JP6282584B2 - 抗ｃｇｒｐ組成物およびその使用 - Google Patents

抗ｃｇｒｐ組成物およびその使用 Download PDF

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Description

本出願は、２０１１年５月２０日に出願された、米国特許仮出願番号第６１／４８８，６６０号（代理人整理番号第６７８５８．７３０３００号）、標題「抗ＣＧＲＰ組成物およびその使用（ANTI-CGRP COMPOSITIONS AND USE THEREOF）」（その全体が参照により本明細書中に組み込まれる）の恩恵を請求する。
本出願は、ＥＦＳ‐ＷｅｂによってＡＳＣＩＩ形式で提出され、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる配列表を含む。２０１２年５月１８日に作製されたそのＡＳＣＩＩコピーは６７８５８ｏ７３０３０１．ｔｘｔという名称であり、サイズは２０３，８１５バイトである。
本発明は、ヒトカルシトニン遺伝子関連ペプチド（本明細書中で以下、「ＣＧＲＰ」）に対する結合特異性を有する抗体およびその断片（Ｆａｂ断片を含む）に関する。本発明はさらに、ＣＧＲＰに関連する疾患および障害についてスクリーニングする方法、ならびに前記抗体またはその断片を投与することによってＣＧＲＰに関連する疾患および障害を予防または治療する方法にも関する。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、３７アミノ酸の長さの多機能神経ペプチドとして産生される。ＣＧＲＰの２つの形態、すなわちＣＧＲＰ‐アルファおよびＣＧＲＰ‐ベータ形態がヒトにおいて存在し、同様の活性を有する。ＣＧＲＰ‐アルファおよびＣＧＲＰ‐ベータは、ヒトでは３つのアミノ酸が異なり、そして異なる遺伝子由来である。ペプチドのＣＧＲＰファミリーは、アミリン、アドレノメデュリン、およびカルシトニンを含むが、それぞれは異なる受容体および生物学的活性を有する。Doods, H., Curr. Op. Invest. Drugs, 2(9):1261-68 (2001)。
ＣＧＲＰは、活性化されると髄膜内で神経ペプチドを放出する三叉神経などの多くの組織から放出され、血管拡張、血管漏出、および肥満細胞分解によって特徴付けられる神経原性炎症に介在する。Durham, P.L., New Eng. J. Med., 350 (11):1073-75 (2004)。ＣＧＲＰの生物学的効果は、ＣＧＲＰ受容体（ＣＧＲＰ‐Ｒ）によって媒介され、これは受容体関連膜タンパク質（ＲＡＭＰ）とあわせて７の膜貫通成分から構成される。ＣＧＲＰ‐Ｒは、Ｇタンパク質によるアデニル酸シクラーゼに対する有効なカップリングおよびｃＡＭＰの産生に必須である、受容体成分タンパク質（ＲＣＰ）の活性をさらに必要とする。Doods, H., Curr. Op. Invest. Drugs, 2(9):1261-68 (2001)。
偏頭痛は、米国において成人集団の約１０％が罹患している神経血管障害であり、典型的には激しい頭痛を伴う。偏頭痛患者の約２０〜３０％は、事象に先行および／または付随する限局性神経学的現象を含む前兆を経験する。ＣＧＲＰは、偏頭痛の進行において顕著な役割を果たすと考えられている。例えばＣＧＲＰの血漿濃度は、他の神経ペプチドを除いて、偏頭痛の頭痛期の間に頸静脈血で上昇しているのが確認された。さらに、Arulmozhi et alによると、以下のものが偏頭痛患者で確認されている：（１）血漿ＣＧＲＰ濃度と偏頭痛との間の強力な相関関係、（２）ＣＧＲＰの注入が引き起こす偏頭痛様頭痛、（３）ベースラインＣＧＲＰレベルの上昇、そして（４）頭痛強度と有意に相関する偏頭痛発作中の血漿ＣＧＲＰレベルの変化。Arulmozhi, D.K., et al., Vas. Pharma., 43: 176-187 (2005)。
偏頭痛の１つの有効な治療法は、トリプタミン系薬物のファミリーである、スマトリプタンおよびリザトリプタンをはじめとするトリプタンの投与である。このファミリーのメンバーは、５‐ＨＴ１Ｂ、５‐ＨＴ１Ｄ、および５‐ＨＴ１Ｆをはじめとする複数のセロトニン受容体に対して親和性を有する。この薬物ファミリーのメンバーは、脳血管を選択的に収縮させるが、さらに冠状血管に対して血管収縮作用を引き起こす。Durham, P.L., New Eng. J. Med., 350 (11):1073-75 (2004)。すでに心臓疾患に罹っている患者では投与後に冠動脈攣縮の理論上の危険性があり、トリプタン摂取後の心臓事象はめったに起こらない。冠血管疾患の患者について禁忌であることに注意。
同様に、疼痛は、多くの場合、ある種の麻薬または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与によって対処することができる。しかしながら、これらの治療薬の投与は、あるマイナスの結果を代償にして起こり得る。ＮＳＡＩＤは腎不全、腸内出血、および肝機能障害を引き起こす可能性がある。麻薬は、吐き気、嘔吐、精神機能の低下、および中毒を引き起こす可能性がある。したがって、ある種のこれらのマイナスの結果を回避するために疼痛の別の治療法を特定することが望ましい。
ＣＧＲＰは、偏頭痛、頭痛、および疼痛を含むが、これらに限定されない多くの疾患および障害に関与すると考えられている。
例えば、ＣＧＲＰは、報告によると、過活動膀胱と関連する可能性があるか、またはさらには因果的役割を果たす可能性がある。ＣＧＲＰが過活動膀胱状態と関連する可能性があるという証拠は、ＣＧＲＰが尿路、ＤＲＧおよび脊髄に存在するという事実（Wharton et al., 1986 Neurosci (3):727）と、Ｃ線維求心性神経が、尿意に関与するインパルスを脊髄へと運ぶために重要であるという事実（Yoshida et al., 2011 J Pharmacol Sci (112):128）も含む。さらに、ボトックスの膀胱内投与はＣＧＲＰを抑制し、酢酸で誘発される膀胱痛モデルにおいて収縮間隔を有意に減少させることが報告されている（Chuang et al., 2004 J Urol (172):1529; Chuang et al., 2009 J Urol (182):786）。
ＣＧＲＰがこの状態で因果的役割を果たす可能性があるという証拠は、最近公開された特許出願であり、その出願で開示された抗ＣＧＲＰ Ａｂが、テレビン油で誘発された過活動膀胱モデルにおける膀胱収縮回数を減少させることを示唆するとされるデータを含む（Pfizer国際公開第２０１１／０２４１１３号））。
ＣＧＲＰはこれらや他の障害に関与することがわかっているので、有害な副作用を回避しつつ、ＣＧＲＰに関連する疾患および障害を予防または治療するために有用な組成物および方法が当該技術分野で依然として必要とされている。偏頭痛、頭痛、過活動膀胱、および疼痛などのＣＧＲＰに関連する疾患または障害を軽減または阻害する組成物または方法が当該技術分野で依然として必要とされている。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する特異抗体およびその断片、特に、所望のエピトープ特異性、高親和性もしくは結合力および／または機能特性を有する抗体に関する。本発明の別の実施形態は、本明細書中で記載されるＶＨ、ＶＬおよびＣＤＲポリペプチドの配列を含む本明細書中で記載される抗体、およびそれらをコード化するポリヌクレオチドに関する。本発明の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰと結合することができる、および／またはＣＧＲＰのＣＧＲＰ受容体（「ＣＧＲＰ‐Ｒ」）に対する結合が介在する生物学的活性を阻害することができる、キメラまたはヒト化抗体およびそれらの断片（Ｆａｂ断片を含む）に関する。
本発明の別の好ましい実施形態では、ｃＡＭＰのＣＧＲＰ‐アルファ、ＣＧＲＰ‐ベータ、およびラットＣＧＲＰによって引き起こされる産生を阻害する全長型抗体およびそのＦａｂ断片が企図される。本発明のさらなる好ましい実施形態では、受容者で投与後に血管拡張を軽減する全長型抗体およびそのＦａｂ断片が企図される。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰと結合することができるキメラまたはヒト化抗体およびそれらの断片（Ｆａｂ断片を含む）は、偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、癌または腫瘍、癌または腫瘍の増殖に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、体重減少、疼痛、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛性神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部にある根底的構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（たとえば、副鼻腔炎に伴うものなど）、およびアレルギー誘発性の頭痛または偏頭痛を軽減、治療、または予防する方法で有用である。本発明の抗体および抗体断片は特に、次の状態または疾患の１つ以上のリスクを治療、予防、改善、制御または軽減するのに有用性がある：過活動膀胱ならびに膀胱感染症を含む他の尿の状態、疼痛、慢性痛、神経原性炎症および炎症性痛覚、神経因性疼痛、眼痛、歯痛、手術後の痛み、外傷関連疼痛、熱傷関連疼痛、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害、炎症、関節炎、気管支過敏症、喘息、ショック、敗血症、アヘン製剤離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性におけるのぼせ、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳損傷、てんかん、神経変性疾患、心因性掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑をはじめとする皮膚疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎、月経困難、ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療または予防または症状改善され得る可能性のある他の状態。特に重要なのは、偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛、ならびに他の疼痛関連状態、ならびに過活動膀胱の急性または予防的治療である。
本発明の別の実施形態では、ＣＧＲＰと結合することができるキメラまたはヒト化抗体およびそれらの断片（Ｆａｂ断片を含む）は、好ましくは、胃食道逆流、および胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎に伴う内臓痛を軽減、治療、または予防する方法において有用である。
本発明の別の実施形態では、これらの抗体およびヒト化抗体をウサギ免疫細胞（Ｂリンパ球）から誘導することができ、ヒト生殖系配列に対するそれらの相同性（配列同一性）に基づいて選択することができる。これらの抗体は、最少の配列修飾しか必要としないか、または配列修飾を必要としない可能性があり、それによって、ヒト化後の機能特性の保持を助長する。本発明のさらなる実施形態は、例えば、ウサギ免疫細胞由来のＶＨ、ＶＬおよびＣＤＲポリペプチドを包含する抗ＣＧＲＰ抗体からの断片およびこれをコード化するポリヌクレオチド、ならびにこれらの抗体断片およびそれらをコード化するポリヌクレオチドの、ＣＧＲＰおよび／またはＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ‐Ｒ複合体と結合することができる新規抗体およびポリペプチド組成物の作成における使用に関する。
本発明は、１つ以上の機能性部分または検出可能部分と結合した抗ＣＧＲＰ抗体およびそれらの結合断片の複合体も企図する。本発明は更に、前記キメラまたはヒト化抗ＣＧＲＰまたは抗ＣＧＲＰ／ＣＧＲＰ‐Ｒ複合抗体およびそれらの結合断片を作成する方法も企図する。１つの実施形態では、結合断片には、これらに限定されるものではないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’ 断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ＳＭＩＰ（小分子免疫薬）、キャメルボディ、ナノボディ、およびＩｇＮＡＲが含まれる。
本発明の実施形態は、ＣＧＲＰまたはその異常な発現に関連する疾患および障害の診断、評価および治療のための抗ＣＧＲＰ抗体およびそれらの結合断片の使用に関する。本発明は更に、ＣＧＲＰまたはその異常な発現に関連する疾患および障害の診断、評価および治療のための抗ＣＧＲＰ抗体の断片の使用も企図する。本発明の他の実施形態は、組換え宿主細胞、例えばＣＨＯ、ＮＳＯもしくはＨＥＫ２９３細胞などのほ乳動物細胞、または酵母細胞（例えば二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における抗ＣＧＲＰ抗体またはそれらの断片の産生に関する。
全長型抗体Ａｂ１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ５に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ５に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ５に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ６に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ６に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ６に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ７に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ７に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ７に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ８に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ８に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ８に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ９に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ９に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ９に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１０に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１０に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１０に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１１に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１２に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１３に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 全長型抗体Ａｂ１４に対応するポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列を提供する。 抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、およびＡｂ４に関する下記実施例１のプロトコルにしたがって得られたＣＧＲＰ‐アルファＥＬＩＳＡ結合データを提供する。 抗体Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、およびＡｂ８に関する下記実施例１のプロトコルにしたがって得られたＣＧＲＰ‐アルファＥＬＩＳＡ結合データを提供する。 抗体Ａｂ９、Ａｂ１０、およびＡｂ１４に関する下記実施例１のプロトコルにしたがって得られたＣＧＲＰ‐アルファＥＬＩＳＡ結合データを提供する。 抗体Ａｂ１１、Ａｂ１２、およびＡｂ１３に関する下記実施例１のプロトコルにしたがって得られたＣＧＲＰ‐アルファＥＬＩＳＡ結合データを提供する。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１、Ａｂ２、およびＡｂ４による、ＣＧＲＰ‐アルファによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ３による、ＣＧＲＰ‐アルファによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ５およびＡｂ６による、ＣＧＲＰ‐アルファによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、およびＡｂ１０による、ＣＧＲＰ‐アルファによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１１、Ａｂ１２、およびＡｂ１３による、ＣＧＲＰ‐アルファによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１４による、ＣＧＲＰ‐アルファによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１、Ａｂ２、およびＡｂ３による、ＣＧＲＰ‐ベータによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ４、Ａｂ５、およびＡｂ６による、ＣＧＲＰ‐ベータによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ７およびＡｂ８による、ＣＧＲＰ‐ベータによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた、抗体Ａｂ９、Ａｂ１０、およびＡｂ１４によるＣＧＲＰ‐ベータによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１１、Ａｂ１２、およびＡｂ１３による、ＣＧＲＰ‐ベータによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ４、およびＡｂ５による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ３およびＡｂ６による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ７およびＡｂ８による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ９による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１０による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１１およびＡｂ１２による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１３による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例１のプロトコルにしたがって得られた抗体Ａｂ１４による、ラットＣＧＲＰによって引き起こされるｃＡＭＰ産生の阻害を示す。 下記実施例６のプロトコルにしたがって得られた、抗体Ａｂ１〜Ａｂ１３による放射標識されたＣＧＲＰのＣＧＲＰ‐Ｒに対する結合の阻害を示す。 下記実施例７のプロトコルにしたがって得られた、ラットモデルにおけるカプサイシン投与後に抗体Ａｂ３およびＡｂ６を投与することによって得られた血管拡張における対照抗体と比較しての減少を示す。 下記実施例７のプロトコルにしたがって得られた、ラットモデルにおけるカプサイシン投与後にさまざまな濃度で抗体Ａｂ６を投与することによって得られた血管拡張における対照抗体と比較しての減少を示す。 図４１Ａ‐Ｃは、生理食塩水注入中の膀胱容量に対するＡｂ３の有益な効果を示す。動物にＡｂ３または負の対照抗体を投与し、次いで生理食塩水を膀胱に注入する間、モニターした。ＩＣＩ（パネルＡ）は増加し、ＭＦ（パネルＢ）は減少し、膀胱容量が増大したことを示す。ＡＭの差（パネルＣ）は標準偏差内であり、統計的に有意ではなかった。星印は統計的に有意な改善を示す（ｐ＜０．０５、独立スチューデントｔ試験,負の対照Ａｂと比較）。凡例：黒い棒グラフ、Ａｂ３処置（１０ｍｇ／ｋｇ）；白抜きの棒グラフ、負の対照抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）。エラーバーは標準偏差を示す。略語：ＩＣＩ、収縮間隔；ＭＦ、尿意頻度；ＡＭ、尿意の大きさ。 神経因性疼痛のモデルにおけるＡｂ２の効果を示す。機械的異痛をＣｈｕｎｇ手術（Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮）によって誘発し、感受性の程度をＡｂ２処置動物（斜線棒グラフ）と対照動物（黒い棒グラフ）との間で比較した。値が高いほど感受性が低いことを示す。平均感受性は１３日（Ａｂ２投与前）では類似しているが、１４および１７日で改善された。エラーバーは標準誤差を示す。 Ａｂ２およびモルヒネの鎮痛効果を示す。疼痛感受性を、モルヒネ（□）、Ａｂ２（１０ｍｇ／ｋｇ、▲）、またはビヒクル（負の対照、○）を投与した動物について尻尾引っ込み時間（ｙ軸、秒）によって評価した。動物はモルヒネ耐性を発現し、第４日までには対照動物と類似した尻尾引っ込み時間を示した。対照的に、Ａｂ２で処置された動物は実験期間にわたって（７日まで）尻尾引っ込み時間の持続的な改善を示した。Ａｂ２で処置された動物における改善は統計的に有意であった（ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネット試験、ビヒクルと比較、星印によって示す）。エラーバーは標準誤差を示す。 Ａｂ２の用量依存性鎮痛効果を示す。０日（最初の尻尾引っ込み時間試験後）に、ラットに、１ｍｇ／ｋｇ（■）、３ｍｇ／ｋｇ（▼）、もしくは１０ｍｇ／ｋｇ（▲）の用量の抗体Ａｂ２、またはビヒクル（○）もしくは負の対照抗体（□）を投与した。痛みを伴う熱刺激に反応したラットの尻尾引っ込み時間を毎日評価した（時間が大きいことは、疼痛に対して比較的非感受性であることを示す）。尻尾引っ込み時間は、Ａｂ２の投与によって用量に依存した様態で増加した。星印は尻尾引っ込み時間において統計的に有意な増加を示す（ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネット試験、ビヒクルと比較）。エラーバーは標準誤差を示す。 モルヒネ耐性の発現後にモルヒネを断った場合の、モルヒネと組み合わせたＡｂ２の鎮痛効果を示す。０日（第１尻尾引っ込み時間試験後）に、ラットに１０ｍｇ／ｋｇの用量の抗体Ａｂ２（■および▲）またはビヒクル（○）を投与した。ラットに次いで１〜１０日（■）または１〜４日のみ（▲）毎日投与した。尻尾引っ込み時間はまずモルヒネで処置したマウスにおいて大幅に増加したが、後日減少し、モルヒネ耐性を示した。しかしながら、４日後にモルヒネを断ったマウスでは、尻尾引っ込み時間は増加し、５〜８日で高いままであった。エラーバーは標準誤差を示す。 内臓痛のラットモデルにおけるＡｂ２の効果を示す。内臓痛は、ナイーブ動物（白い棒グラフ）または負の対照抗体（黒い棒グラフ）もしくはＡｂ２（斜線の棒グラフ）のいずれかを受けたＴＮＢＳで処置した動物が慢性結腸過敏症を起こす結腸拡張閾値（値が高いほど感受性が低いことを示す）を測定することによって定量化した。過敏症は、Ａｂ２で処置された動物によって２７％軽減され、拡張閾値はＡｂ２の投与によって有意に改善された（ｐ＜０．０５、スチューデントｔ試験、ＴＮＢＳ＋負の対照群と比較）。エラーバーは標準誤差を示す。
定義
記載されている特定の方法、プロトコル、細胞系、動物種または属、および試薬は異なっていてもよいので、本発明はそれらに限定されないと理解されるべきである。本明細書中で用いられる専門用語は、特定の実施形態を記載するためだけであり、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されるべきである。本明細書中で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別段の記載がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「細胞 (a cell) 」への言及は複数のそのような細胞を含み、「タンパク質 (the protein) 」への言及は、１つ以上のタンパク質および当業者に公知のその等価物などの言及を含む。本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は、明確に別段の指示がない限り、本発明が属する分野の通常の知識を有する者に通常理解されるのと同じ意味を有する。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）：本明細書中で用いられる場合、ＣＧＲＰは、American Peptides(Sunnyvale カリフォルニア州)およびBachem(Torrance, カリフォルニア州)から入手可能な以下のヒトＣＧＲＰ‐アルファアミノ酸配列およびヒトＣＧＲＰ‐ベータアミノ酸配列：
ＣＧＲＰ‐アルファ：ACDTATCVTHRLAGLLSRSGGVVKNNFVPTNVGSKAF-NH2（配列番号２８１）（Ｎ末端フェニルアラニンはアミド化されている）；
ＣＧＲＰ‐ベータ：ACNTATCVTHRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF-NH2（配列番号２８２）（Ｎ末端フェニルアラニンはアミド化されている）；
だけではなく、これらのＣＧＲＰアミノ酸配列の任意の膜結合形態、ならびにこの配列の突然変異体（ムチエン（mutien））、スプライス変異、イソ型、オルトログ、ホモログおよび変異体も含む。
接合可能（mating competent)な酵母種：本発明では、これは培養物で増殖させることができる任意の二倍体または四倍体酵母を広く含むことが意図される。そのような酵母種は、一倍体、二倍体、または他の倍数体形態で存在し得る。所定の倍数性の細胞は、適切な条件下で、その形態で無限の世代数増殖することができる。二倍体細胞はさらに胞子を形成して一倍体細胞を形成することもできる。連続接合の結果、二倍体株のさらなる接合または融合によって四倍体株を得ることができる。本発明は、一倍体酵母、ならびに例えば接合もしくはスフェロプラスト融合によって産生される二倍体または他の倍数体酵母細胞を企図する。
本発明の１つの実施形態では、接合可能酵母は、アルキシオジマ属（Arxiozyma）、アスコボトリオジマ属（Ascobotryozyma）、シテロミセス属（Citeromyces）、デバリオミセス属（Debaryomyces）、デッケラ属（Dekkera）、エレモテシウム属（Eremothecium）、イサトチェンキア属（Issatchenkia）、カザクスタニア属（Kazachstania）、クロイベロミセス属（Kluyveromyces）、コダマエ属（Kodamaea）、ロデロミセス属（Lodderomyces）、パキソレン属（Pachysolen）、ピキア属、サッカロミセス属（Saccharomyces）、サツルニスポラ属（Saturnispora）、テトラピシスポラ属（Tetrapisispora）、トルラスポラ属（Torulaspora）、ウィリオプシス属（Williopsis）、およびジゴサッカロミセス属（Zygosaccharomyces）を含む、サッカロミセス（Saccharomycetaceae）科のメンバーである。本発明において有用である可能性のある他の種類の酵母としては、ヤロウィア属（Yarrowia）、ロドスポリジウム属（Rhodosporidium）、カンジダ属（Candida）、ハンセヌラ属（Hansenula）、フィロバシウム属（Filobasium）、スポリジオボルス属（Sporidiobolus）、ブレラ属（Bullera）、ロイコスポリジウム属（Leucosporidium）およびフィロバシデラ属（Filobasidella）が挙げられる。
本発明の好ましい実施形態では、接合可能酵母はピキア属のメンバーである。本発明のさらなる好ましい実施形態では、ピキア属の接合可能酵母は、次の種のうちの１つである：ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、ピキア・メタノリカ（Pichia methanolica）、およびハンセヌラ・ポリモルファ（Hansenula polymorpha）（ピキア・アングスタ（Pichia angusta））。本発明の特に好ましい実施形態では、ピキア属の接合可能酵母はピキア・パストリス種である。
一倍体酵母細胞：正常なゲノム（染色体）補体の各遺伝子を１コピー有する細胞。
倍数体酵母細胞：正常なゲノム（染色体）補体を１コピーより多く有する細胞。
二倍体酵母細胞：細胞の通常のゲノムの定量を構成する基本的に全遺伝子を２コピー（アリル）有する細胞であって、２つの一倍体細胞の融合（接合）過程により通常形成される細胞。
