JP5769923B2

JP5769923B2 - レストレスレッグス症候群の治療のためのラサギリンの使用

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Publication number: JP5769923B2
Application number: JP2009504260A
Authority: JP
Inventors: ブラウグルンド、エラン; レビー、ルトー
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2027-03-30
Also published as: IL234749A0; WO2007117431A2; US20190000780A1; JP2013166772A; WO2007117431A3; US20210137852A1; IL194328A; US20070232700A1; US20210251921A1; IL265866A; US20160317471A1; ZA200808409B; US20190365674A1; EP2007369A4; CA2646250A1; EP2007369A2; US20200093758A1; US20150080441A1; US20210023026A1; US20190142766A1

Description

本願を通して、様々な刊行物、公開された特許出願および公開された特許が参照される。これらの刊行物の開示は、それらの全体において、本発明が属す技術水準をより十分に記述するために、本願に援用される。

レストレスレッグス症候群（ＲｅｓｔｌｅｓｓＬｅｇｓＳｙｎｄｒｏｍｅ）（「ＲＬＳ」、エクボーム症候群としても知られる）は、脚を動かそうとする抑えがたい衝動として表される神経学的症状であり、通常、安静時における脚の居心地の悪さまたは不快な感覚によって引き起こされる。脚の動きは、一時的に不快感を軽減させる(Jones et al., Restless Legs Syndrome - A Review, Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg., Dec. 1997, 14(6):430-2)。

感覚は無活動の期間の間に発生し、そのため晩および夜に最も激しい。ＲＬＳはしばしば睡眠または寝つきの困難を引き起こし、このことは昼間の倦怠または疲労の感覚をもたらす。ＲＬＳは、睡眠時およびしばしば覚醒時において肢の不随意性の反射運動（ｊｅｒｋｉｎｇ）を引きこす可能性がある。これらの病徴の性質のために、ＲＬＳは睡眠妨害（ｓｌｅｅｐｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）および不眠症といった睡眠障害の最も流行している原因の１つである(Fox, G.N., Restless Legs Syndrome, American Family Physician, Jan. 1986, 33 (1) :147-52)。

ＲＬＳはあらゆる世代で発生するが、成長するほどその頻度は増大する(Thorpy J. Michael- New Paradignms in the treatment of restless legs syndrome. Neurology 2005; 64: S28-S33)。それは一般的人口の約８％を悩ましている（rls.org/参照）。

少なくとも８０％のＲＬＳ患者が、睡眠時または横たわって安静にしているときに約５−９０秒おきに発生する周期性四肢運動（ｐｅｌｉｏｄｉｃｌｅｇｍｏｖｅｍｅｎｔｓ，ＰＬＭｓ）、常同性で反復性の脚の屈曲運動を経験している(Hening A Wayne et al. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004, 27: 560-583.)。脚の感覚およびＰＬＭｓはともに、著しく睡眠（寝つきおよび眠りの維持）を妨害し得る。このことは、過度の日中の眠気並びに憂うつおよび不安をもたらし、生活の質に著しく否定的な影響を与える可能性がある。

ＲＬＳの治療は困難であり、しばしば様々な薬剤および投与計画を試す必要がある(The Merck Manual, 17th Ed. 1999, 1416)。ＲＬＳの主要な薬理学的治療は主に２つのクラスの薬物を伴う：ドーパミン作動性薬剤およびアヘン剤（ｏｐａｔｅａｇｅｎｔｓ）(Restless Legs Syndrome Foundation, Inc. Medical Bulletin, April 2004, pg. 15)。

ほぼ全てのＲＬＳの患者が、パーキンソン病の治療において処方されるよりも非常に低い用量で、ドーパミン前駆体レボドパ（Ｌ−ｄｏｐａ）（単独の場合またはカルビドパといったｄｏｐａデカルボキシラーゼ阻害剤を伴う場合の何れか）に対して、少なくとも初期の肯定的な治療的応答を示す(Montplaisir J. et al., Restless Legs Syndrome and Periodic Movements in Sleep: Physiopathology and Treatment with L- dopa, Clin. Neuropharmacol . , 1986, 9 (5) : 456-463)。この初期応答は、しかしながら、普遍的に維持されない。Ｌ−ｄｏｐａ療法の欠陥は、多くの患者において、その有効性が次第に減少することおよび／またはＲＬＳ問題が朝の時間に向かってシフトすること（リバウンド）または障害が、日中における現象の発生という問題を悪化させること（増強（ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ））という事実にある(Guilleminault C. et al., Dopaminergic Treatment of Restless Legs and Rebound Phenomenon, Neurology, 1993, 43(2) :445; and Allen R. P., Augmentation of the Restless Legs Syndrome with Carbidopa/Levodop'a, Sleep, 1996, 19(3) :205-213)。

