベンゾニダゾール＋ミルテフォシンの組み合わせについて種々の濃度で得られた、トリパノソーマ・クルジ株Ｙの上鞭毛型に対するインビトロ活性アッセイの結果を表す。
第１３表
Figure 0005232009
第１３表に表される結果は、明らかに、ベンゾニダゾール＋ミルテフォシンの種々の薬剤濃度での投与を通じて、それぞれの薬剤の単独投与と比較して、強力な相乗作用が達成されることを裏付けている。

Claims (5)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005232009
     ［式中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙは、"酸素原子"である；
    Ｒ１は、"−Ｒ５"である（Ｒ５は、直鎖または分岐の、飽和のもしくは不飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ8〜Ｃ30−アルキルである）；
    Ｒ２は、"−Ｒ８"である（Ｒ８は、第四級窒素原子を少なくとも１つ含む６員の、置換の複素環であるか、または第四級窒素原子を少なくとも１つ含み、かつアルキレン架橋を介して結合されている２つの原子を含む６員の、置換の複素環であり；
    かつ複素環の第四級窒素原子は、少なくとも１つの基Ｒ１２で置換されており、
    該基Ｒ１２は、複素環の第四級窒素原子が２つ以上の基Ｒ１２で置換されている場合には、互いに無関係に、水素原子、飽和のもしくは不飽和の（Ｃ 1 〜Ｃ ６ ）−アルキルおよびフェニル-（Ｃ 1 〜Ｃ ６ ）−アルキルからなる群から選択される）；
    で示されるアルキルリン脂質誘導体の真菌によって哺乳動物に引き起こされた疾病及び／又は病態生理学的な状態の治療もしくは予防のための医薬品を製造するための使用であって、
    前記真菌が"アブシディア属（Ａｂｓｉｄｉａ ｓｐｐ．）、アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ ｓｐｐ．）、アルタナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ ｓｐｐ．）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、ビポラリス属（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ ｓｐｐ．）、カンディダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．）、クラドフィアロフォラ属（Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．）、クラドスポリウム属（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、コッキディオイデス属（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、コニオチリウム属（Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、クニングハメラ属（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｓｐｐ．）、クルブラリア属（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ ｓｐｐ．）、エピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）、エキソフィアラ属（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｓｐｐ．）、エキセロヒルム属（Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ ｓｐｐ．）、フォンセカエア属（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ ｓｐｐ．）、フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）、ラカジア属（Ｌａｃａｚｉａ ｓｐｐ．）、ラシオジプロディア属（Ｌａｓｉｏｄｉｐｌｏｄｉａ ｓｐｐ．）、レプトスファエリア属（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ ｓｐｐ．）、マデュレラ属（Ｍａｄｕｒｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ミクロスポルム属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｓｐｐ．）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）、ムコラレス属（Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ ｓｐｐ．）、ネオテスツディナ属（Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ ｓｐｐ．）、オクロコニス属（Ｏｃｈｒｏｃｏｎｉｓ ｓｐｐ．）、オニココラ属（Ｏｎｙｃｈｏｃｏｌａ ｓｐｐ．）、パエシロマイセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、パラコッキディオイデス属（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｓｐｐ．）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐｐ．）、フィアロフォラ属（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ ｓｐｐ．）、シューダレシェリア属（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｈｅｒｉａ ｓｐｐ．）、ピレノカエタ属（Ｐｙｒｅｎｏｃｈａｅｔａ ｓｐｐ．）、リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｓｐｐ．）、リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）、スケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ ｓｐｐ．）、スシタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、スポロトリクス属（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｐｐ．）、トリコフィトン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｓｐｐ．）及び／又はワンギエラ属（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）"からなる群から選択される、アルキルリン脂質誘導体の使用。
  2. 前記真菌が、"アブシディア属（Ａｂｓｉｄｉａ ｓｐｐ．）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、ビポラリス属（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ ｓｐｐ．）、カンディダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．）、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、クニングハメラ属（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｓｐｐ．）、エキソフィアラ属（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ ｓｐｐ．）、フサリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、パエシロマイセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．）、リゾプス属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐｐ．）及び／又はスケドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐｐ．）"からなる群から選択される、請求項１に記載のアルキルリン脂質誘導体の使用。
  3. 請求項１または２に記載の使用であって、アルキルリン脂質誘導体が、
    Figure 0005232009
    Figure 0005232009
    Figure 0005232009
    Figure 0005232009
    Figure 0005232009
    Figure 0005232009
    Figure 0005232009
     からなる群から選択される、アルキルリン脂質誘導体の使用。
  4. 請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用であって、疾病及び／又は病態生理学的な状態が、"アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンディダ症、色素酵母菌症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、白癬、表在性白癬、ヒストプラズマ症、ロボ真菌症、ムコール菌症、菌腫、糸状菌性角膜炎、眼真菌症、爪甲真菌症、耳真菌症、パラコクシジオイデス症、褐藻菌類症、砂毛症、粃糠疹、でん風、リノスポリジウム症、スポロトリクス症、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、黄癬、黒色癬、足白癬、爪白癬および接合菌症からなる群から選択される、アルキルリン脂質誘導体の使用。
  5. 請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用であって、哺乳動物が、"ヒト、家畜、ウシ、家畜、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒニー、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス"からなる群から選択され、好ましくは、ヒトである、アルキルリン脂質誘導体の使用。
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