四倍体酵母細胞：細胞の通常のゲノムの定量を構成する基本的に全遺伝子を４コピー（アリル）有する細胞であって、２つの二倍体細胞の融合（接合）過程により通常形成される細胞。４倍体は、２、３、４またはそれ以上の異なる発現カセットを有し得る。出芽酵母（S. cerevisiae）では選択接合によってホモ接合体雌雄異型ａ／ａおよびα／α二倍体を得ることにより、そしてピキアでは一倍体の連続接合によって、栄養要求性二倍体を得ることによって、そのような４倍体を得ることができる。例えば、［ｍｅｔ ｈｉｓ］一倍体を［ａｄｅ ｈｉｓ］一倍体と接合して、二倍体［ｈｉｓ］を得ることができる。そして［ｍｅｔ ａｒｇ］一倍体を［ａｄｅ ａｒｇ］一倍体と接合して、二倍体［ａｒｇ］を得ることができる。次いで、二倍体［ｈｉｓ］×二倍体［ａｒｇ］で四倍体原栄養体を得る。二倍体細胞の利点および使用への言及は、四倍体細胞にも適用できることは当業者には理解されるであろう。
酵母接合：２つの一倍体酵母細胞が自然に融合して、１つの二倍体酵母細胞を形成するプロセス。
減数分裂：二倍体酵母細胞が減少的な分裂を受けて４つの一倍体胞子産物を形成するプロセス。各胞子は次いで発芽し、一倍体栄養生長細胞系を形成し得る。
選択可能なマーカー：選択可能なマーカーは、たとえば形質転換事象によって、その遺伝子を受容する細胞に対して成長表現型（物理的な成長特性）を付与する遺伝子または遺伝子断片である。選択可能なマーカーは、その選択可能なマーカー遺伝子を受容しない細胞が増殖できない条件下で、選択的増殖培地中でその細胞が生存および増殖することを可能にする。選択マーカー遺伝子は一般にいくつかの種類に分類され、細胞に抗生物質または他の薬品への耐性、２つの温度感受性（「ｔｓ」）変異体が交雑されるとき、またはｔｓ変異体が形質転換されるときに温度への耐性を付与する遺伝子のようなポジティブ選択マーカー遺伝子、生合成遺伝子であって、その遺伝子を持たない全ての細胞に必要とされる特定の栄養素を欠く培地で増殖する能力を細胞に付与する生合成遺伝子、または変異型生合成遺伝子であって、野生型遺伝子を持たない細胞に増殖不能性を付与する変異型生合成遺伝子のようなネガティブ選択マーカー遺伝子、などを包含する。好適なマーカーとしてはＺＥＯ、Ｇ４１８、ＬＹＳ３、ＭＥＴ１、ＭＥＴ３ａ、ＡＤＥ１、ＡＤＥ３、ＵＲＡ３などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
発現ベクター：これらのＤＮＡベクターは、標的宿主細胞内での外来タンパク質の発現のための操作を促進するエレメントを含む。好都合には、形質転換のためのＤＮＡの配列の操作および産生は、まず、細菌宿主、例えば大腸菌（E. coli）で実施され、通常、ベクターは細菌複製起源および適切な細菌選択マーカーを含む、そのような操作を促進する配列を含む。選択マーカーは、選択培養培地中で増殖させた、形質転換された宿主細胞の生存または増殖に必要なタンパク質をコード化する。選択遺伝子を含むベクターで形質転換されていない宿主細胞は、培養培地で生存しないであろう。典型的な選択遺伝子は、（ａ）抗生物質もしくは他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、（ｂ）栄養要求不全を補完するタンパク質、または（ｃ）複合培地から入手可能でない重要な栄養素を供給するタンパク質をコード化する。酵母の形質転換のための例示的ベクターおよび方法は、例えば、Burke, D., Dawson, D., & Stearns, T. (2000). Method]s in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている。
本発明の方法で使用するための発現ベクターは、形質転換された酵母株を特定するための選択可能な栄養要求性または薬物マーカーを含む酵母特異配列をさらに含む。薬物マーカーはさらに、酵母宿主細胞におけるベクターのコピー数を増幅するためにも用いることができる。
対象となるポリペプチドコード配列は、酵母細胞におけるポリペプチドの発現を提供する転写および翻訳調節配列と機能的に連結される。これらのベクター成分としては、１つ以上の以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写停止配列。例えばシグナル配列などのポリペプチドの分泌のための配列も含まれ得る。酵母複製起源は任意である。なぜなら、発現ベクターは多くの場合、酵母ゲノム中に組み入れられるからである。本発明の１つの実施形態では、対象となるポリペプチドは、酵母二倍体細胞からのポリペプチドの最適化された分泌を提供する配列に機能的に連結されるかまたは融合される。
核酸は、別の核酸配列と機能的関係に置かれる場合に「機能的に連結」される。例えば、シグナル配列のＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現される場合に、ポリペプチドのＤＮＡと機能的に連結される。プロモーターまたはエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼす場合に、コード配列に機能的に連結される。一般的に、「機能的に連結された」とは、連結されるＤＮＡ配列が隣接し、分泌リーダーの場合、隣接し、リーディングフレーム中にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは隣接している必要はない。連結は、都合のよい制限部位でのライゲーションまたは当業者によく知られた当業者にＰＣＲ／組換え法（Gateway（登録商標）Technology; Invitrogen, Carlsbad California）によって達成される。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプターまたはリンカーは慣例にしたがって使用される。
プロモーターは、それらが機能的に連結された特定の核酸配列の転写および翻訳を制御する、構造遺伝子（一般的に約１００〜１０００ｂｐ内）の開始コドンの上流（５’）に位置する非翻訳配列である。そのようなプロモーターはいくつかのクラスに分類される：誘導性、構成的、および抑制性プロモーター（リプレッサーの不在に反応して転写レベルを増加させる）。誘導性プロモーターは、培養条件のある変化、例えば栄養素の存在もしくは不在または温度の変化に反応して、それらの制御下でＤＮＡからの増大したレベルの転写を開始することができる。
酵母プロモーター断片は、発現ベクターの相同的組換えおよび酵母ゲノム中の同じ部位への組み入れのための部位としての機能を果たすこともできる。あるいは、選択可能なマーカーは相同的組換えのための部位として使用される。ピキア形質転換はCregg et al. (1985) Mol. Cell. Biol. 5:3376-3385で記載されている。
ピキア由来の好適なプロモーターの例としては、ＡＯＸ１およびプロモーター（Cregg et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:1316-1323）、ＩＣＬ１プロモーター（Menendez et al. (2003) Yeast 20(13):1097-108）、グリセルアルデヒド‐３‐リン酸デヒドロゲナーゼプロモーター（ＧＡＰ）（Waterham et al. (1997) Gene 186(1):37-44）、ならびにＦＬＤ１プロモーター（Shen et al. (1998) Gene 216(1):93-102）が挙げられる。ＧＡＰプロモーターは強力な構成的プロモーターであり、ＡＯＸおよびＦＬＤ１プロモーターは誘導性である。
他の酵母プロモーターとしては、ＡＤＨ１、アルコールデヒドロゲナーゼＩＩ、ＧＡＬ４、ＰＨＯ３、ＰＨＯ５、Ｐｙｋ、およびそれら由来のキメラプロモーターが挙げられる。さらに、ほ乳動物、昆虫、植物、は虫類、両生類、ウイルス、および鳥類プロモーターなどの非酵母プロモーターを本発明で用いることができる。最も典型的には、プロモーターはほ乳動物プロモーター（発現された遺伝子に対して潜在的に内因性）を含むか、または酵母系で効率的な転写を提供する酵母もしくはウイルスプロモーターを含む。
対象となるポリペプチドは、組み換えによって、直接的だけではなく、異種性ポリペプチド、たとえば、シグナル配列、または成熟タンパク質またはポリペプチドのＮ末端で特異的切断部位を有する他のポリペプチドとの融合ポリペプチドとしても産生することができる。一般的に、シグナル配列はベクターの成分であってもよいし、またはベクターに挿入されるポリペプチドコード配列の一部であってもよい。選択される異種性シグナル配列は、好ましくは宿主細胞内で利用可能な標準的経路のうちの１つによって認識され、プロセッシングされるものである。出芽酵母アルファ因子プレプロシグナルは、ピキア・パストリス（P. pastoris）由来のさまざまな組み換えタンパク質の分泌で有効であることが証明されている。他の酵母シグナル配列としては、アルファ接合因子シグナル配列、インベルターゼシグナル配列、および他の分泌された酵母ポリペプチド由来のシグナル配列が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、これらのシグナルペプチド配列を操作して、二倍体酵母発現系で増強された分泌を提供することができる。対象となる他の分泌シグナルにはさらに、ほ乳動物シグナル配列も含まれ、これは分泌されるタンパク質に対して異種性であり得るか、または分泌されるタンパク質の天然の配列であり得る。シグナル配列はプレペプチド配列を含み得、場合によっては、プロペプチド配列も含み得る。免疫グロブリン鎖上で見いだされるシグナル配列、たとえばＫ２８プレプロ毒素配列、ＰＨＡ‐Ｅ、ＦＡＣＥ、ヒトＭＣＰ‐１、ヒト血清アルブミンシグナル配列、ヒトＩｇ重鎖、ヒトＩｇ軽鎖などをはじめとする、多くのそのようなシグナル配列は当該技術分野で公知である。例えば、Hashimoto et. al.Protein Eng 11(2) 75 (1998);およびKobayashi et. al. Therapeutic Apheresis 2(4) 257 (1998)を参照のこと。
転写は、転写活性化因子配列をベクターに挿入することによって増大させることができる。これらの活性化因子は通常、約１０〜３００ｂｐのＤＮＡのシス作用エレメントであり、これはプロモーターに作用して、その転写を増加させる。転写エンハンサーは、比較的配向および位置依存せず、転写単位に対して５’および３’、イントロン内、ならびにコード配列自体内で見出される。エンハンサーをコード配列に対して５’または３’位で発現ベクター中にスプライシングすることができるが、好ましくはプロモーターから部位５’に位置する。
真核宿主細胞で使用される発現ベクターは、転写の停止のため、およびｍＲＮＡの安定化のために必要な配列も含み得る。そのような配列は、通常、真核またはウイルスＤＮＡまたはｃＤＮＡの非翻訳領域中の翻訳停止コドンに対して３’から入手可能である。これらの領域は、ｍＲＮＡの非翻訳部分においてポリアデニル化断片として転写されたヌクレオチドセグメントを含む。
１つ以上の上記成分を含む好適なベクターの構築は、標準的ライゲーション技術またはＰＣＲ／組換え法を利用する。単離されたプラスミドまたはＤＮＡ断片は、必要とされるプラスミドまたは組換え法によって生成するために望ましい形態で切断、調整、および再ライゲートされる。構築されたプラスミド中の正しい配列を確認する分析のために、ライゲーション混合物を使用して宿主細胞を形質転換し、適切な場合には成果を挙げた形質転換体を抗生物質耐性（例えば、アンピシリンまたはゼオシン）によって選択する。形質転換体からプラスミドを製造し、制限エンドヌクレアーゼ消化によって分析および／または配列決定する。
断片の制限およびライゲーションの代替法として、ａｔｔ部位および組換え酵素に基づく組換え法を使用して、ＤＮＡ配列をベクターに挿入することができる。そのような方法は、例えば、Landy (1989) Ann.Rev.Biochem. 58:913-949によって記載され、そして当業者に公知である。そのような方法は、ラムダおよび大腸菌コード化組換えタンパク質の混合物が介在する分子間ＤＮＡ組換えを利用する。組換えは、相互作用ＤＮＡ分子上の特定の付着（ａｔｔ）部位間で起こる。ａｔｔ部位の説明については、Weisberg and Landy (1983)Site-Specific Recombination in Phage Lambda, in Lambda II, Weisberg, ed.(Cold Spring Harbor, NY:Cold Spring Harbor Press), pp. 211-250を参照のこと。組換え後に、ａｔｔ部位が各親ベクターによって提供される配列から構成されるハイブリッド配列となるように、組換え部位に隣接するＤＮＡセグメントが切り替えられる。組換えは、任意のトポロジーのＤＮＡ間で起こり得る。
対象となる配列を適切なベクター中にライゲートし、特異的プライマーの使用によってａｔｔＢ部位を含むＰＣＲ産物を生成させ、ａｔｔ部位を含む適切なベクターにクローンされたｃＤＮＡライブラリーを生成させるなどによって、対象となる配列中にａｔｔ部位を導入することができる。
フォールディングとは、本明細書中で用いられる場合、アミノ酸残基間の相互作用が構造を安定化させるように作用する、ポリペプチドおよびタンパク質の三次元構造を指す。構造の決定には非共有的相互作用が重要であるが、通常、対象となるタンパク質は２つのシステイン残基によって形成される分子内および／または分子間共有ジスルフィド結合を有する。天然に存在するタンパク質およびポリペプチドまたはそれらの誘導体および変異体に関して、適切なフォールディングは、典型的には最適の生物学的活性をもたらす配置であり、たとえばリガンド結合、酵素活性などの活性に関するアッセイによって都合よくモニターすることができる。
場合によっては、たとえば所望の産物が合成起源のものである場合、生物学的活性に基づくアッセイはあまり意味がない。そのような分子の適切なフォールディングは物理的特性、エネルギー的考察、モデリング研究などに基づいて決定することができる。
発現宿主は、フォールディングおよびジスルフィド結合形成を増強する１つ以上の酵素、すなわちフォルダーゼ、シャペロニンなどをコード化する配列の導入によってさらに修飾することができる。そのような配列は、当該技術分野で公知のように、ベクター、マーカーなどを使用して、酵母宿主細胞において構成的または誘導的に発現させることができる。好ましくは、所望の発現パターンに十分な転写調節エレメントを含む配列を、標的化法によって酵母ゲノムに安定して組み入れる。
例えば、真核ＰＤＩは、タンパク質システイン酸化およびジスルフィド結合異性化の効率的な触媒であるだけでなく、シャペロン活性も示す。ＰＤＩの同時発現は、複数のジスルフィド結合を有する活性なタンパク質の産生を促進することができる。ＢＩＰ（免疫グロブリン重鎖結合タンパク質）、シクロフィリンなどの発現も興味深い。本発明の１つの実施形態では、一倍体親株のそれぞれは、異なるフォールディング酵素を発現し、たとえば、一方の株はＢＩＰを発現する可能性があり、他方の株はＰＤＩまたはそれらの組み合わせを発現する可能性がある。
「所望のタンパク質」または「所望の抗体」という用語は、交換可能に使用され、一般的に、標的、すなわちＣＧＲＰまたはキメラもしくはヒト化抗体または本明細書中で記載されるようなそれら由来の結合部分に対して特異的な親抗体を指す。「抗体」という用語は、エピトープとぴったり合い、エピトープを認識する特定の形状を有する任意のポリペプチド鎖含有分子構造を包含することが意図され、この場合、１つ以上の非共有的結合相互作用が分子構造とエピトープとの間の複合体を安定化させる。原型抗体分子はイムノグロブリンであり、あらゆる供給源、たとえばヒト、げっ歯類、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、他の哺乳動物、ニワトリ、他の鳥類など由来の全種類のイムノグロブリン、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤなどが「抗体」とみなされる。本発明による出発物質として有用な抗体を産生するための好ましいソースはウサギである。多くの抗体コード配列が記載されている。そして他のものは当該技術分野で周知の方法によって生じさせることができる。それらの例としては、キメラ抗体、ヒト抗体および他の非ヒトほ乳動物抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体（たとえばｓｃＦｖ）、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ（サメ由来の単鎖抗体）、小型モジュラー免疫薬剤（SMIP)、ならびに抗体断片、たとえばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２などが挙げられる。Streltsov VA, et al., Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype, Protein Sci. 2005 Nov;14(11):2901-9. Epub 2005 Sep 30、 Greenberg AS, et al., A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9;374(6518):168-73、 Nuttall SD, et al., Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. 2001 Aug;38(4):313-26、 Hamers-Casterman C, et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8、Gill DS, et al., Biopharmaceutical Drug discovery using novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec; 17(6):653-8. Epub 2006 Oct 19を参照のこと。
例えば、抗体または抗原結合断片は、遺伝子工学によって産生することができる。この技術では、他の方法と同様に、抗体産生細胞を所望の抗原または免疫原に対して敏感にする。抗体産生細胞から単離されたメッセンジャーＲＮＡをテンプレートとして用いて、ＰＣＲ増幅を使用してｃＤＮＡを作成する。増幅された免疫グロブリンｃＤＮＡの適切な切片を発現ベクター中に挿入することによって、それぞれが初期抗原特異性を保持する１つの重鎖遺伝子と１つの軽鎖遺伝子とを含むベクターのライブラリーを産生する。重鎖遺伝子ライブラリーを軽鎖遺伝子ライブラリーと組み合わせることによって、コンビナトリアルライブラリーを構築する。この結果、重および軽鎖を同時発現するクローン（抗体分子のＦａｂ断片または抗原結合断片と類似する）のライブラリーが得られる。これらの遺伝子を保有するベクターを宿主細胞中に共形質移入する。抗体遺伝子合成が形質移入された宿主において誘導される場合、重および軽鎖タンパク質は自己組織化して、抗原または免疫原でのスクリーニングによって検出することができる活性な抗体を産生する。
対象となる抗体コード配列には、天然の配列によってコード化されるもの、ならびに遺伝子コードの縮重のために開示された核酸と配列が同一でない核酸、およびその変異体が含まれる。変異体ポリペプチドは、アミノ酸（ａａ）置換、付加または欠失を含み得る。アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換、あるいはグリコシル化部位を改変するため、または機能のために必要ではない１つ以上のシステイン残基の置換もしくは欠失によるミスフォールディングを最小限にするためなど、非必須アミノ酸を除外する置換であり得る。変異体は、タンパク質の特定の領域（たとえば、機能的ドメイン、触媒アミノ酸残基など）の増強された生物学的活性を保持または有するように設計することができる。変異体はさらに、本明細書中で開示されたポリペプチドの断片、特に生物学的に活性な断片および／または機能的ドメインに対応する断片も含む。クローンされた遺伝子のインビトロ突然変異生成のための技術は公知である。タンパク質分解に対するそれらの耐性を改善するため、または溶解特性を最適化するため、またはそれらを治療薬としてより好適にするために、通常の分子生物学的技術を使用して修飾されたポリペプチドも本主題の発明に含まれる。
キメラ抗体は、１つの種の抗体産生細胞から得られる可変軽鎖および重鎖領域（ＶＬおよびＶＨ）を別の種由来の定常軽鎖および重鎖領域と組み合わせることによる組み換え手段によって作成することができる。典型的には、キメラ抗体は、主にヒトドメインを有する抗体を産生するために、げっ歯類またはウサギ可変領域およびヒト定常領域を利用する。そのようなキメラ抗体の産生は当該技術分野で周知であり、そして標準的手段によって達成することができる（たとえば、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第５，６２４，６５９号で記載されているとおり）。本発明のキメラ抗体のヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４定常領域から選択することができることがさらに想定される。
さらに多くのヒト様免疫グロブリンドメインを含むようにヒト化抗体を操作し、動物由来の抗体の相補性決定領域のみを組み入れる。これは、モノクローナル抗体の可変領域の超可変ループの配列を注意深く調査し、そしてそれらをヒト抗体鎖の構造に適合させることによって達成される。表面的には複雑であるが、プロセスは実際には簡単である。たとえば、参照により全体的に本明細書中に組み入れられる、米国特許第６，１８７，２８７号を参照のこと。
全イムノグロブリン（またはそれらの組み換え型同等物）に加えて、エピトープ結合部位（たとえば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または他の断片）を含む免疫グロブリン断片を合成することができる。「断片」、または最小イムノグロブリンは、組み換え免疫グロブリン技術を利用して設計することができる。たとえば、本発明で使用するための「Ｆｖ」イムノグロブリンは、融合した可変軽鎖領域および可変重鎖領域を合成することによって産生することができる。抗体の組み合わせ、たとえば２つの異なるＦｖ特異性を含む二重特異抗体も興味深い。本発明の別の実施形態では、ＳＭＩＰ（小分子免疫薬）、キャメルボディ、ナノボディ、およびＩｇＮＡＲが免疫グロブリン断片に含まれる。
イムノグロブリンおよびそれらの断片は、翻訳後に修飾して、たとえば化学リンカーなどのエフェクター部分、蛍光色素、酵素、毒素、基質、生物発光物質、放射性物質、化学発光部分などの検出可能な部分を付加することができるか、またはストレプトアビジン、アビジン、もしくはビオチンなどの特異的結合部分などを本発明の方法および組成物で利用することができる。さらなるエフェクター分子の例を以下で提供する。
遺伝子コードにしたがったポリヌクレオチド配列の翻訳によってポリペプチド配列が得られる（すなわち、ポリヌクレオチド配列がポリペプチド配列を「コード化」する）場合、ポリヌクレオチド配列はポリペプチド配列に「対応」し、２つの配列が同じポリペプチド配列をコード化する場合、１つのポリヌクレオチド配列は別のポリヌクレオチド配列に「対応」する。
ＤＮＡ構築物の「異種性」領域またはドメインは、更に大きなＤＮＡ分子の内部の識別可能なセグメントであって、自然界ではその更に大きなＤＮＡ分子に伴って見いだされないセグメントである。したがって、異種性領域がほ乳動物遺伝子をコード化する場合、遺伝子は通常、供給源生物のゲノムにおいてほ乳動物ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡに隣接する。異種性領域の別の例は、コード配列自体が自然界で見出されない構築物である（例えば、ゲノムコード配列がイントロンを含むｃＤＮＡ、または天然の遺伝子と異なるコドンを有する合成配列）。対立遺伝子変異または自然発生的な突然変異事象は、本明細書中で定義されるＤＮＡの異種性領域を生じさせない。
「コード配列」は、（遺伝子コードを考慮して）タンパク質もしくはペプチド配列に対応するかまたはコード化するコドンのインフレーム配列である。２つのコード配列は、その配列またはそれらの相補配列が同じアミノ酸配列をコード化する場合、互いに対応する。コード配列は適切な調節配列と関連して転写され、ポリペプチドに翻訳され得る。ポリアデニル化シグナルおよび転写停止配列は通常、コード配列に対して３’側に位置する。「プロモーター配列」は、細胞中のＲＮＡポリメラーゼに結合することができ、下流（３’方向）コード配列の転写を開始することができるＤＮＡ調節領域である。プロモーター配列は、典型的にはコード配列の転写に影響を及ぼす調節分子（例えば、転写因子）の結合のためのさらなる部位を含む。ＲＮＡポリメラーゼが細胞中のプロモーター配列と結合し、コード配列をｍＲＮＡに転写し、これが次にコード配列によってコード化されるタンパク質に翻訳される場合、コード配列はプロモーター配列の「制御下」にあるか、またはプロモーターに「機能的に連結」される。
ベクターを使用して、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質などの外来物質を、生物または宿主細胞に導入する。典型的なベクターとしては、組み換えウイルス（ポリヌクレオチドに関して）およびリポソーム（ポリペプチドに関して）が挙げられる。「ＤＮＡベクター」は、別のポリヌクレオチドセグメントを結合させて、結合したセグメントの複製をもたらすことができるプラスミド、ファージまたはコスミッドなどのレプリコンである。「発現ベクター」は、適切な宿主細胞によってポリペプチド合成をおこなう調節配列を含むＤＮＡベクターである。これは、通常、ＲＮＡポリメラーゼに結合し、ｍＲＮＡの転写を開始するプロモーター、ならびにｍＲＮＡのポリペプチド（複数可）への翻訳をおこなうリボソーム結合部位および開始シグナルを意味する。ポリヌクレオチド配列を発現ベクターに適切な部位で、正しいリーディングフレーム中で組み入れ、続いてベクターによって適切な宿主細胞を形質転換して、前記ポリヌクレオチド配列によってコード化されるポリペプチドの産生が可能になる。
ポリヌクレオチド配列の「増幅」は、複数コピーの特定の核酸配列のインビトロ産生である。増幅された配列は、通常、ＤＮＡの形態である。そのような増幅を実施するためのさまざまな技術が、Van Brunt (1990, Bio/Technol., 8(4):291-294)による総説に記載されている。ポリメラーゼ連鎖反応すなわちＰＣＲは核酸増幅のプロトタイプであり、本明細書におけるＰＣＲの使用は、他の好適な増幅技術の例とみなされるべきである。
脊椎動物における抗体の一般構造は、現在、十分に理解されている（Edelman, G. M., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190: 5 (1971)）。抗体は、分子量約２３，０００ダルトンの２本の同一の軽いポリペプチド鎖（「軽鎖」）、および分子量５３，０００〜７０，０００の２本の同一の重い鎖（「重鎖」）からなる。４本の鎖は、ジスルフィド結合によって「Ｙ」字型に結合し、ここで、軽鎖が「Ｙ」字型の開口部分から始まる重鎖を囲む。「Ｙ」字型の「枝」部分はＦａｂ領域と呼ばれている。「Ｙ」字型の幹部分はＦＣ領域と呼ばれている。アミノ酸配列の配向は、「Ｙ」字型の頂点のＮ末端から各鎖の底部へと向かう。Ｎ末端は、それを惹起する抗原に対する特異性を有する可変領域を有し、約１００アミノ酸の長さであり、軽鎖と重鎖との間で若干の変動があり、また抗体ごとに若干変動がある。
可変領域は、各鎖中で鎖の残りの長さに及び、抗体の特定のクラス内で抗体の特異性（すなわち、それを惹起する抗原）によって変化しない定常領域に連結される。免疫グロブリン分子のクラスを決定する定常領域の５つの公知主要クラスがある（γ、μ、α、δ、およびε（ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロン）重鎖定常領域に対応するＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）。定常領域またはクラスは、相補体の活性化（Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2nd Ed., p. 413-436, Holt, Rinehart, Winston (1976)）、および他の細胞応答（Andrews, D. W., et al., Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders (1980); Kohl, S., et al., Immunology, 48: 187 (1983)）を含む抗体のその後のエフェクター機能を決定する；一方、可変領域はそれが反応する抗原を決定する。軽鎖は、κ（カッパ）またはλ（ラムダ）のいずれかとして分類される。各重鎖クラスは、カッパまたはラムダ軽鎖のいずれかを用いて調製することができる。軽鎖および重鎖は互いに共有結合し、２本の重鎖の「テール」部分は、ハイブリドーマによるかまたはＢ細胞によるかのいずれかでイムノグロブリンが産生される場合に、共有ジスルフィド結合によって互いに結合される。
「可変領域」または「ＶＲ」という表現は、抗体を抗原に結合するのに直接関与する、抗体中の軽鎖および重鎖の各対内のドメインを指す。各重鎖は１端で可変ドメイン（ＶＨ）と、それに続いて複数の定常ドメインを有する。各軽鎖は１端で可変ドメイン（ＶＬ）と、その他端で定常ドメインを有し；軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一定常ドメインと整列し、この軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列する。