ドーパミン受容体作動薬、例えばペルゴリドおよびプラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）（商品名Ｍｉｒａｐｅｘとして知られ、ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（コネチカット州リッジフィールド）から入手可能）は、十分確立され且つ有効なＲＬＳに対する治療を提供する。しかしながら、それらは主要な副作用を引きこすことが報告されている(Dooley M. et al., Pramipexole: A Review of Its Use in the Management of Early and Advanced Parkinson's Disease, Drugs Aging, June 1998, 12 (6) : 495-514; and Silber M. H. et al., Pergolide in the Management of Restless Legs Syndrome: An Extended Study, Sleep, 1991, 20 (10) : 878-882)。実際に、全てのドーパミン作動薬はＲＬＳの治療のために使用出来るが否定的な側面を伴っており、通常最初において、および投与する用量に応じて、悪心、嘔吐、眩暈、低血圧、便秘または不眠症といった副作用をもたらす(Medical Bulletin, infra at pg. 17)。

アヘン剤は、ＲＬＳに対して同様に、しかしながら、しばしば相対的に高用量で、有効である(Walters, A. S. et al., Successful Treatment of the Idiopathic Restless Legs Syndrome in a Randomized Double-Blind Trial of Oxycodone Versus Placebo, Sleep, 1993, 16 (4) : 327-332)。しかしながら、中毒および進行性の耐性のリスクのために、これらの物質は、最高でも限定された範囲での治療的投与に適している。

クロナゼパムといったベンゾジアゼピンならびにガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）およびカルバマゼピンといった抗痙攣薬もまた、ＲＬＳの病徴を低減させることがわかっている(Medical Bulletin, infra at pg. 19)。しかしながら、上述した治療に関するものと同様な副作用が、使用を制限する。中毒および日中の鎮静は、ベンゾジアゼピンにともなう問題であり、これは運動ではなく目覚めのみを妨げる（同上）。抗痙攣薬療法には高用量が要求される。そのうえ、抗痙攣薬はＲＬＳの全ての範囲の要素を解決できないと考えられている(Telstad W. et al., Treatment of the Restless Legs Syndrome with Carbamazepine; A Double Blind Study, Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) , 1984, 288 (6415) : 444-446)。

バルプロ酸塩もまたＲＬＳに対して利益があるが、体重増加の副作用がその許容性を制限している(Dinesin H. et al., Weight Gain During Treatment With Valproate, Acta. Neurol. Scan. , 1984, 70(2):65-69)。

当初血圧降下薬および縮瞳薬として開発されたクロニジンもまた、ＲＬＳ治療における有効性について試験された。昏眠性の潜時（ｓｏｐｏｒｉｆｅｒｏｕｓｌａｔｅｎｃｙ）は減少した一方で、睡眠の質、目覚めの頻度または睡眠時の周期性四肢運動には何ら効果がなかった。より効果的な物質が単独療法に利用可能ならば、クロニジンは、限定的な状況を除いて、治療の代用形態としては現在推奨されない(U.S. Patent Publication No. 2001/0053777, published December 20, 2001)。

従って、ＲＬＳに悩まされる個人のための効果的で代替となる治療および関連した治療摂生の選択肢に対する必要性が存在する。より具体的には、ＲＬＳの現代的な薬物療法学にて見られる好ましくない事象を誘導しない治療に対する必要性が存在する。