「相補性決定領域」、「超可変領域」、または「ＣＤＲ」という表現は、抗体の軽鎖および重鎖の可変領域で見いだされる１つ以上の超可変または相補性決定領域（ＣＤＲ）を指す（Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)を参照のこと）。これらの表現は、Kabat et al.によって定義される超可変領域（“Sequences of Proteins of Immunological Interest,” Kabat E., et al., US Dept. of Health and Human Services, 1983）または抗体の３次元構造における超可変ループ（Chothia and Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987)）を含む。各鎖中のＣＤＲは、フレームワーク領域によってごく近接して保持され、他の鎖からのＣＤＲとともに、抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲ内に、抗体−抗原相互作用でＣＤＲによって使用される重要な接触残基である選択性決定領域（ＳＤＲ）として記載されているえり抜きのアミノ酸がある（Kashmiri, S., Methods, 36:25-34 (2005)）。
「フレームワーク領域」または「ＦＲ」という表現は、抗体の軽鎖および重鎖の可変領域内の１つ以上のフレームワーク領域を指す（Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987)を参照のこと）。これらの表現は、抗体の軽鎖および重鎖の可変領域内のＣＤＲ間に挿入されたアミノ酸配列領域を含む。
ＣＧＲＰへの結合活性を有する抗ＣＧＲＰ抗体およびその結合断片
抗体Ａｂ１
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＬＥＣＡＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＡＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＡＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４）。
本発明は、配列番号１の可変軽鎖配列もしくは配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５、配列番号６、および配列番号７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号３の可変重鎖配列もしくは配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８、配列番号９、および配列番号１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号１または配列番号２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号３または配列番号４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１の可変軽鎖配列または配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５、配列番号６、および配列番号７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号３の可変重鎖配列または配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８、配列番号９、および配列番号１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１の可変軽鎖領域；配列番号３の可変重鎖領域；配列番号１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号５、配列番号６、および配列番号７）；および配列番号３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号８、配列番号９、および配列番号１０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２および配列番号４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ１に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１の可変軽鎖配列および配列番号３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１および／または配列番号３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ２
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４）。
本発明は、配列番号１１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１３の可変重鎖配列もしくは配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号１１または配列番号１２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号１３または配列番号１４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１１の可変軽鎖配列または配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１３の可変重鎖配列または配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１の可変軽鎖領域；配列番号１３の可変重鎖領域；配列番号１１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１５、配列番号１６、および配列番号１７）；および配列番号１３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１８、配列番号１９、および配列番号２０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１２および配列番号１４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ２である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ２に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１１の可変軽鎖配列および配列番号１３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１１および／または配列番号１３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ３
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＤＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＳＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＬＤＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＤＮＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＡＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２４）。
本発明は、配列番号２１の可変軽鎖配列もしくは配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号２３の可変重鎖配列もしくは配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号２１または配列番号２２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号２３または配列番号２４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号２１の可変軽鎖配列または配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号２３の可変重鎖配列または配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号２１の可変軽鎖領域；配列番号２３の可変重鎖領域；配列番号２１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号２５、配列番号２６、および配列番号２７）；および配列番号２３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号２８、配列番号２９、および配列番号３０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号２２および配列番号２４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ３である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ３に関して、Ｆａｂ断片は配列番号２１の可変軽鎖配列および配列番号２３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号２１および／または配列番号２３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ４
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＮＤＡＡＡＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号３１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＮＤＡＡＡＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号３２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＳＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号３３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＳＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号３４）。
本発明は、配列番号３１の可変軽鎖配列もしくは配列番号３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３５、配列番号３６、および配列番号３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号３３の可変重鎖配列もしくは配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３８、配列番号３９、および配列番号４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号３１または配列番号３２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号３３または配列番号３４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号３１の可変軽鎖配列または配列番号３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３５、配列番号３６、および配列番号３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号３３の可変重鎖配列または配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号３８、配列番号３９、および配列番号４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号３１の可変軽鎖領域；配列番号３３の可変重鎖領域；配列番号３１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号３５、配列番号３６、および配列番号３７）；および配列番号３３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号３８、配列番号３９、および配列番号４０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号３２および配列番号３４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ４である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ４に関して、Ｆａｂ断片は配列番号３１の可変軽鎖配列および配列番号３３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号３１および／または配列番号３３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ５
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号４１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号４２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号４３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号４４）。
本発明は、配列番号４１の可変軽鎖配列もしくは配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号４３の可変重鎖配列もしくは配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号４１または配列番号４２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号４３または配列番号４４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号４１の可変軽鎖配列または配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号４３の可変重鎖配列または配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号４１の可変軽鎖領域；配列番号４３の可変重鎖領域；配列番号４１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号４５、配列番号４６、および配列番号４７）；および配列番号４３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号４８、配列番号４９、および配列番号５０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号４２および配列番号４４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ５である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ５に関して、Ｆａｂ断片は配列番号４１の可変軽鎖配列および配列番号４３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号４１および／または配列番号４３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ５の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ５などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ６
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号５１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＨＮＴＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＤＡＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＴＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号５２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号５３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＧＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＩＮＧＡＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＡＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号５４）。
本発明は、配列番号５１の可変軽鎖配列もしくは配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号５３の可変重鎖配列もしくは配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５８、配列番号５９、および配列番号６０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号５１または配列番号５２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号５３または配列番号５４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号５１の可変軽鎖配列または配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号５３の可変重鎖配列または配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号５８、配列番号５９、および配列番号６０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号５１の可変軽鎖領域；配列番号５３の可変重鎖領域；配列番号５１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号５５、配列番号５６、および配列番号５７）；および配列番号５３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号５８、配列番号５９、および配列番号６０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号５２および配列番号５４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ６である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ６に関して、Ｆａｂ断片は配列番号５１の可変軽鎖配列および配列番号５３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号５１および／または配列番号５３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ６の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ６などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ７
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号６１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号６２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＥＱＬＫＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＲＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号６３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＥＱＬＫＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＲＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号６４）。
本発明は、配列番号６１の可変軽鎖配列もしくは配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６５、配列番号６６、および配列番号６７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号６３の可変重鎖配列もしくは配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６８、配列番号６９、および配列番号７０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号６１または配列番号６２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号６３または配列番号６４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号６１の可変軽鎖配列または配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６５、配列番号６６、および配列番号６７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号６３の可変重鎖配列または配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号６８、配列番号６９、および配列番号７０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号６１の可変軽鎖領域；配列番号６３の可変重鎖領域；配列番号６１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号６５、配列番号６６、および配列番号６７）；および配列番号６３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号６８、配列番号６９、および配列番号７０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号６２および配列番号６４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ７である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ７に関して、Ｆａｂ断片は配列番号６１の可変軽鎖配列および配列番号６３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号６１および／または配列番号６３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ７の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ７などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ８
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号７１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＳＶＹＮＹＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＴＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号７２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＬＳＮＨＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＶＧＩＮＧＲＴＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号７４）。
本発明は、配列番号７１の可変軽鎖配列または配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７５、配列番号７６、および配列番号７７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号７３の可変重鎖配列または配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７８、配列番号７９、および配列番号８０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号７１または配列番号７２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号７３または配列番号７４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号７１の可変軽鎖配列または配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７５、配列番号７６、および配列番号７７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号７３の可変重鎖配列または配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号７８、配列番号７９、および配列番号８０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号７１の可変軽鎖領域；配列番号７３の可変重鎖領域；配列番号７１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号７５、配列番号７６、および配列番号７７）；および配列番号７３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号７８、配列番号７９、および配列番号８０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号７２および配列番号７４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ８である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ８に関して、Ｆａｂ断片は配列番号７１の可変軽鎖配列および配列番号７３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号７１および／または配列番号７３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ８の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ８などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ９
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＲＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号８１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＰＳＰＶＳＡＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＲＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号８２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＳＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＲＭＡＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＴＰＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＳＰＧＲＧＬＥＷＩＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＲＭＡＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号８４）。
本発明は、配列番号８１の可変軽鎖配列もしくは配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８５、配列番号８６、および配列番号８７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号８３の可変重鎖配列もしくは配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８８、配列番号８９、および配列番号９０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号８１または配列番号８２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号８３または配列番号８４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号８１の可変軽鎖配列または配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８５、配列番号８６、および配列番号８７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号８３の可変重鎖配列または配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号８８、配列番号８９、および配列番号９０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号８１の可変軽鎖領域；配列番号８３の可変重鎖領域；配列番号８１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号８５、配列番号８６、および配列番号８７）；および配列番号８３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号８８、配列番号８９、および配列番号９０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ抗ＣＧＲＰ抗体は配列番号８２および配列番号８４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ９、である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ９に関して、Ｆａｂ断片は配列番号８１の可変軽鎖配列および配列番号８３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号８１および／または配列番号８３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ９の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ９などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１０
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号９１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号９２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号９４）。
本発明は、配列番号９１の可変軽鎖配列もしくは配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９５、配列番号９６、および配列番号９７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号９３の可変重鎖配列もしくは配列番号９４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９８、配列番号９９、および配列番号１００のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号９１または配列番号９２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号９３または配列番号９４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号９１の可変軽鎖配列または配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９５、配列番号９６、および配列番号９７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号９３の可変重鎖配列または配列番号９４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号９８、配列番号９９、および配列番号１００のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号９１の可変軽鎖領域；配列番号９３の可変重鎖領域；配列番号９１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号９５、配列番号９６、および配列番号９７）；および配列番号９３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号９８、配列番号９９、および配列番号１００）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号９２および配列番号９４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１０である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ１０に関して、Ｆａｂ断片は配列番号９１の可変軽鎖配列および配列番号９３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号９１および／または配列番号９３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ１０の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１０などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１１
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＰＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号１０１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＴＡＳＰＶＳＰＡＶＧＳＴＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＳＳＲＦＫＧＳＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＤＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＧＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１０３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＬＥＥＳＧＧＲＬＶＴＰＧＧＳＬＴＬＴＣＴＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＫＴＳＳＴＴＶＤＬＫＭＴＳＬＴＴＥＤＴＡＴＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１０４）。
本発明は、配列番号１０１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０５、配列番号１０６、および配列番号１０７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１０３の可変重鎖配列もしくは配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０８、配列番号１０９、および配列番号１１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１０１または配列番号１０２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１０３または配列番号１０４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１０１の可変軽鎖配列または配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０５、配列番号１０６、および配列番号１０７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１０３の可変重鎖配列または配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１０８、配列番号１０９、および配列番号１１０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１０１の可変軽鎖領域；配列番号１０３の可変重鎖領域；配列番号１０１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１０５、配列番号１０６、および配列番号１０７）；および配列番号１０３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１０８、配列番号１０９、および配列番号１１０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１０２および配列番号１０４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１１である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ１１に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１０１の可変軽鎖配列および配列番号１０３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１０１および／または配列番号１０３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ１１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１２
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１１１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＲＡＳＱＳＶＹＹＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＮＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１１２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１１３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＤＶＴＮＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＶＮＧＫＲＹＹＡＳＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１１４）。
本発明は、配列番号１１１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１５、配列番号１１６、および配列番号１１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１１３の可変重鎖配列もしくは配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１８、配列番号１１９、および配列番号１２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１１１または配列番号１１２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１１３または配列番号１１４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１１１の可変軽鎖配列または配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１５、配列番号１１６、および配列番号１１７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１１３の可変重鎖配列または配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１１８、配列番号１１９、および配列番号１２０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１１の可変軽鎖領域；配列番号１１３の可変重鎖領域；配列番号１１１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１１５、配列番号１１６、および配列番号１１７）；および配列番号１１３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１１８、配列番号１１９、および配列番号１２０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１１２および配列番号１１４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１２である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ１２に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１１１の可変軽鎖配列および配列番号１１３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１１１および／または配列番号１１３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ１２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１３
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するキメラ抗体を包含する：ＡＩＶＭＴＱＴＰＳＳＫＳＶＰＶＧＤＴＶＴＩＮＣＱＡＳＥＳＬＹＮＮＮＡＬＡＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＲＬＩＹＤＡＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＧＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＧＧＹＲＳＤＳＶＤＧＶＡＦＡＧＧＴＥＶＶＶＫＲ（配列番号１２１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＡＩＶＭＴＱＴＰＳＳＫＳＶＰＶＧＤＴＶＴＩＮＣＱＡＳＥＳＬＹＮＮＮＡＬＡＷＦＱＱＫＰＧＱＰＰＫＲＬＩＹＤＡＳＫＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＧＧＳＧＴＱＦＴＬＴＩＳＧＶＱＣＤＤＡＡＴＹＹＣＧＧＹＲＳＤＳＶＤＧＶＡＦＡＧＧＴＥＶＶＶＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１２２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するキメラ抗体をさらに包含する：ＱＳＶＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＥＧＳＬＴＬＴＣＴＡＳＧＦＤＦＳＳＮＡＭＷＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＩＩＹＮＧＤＧＳＴＹＹＡＳＷＶＮＧＲＦＳＩＳＫＴＳＳＴＴＶＴＬＱＬＮＳＬＴＶＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＬＤＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１２３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するキメラ抗体も包含する：ＱＳＶＥＥＳＧＧＧＬＶＱＰＥＧＳＬＴＬＴＣＴＡＳＧＦＤＦＳＳＮＡＭＷＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＣＩＹＮＧＤＧＳＴＹＹＡＳＷＶＮＧＲＦＳＩＳＫＴＳＳＴＴＶＴＬＱＬＮＳＬＴＶＡＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＬＤＬＷＧＰＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１２４）。
本発明は、配列番号１２１の可変軽鎖配列または配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２５、配列番号１２６、および配列番号１２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１２３の可変重鎖配列または配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２８、配列番号１２９、および配列番号１３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１２１または配列番号１２２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は、配列番号１２３または配列番号１２４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１２１の可変軽鎖配列または配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２５、配列番号１２６、および配列番号１２７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１２３の可変重鎖配列または配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１２８、配列番号１２９、および配列番号１３０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１２１の可変軽鎖領域；配列番号１２３の可変重鎖領域；配列番号１２１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１２５、配列番号１２６、および配列番号１２７）；および配列番号１２３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１２８、配列番号１２９、および配列番号１３０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、キメラ抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１２２および配列番号１２４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１３である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ１３に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１２１の可変軽鎖配列および配列番号１２３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１２１および／または配列番号１２３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ１３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１４
１つの実施形態では、本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変軽鎖配列を有するヒト化抗体を包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１３１）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む軽鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＱＶＬＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＮＣＱＡＳＱＮＶＹＮＮＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＶＰＫＱＬＩＹＳＴＳＴＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＶＡＴＹＹＣＬＧＳＹＤＣＳＲＧＤＣＦＶＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１３２）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む可変重鎖配列を有するヒト化抗体をさらに包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１３３）。
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下に示される配列を含む重鎖配列を有するヒト化抗体も包含する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＶＳＧＩＧＬＳＳＹＹＭＱＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＶＩＧＳＤＧＫＴＹＹＡＴＷＡＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＴＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＦＣＴＲＧＤＩＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＡＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１３４）。
本発明は、配列番号１３１の可変軽鎖配列もしくは配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３５、配列番号１３６、および配列番号１３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上、ならびに／または配列番号１３３の可変重鎖配列もしくは配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３８、配列番号１３９、および配列番号１４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上、またはこれらのポリペプチド配列の組合せを含む抗体をさらに企図する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体またはその断片は、上記のＣＤＲ、可変重鎖配列および可変軽鎖配列、ならびに重鎖配列および軽鎖配列のうちの(全てを含む)１つ以上の組合せを含む、あるいはそれらの組合せからなる。
本発明はＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号１３１または配列番号１３２のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。本発明の別の実施形態では、本発明の抗体断片は配列番号１３３または配列番号１３４のポリペプチド配列を含む、あるいはそのポリペプチド配列からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１３１の可変軽鎖配列または配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３５、配列番号１３６、および配列番号１３７のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、配列番号１３３の可変重鎖配列または配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）に対応する配列番号１３８、配列番号１３９、および配列番号１４０のポリペプチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリペプチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片のうちの１つ以上を包含する抗体断片も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体の断片は、次の抗体断片のうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１３１の可変軽鎖領域；配列番号１３３の可変重鎖領域；配列番号１３１の可変軽鎖領域の相補性決定領域（配列番号１３５、配列番号１３６、および配列番号１３７）；および配列番号１３３の可変重鎖領域の相補性決定領域（配列番号１３８、配列番号１３９、および配列番号１４０）。
本発明の特に好ましい実施形態では、ヒト化抗ＣＧＲＰ抗体は、配列番号１３２および配列番号１３４を含み、あるいはそれらからなり、本明細書に記載される生物学的活性のうちの少なくとも１つを有するＡｂ１４である。
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、抗体断片はＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）を含む、あるいはそれからなる。抗体Ａｂ１４に関して、Ｆａｂ断片は配列番号１３１の可変軽鎖配列および配列番号１３３の可変重鎖配列を含む。本発明のこの実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を保持したままでの、前記Ｆａｂ中の配列番号１３１および／または配列番号１３３への付加、欠失およびそれらの変異体をさらに企図する。
本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、Ａｂ１４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株における発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
別の実施形態では、抗体断片は、次の非限定の形態、すなわち、Ｆａｂ抗体形態、Ｆａｂ’ 抗体形態、Ｆ（ａｂ’）２抗体形態、Ｆｖ形態および単鎖Ｆｖ抗体形態のうちの１つ以上の形態で存在し得る。好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体は、以下に示される配列を含むκ定常軽鎖配列をさらに含む：
ＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号２８３）。
別の好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗ＣＧＲＰ抗体は、以下に示される配列を含むγ１定常重鎖ポリペプチド配列をさらに含む：
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号２８４）。
別の実施形態では、本発明は、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、もしくは１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列またはその変異体を含み、そして、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、もしくは１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列またはその変異体をさらに含む単離抗ＣＧＲＰ抗体であって、前記のＶＨポリペプチドまたはＶＬポリペプチド中のフレームワーク残基（ＦＲ残基）のうちの１個以上が別のアミノ酸残基で置換されており、ＣＧＲＰに特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体がその結果生じる、単離抗ＣＧＲＰ抗体を企図する。本発明は、これらの抗体のヒト化形態およびキメラ形態を企図する。キメラ抗体は、ＩｇＧ１定常領域、ＩｇＧ２定常領域、ＩｇＧ３定常領域、ＩｇＧ４定常領域、ＩｇＧ５定常領域、ＩｇＧ６定常領域、ＩｇＧ７定常領域、ＩｇＧ８定常領域、ＩｇＧ９定常領域、ＩｇＧ１０定常領域、ＩｇＧ１１定常領域、ＩｇＧ１２定常領域、ＩｇＧ１３定常領域、ＩｇＧ１４定常領域、ＩｇＧ１５定常領域、ＩｇＧ１６定常領域、ＩｇＧ１７定常領域、ＩｇＧ１８定常領域またはＩｇＧ１９定常領域に由来するＦｃを含み得る。
本発明の１つの実施形態では、前記の抗体またはＶＨポリペプチドまたはＶＬポリペプチドは、本明細書において言及されるヒト化処理の開始前に１つ以上のウサギＢ細胞集団に起源を発する、またはその１つ以上のウサギＢ細胞集団から選択される。
本発明の別の実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片は、ＣＧＲＰ‐Ｒへの結合特異性を有しない。本発明のさらなる実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片は、ＣＧＲＰのＣＧＲＰ‐Ｒとの結合を阻害する。本発明の別の実施形態では、抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片は、ＣＧＲＰのＣＧＲＰ‐Ｒやその他のタンパク質および／もしくはそれらのマルチマーとの結合を阻害する、ならびに／または、それらの生物学的効果を中和する。