発明の概要

本発明は、レストレスレッグス症候群を患う対象を治療する方法であって、前記対象に対して、前記対象を治療するために有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、レストレスレッグス症候群に苦しむ対象においてレストレスレッグス症候群の病徴を緩和する方法であって、前記対象に対して、前記対象におけるレストレスレッグス症候群の病徴を緩和させるのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、単位剤形において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩および少なくとも１つのペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）またはクロニジンを含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、レストレスレッグス症候群の治療またはレストレスレッグス症候群の病徴の緩和における使用のための医薬組成物であって、治療的有効量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、レストレスレッグス症候群の治療またはレストレスレッグス症候群の病徴の緩和のための医薬品の製造における、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の使用を提供する。

発明の詳細な説明

一実施態様において、病徴は、脚の刺痛、脚の痙攣（ｃｒａｍｐｓ）、脚の痛みまたは脚の不穏状態の何れかであってよい。

当該方法において、対象のＩＲＬＳレーティングスケールスコア(ＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅＳｃｏｒｅ)は、基準（ｂａｓｅｌｉｎｅ）と比較して減少する。

方法の一実施態様において、減少は、ＩＲＬＳレーティングスケールスコアの２０％の減少、好ましくは３０％の減少、より好ましくは４０％の減少、さらにより好ましくは５０％の減少である。

一実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の量は、１日あたり０．０１ｍｇから２０ｍｇであってよい。０．０１ｍｇから２０ｍｇとは、当該範囲内の全ての１００分の１、１０分の１および整数の単位の量が、本発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；１、２．．．１９ｍｇ単位量が、この発明の実施態様として含まれる。

更なる実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の治療的に有効な量は、一日あたり０．５ｍｇから５ｍｇであってよい。

特異的な実施態様において、量は１．０ｍｇであってよい。０．５ｍｇから５ｍｇとは、当該範囲内の全ての１０分の１および整数の単位の量が、本発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、０．６、０．７．．．０．９；１、２．．．４ｍｇ単位量が、この発明の実施態様として含まれる。

一実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の用量は、一日あたり１から４回投与してよい。

更なる実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の用量は、一日あたり１回投与してよい。

さらに、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の晩の量は、対象が就寝する１から３時間前に対象に対して投与してよい。

更にその上、第２の用量が、晩の用量の３から７時間前に対象に対して投与される。

別の実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の用量は、１日を通して３から７時間おきに対象に投与される。

一実施態様において、投与はＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの投与である。

更なる実施態様において、投与はＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの医薬的に許容可能な塩の投与である。

方法の医薬的に許容可能な塩は、エシレート、メシレート、硫酸塩または酒石酸塩であってよい。

特異的な実施態様において、医薬的に許容可能な塩はメシレートであってよい。

更なる実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレートの治療的に有効な量は一日あたり１．６６ｍｇであってよい。

１ｍｇの塩基化合物Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、１．６６ｍｇのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレートに等しい。

一実施態様において、投与は、経口、非経口、直腸または経皮の投与であってよい。

本発明の更なる実施態様において、方法は更に、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロールまたはクロニジンの投与を含む。

一実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは塩の投与は、実質的に、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロールまたはクロニジンの何れかの投与に先行する。

更なる実施態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは塩の投与は、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロールまたはクロニジンの何れかの投与と同時である。

Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩は、方法で使用されるときに医薬組成物中に存在してよい。

一実施態様において、医薬組成物は錠剤の形態である。

一実施態様において、医薬組成物は経皮投与に適した形態である。

一実施態様において、医薬組成物は舌下投与に適した形態である。

本発明はまた、単位剤形において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩および少なくとも１つのペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロールまたはクロニジンを含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、レストレスレッグス症候群の治療またはレストレスレッグス症候群の病徴の緩和における使用のための医薬組成物であって、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はまた、レストレスレッグス症候群の治療またはレストレスレッグス症候群の病徴の緩和のための医薬品の製造における、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩の使用を提供する。そのような使用は、方法の状況において、ここに具体的に開示されたものと同様の実施態様を有することが可能である。

本発明は、従って、レストレスレッグス症候群（「ＲＬＳ」）のためのヒト患者の治療のための、下式（Ｉ）のＮ−プロパルギル−１−アミノインダンのＲ−（＋）−鏡像異性体[「Ｒ（＋）ＰＡＩ」]：

および、その医薬的に許容可能な酸付加塩を提供する。本発明はまた、化合物Ｒ（＋）ＰＡＩを含む医薬組成物、それらの製造および医薬組成物によるＲＬＳの治療の方法を提供する。