本明細書の段落[００５６]に述べられているように、抗体およびその断片を翻訳後に修飾して、化学リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光性色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質および化学発光部分などの検出可能部分、または、例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞傷害剤および放射性物質などの機能部分を付加することができる。
抗体またはその断片を化学的に修飾して、そのポリペプチドの上昇した溶解性、安定性および循環時間（インビボ半減期）または低下した免疫原性などのその他の利点を提供することもできる（米国特許第４，１７９，３３７号を参照のこと）。誘導体化のための化学部分は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどのような水溶性高分子から選択され得る。抗体およびその断片はその分子内の無作為な位置、またはその分子内の所定の位置に修飾を受けることができ、１つ、２つ、３つ、またはそれより多い結合化学部分を含むことができる。
前記の高分子はどのような分子量でもよく、分岐型でも非分岐型でもよい。ポリエチレングリコールについては、好ましい分子量は、使いやすさと製造しやすさのため、約１ｋＤａと約１００ｋＤａ（「約」という用語は、ポリエチレングリコールの調製においては、規定の分子量よりもいくつかの分子は重く、いくつかの分子は軽いということを表している）の間である。所望の治療プロファイル（例えば、所望の持続性放出の期間、生物活性に対してあれば効果、使いやすさ、抗原性の程度またはその欠如、および治療性タンパク質または類似体に対するポリエチレングリコールの他の公知の効果）に応じて他のサイズを使用することもできる。例えば、ポリエチレングリコールは約２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、１０，５００、１１，０００、１１，５００、１２，０００、１２，５００、１３，０００、１３，５００、１４，０００、１４，５００、１５，０００、１５，５００、１６，０００、１６，５００、１７，０００、１７，５００、１８，０００、１８，５００、１９，０００、１９，５００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、５０，０００、５５，０００、６０，０００、６５，０００、７０，０００、７５，０００、８０，０００、８５，０００、９０，０００、９５，０００、または１００，０００ｋＤａの平均分子量を有することができる。分岐型ポリエチレングリコールは、例えば、米国特許第５，６４３，５７５号、 Morpurgo et al., Appl. Biochem. Biotechnol. 56:59-72 (1996)、 Vorobjev et al., Nucleosides Nucleotides 18:2745-2750 (1999)、 および Caliceti et al., Bioconjug. Chem. 10:638-646 (1999) に記載されており、それらのそれぞれの開示が参照により本明細書に組み込まれる。
当業者が利用することができる多数の結合方法が存在する。例えば、参照により本明細書に組み込まれる（Ｇ‐ＣＳＦへのＰＥＧの結合）、欧州特許第０ ４０１ ３８４号を参照のこと。（トレシルクロリドを使用するＧＭ‐ＣＳＦのＰＥＧ化を報告する） Malik et al., Exp. Hematol. 20:1028-1035 (1992)も参照のこと。例えば、ポリエチレングリコールは、遊離アミノ基または遊離カルボキシル基などの反応性基によりアミノ酸残基を介して共有結合され得る。反応性基は、活性型ポリエチレングリコール分子が結合され得る基である。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基にはリシン残基およびＮ末端アミノ酸残基が含まれ得る。遊離カルボキシル基を有するアミノ酸残基にはアスパラギン酸残基、グルタミン酸残基およびＣ末端アミノ酸残基が含まれ得る。スルフヒドリル基もポリエチレングリコール分子の結合のための反応性基として用いることができる。Ｎ末端またはリシン基での結合など、アミノ基での結合が治療目的にとって好ましい。
上で示唆されているように、ポリエチレングリコールは、多数のアミノ酸残基のうちのいずれかへの結合を介してタンパク質に結合され得る。例えば、ポリエチレングリコールは、リシン残基、ヒスチジン残基、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、またはシステイン残基への共有結合を介してポリペプチドに結合され得る。１つ以上の反応化学を用いてポリエチレングリコールを特定のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステイン）に、または複数の種類のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システインおよびそれらの組合せ）に結合することができる。
あるいは、抗体またはその断片は、アルブミン（組換えヒト血清アルブミンまたはその断片もしくは変異体（例えば、１９９９年３月２日に発行された米国特許第５，８７６，９６９号、欧州特許第０ ４１３ ６２２号、および１９９８年６月１６日に発行された米国特許第５，７６６，８８３号を参照のこと。それらは、全体が参照により本明細書に組み込まれる）を含むが、これらに限定されない）またはトランスフェリンもしくはフェリチンなどの他の循環血中タンパク質との融合により上昇したインビボ半減期を有することができる。好ましい実施形態では、本発明のポリペプチドや抗体（それらの断片または変異体を含む）は成熟型のヒト血清アルブミン（すなわち、欧州特許第０ ３２２ ０９４号の図１および２に示されるヒト血清アルブミンのアミノ酸１〜５８５）と融合される。その特許は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドも包含する。
検出可能部分に関して、さらに例となる酵素にはホースラディッシュペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β‐ガラクトシダーゼおよびルシフェラーゼが含まれるが、これらに限定されない。さらに例となる蛍光性物質にはローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリトリンおよびダンシルクロリドが含まれるが、これらに限定されない。さらに例となる化学発光部分にはルミノールが含まれるが、これに限定されない。さらに例となる生物発光物質にはルシフェリンおよびイクオリンが含まれるが、これらに限定されない。さらに例となる放射性物質にはヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）、イオウ３５（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）およびリン３２（３２Ｐ）が含まれるが、これらに限定されない。
機能部分に関して、例となる細胞傷害剤には、メトトレキサート、アミノプテリン、６‐メルカプトプリン、６‐チオグアニン、シタラビン、５‐フルオロウラシル デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）；メクロレタミン、チオエパ（ｔｈｉｏｅｐａ） クロラムブチル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、マイトマイシンＣ、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、１‐メチルニトロソウレア、シクロトスファミド（ｃｙｃｌｏｔｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタミン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、ｃｉｓ‐ジクロロジアミンプラチナ（ＩＩ）（ＤＤＰ） シスプラチンおよびカルボプラチン（パラプラチン）などのアルキル化剤；ダウノルビシン（以前のダウノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、デトルビシン、カルミノマイシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびビサントレンを含むアントラサイクリン類；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ブレオマイシン、カリケアマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ）を含む抗生物質；ならびにビンカアルカロイド、ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどの抗有糸分裂剤が含まれるが、これらに限定されない。他の細胞傷害剤にはパクリタキセル（タキソール）、リシン、緑膿菌外毒素、ゲムシタビン、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、エトポシド、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、コルヒチン（ｃｏｌｃｈｉｃｉｎ）、ジヒドロキシアントラシンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ａｎｔｈｒａｃｉｎ ｄｉｏｎｅ）、１‐デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、コルチコステロイド、ミトタン（ｍｙｔｏｔａｎｅ）（Ｏ，Ｐ’‐（ＤＤＤ））、インターフェロン、およびこれらの細胞傷害剤の混合物が含まれる。
さらなる細胞傷害剤には、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、カリケアマイシン、ドキソルビシン、５‐フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびブレオマイシンなどの化学療法剤が含まれるが、これらに限定されない。リシン、ジフテリア毒素および緑膿菌毒素などの植物および細菌に由来する毒性酵素をヒト化抗体またはキメラ抗体、またはそれらの結合断片と複合体化して細胞種特異的殺滅剤を作製することができる(Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5483 (1980)、 Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:4539 (1980)、 Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5419 (1980)) 。
他の細胞傷害剤には、Goldenbergにより米国特許第６，６５３，１０４号に記載される細胞傷害性リボヌクレアーゼが含まれる。本発明の実施形態は、α粒子またはβ粒子を放射する放射性核種が、複合体形成剤を使用して、または使用せずに安定的に抗体またはその結合断片に結合されている放射性免疫複合体にも関する。そのような放射性核種には、リン‐３２（３２Ｐ）、スカンジウム‐４７（４７Ｓｃ）、銅‐６７（６７Ｃｕ）、ガリウム‐６７（６７Ｇａ）、イットリウム‐８８（８８Ｙ）、イットリウム‐９０（９０Ｙ）、ヨウ素‐１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素‐１３１（１３１Ｉ）、サマリウム‐１５３（１５３Ｓｍ）、ルテチウム‐１７７（１７７Ｌｕ）、レニウム‐１８６（１８６Ｒｅ）またはレニウム‐１８８（１８８Ｒｅ）などのβ放射体、およびアスタチン‐２１１（２１１Ａｔ）、鉛‐２１２（２１２Ｐｂ）、ビスマス‐２１２（２１２Ｂｉ）もしくは‐２１３（２１３Ｂｉ）またはアクチニウム‐２２５（２２５Ａｃ）などのα放射体が含まれる。
抗体またはその結合断片を検出可能部分などに複合体化するための方法、例えば、Hunter et al, Nature 144:945 (1962); David et al, Biochemistry 13:1014 (1974)、 Pain et al, J. Immunol. Meth. 40:219 (1981) 、および Nygren, J., Histochem. and Cytochem. 30:407 (1982) によって記載される方法などは当技術分野において公知である。
本明細書に記載される実施形態は、本明細書に記載される抗体、抗体断片、ディアボディ、ＳＭＩＰ、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、ポリペプチド、可変領域およびＣＤＲと実質的に相同である変異体および同等物をさらに包含する。これらは、例えば、保存的置換型変異（すなわち、１つ以上のアミノ酸の類似のアミノ酸による置換）を含むことができる。例えば、保存的置換は同一の一般的分類内での１つのアミノ酸の別のアミノ酸での置換、例えば、１つの酸性アミノ酸の別の酸性アミノ酸での置換、１つの塩基性アミノ酸の別の塩基性アミノ酸での置換、または１つの中性アミノ酸の別の中性アミノ酸による置換を指す。保存的アミノ酸置換によって企図されることは、当技術分野において周知である。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域およびＣＤＲのポリペプチド配列のうちのいずれか１つ以上に対して少なくとも９０％以上の配列相同性を有するポリペプチド配列を企図する。より好ましくは、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域およびＣＤＲのポリペプチド配列のうちのいずれか１つ以上に対して少なくとも９５％以上の配列相同性を有するポリペプチド配列を企図し、さらにより好ましくは少なくとも９８％以上の配列相同性を企図し、およびさらに一層好ましくは少なくとも９９％以上の配列相同性を企図する。核酸配列間およびアミノ酸配列間で相同性を決定するための方法は、当業者に良く知られている。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される抗体断片、可変領域およびＣＤＲの上に列挙したポリペプチド相同物であって、抗ＣＧＲＰ活性をさらに有する相同物をさらに企図する。抗ＣＧＲＰ活性の非限定的な例は本明細書、例えば、下の段落[０２５６]〜[０２７７]に示されている。
別の実施形態では、本発明は、前述の配列のいずれかに結合する抗イディオタイプ抗体の作製と使用をさらに企図する。例となる実施形態では、そのような抗イディオタイプ抗体は、抗ＣＧＲＰ抗体を受容したことがある対象に投与されてその抗ＣＧＲＰ抗体の効果を調節する、低下させる、または中和化することができ得る。そのような抗イディオタイプ抗体は抗ＣＧＲＰ抗体の存在を特徴とする自己免疫疾患の治療にも有用であり得る。そのような抗イディオタイプ抗体のさらなる使用例は本発明の抗ＣＧＲＰ抗体の検出のための使用であり、例えば、対象の血液または他の体液の中に存在する抗ＣＧＲＰ抗体のレベルをモニターするための使用である。
本発明は、本明細書に記載されるポリペプチド配列のいずれかを含む、または本明細書に記載されるポリヌクレオチド配列のうちのいずれかであって、本明細書に記載される他のポリヌクレオチド配列のうちのいずれかと置き換えられているものを含む抗ＣＧＲＰ抗体も企図する。例えば、限定されないが、本発明は、本明細書に記載される可変軽鎖配列および可変重鎖配列のいずれかよりなる組合せを含む抗体を企図し、ならびに本明細書に記載されるＣＤＲ配列のいずれかによる本明細書に記載される他のＣＤＲ配列のうちのいずれかの置換により生じる抗体をさらに企図する。
他の例となる本発明の実施形態
別の実施形態では、本発明は、完全ヒトＣＧＲＰポリペプチドもしくはその断片上にある、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体のエピトープと同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および／またはその同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体またはそれらの抗体断片を企図する。好ましい実施形態では、その抗ヒトＣＧＲＰ抗体またはその断片は、完全ヒトＣＧＲＰポリペプチドもしくはその断片上にある、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４のエピトープと同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープに特異的に結合する、および／またはその同一の重複性の直鎖状エピトープもしくは立体構造エピトープへの結合について競合する。
本発明の好ましい実施形態は、ＣＧＲＰへの結合特異性を有し、ＣＧＲＰのＣＧＲＰ受容体への結合により仲介される生物学的活性を阻害するキメラ抗体またはヒト化抗体およびそれらの断片（Ｆａｂ断片を含む）を対象とする。本発明の特に好ましい実施形態では、そのキメラ抗ＣＧＲＰ抗体またはヒト化抗ＣＧＲＰ抗体はＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３、またはＡｂ１４から選択される。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに仲介される生物学的活性に影響を及ぼし、その結果ＣＧＲＰのＣＧＲＰ‐Ｒへの結合により仲介される生物学的活性を避けることによってＣＧＲＰと関連がある疾患または障害を軽減、治療、または予防する方法が企図される。１つの実施形態では、ＣＧＲＰと関連がある疾患または障害は、偏頭痛またはＣＧＲＰが疼痛、頭痛、疼痛、癌、過活動性膀胱、もしくは体重減少を誘発する別の障害である。ＣＧＲＰと関連がある疾患および障害のさらなる非限定的なリストが本明細書において提供される。
本発明の別の好ましい実施形態は、患者における偏頭痛および頭痛の治療のためにＦａｂポリペプチド配列を使用することを企図する。Ｆａｂポリペプチド配列を使用して治療され得る非限定的な種類の偏頭痛および頭痛は本開示の別の所に提供される。
本発明の別の実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、完全ＣＧＲＰポリペプチドまたはその断片上にある、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４が特異的に結合するエピトープと同一の重複性の直鎖状エピトープまたは立体構造エピトープであって、天然ヒトＣＧＲＰポリペプチドの全長にわたる重複性直鎖状ペプチド断片を使用するエピトープマッピングによって確定されるエピトープに特異的に結合する抗体である。
本発明は、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４から選択される抗ＣＧＲＰ抗体を含むが、これに限定されない、本明細書において開示される抗体もしくは抗体断片のエピトープと同一のＣＧＲＰエピトープに結合する、および／またはＣＧＲＰへの結合について抗ＣＧＲＰ抗体と競合する抗ＣＧＲＰ抗体も対象とする。
別の実施形態では、本発明は、３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、もしくは１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列もしくはその変異体に含まれるＣＤＲのうちの１つ以上、および／または１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、もしくは１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列もしくはその変異体に含まれるＣＤＲのうちの１つ以上を含む単離抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片も対象とする。
本発明の１つの実施形態では、前の２つの段落で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるものと同一である、少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をそれぞれの軽鎖可変領域と重鎖可変領域に含む。
好ましい実施形態では、上で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、Ａｂ３またはＡｂ６に含まれるもとの同一である、少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）をそれぞれの軽鎖可変領域と重鎖可変領域に含む。別の実施形態では、上で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体のＣＤＲの全てが、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるＣＤＲと同一である。本発明の好ましい実施形態では、上で論じられている抗ヒトＣＧＲＰ抗体のＣＤＲの全てがＡｂ３またはＡｂ６から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体に含まれるＣＤＲと同一である。
本発明は、上で論じられている１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体は、非グリコシル化型であり、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解やグリコシル化を変化させるために修飾されているＦｃ領域を含み、ヒト抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体またはキメラ抗体であり、そして、ウサギ（親）抗ヒトＣＧＲＰ抗体に由来するヒト化抗体であることをさらに企図している。
本発明は、１つ以上の抗ヒトＣＧＲＰ抗体であって、前記抗体の軽鎖可変領域および重鎖可変領域のそれぞれの中にあるフレームワーク領域（ＦＲ）が非修飾型のヒトＦＲであるか、または軽鎖可変領域もしくは重鎖可変領域内の１つ以上のヒトＦＲ残基が親ウサギ抗体の対応するＦＲ残基で置換されることにより修飾されているヒトＦＲであり、そして、前記のヒトＦＲが、ヒト生殖系列抗体配列のライブラリーに含まれる他のヒト生殖系列抗体配列と比べて、対応するウサギ重鎖可変領域または軽鎖可変領域に対する高レベルの相同性に基づいてそのライブラリーから選択されたヒト可変重鎖抗体配列および可変軽鎖抗体配列より得られたものである、抗ヒトＣＧＲＰ抗体をさらに企図する。
本発明の１つの実施形態では、抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片は、ＣＧＲＰ発現ヒト細胞、および／または循環可溶性ＣＧＲＰ分子にインビボで特異的に結合する。そのＣＧＲＰには、ＣＧＲＰを発現する細胞と関連がある疾患を有する患者のヒト細胞上に発現するＣＧＲＰまたはそのヒト細胞が発現するＣＧＲＰが含まれる。
別の実施形態では、前記の疾患は、偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍の増殖に伴う血管形成、癌または腫瘍の生存に伴う血管形成、片麻痺性偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛性神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頚部にある根底的構造的問題に起因する二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（例えば、副鼻腔炎に伴うものなど）、アレルギー誘導性の頭痛または偏頭痛、疼痛、炎症性疼痛、術後創痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性または転移性骨癌性疼痛、骨折痛、慢性疼痛、骨粗鬆症性骨折疼痛、火傷により生じる疼痛、骨粗鬆症、通風性関節痛、腹痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛またはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流症、消化不良、過敏性腸症候群、過敏性大腸、痙攣性結腸、粘液性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、膵臓炎、腎疝痛、月経困難、間質性膀胱炎（ＩＣ）を含む膀胱炎、腸閉塞の手術、憩室炎、腹膜炎、心膜炎、肝炎、虫垂炎、大腸炎、胆嚢炎、子宮内膜症、慢性膵臓炎や急性膵臓炎に伴う疼痛もしくは内臓痛、心筋梗塞、腎臓痛、胸膜痛、前立腺炎、骨盤痛、器官への外傷、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、線維筋痛、突出痛および持続痛から選択される。
本発明の別の実施形態では、前記の疾患は、好ましくは、腺組織における腺癌、器官の胚性組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、貧血、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌、化学療法、結腸癌、血球減少症、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、肝胆道癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキン、神経系腫瘍、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、骨癌、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、血液形成細胞の癌、骨髄癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性および続発性骨癌、骨に転移する腫瘍、神経および中空性臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近位での腫瘍のうちの１つ以上から選択される悪性腫瘍または癌から生じる癌性疼痛である。さらに好ましくは、癌性疼痛は内臓痛、好ましくは膵臓癌や腹部への転移から生じる内臓痛を含む。さらに好ましくは、癌性疼痛は体性痛、好ましくは骨癌、骨内の転移、術後痛、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、骨髄の血液形成細胞の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨癌のうちの１つ以上に起因する体性痛を含む。
本発明は、検出可能標識または治療薬に直接的または間接的に結合されている抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片をさらに企図する。
本発明は、上に示されている抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を発現することになる、酵母好適性コドンまたはヒト好適性コドンを含む、あるいはそれらからなるものを包含する１つ以上の核酸配列も企図する。本発明は、前記核酸配列を含むベクター（プラスミドベクターまたは組換えウイルスベクターを含む）も企図する。本発明は、上に示されている抗体のうちの少なくとも１つを発現する、哺乳類細胞、酵母細胞、細菌細胞および昆虫細胞を包含する宿主細胞または組換え宿主細胞も企図する。好ましい実施形態では、その宿主細胞は酵母細胞である。さらに好ましい実施形態では、その酵母細胞は二倍体酵母細胞である。より好ましい実施形態では、その酵母細胞はピキア酵母である。
本発明は、ＣＧＲＰ発現細胞に関連する疾患または健康状態を有する患者に本明細書に記載される少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片の治療的有効量を投与することを含む治療方法も企図する。本発明は、その治療方法が本明細書において開示される２つ以上の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片の投与を含み得ることも企図する。１つよりも多い抗体が患者に投与される場合、その複数の抗体を同時もしくは共に投与してよく、または、それらをずらして投与してよい。治療され得る疾患は、上および本明細書中の別の所に示されている非限定的なリストに提示される。好ましい実施形態では、その疾患は、偏頭痛、頭痛、体重減少、疼痛、癌性疼痛または神経障害性疼痛から選択される。別の実施形態では、前記の治療は、化学療法、放射線治療、サイトカイン投与または遺伝子治療から選択される別の治療薬の投与または別の治療計画の執行をさらに包含する。
本発明の非限定的な実施形態では、別の治療薬または治療計画はタキソール（パクリタキセル）もしくはその誘導体、カルボプラチンもしくはシスプラチンなどのプラチナ化合物、ドキソルビシンなどのアントロサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎｅ）類、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、５‐フルオロウラシルなどの抗代謝剤、またはエトポシドを包含する。
本発明は、ＣＧＲＰを発現する細胞の存在を検出するインビボ撮影の方法であって、少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体の診断的有効量を投与することを含む方法をさらに企図する。１つの実施形態では、前記の投与は、ＣＧＲＰ発現疾患部位での抗体の検出を容易にする放射性核種またはフルオロフォアの投与をさらに包含する。さらなる実施形態では、前記のインビボ撮影方法の結果は適切な治療計画の設計を容易にするために使用され、その治療計画には、放射線治療、化学療法またはそれらの組合せを包む治療計画が包含される。
本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片の抗ＣＧＲＰ活性を、それらのＣＧＲＰへの結合力または親和性によって記載することもできる。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片は５ｘ１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５ｘ１０−８Ｍ、１０−８Ｍ、５ｘ１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５ｘ１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５ｘ１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５ｘ１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５ｘ１０−１３Ｍ、または１０−１３Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）でＣＧＲＰに結合する。好ましくは、抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片は１０−１１Ｍ、５ｘ１０−１２Ｍ、または１０−１２Ｍ以下の解離定数でＣＧＲＰに結合する。本発明の別の実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片は直鎖状ＣＧＲＰエピトープまたは立体構造ＣＧＲＰエピトープに結合する。
本発明の別の実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片の抗ＣＧＲＰ活性は、１０−４Ｓ−１、５ｘ１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５ｘ１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５ｘ１０−７Ｓ−１、または１０−７Ｓ−１以下の解離速度でＣＧＲＰに結合する。
本発明のさらなる実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体およびＣＧＲＰに対する結合特異性を有するその断片の抗ＣＧＲＰ活性は、ＣＧＲＰと関連がある疾患および障害の症状を予防、改善、または軽減することにより、あるいはその疾患および障害を治療することにより抗ＣＧＲＰ活性を示す。ＣＧＲＰと関連がある疾患および障害の非限定的な例は本明細書に記載される。
抗ＣＧＲＰ抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
抗体Ａｂ１
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＧＴＧＴＧＣＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１４１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＧＡＧＴＧＴＧＣＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１４２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１４３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１４４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１の軽鎖可変配列または配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１４５、配列番号１４６、および配列番号１４７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３の重鎖可変配列または配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１４８、配列番号１４９、および配列番号１５０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１４１のポリヌクレオチド；配列番号２の軽鎖配列をコードする配列番号１４２のポリヌクレオチド；配列番号３の重鎖可変配列をコードする配列番号１４３のポリヌクレオチド；配列番号４の重鎖配列をコードする配列番号１４４のポリヌクレオチド；配列番号１の軽鎖可変配列または配列番号２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１４５、配列番号１４６、および配列番号１４７）；および配列番号３の重鎖可変配列または配列番号４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１４８、配列番号１４９、および配列番号１５０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１に関して、全長のＡｂ１抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２の軽鎖配列をコードする配列番号１４２のポリヌクレオチドおよび配列番号４の重鎖配列をコードする配列番号１４４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ２
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１５１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１５２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１５３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１５４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１の軽鎖可変配列または配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１５５、配列番号１５６、および配列番号１５７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３の重鎖可変配列または配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１５８、配列番号１５９、および配列番号１６０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１５１のポリヌクレオチド；配列番号１２の軽鎖配列をコードする配列番号１５２のポリヌクレオチド；配列番号１３の重鎖可変配列をコードする配列番号１５３のポリヌクレオチド；配列番号１４の重鎖配列をコードする配列番号１５４のポリヌクレオチド；配列番号１１の軽鎖可変配列または配列番号１２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１５５、配列番号１５６、および配列番号１５７）；および配列番号１３の重鎖可変配列または配列番号１４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１５８、配列番号１５９、および配列番号１６０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ２に関して、全長のＡｂ２抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２の軽鎖配列をコードする配列番号１５２のポリヌクレオチドおよび配列番号１４の重鎖配列をコードする配列番号１５４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ２ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ３
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１６１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＧＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１６２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１６３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＣＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＡＴＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＧＣＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１６４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２１の軽鎖可変配列または配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１６５、配列番号１６６、および配列番号１６７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２３の重鎖可変配列または配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１６８、配列番号１６９、および配列番号１７０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号２１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１６１のポリヌクレオチド；配列番号２２の軽鎖配列をコードする配列番号１６２のポリヌクレオチド；配列番号２３の重鎖可変配列をコードする配列番号１６３のポリヌクレオチド；配列番号２４の重鎖配列をコードする配列番号１６４のポリヌクレオチド；配列番号２１の軽鎖可変配列または配列番号２２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１６５、配列番号１６６、および配列番号１６７）；および配列番号２３の重鎖可変配列または配列番号２４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１６８、配列番号１６９、および配列番号１７０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ３に関して、全長のＡｂ３抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号２２の軽鎖配列をコードする配列番号１６２のポリヌクレオチドおよび配列番号２４の重鎖配列をコードする配列番号１６４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ３ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ４
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＧＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１７１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＡＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＧＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１７２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＴＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１７３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号３４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＴＴＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１７４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３１の軽鎖可変配列または配列番号３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１７５、配列番号１７６、および配列番号１７７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３３の重鎖可変配列または配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１７８、配列番号１７９、および配列番号１８０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号３１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１７１のポリヌクレオチド；配列番号３２の軽鎖配列をコードする配列番号１７２のポリヌクレオチド；配列番号３３の重鎖可変配列をコードする配列番号１７３のポリヌクレオチド；配列番号３４の重鎖配列をコードする配列番号１７４のポリヌクレオチド；配列番号３１の軽鎖可変配列または配列番号３２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１７５、配列番号１７６、および配列番号１７７）；および配列番号３３の重鎖可変配列または配列番号３４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１７８、配列番号１７９、および配列番号１８０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ４に関して、全長のＡｂ４抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号３２の軽鎖配列をコードする配列番号１７２のポリヌクレオチドおよび配列番号３４の重鎖配列をコードする配列番号１７４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ４ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ５
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１８１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１８２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１８３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１８４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号４１の軽鎖可変配列または配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１８５、配列番号１８６、および配列番号１８７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号４３の重鎖可変配列または配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１８８、配列番号１８９、および配列番号１９０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号４１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１８１のポリヌクレオチド；配列番号４２の軽鎖配列をコードする配列番号１８２のポリヌクレオチド；配列番号４３の重鎖可変配列をコードする配列番号１８３のポリヌクレオチド；配列番号４４の重鎖配列をコードする配列番号１８４のポリヌクレオチド；配列番号４１の軽鎖可変配列または配列番号４２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１８５、配列番号１８６、および配列番号１８７）；および配列番号４３の重鎖可変配列または配列番号４４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１８８、配列番号１８９、および配列番号１９０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ５に関して、全長のＡｂ５抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号４２の軽鎖配列をコードする配列番号１８２のポリヌクレオチドおよび配列番号４４の重鎖配列をコードする配列番号１８４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ５の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ５などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ５ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ６
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号１９１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＣＡＴＡＡＣＡＣＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号１９２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号１９３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＧＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＧＣＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号１９４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５１の軽鎖可変配列または配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１９５、配列番号１９６、および配列番号１９７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５３の重鎖可変配列または配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号１９８、配列番号１９９、および配列番号２００のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号５１の軽鎖可変配列をコードする配列番号１９１のポリヌクレオチド；配列番号５２の軽鎖配列をコードする配列番号１９２のポリヌクレオチド；配列番号５３の重鎖可変配列をコードする配列番号１９３のポリヌクレオチド；配列番号５４の重鎖配列をコードする配列番号１９４のポリヌクレオチド；配列番号５１の軽鎖可変配列または配列番号５２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１９５、配列番号１９６、および配列番号１９７）；および配列番号５３の重鎖可変配列または配列番号５４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号１９８、配列番号１９９、および配列番号２００）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ６に関して、全長のＡｂ６抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号５２の軽鎖配列をコードする配列番号１９２のポリヌクレオチドおよび配列番号５４の重鎖配列をコードする配列番号１９４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ６の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ６などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ６ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ７
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２０１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＣＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２０２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＡＧＣＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２０３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号６４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＡＧＣＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＣＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴＴＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２０４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６１の軽鎖可変配列または配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２０５、配列番号２０６、および配列番号２０７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６３の重鎖可変配列または配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２０８、配列番号２０９、および配列番号２１０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号６１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２０１のポリヌクレオチド；配列番号６２の軽鎖配列をコードする配列番号２０２のポリヌクレオチド；配列番号６３の重鎖可変配列をコードする配列番号２０３のポリヌクレオチド；配列番号６４の重鎖配列をコードする配列番号２０４のポリヌクレオチド；配列番号６１の軽鎖可変配列または配列番号６２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２０５、配列番号２０６、および配列番号２０７）；および配列番号６３の重鎖可変配列または配列番号６４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２０８、配列番号２０９、および配列番号２１０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ７に関して、全長のＡｂ７抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号６２の軽鎖配列をコードする配列番号２０２のポリヌクレオチドおよび配列番号６４の重鎖配列をコードする配列番号２０４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ７の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ７などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ７ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ８
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＣＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２１１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＣＡＡＴＴＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＴＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２１２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２１３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号７４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＣＴＣＡＧＴＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＧＴＴＧＧＴＡＴＣＡＡＴＧＧＴＣＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２１４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号７１の軽鎖可変配列または配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２１５、配列番号２１６、および配列番号２１７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号７３の重鎖可変配列または配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２１８、配列番号２１９、および配列番号２２０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号７１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２１１のポリヌクレオチド；配列番号７２の軽鎖配列をコードする配列番号２１２のポリヌクレオチド；配列番号７３の重鎖可変配列をコードする配列番号２１３のポリヌクレオチド；配列番号７４の重鎖配列をコードする配列番号２１４のポリヌクレオチド；配列番号７１の軽鎖可変配列または配列番号７２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２１５、配列番号２１６、および配列番号２１７）；および配列番号７３の重鎖可変配列または配列番号７４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２１８、配列番号２１９、および配列番号２２０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ８に関して、全長のＡｂ８抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号７２の軽鎖配列をコードする配列番号２１２のポリヌクレオチドおよび配列番号７４の重鎖配列をコードする配列番号２１４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ８の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ８などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ８ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ９