本発明はまた、ラサギリンによるＲＬＳの治療のための方法であって、ここにおいて、患者は、以前にＲＬＳと診断されおよび治療を受けており、並びに、増強の病徴、すなわち、ＲＬＳの病徴がより重篤になり、晩においてより早く生じ、および身体の別の部分に広がるという長期治療の共通する結果を発症している方法である。

ラサギリンは、化学物質Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのＩＮＮ（国際一般名）およびＵＳＡＮ（アメリカ合衆国一般名）である。

Ｒ（＋）ＰＡＩは、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（ＰＡＩ）のＲおよびＳ−鏡像異性体のラセミ混合物の光学分割によって得てよい。そのような分割は、当業者に周知の何れかの従来の分割方法によって達成することが可能であり、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＳ．Ｗｉｌｅｎによる“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，ＲａｃｅｍａｔｅｓａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”（Ｐｕｂ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８１）に記載の方法によって達成できる。例えば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーによって行ってよい。適切な分割方法の別の例は、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸またはアミノ酸のＮ−アセチル誘導体（例えばＮ−アセチルロイシン）といったキラル酸とのジアステレオ異性塩の形成、それに続く再結晶による所望のＲ鏡像異性体のジアステレオ異性塩の単離である。

ＰＡＩのＲおよびＳ鏡像異性体のラセミ混合物は、例えばＷＯ９５／１１０１６に記載の通りに製造してよい。ＰＡＩのラセミ混合物もまた、１−クロロインダンまたは１−ブロモインダンとプロパルギルアミンとの反応によって製造することができる。あるいは、このラセミ化合物は、プロパルギルアミンと１−インダノンとを反応させ対応するイミンを形成し、その後、イミンと適切な試薬（例えば水素化ホウ素ナトリウム）との炭素−窒素二重結合を還元することで製造してよい。

本発明に関して、Ｒ（＋）ＰＡＩはまた、有機または無機塩基の存在下、および任意に適切な溶媒の存在下、臭化プロパルギルまたは塩化プロパルギルとの反応によって、１−アミノインダンの光学的に活性なＲ−鏡像異性体から直接に製造することができる。上述の化合物の製造の好ましい方法は、炭酸水素カリウムを塩基として用いおよびアセトニトリルを溶媒として用いた、Ｒ−１−アミノインダンと塩化プロパルギルとの間の反応である。

化合物Ｒ（＋）ＰＡＩは、ＲＬＳの治療に特に有用な医薬組成物として製造してもよい。そのような組成物は、医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤と共に、Ｒ（＋）ＰＡＩまたは医薬的に許容可能なその酸付加塩の化合物を含んでよい。この発明の実施において、医薬的に許容可能な塩は、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシレート、p-トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩を含むが、これらに限定されない。

組成物は、経口的に、非経口的に、直腸にまたは経皮的に投与される薬物として製造してよい。

経口投与のための適切な形態は、錠剤、圧縮または被覆錠剤、ドラジェ（ｄｒａｇｅｅｓ）、サッシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤、舌下錠、シロップおよび懸濁剤を含む；非経口投与のために、本発明は、水性または非水性溶液または乳濁液を含むアンプルまたはバイアルを提供する；直腸投与のために、親水性または疎水性媒体を伴う坐剤が提供される；および、軟膏剤としての局所適用および経皮送達のために、当該分野で既知の適切な送達システムが提供される。

本発明の経口剤形を処方するために使用してよい医薬的に許容可能な担体および賦形剤の特異的な例は、例えば、２０００年１０月３日に登録されたＰｅｓｋｉｎらの米国特許第６，１２６，９６８号に記載されている。本発明に使用可能な剤形を作るための技術および組成は以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979)； Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al . , 1981)； Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976)； Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985)； Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992)； Advances in Pharmaceutical Sciences VoI 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995)； Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989)； Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, VoI 61 (Alain Rolland, Ed-, 1993)； Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology； J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.)； Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, VoI 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.)。

錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇａｇｅｎｔｓ）および溶融剤（ｍｅｌｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）を含んでもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の用量単位形態における経口投与のために、活性薬剤成分は、経口性で無毒で薬剤的に許容可能な不活性担体、例えば、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース等と併用することができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えばグルコースまたはベータ−ラクトース）、コーンスターチ、天然のおよび合成ゴム（例えばアラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム）、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形で使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ソーダ、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔｅａｒｙｌｆｕｍａｒａｔｅ）、タルク等を含む。崩壊薬は、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅｓｏｄｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔｅ）など。

１ｍｇの錠剤中のラサギリンメシレートは、パーキンソン病治療の使用に、Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）（ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（イスラエル、ターティクヴァ）およびＨ．ＬｕｎｄｂｅｃｋＡ／Ｓ（デンマーク、コペンハーゲン））として商業的に利用可能である。ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ（２００６），６０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＴｈｏｍｓｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅも参照される。Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）で治療される対象における、幻覚、錯乱状態、うつ病、傾眠およびその他の睡眠障害の認知性および行動性有害事象はわずかであり、および、プラセボを投与された対象にて見られる発生率を、３パーセントを超えて上回ることはない(Parkinson Study Group, Tyramine Challenge to Assess the Safety of Rasagiline Monotherapy in a Placebo-Controlled Multicenter Trial for Early Parkinson's Disease (The TEMPO Study), Neurology, 2001, 56: A345)。ラサギリン治療を受けた対象において最も一般に報告された有害事象は、疼痛、頭痛および眩暈である。例えば幻覚、傾眠、浮腫、悪心、嘔吐および下痢といった、その他のドーパミン作動性薬物に一般的に伴う副作用が、ラサギリン治療を受けた対象においてまれに報告される(Stern et al., Double-Blind, Randomized, Controlled Trial of Rasagiline as Monotherapy in Early Parkinson’s Disease Patients, Mov. Disord. , 2004, 19(8) : 916-923)。

Ｒ（＋）ＰＡＩ組成物はＲＬＳを治療するために単独で使用してよく、あるいは、それらは既存のＲＬＳ治療の補助として使用してよい。Ｒ（＋）ＰＡＩは、その他のＲＬＳ治療と異なる時および別に投与してよく、または、少なくともカルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロールまたはクロニジンとの併用によるＲ（＋）ＰＡＩの医薬組成物として投与してよい。従って、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口的使用のための医薬組成物は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、レボドパおよびデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでよい。そのような組成物は、０．０１−２０ｍｇのＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン、５０−１００ｍｇのレボドパ、および１２．５−５０ｍｇのベンセラジドを含んでよい。

開示される何れかの組成物におけるＲ（＋）ＰＡＩの好ましい用量は以下の範囲内であってよい：経口的または坐剤の剤形のために、１日に摂取される量として用量単位あたり０．０１−２０ｍｇ、および、より好ましくは一日摂取される量として用量単位あたり０．５−５ｍｇを使用してよい；ならびに、注射の剤形のために、１日に摂取される量として用量単位あたり０．０５−１０ｍｇ／ｍｌ、および、より好ましくは１日に摂取される量として用量単位あたり０．５−３ｍｇ／ｍｌを使用してよい。

０．０１−２０ｍｇとは、当該範囲内の全ての１００分の１、１０分の１および整数の単位の量が、本発明の一部として明確に開示されていることを意味する。従って、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；および１、２．．．１９ｍｇ単位量が、この発明の実施態様として含まれる。

Ｒ（＋）ＰＡＩは、単独およびその他のＲＬＳ治療との併用の両方で、ＲＬＳの治療における使用に有効であり適している。

さらに、幾つかの既知のＲＬＳ治療と異なり、ＲＬＳの治療のための活性成分としてのラサギリンの使用は、望ましくない副作用を引き起こすことなく対象の状態を改善する。対象はヒト対象である。

例１

例２

例３

例４

例５

例６−ＲＬＳのラットモデル
６−ヒドロキシドーパミンは、カテコールアミン作動性システムを選択的に乱しまたは破壊する薬剤である。従って、ドーパミン作動性間脳脊髄ニューロンの核（全て）への定位的で両側性の６−ヒドロキシドーパミン病変は、特異的ではないが、ＲＬＳのラットモデルに期待されるものと一致した挙動をもたらすために行われる(Ondo W. G. et al., Clinical Correlates of 6-Hydroxydopamine Injections into All Dopaminergic Neurons in Rats: A Possible Model for Restless Leg Syndrome, Mov. Disord., 2000, 15(1): 154-8)。