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＧＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２２１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＧＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＡＴＴＣＡＧＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２２２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２２３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号８４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＧＡＣＡＣＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＡＧＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＧＡＡＴＧＧＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２２４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８１の軽鎖可変配列または配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２２５、配列番号２２６、および配列番号２２７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８３の重鎖可変配列または配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２２８、配列番号２２９、および配列番号２３０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号８１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２２１のポリヌクレオチド；配列番号８２の軽鎖配列をコードする配列番号２２２のポリヌクレオチド；配列番号８３の重鎖可変配列をコードする配列番号２２３のポリヌクレオチド；配列番号８４の重鎖配列をコードする配列番号２２４のポリヌクレオチド；配列番号８１の軽鎖可変配列または配列番号８２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２２５、配列番号２２６、および配列番号２２７）；および配列番号８３の重鎖可変配列または配列番号８４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２２８、配列番号２２９、および配列番号２３０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ９に関して、全長のＡｂ９抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号８２の軽鎖配列をコードする配列番号２２２のポリヌクレオチドおよび配列番号８４の重鎖配列をコードする配列番号２２４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ９の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ９などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ９ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１０
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２３１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２３２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２３３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号９４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２３４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号９１の軽鎖可変配列または配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２３５、配列番号２３６、および配列番号２３７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号９３の重鎖可変配列または配列番号９４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２３８、配列番号２３９、および配列番号２４０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号９１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２３１のポリヌクレオチド；配列番号９２の軽鎖配列をコードする配列番号２３２のポリヌクレオチド；配列番号９３の重鎖可変配列をコードする配列番号２３３のポリヌクレオチド；配列番号９４の重鎖配列をコードする配列番号２３４のポリヌクレオチド；配列番号９１の軽鎖可変配列または配列番号９２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２３５、配列番号２３６、および配列番号２３７）；および配列番号９３の重鎖可変配列または配列番号９４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２３８、配列番号２３９、および配列番号２４０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１０に関して、全長のＡｂ１０抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号９２の軽鎖配列をコードする配列番号２３２のポリヌクレオチドおよび配列番号９４の重鎖配列をコードする配列番号２３４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１０の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１０などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１０ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１１
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２４１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＴＣＣＣＣＣＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＣＴＧＴＧＧＧＡＡＧＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＴＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＡＡＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＣＴＡＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２４２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２４３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１０４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＴＣＧＣＣＴＧＧＴＣＡＣＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＡＴＧＧＡＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＡＣＡＡＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２４４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０１の軽鎖可変配列または配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２４５、配列番号２４６、および配列番号２４７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０３の重鎖可変配列または配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２４８、配列番号２４９、および配列番号２５０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１０１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２４１のポリヌクレオチド；配列番号１０２の軽鎖配列をコードする配列番号２４２のポリヌクレオチド；配列番号１０３の重鎖可変配列をコードする配列番号２４３のポリヌクレオチド；配列番号１０４の重鎖配列をコードする配列番号２４４のポリヌクレオチド；配列番号１０１の軽鎖可変配列または配列番号１０２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２４５、配列番号２４６、および配列番号２４７）；および配列番号１０３の重鎖可変配列または配列番号１０４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２４８、配列番号２４９、および配列番号２５０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１１に関して、全長のＡｂ１１抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１０２の軽鎖配列をコードする配列番号２４２のポリヌクレオチドおよび配列番号１０４の重鎖配列をコードする配列番号２４４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１１の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１１などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１１ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１２
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＣＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２５１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＡＣＴＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２５２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２５３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１１４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＡＣＧＴＣＡＣＴＡＡＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＧＴＧＡＡＴＧＧＴＡＡＧＡＧＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２５４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１１の軽鎖可変配列または配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２５５、配列番号２５６、および配列番号２５７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１３の重鎖可変配列または配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２５８、配列番号２５９、および配列番号２６０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１１１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２５１のポリヌクレオチド；配列番号１１２の軽鎖配列をコードする配列番号２５２のポリヌクレオチド；配列番号１１３の重鎖可変配列をコードする配列番号２５３のポリヌクレオチド；配列番号１１４の重鎖配列をコードする配列番号２５４のポリヌクレオチド；配列番号１１１の軽鎖可変配列または配列番号１１２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２５５、配列番号２５６、および配列番号２５７）；および配列番号１１３の重鎖可変配列または配列番号１１４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２５８、配列番号２５９、および配列番号２６０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１２に関して、全長のＡｂ１２抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１１２の軽鎖配列をコードする配列番号２５２のポリヌクレオチドおよび配列番号１１４の重鎖配列をコードする配列番号２５４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１２の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１２などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１２ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１３
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＣＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＡＧＡＧＴＣＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＧＣＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＴＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＧＧＣＴＡＣＡＧＡＡＧＴＧＡＴＡＧＴＧＴＴＧＡＴＧＧＴＧＴＴＧＣＴＴＴＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２６１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＣＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＴＣＣＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＣＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＧＡＧＡＧＴＣＴＴＴＡＴＡＡＴＡＡＣＡＡＣＧＣＣＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＧＣＣＴＣＣＣＡＡＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＧＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＧＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＣＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＴＧＧＣＧＴＧＣＡＧＴＧＴＧＡＣＧＡＴＧＣＴＧＣＣＡＣＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＧＧＣＴＡＣＡＧＡＡＧＴＧＡＴＡＧＴＧＴＴＧＡＴＧＧＴＧＴＴＧＣＴＴＴＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２６２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＧＡＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＣＡＡＴＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＴＧＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＡＴＧＧＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＡＣＴＣＴＧＣＡＡＣＴＧＡＡＴＡＧＴＣＴＧＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＧＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＴＣＴＴＧＡＣＴＴＧＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２６３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＧＴＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＧＴＣＣＧＧＧＧＧＡＧＧＣＣＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＧＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＧＡＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＣＡＡＴＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＴＧＣＡＴＴＴＡＣＡＡＴＧＧＴＧＡＴＧＧＣＡＧＣＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＧＣＴＧＧＧＴＧＡＡＴＧＧＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＡＣＣＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＡＣＴＣＴＧＣＡＡＣＴＧＡＡＴＡＧＴＣＴＧＡＣＡＧＴＣＧＣＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＧＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＴＣＴＴＧＡＣＴＴＧＴＧＧＧＧＣＣＣＧＧＧＣＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２６４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２１の軽鎖可変配列または配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２６５、配列番号２６６、および配列番号２６７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２３の重鎖可変配列または配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２６８、配列番号２６９、および配列番号２７０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１２１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２６１のポリヌクレオチド；配列番号１２２の軽鎖配列をコードする配列番号２６２のポリヌクレオチド；配列番号１２３の重鎖可変配列をコードする配列番号２６３のポリヌクレオチド；配列番号１２４の重鎖配列をコードする配列番号２６４のポリヌクレオチド；配列番号１２１の軽鎖可変配列または配列番号１２２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２６５、配列番号２６６、および配列番号２６７）；および配列番号１２３の重鎖可変配列または配列番号１２４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２６８、配列番号２６９、および配列番号２７０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１３に関して、全長のＡｂ１３抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１２２の軽鎖配列をコードする配列番号２６２のポリヌクレオチドおよび配列番号１２４の重鎖配列をコードする配列番号２６４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１３の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１３などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１３ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
抗体Ａｂ１４
本発明は、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに対象とする。本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴ（配列番号２７１）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３２の軽鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＣＡＡＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＡＴＴＧＣＣＡＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＡＴＧＴＴＴＡＣＡＡＴＡＡＣＡＡＣＴＡＣＣＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＴＣＣＴＡＡＧＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＣＴＡＣＡＴＣＣＡＣＴＣＴＧＧＣＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＴＣＧＴＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＧＣＡＧＴＴＡＴＧＡＴＴＧＴＡＧＴＣＧＴＧＧＴＧＡＴＴＧＴＴＴＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＴＡＣＧＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ（配列番号２７２）。
本発明の別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３３の可変重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣ（配列番号２７３）。
本発明の１つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１３４の重鎖ポリペプチド配列をコードする次のポリヌクレオチド配列を含む、あるいはそのポリヌクレオチド配列からなる：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＣＧＧＣＣＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＣＴＡＣＡＴＧＣＡＡＴＧＧＧＴＣＣＧＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＧＧＡＧＴＣＡＴＴＧＧＴＡＧＴＧＡＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＧＡＣＣＴＧＧＧＣＧＡＡＡＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＧＴＧＴＡＴＣＴＴＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＴＣＴＧＴＡＣＣＡＧＡＧＧＧＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＧＡＧＣＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＧＣＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＴＡＡＡＴＧＡ（配列番号２７４）。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３１の軽鎖可変配列または配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２７５、配列番号２７６、および配列番号２７７のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明のさらなる実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３３の重鎖可変配列または配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチドに対応する配列番号２７８、配列番号２７９、および配列番号２８０のポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含む、あるいはそれらのポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上からなる。
本発明は、本明細書に記載される抗体断片をコードするポリヌクレオチド配列のうちの１つ以上を含むポリヌクレオチド配列も企図する。本発明の１つの実施形態では、ＣＧＲＰに対する結合特異性を有する抗体断片をコードするポリヌクレオチドは、抗体断片をコードする次のポリヌクレオチドのうちの１つ、２つ、３つ、または全てを含むそれより多くを包含する、あるいはそれらからなる：配列番号１３１の軽鎖可変配列をコードする配列番号２７１のポリヌクレオチド；配列番号１３２の軽鎖配列をコードする配列番号２７２のポリヌクレオチド；配列番号１３３の重鎖可変配列をコードする配列番号２７３のポリヌクレオチド；配列番号１３４の重鎖配列をコードする配列番号２７４のポリヌクレオチド；配列番号１３１の軽鎖可変配列または配列番号１３２の軽鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２７５、配列番号２７６、および配列番号２７７）；および配列番号１３３の重鎖可変配列または配列番号１３４の重鎖配列の相補性決定領域をコードするポリヌクレオチド（配列番号２７８、配列番号２７９、および配列番号２８０）。
本発明の好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＣＧＲＰへの結合特異性を有するＦａｂ断片（抗原結合断片）をコードするポリヌクレオチドを含む、あるいはそのポリヌクレオチドからなる。抗体Ａｂ１４に関して、全長のＡｂ１４抗体をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１３２の軽鎖配列をコードする配列番号２７２のポリヌクレオチドおよび配列番号１３４の重鎖配列をコードする配列番号２７４のポリヌクレオチドを含む、あるいはそれらのポリヌクレオチドからなる。
本発明の別の実施形態は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、または真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、ピキア酵母などの酵母細胞における発現のために発現ベクターに組み込まれているこれらのポリヌクレオチドを企図する。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。本明細書において（下に）記載される本発明の１つの実施形態では、Ｆａｂ断片は、適切な宿主での全長ポリヌクレオチドの発現の後に、Ａｂ１４の酵素（例えば、パパイン）消化により作製され得る。本発明の別の実施形態では、Ａｂ１４などの抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＦａｂ断片は、ＣＨＯ細胞、ＮＳＯ細胞もしくはＨＥＫ２９３細胞などの哺乳類細胞、真菌系、昆虫系、または微生物系、例えば、酵母細胞（例えば、二倍体ピキア属などの二倍体酵母）および他の酵母株におけるＡｂ１４ポリヌクレオチドの発現により作製され得る。適切なピキア属の種にはピキア・パストリス（Pichia pastoris）が含まれるが、これに限定されない。
１つの実施形態では、本発明は、配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３もしくは１３３から選択される抗ＣＧＲＰ ＶＨ抗体のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド、または少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）がウサギ抗ＣＧＲＰ抗体のＶＨポリペプチド中の対応する位置に存在するアミノ酸で置換されている、もしくは保存的アミノ酸置換により置換されているその変異体をコードするポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチドを対象とする。