並列盲目的速度ビデオエポック（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｂｌｉｎｄｌｙ−ｒａｔｅｄｖｉｄｅｏｅｐｏｃｈｓ）から、コントロールのラットと比較して、障害を起こしたラットにおいて、起立状態（ｓｔａｎｄｉｎｇ）の発症の平均数が増大したことおよび総起立状態時間が増大したが総睡眠時間は同程度であることが実証される。しかしながら、障害を起こしたラットのＲ（＋）ＰＡＩメシレートによる治療は、未治療の障害を起こしたラットと比較して、起立状態発症は少なく、および総起立状態時間は少ない結果になる。

例７−ラットの睡眠時に自発的に発生するＲＬＳモデル
睡眠における周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）はしばしばＲＬＳに付随する。１６−２０月齢の老齢ラットの群において、睡眠−覚醒の挙動を記録し、後肢運動を磁力誘導装置を用いて２回の１２時間の明期の間、検出する(Baier P. C. et al., Assessment of spontaneously occurring periodic limb movements in sleep in the rat, J. Neurol. Sci. 2002; 198(1-2): 71-77)。非急速眼球運動睡眠（ＮＲＥＭ）時の周期性後肢運動（ＰＨＬＭ）を幾つかのラットにおいて、改変したヒトの基準にそって同定し、その後、ラサギリン実験のためにラットを選択する。半分のラットをラサギリンで毎日治療し、一方その他の半分にはビヒクルを与える。ＰＨＬＭの頻度を、治療の開始から７日後から始めて連続した３度の夜に検出する。ラサギリンで治療したラットは、ビヒクルで治療したラットよりも有意にＰＨＬＭは少ない。

例８
Ｒ（＋）ＰＡＩメシレートの１ｍｇ錠剤を、中等度から重度の主要なレストレスレッグス症候群で苦しんでいる成人患者を含む、プラセボ対照二重盲式無作為臨床試験にて調べた。

性別、年齢および先の疾病の重症度に関する無作為化は適切に調整される。その他の症状（例えば、妊娠、腎不全および貧血症）に従属的なＲＬＳの患者は除かれる。

何かの先行するＬ−ｄｏｐａ治療の段階的および完全な打ち切りおよび治療の中断（休薬期間）の後、患者をＲ（＋）ＰＡＩで治療する。

日中の治療期間にわたって、１つの群の患者は０．５ｍｇの用量で治療し、その他の群の患者は１ｍｇで治療する。比較のために、プラセボ群の患者をプラセボで治療する。

症状の重症度は、国際レストレスレッグス症候群研究グループ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＲｅｓｔｌｅｓｓＬｅｇｓＳｙｎｄｒｏｍｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ）（ＩＲＬＳＳＧ）（http: //www. irlssg.org/）によって作成されるレーティングスケールで測定する。スケールの使用は、ＲＬＳに関する臨床評価、研究および治療試験に共通である。全体のＩＲＬＳＳＧレーティングは、後述する個々の値に由来する。

まず、最初の開始値を、研究に参加する個々の患者で測定する。これは、０日すなわち治療前として、個々のＩＲＬＳＳＧパラメータ値を合計して行われる。治療の経過にわたって、ＩＲＬＳＳＧ値を開始値と比較し、その開始値からのあらゆる変化を記録する。最後に、開始値に対するＩＲＬＳＳＧ値の平均的改善を、全ての対象の平均を算出することによって測定する。得られた値はＣＡＳ−−（完全分析セット）とよび、全体的ＩＲＬＳＳＧレーティングの開始値からの無作為化された平均変化である。「無作為化される」という用語は、それらの異なる予め特定された用量に関して、患者が前もって二重盲式無作為化に供されることを意味する。

結果
プラセボ群と比較して、開始値と治療後示された値との間で、ＩＲＬＳＳＧ値の有意な改善が記録される。

治療終了後、両患者群は、自覚症状、例えば、肢の刺痛、痙攣および疼痛、夜間の肢の不穏状態、および寝つきまたは睡眠維持の困難さは、いずれも消失しまたは許容できる最低限まで減少したことを報告する。

患者はまた、治療は、何かの幻覚、傾眠、浮腫、悪心、嘔吐または下痢を引き起こさない、またはそれらを非常に最小限まで抑えることを報告する。

従って、Ｒ（＋）ＰＡＩは、十分に許容的および安全であり、および中等度から重度の段階のＲＬＳ患者において明確な臨床状態の改善をもたらす。

プラセボと比較して２ポイントのＩＲＬＳＳＧ値の改善は成功と考えることができる。３超または６および更なるレーティング単位の改善は、いっそう有意な治療的前進を構成し、従って本発明の好ましい目的である。

例９
これは、ラサギリンがＲＬＳ対象に投与された最初の臨床研究であった。ＰＤの対症療法のための最適な投与計画に基づいて、１ｍｇ／日のラサギリンの投与計画を選択した。しかしながら、ＰＤの治療に要求されるよりも小さい用量が、ＲＬＳの治療において有効であると予想される。従って、対象が１ｍｇの一日量のラサギリンを許容することができなかった場合、０．５ｍｇのラサギリンの一日量が容認された。

ラサギリンは錠剤として経口投与した。１ｍｇおよび０．５ｍｇのラサギリン錠剤は、面取りされた丸い錠剤であり、平坦で、白からオフホワイトであり、一方の面に切り目が入れられ、他方は平面である。ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社は、研究用医薬生成物に適用できる現在の医薬品製造品質管理基準（ｃＧＭＰ）の原則およびガイドラインに従って、研究薬物の製造および主要なパッケージングの責任があった。

ＩＲＬＳ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＲｅｓｔｌｅｓｓＬｅｇｓＳｃａｌｅ（国際レストレスレッグススケール））
ＩＲＬＳスケールは、感覚性のおよび運動性の症状の重症度、睡眠障害、昼間傾眠、ならびにＲＬＳに伴う日常生活動作および気分への影響を評価するために設計された１０の項目を含む。全ての項目は、０から４の範囲で等級付けられ（０＝問題なし、４＝非常に重度な問題）、最大で４０のスコアを与える。

研究者は、全ての予定される研究往診において、ＩＲＬＳにて対象にスコアを付けた。主要な有効性指標は、ＩＲＬＳスコアにおける基準から週２、４および８までの変化に基づいた。

ＩＲＬＳスケール
１０の項目のそれぞれは０から４のスケールで採点し、０は問題がないことを意味し、および４は非常に重度な問題があることを意味した。テーブル１は結果を示す；低いスコアは問題のないことを示し、高いスコアは非常に重度の問題があることを示す。

臨床全般印象−全般改善（ＣｌｉｎｉｃａｌＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−ＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）（ＣＧＩ−Ｉ）
ＣＧＩ−Ｉスケールは単一の項目のスケールであり、研究者は対象の症状を、とても非常に改善された、非常に改善された、最小限に改善された、変化なし、最小限に悪くなった、非常に悪くなった、またはとても非常に悪くなったとして評価する。対象は、２、４および８週目に、このスケールで評価された。これらの時間点の各々の平均スコアが第２の有効性の指標として算出された。テーブル２はＣＧＩ−Ｉレーティングスケールの結果を示す。対象は、１−７のスケールでスコアをつけられ、１は対象の症状がとても非常に改善されることを示し、および７は対象の症状がとても非常に悪くなったことを示す。

ＲＬＳＱｏＬ質問表
レストレスレッグス症候群生活の質質問表（ＲｅｓｔｌｅｓｓＬｅｇＳｙｎｄｒｏｍｅＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＲＬＳＱｏＬ）は、日常生活、感情的な幸福、社会生活および職場生活でのＲＬＳの影響を評価する。それは、総スコアが０−１００の範囲の１８項目の質問表である。テーブル３はこの質問表の結果を示す。スコアが低いほど、生活の質におけるＲＬＳの影響が大きい。

(Abetz L. et al. Validation of the restless- legs syndrome quality of life questionnaire. Value in Health, 2005; 8(2): 157-167)。

ＲＬＳＱｏＬ質問表は、基準および４週目および８週目の往診において、研究者により記入された。基準からの各々の基準後の研究往診の変化を付加的な有効性の指標として算出した。

睡眠スケール（ＳｌｅｅｐＳｃａｌｅ）：
睡眠スケールは１２項目のスケールであり、それは、昼間傾眠、睡眠障害、睡眠適切性および睡眠量を含む、睡眠のほとんどすべての特質にわたる総合的な見解を提供する。研究者は、基準および４週目および８週目の往診において、このスケールにて対象をスコア付けした。基準からの各々の基準後の研究往診の変化を第２の有効性の指標として算出した(Hays, R. D. & Steward, A. L. (1992) . Sleep measures. In A. L. Stewart & J. E. Ware (eds. ) , Measuring functioning and well-being: The Medical Outcomes Study approach (pp.235-259) , Durham, NC: Duke University Press.)。

テーブル４−１２は、睡眠レーティングスケール（ＳｌｅｅｐＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ）によってスコア付けされる９つの特質それぞれの、睡眠レーティングスケールおよび基準からの時間の進行による変化の結果を示す。Ｎは研究の参加者数である。低いスコアは問題がないことを示し、高いスコアは非常に重度な問題であることを示す。

結論：
現在まで、２人の対象が、レストレスレッグス症候群におけるラサギリンの有効性のこのオープンラベル予備的研究に参加した。これらの対象は、平均基準ＩＲＬＳレーティングスケールスコアが３２であった。２週後、平均スコアは２９まで減少した。４週目において、１人の対象はスコア１３であった（基準から５０％の減少を示す）。別の対象は、４週目に、スコア３８（この対象の基準スコアから変化なし）で研究への参加を中止した。８週までに、残りの対象のＩＲＬＳスコアは１２に減少した（基準から５４％の減少）。さらに、８週目までに、この対象は、ＣＧＩ−ＩレーティングスケールにおいてＲＬＳ症状が「とても非常に改善した」ことを示した。また、８週目までに、この対象は、基準と比較して３７％のＩＲＬＳ生活の質質問表の改善を示した。加えて、８週目までに、この対象は、睡眠スケールの一部として測定される睡眠問題指標ＩＩ（ＳｌｅｅｐＰｒｏｂｌｅｍｓＩｎｄｅｘＩＩ）統計において５８％の改善があった。要約すると、少なくともＲＬＳ患者の部分集合において、ラサギリンはＲＬＳの病徴に臨床的に有意な効果があることが示された。

Claims

レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）を患う対象の国際レストレスレッグススケール（ＩＲＬＳ）スコアを、基準と比較して少なくとも５０％減少させるための医薬組成物であって、有効成分として、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記有効成分が１日あたり０．０１ｍｇから２０ｍｇの量で投与されるように、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
請求項２に記載の医薬組成物であって、前記有効成分が１日あたり０．５ｍｇから５ｍｇの量で投与されるように、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
請求項１乃至３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記有効成分が１日あたり１から４回投与されるように、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記有効成分が１日１回投与されるように、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
請求項４に記載の医薬組成物であって、前記有効成分が就寝時刻の１から３時間前に１日１回投与されるように、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
請求項１乃至３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記有効成分が１日を通して３から７時間おきに投与されるように、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物。
請求項１乃至７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記有効成分は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのエシレート、メシレート、硫酸または酒石酸の塩である医薬組成物。
請求項８に記載の医薬組成物であって、前記有効成分は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメシレート塩であり、使用されるＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのメシレート塩の量は１日あたり１．６６ｍｇである医薬組成物。
請求項１乃至９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、経口、非経口、直腸または経皮の使用のために処方される医薬組成物。
請求項１乃至１０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩を、カルビドパ、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロールまたはクロニジンとともに含む医薬組成物。
請求項１乃至１１の何れか１項に記載の医薬組成物であって、錠剤の形態、経皮の使用に適した形態、または舌下の使用に適した形態で処方される医薬組成物。
単位剤形において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは医薬的に許容可能なその塩とペルゴリド、プラミペキソール、オキシコドン、クロナゼパム、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸塩、ロピニロールまたはクロニジンの少なくとも１つとを有効成分として含む、レストレスレッグス症候群（ＲＬＳ）を患う対象の国際レストレスレッグススケール（ＩＲＬＳ）スコアを、基準と比較して少なくとも５０％減少させるための医薬組成物。