別の実施形態では、本発明は、１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、もしくは１３１の抗ＣＧＲＰ ＶＬ抗体アミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列、または少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）がウサギ抗ＣＧＲＰ抗体のＶＬポリペプチド中の対応する位置に存在するアミノ酸で置換されている、もしくは保存的アミノ酸置換により置換されているその変異体をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチドを対象とする。
さらに別の実施形態では、本発明は、配列番号１および配列番号３；配列番号１１および配列番号１３、配列番号２１および配列番号２３、配列番号３１および配列番号３３、配列番号４１および配列番号４３、配列番号５１および配列番号５３、配列番号６１および配列番号６３、配列番号７１および配列番号７３、配列番号８１および配列番号８３、配列番号９１および配列番号９３、配列番号１０１および配列番号１０３、配列番号１１１および配列番号１１３、配列番号１２１および配列番号１２３、または配列番号１３１および配列番号１３３に含まれるポリペプチドをコードする配列を含む１つ以上の異種性ポリヌクレオチドを対象とする。
別の実施形態では、本発明は、抗ＣＧＲＰ抗体に由来する少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドであって、前記の発現したポリペプチドだけでＣＧＲＰに特異的に結合するポリペプチド、または抗ＣＧＲＰ抗体に由来する少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と併せて発現すると、前記の発現したポリペプチドがＣＧＲＰに特異的に結合する、前記の少なくとも１つのＣＤＲが配列番号１、３、１１、１３、２１、２３、３１、３３、４１、４３、５１、５３、６１、６３、７１、７３、８１、８３、９１、９３、１０１、１０３、１１１、１１３、１２１、１２３、１３１、または配列番号１３３のＶＬポリペプチドまたはＶＨポリペプチドに含まれるＣＤＲから選択される、そのポリペプチドを発現する単離ポリヌクレオチドを対象とする。
前記のポリヌクレオチドを含む宿主細胞およびベクターも企図される。
本発明は、本明細書に記載される重鎖可変ポリペプチド配列および軽鎖可変ポリペプチド配列ならびに個々の相補性決定領域（ＣＤＲ、すなわち超可変領域）をコードするポリヌクレオチド配列を含むベクター、ならびに前記ベクター配列を含む宿主細胞をさらに企図する。本発明の１つの実施形態では、その宿主細胞は酵母細胞である。本発明の別の実施形態では、その酵母宿主細胞はピキア属に属する。
Ｂ細胞のスクリーニングおよび単離
１つの実施形態では、本発明は、少なくとも１つのＣＧＲＰ抗原特異的細胞の単離に使用することができる抗原特異的Ｂ細胞のクローン集団の調製および単離を企図しており、そのＣＧＲＰ抗原特異的細胞はＣＧＲＰに対するモノクローナル抗体またはそのような抗体に対応する核酸配列の作製に使用され得、そのモノクローナル抗体は所望のＣＧＲＰ抗原に特異的である。抗原特異的Ｂ細胞の前記のクローン集団を調製および単離する方法は、例えば、Ｃａｒｖａｌｈｏ‐Ｊｅｎｓｅｎらの米国特許出願公開第２００７／０２６９８６８号に教示されており、その開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。抗原特異的Ｂ細胞の前記のクローン集団を調製および単離する方法は本明細書中の実施例においても教示される。大きさまたは密度によって細胞集団を「濃縮する」方法は当技術分野において公知である。例えば、米国特許第５，６２７，０５２号を参照のこと。これらのステップは抗原特異性による細胞集団の濃縮に加えて使用され得る。
抗体のヒト化方法
別の実施形態では、本発明は、抗体の重鎖および軽鎖をヒト化するための方法を企図する。抗ＣＧＲＰ抗体に適用することができる、抗体の重鎖および軽鎖をヒト化するための方法は、例えば、Ｏｌｓｏｎらの米国特許出願公開第２００９／００２２６５９号およびＧａｒｃｉａ‐Ｍａｒｔｉｎｅｚらの米国特許第７，９３５，３４０号に教示されており、それらのそれぞれの開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
抗体およびその断片を生産する方法
別の実施形態では、本発明は、抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片を生産する方法を企図する。接合可能酵母の倍数体、好ましくは二倍体または四倍体から分泌される抗ＣＧＲＰ抗体およびその断片の生産方法は、例えばOlsonらの米国特許出願公開第２００９／００２２６５９号、Garcia-Martinezらの米国特許第７，９３５，３４０号で教示されている。これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
抗体を生産する他の方法は当業者によく知られている。例えばキメラ抗体の生産方法は、今では当業者によく知られている（例えば、Cabillyらに発行された米国特許第４，８１６，５６７号；Morrison et al., P.N.A.S. USA, 81:8651-55 (1984); Neuberger, M.S. et al., Nature, 314:268-270 (1985); Boulianne, G.L. et al., Nature, 312:643-46 (1984)を参照のこと。これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
同様に、ヒト化抗体を生産する他の方法も今では当業者によく知られている（例えば、Queenらの米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、第５，６９３，７６２号、および第６，１８０，３７０；Winterらの米国特許第５，２２５，５３９号および第６，５４８，６４０号；Carterらの米国特許第６，０５４，２９７号、第６，４０７，２１３号、および第６，６３９，０５５号；Adairらの米国特許第６，６３２，９２７号；Jones, P.T. et al, Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann, L., et al, Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen, M, et al, Science, 239:1534-36 (1988)を参照のこと。これらの各々の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
ＣＧＲＰ結合特異性を有する本発明の抗体ポリペプチドは、当業者に周知の従来の手法を用いてオペロンを含み、かつ抗体重鎖をコードするＤＮＡ配列を含む発現ベクターを構築することによって生産されることもできる。この場合、抗体特異性に必要とされるＣＤＲをコードするＤＮＡ配列はヒト以外の細胞源、好ましくはウサギＢ細胞源に由来し、抗体鎖の残り部分をコードするＤＮＡ配列はヒト細胞源に由来する。
オペロンを含み、かつ抗体軽鎖をコードするＤＮＡ配列を含む第２の発現ベクターを、当業者の周知の従来の手法を用いて作製する。この場合、抗体特異性に必要とされるＣＤＲをコードするＤＮＡ配列はヒト以外の細胞源、好ましくはウサギＢ細胞源に由来し、抗体鎖の残り部分をコードするＤＮＡ配列はヒト細胞源に由来する。
これらの発現ベクターを、当業者に周知の従来手法で宿主細胞に形質移入することにより、形質移入宿主細胞を作製し、この形質移入宿主細胞を当業者に周知の従来手法で培養することにより、上記の抗体ポリペプチドを生産する。
上記の２つの発現ベクター、すなわち、オペロンおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードするＤＮＡを含有する第１の発現ベクターと、オペロンおよび重鎖由来ポリペプチドをコードするＤＮＡを含有する第２の発現ベクターを用いて、宿主細胞を同時に形質移入してよい。この２つのベクターは異なる選択可能マーカーを含有するが、好ましくは、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの実質的に同等の発現を達成する。あるいは単一のベクターを使用してもよく、この場合、このベクターは、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方をコードするＤＮＡを含む。重鎖と軽鎖をコードする配列は、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのいずれか一方または両方を含み得る。
抗体ポリペプチドの発現に使用する宿主細胞は、大腸菌などの細菌細胞、またはＰ．パストリスなどの真核細胞であってよい。本発明の１つの実施形態では、この目的で明確に定義された哺乳動物細胞、例えば骨髄腫細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株、ＮＳＯ細胞株、ＨＥＫ２９３細胞株などを使用してよい。
ベクターを構築することができる一般的方法、宿主細胞を作製するための形質移入方法、および前記の宿主細胞から抗体ポリペプチドを生産するための培養方法のいずれも、従来の手法を含む。抗体の生産に使用する細胞株は、好ましくは哺乳動物の細胞株であるが、他の適切な細胞株、例えば大腸菌由来菌株などの細菌細胞株や酵母細胞株も、代わりに使用してよい。
同様に、生産した抗体ポリペプチドを、クロスフロー濾過、硫安沈殿、アフィニティーカラムクロマトグラフィーなどの標準的手順に従って精製してよい。
また、本明細書に記載の抗体ポリペプチドを用いて、本発明の抗体ポリペプチドと同一の治療応用に有用と考えられるペプチド模倣物または非ペプチド模倣物を設計および合成することもできる。例えばSaragobi et al, Science, 253:792-795 (1991)を参照のこと。参照によりこの文献の全体が本明細書に組み込まれる。
スクリーニングアッセイ
本発明は、ＣＧＲＰ関連の疾患または障害の症状を示す患者におけるＣＧＲＰ関連の疾患または障害の特定を支援するように設計されたスクリーニングアッセイも含む。
本発明の１つの実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片を使用して、ＣＧＲＰ関連の疾患または障害の症状を示す患者から取得した生物試料中のＣＧＲＰの存在を検出する。ＣＧＲＰが存在すること、または類似の生物試料中の疾患前ＣＧＲＰレベルと比較してＣＧＲＰレベルが上昇していることは、ＣＧＲＰ関連の疾患または障害を診断する際に有益であり得る。
本発明の別の実施形態は、本明細書に明記するＣＧＲＰ関連の疾患または障害の症状を示す患者におけるＣＧＲＰ関連の疾患または障害の診断を支援するための診断アッセイまたはスクリーニングアッセイを提供する。このアッセイは、翻訳後に改変された抗ＣＧＲＰ抗体またはその結合断片を使用して、上記患者から取得した生物試料中のＣＧＲＰ発現レベルをアッセイすることを含む。抗ＣＧＲＰ抗体またはその結合断片を翻訳後に改変して、本開示で上述したような検出可能部分を含めることができる。
生物試料中のＣＧＲＰレベルを判定するには、本明細書に記載の改変された抗ＣＧＲＰ抗体またはその結合断片を使用し、標準のＣＧＲＰレベル（例えば、正常な生物試料中のレベル）と生物試料中のＣＧＲＰレベルを比較する。熟練した臨床医であれば、正常な生物試料間に若干のばらつきが存在することを理解し、結果を評価するときにこのようなばらつきを考慮に入れるであろう。本発明の１つの実施形態では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体を使用して、ＣＧＲＰ発現レベルと特定の癌発症ステージとを相関させることができる。当業者であれば、臨床的に定義された各癌発症ステージに対応するＣＧＲＰ発現範囲を確立する目的で、多数の対象のＣＧＲＰを測定できるであろう。このような範囲を確立することにより、当業者は、癌と診断された対象のＣＧＲＰを測定して、各対象のレベルを、その癌のステージに対応する範囲と相関させることが可能になる。当業者であれば、患者のＣＧＲＰを様々な時間間隔で測定することにより癌の進行を判定できることを理解するであろう。
上記のアッセイは、疾患または障害をモニタリングする際にも有用であり得る。この場合、ＣＧＲＰ関連の疾患または障害を有すると考えられる患者から取得した生物試料中のＣＧＲＰレベルを、同一患者から取得した事前の生物試料中のＣＧＲＰレベルと比較することにより、前記の患者のＣＧＲＰレベルが、例えば治療計画によって変化したかどうかを確認する。
本発明は、インビボで画像化する方法も指向している。この方法は、ＣＧＲＰを発現する細胞の存在を検出するものであり、診断有効量の診断組成物を投与することを含む。上記のインビボの画像化は、例えば腫瘍や転移を発現するＣＧＲＰを検出または画像化する上で有用であり、効果的な癌治療プロトコルを設計するための計画レジメンの１つとして有用であり得る。この治療プロトコルには、抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片に加えて、例えば放射線、化学療法、サイトカイン療法、遺伝子治療、抗体治療のうちの１つ以上が含まれ得る。
本発明はさらに、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体とＣＧＲＰの結合を検出するためのキットを提供する。このキットを使用すると、特に、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体またはその免疫反応性断片と特異的に反応するＣＧＲＰの存在を検出することができる。このキットには、基質と結合した抗体と、抗原と反応する二次抗体と、この二次抗体と抗原の反応を検出する試薬も含まれていてもよい。このようなキットはＥＬＩＳＡキットであってよく、適宜、基質および一次抗体と二次抗体を含み、検出可能部分、酵素基質、呈色試薬などの他の必要な試薬、例えば本明細書に記載の試薬を含むことができる。診断キットは、免疫ブロットキットの形態であってもよい。診断キットは、化学発光キット（メソスケールディスカバリー社、メリーランド州ゲイサーズバーグ）の形態であってもよい。診断キットは、ランタニド系検出キット（パーキンエルマー社、カリフォルニア州サンノゼ）であってもよい。
熟練した臨床医であれば、生物試料には血清、血漿、尿、唾液、粘液、胸水、滑液、髄液が含まれるが、これらに限定されないことを理解するであろう。
ＣＧＲＰに関連する疾患および障害の症状を改善もしくは軽減する方法、またはＣＧＲＰに関連する疾患および障害を治療もしくは予防する方法
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片は、ＣＧＲＰ関連の疾患および障害の症状の改善もしくは軽減、またはＣＧＲＰ関連の疾患および障害の治療もしくは予防に有用である。本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片および組み合わせの治療有効量を、ＣＧＲＰ関連の疾患および障害の治療を必要とする患者に対して、以下でより詳しく述べる医薬組成物の形で投与することもできる。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片は、（前兆を有する、もしくは有しない）偏頭痛、体重減少、癌もしくは腫瘍、癌もしくは腫瘍の増殖に関連する血管新生、癌もしくは腫瘍の生存に関連する血管新生、疼痛、片麻痺性偏頭痛、群発頭痛、偏頭痛性神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般の頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部にある根底的構造問題に起因する二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（例えば副鼻腔炎に伴う頭痛）、およびアレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛の症状の改善もしくは軽減、またはこれらの治療もしくは予防に有用である。
本発明の１つの実施形態では、第二剤を伴うか伴わない本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片は、次の非限定的リストの疾患および障害の症状の改善もしくは軽減、またはこれらの疾患および障害の治療もしくは予防に有用である：疼痛、炎症性疼痛、術後の切開疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌の疼痛、骨折疼痛、慢性疼痛、骨粗鬆症性骨折疼痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、腹痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経原性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛、線維筋痛症、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または、胃食道逆流、胃腸障害、過敏性腸症候群、過敏結腸、刺激結腸、粘液結腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎仙痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、膵炎、腎仙痛、月経困難、間質性膀胱炎（ＩＣ）を含む膀胱炎、腸閉塞に関連する外科手術、憩室炎、腹膜炎、心膜炎、肝炎、虫垂炎、大腸炎、胆嚢炎、子宮内膜症、慢性膵炎や急性膵炎に関連する疼痛もしくは内臓痛、心筋梗塞、腎臓痛、胸膜痛、前立腺炎、骨盤痛、器官外傷、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、線維筋痛症、突出痛、および持続痛、ならびに、好ましくは腺組織における腺癌、器官の胚組織における芽細胞腫、上皮組織におけるカルシノーマ、血液細胞を形成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織もしくは支持組織における肉腫、副腎癌、エイズ関連リンパ腫、貧血、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頚部癌、化学療法、結腸癌、血球減少症、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、肝胆道癌、腎臓癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキン病、神経系腫瘍、口腔癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、骨癌、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、造血細胞の癌、骨髄の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性もしくは続発性骨癌、骨に転移する腫瘍、神経および中空臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍のうちの１つ以上から選択される悪性腫瘍もしくは癌から生じる癌性疼痛。さらに好ましくは、癌性疼痛は内臓痛を含み、好ましくは、膵癌や腹部への転移から生じる内臓痛を含む。さらに好ましくは、癌性疼痛は体性痛を含み、好ましくは、骨癌、骨における転移、手術後の疼痛、結合組織の肉腫癌、骨組織の癌、骨髄の造血細胞の癌、多発性骨髄腫、白血病、原発性もしくは続発性骨癌の１つ以上に起因する体性痛を含む。
本発明の別の実施形態では、第二剤を伴うか伴わない本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片は、次の非限定的リストの疾患および障害、すなわち、癌もしくは腫瘍、癌もしくは腫瘍の増殖に関連する血管新生、癌もしくは腫瘍の生存に関連する血管新生の症状の改善もしくは軽減、またはこれらの疾患および障害の治療もしくは予防に有用である。
本発明の別の実施形態では、第二剤を伴うか伴わない本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片は、次の非限定的リストの疾患および障害、すなわち、神経原性疼痛、神経因性疼痛、または侵害受容性疼痛の改善もしくは軽減、またはこれらの疾患および障害の治療もしくは予防に有用である。神経因性疼痛には、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛、線維筋痛症、月経痛、卵巣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、および神経原性疼痛が含まれ得るが、これらに限定されない。他の好適な実施形態では、変形性関節症または関節リウマチの疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、および他の神経因性疼痛の症状の改善もしくは軽減、またはこれらの疾患および障害の治療もしくは予防に有用である。
本発明の別の実施形態では、第二剤を伴うか伴わない本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片は、次の非限定的リストの疾患および障害、すなわち、過活動膀胱および他の泌尿器状態、胃食道逆流および胃食道逆流に関連する内臓痛、胃腸障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎仙痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、掻痒症、または膵炎の症状の改善もしくは軽減、またはこれらの疾患および障害の治療もしくは予防に有用である。また、主題のＣＧＲＰ抗体および抗体断片は、単独で使用してもよく、あるいは、他の活性薬剤、例えばオピオイド系鎮痛薬、非オピオイド系鎮痛薬（ＮＳＡＩＤなど）と併用してもよく、これにより鎮痛を誘発し、または別の鎮痛薬の効力を増強し、または特定の鎮痛薬（モルヒネもしくは関連のオピオイド系鎮痛薬など）に対する耐性を防止もしくは軽減することができる。ＣＧＲＰ８‐３７およびＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト（ＢＩＢＮ４０９６ＢＳ）がモルヒネ耐性の発達を防止／逆転することが実際に報告されていることが、モルヒネ誘発性鎮痛の発生の遮断／逆転におけるＣＧＲＰの役割を示す証拠である（Powell et al., 2000 J Brit J Pharmacol (131):875; Menard et al., 1996 J Neurosci (16):2342; Wang et al., 2009 FASEB J (23):2576; Wang et al., 2010 Pain (151):194）。
疼痛管理を増強もしくは強化する目的で、またはオピオイド鎮痛化合物などの鎮痛薬に対する耐性を逆転もしくは抑制する目的で、主題の抗体を、場合によっては、オピオイド系鎮痛薬もしくはＮＳＡＩＤまたは他の鎮痛薬（可能性として別の抗体であり得る）と組み合わせてもよい。これにより、このような鎮痛化合物をより長期間、またはより低用量で投与することが可能になり、その結果、こうした鎮痛化合物に関連する有害な副作用を軽減できる可能性がある。
本明細書で使用する「オピオイド系鎮痛薬」という用語は、モルヒネ様作用を有するすべての天然または合成の薬剤を指す。合成および半合成のオピオイド系鎮痛薬は、５つの化学分類の化合物、すなわちフェナントレン、フェニルヘプチルアミン、フェニルピペリジン、モルフィナン、およびベンゾモルファンの誘導体であり、これらのすべてが、この用語の範囲に含まれる。オピオイド系鎮痛薬の代表例として、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、およびペンタゾシン、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、非ステロイド性抗炎症化合物を指す。ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼの阻害能力に基づいて分類される。シクロオキシゲナーゼ１とシクロオキシゲナーゼ２がシクロオキシゲナーゼの２大アイソフォームであり、大部分の標準のＮＳＡＩＤは、この２つのアイソフォームの混合型阻害剤である。大部分の標準のＮＳＡＩＤは、次の５つの構造分類のいずれか１つに該当する：（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナク、ケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体；（２）トルメチン、スリンダクなどの酢酸誘導体；（３）メフェナム酸、メクロフェナム酸などのフェナム酸誘導体；（４）ジフルニサル、フルフェニサル（flufenisal）などのビフェニルカルボン酸誘導体；（５）ピロキシム（piroxim）、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）などのオキシカム類。シクロオキシゲナーゼ２を選択的に阻害する別の区分のＮＳＡＩＤが記載されている。Ｃｏｘ‐２阻害剤は、例えば米国特許第５，６１６，６０１号；第５，６０４，２６０号；第５，５９３，９９４号；第５，５５０，１４２号；第５，５３６，７５２号；第５，５２１，２１３号；第５，４７５，９９５号；第５，６３９，７８０号；第５，６０４，２５３号；第５，５５２，４２２号；第５，５１０，３６８号；第５，４３６，２６５号；第５，４０９，９４４号；および第５，１３０，３１１号に記載されている（これらのすべてが、参照によりここに組み込まれる）。ＣＯＸ‐２阻害剤のいくつか代表的な例として、セレコキシブ（ＳＣ‐５８６３５）、ＤＵＰ‐６９７、フロスリド（flosulide）（ＣＧＰ‐２８２３８）、メロキシカム、６‐メトキシ‐２ナフチル酢酸（６‐ＭＮＡ）、ロフェコキシブ、ＭＫ‐９６６、ナブメトン（６‐ＭＮＡのプロドラッグ）、ニメスリド、ＮＳ‐３９８、ＳＣ‐５７６６、ＳＣ‐５８２１５、Ｔ‐６１４、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、主題のＣＧＲＰ抗体または断片と併せてアスピリンやアセトアミノフェンを摂取してよい。アスピリンは、別の種類の非ステロイド性抗炎症化合物である。
本発明のＣＧＲＰ抗体を投与することにより治療および／または予防できる代表的な疾患および障害の非限定的例として、神経原性、神経因性、炎症性、熱性、または侵害受容性の疼痛に関連する状態に起因する疼痛が挙げられる。好ましくは、障害は、疼痛部位のＣＧＲＰ増加と関連する。神経因性疼痛のある実施形態では、好ましくは、言及されている三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、幻肢痛、線維筋痛症、反射性交感神経性ジストロフィー、および神経原性疼痛の状態を治療する。他の実施形態では、好ましくは、癌性疼痛（特に骨癌性疼痛）、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、術後の切開疼痛、骨折疼痛、骨粗鬆症性骨折疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、偏頭痛、ならびに他の神経因性疼痛および／または侵害受容性疼痛を治療する。したがって、本発明は、ＣＧＲＰ活性またはＣＧＲＰアップレギュレーションに関連する任意の疾患または障害（上記の代表的な疾患、障害、および状態を含む）を、本発明の抗体および抗体断片を用いて治療、予防、および／または改善する方法を含む。本発明の治療方法は、本明細書に開示する抗ＣＧＲＰ抗体を含む任意の製剤を、単独で、または別の活性薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む。
この医薬製剤の投与対象は、例えば、このような治療、予防、および／または改善を必要としている、あるいはＣＧＲＰ介在性の活性を阻害または減弱することにより他の恩恵を得る、任意のヒトおよびヒト以外の動物であり得る。例えば、対象は、上記の疾患または障害のいずれかと診断された任意の個体、または上記の疾患または障害を患う危険性があるとみなされる任意の個体であり得る。本発明はさらに、ＣＧＲＰ活性に関連する任意の疾患または障害（上記の代表的な疾患、障害、および状態を含む）を治療、予防、および／または改善するための薬剤の製造における、本明細書に開示される医薬製剤の使用を含む。
投与
本発明の１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、対象レシピエントの体重１ｋｇあたり約０．１〜１００．０ｍｇの濃度で対象に投与する。本発明の好適な１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、対象レシピエントの体重１ｋｇあたり約０．４ｍｇの濃度で対象に投与する。本発明の好適な１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、２６週間に１回またはそれより低い頻度、例えば１６週間に１回またはそれより低い頻度、８週間に１回またはそれより低い頻度、４週間に１回またはそれより低い頻度、２週間に１回またはそれより低い頻度、１週間に１回またはそれより低い頻度、または１日に１回またはそれより低い頻度で、対象レシピエントに投与する。
Ｆａｂ断片の投与は、２週間に１回またはそれより低頻度、１週間に１回またはそれより低頻度、１日に１回またはそれより低頻度、１日に複数回、および／または数時間ごとに行ってよい。患者は、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇのＦａｂ断片を、１日１〜６回の分割量で、または所望の結果を得るのに有効な徐放形態で投与される。
所与の患者に投与する抗体またはＦａｂの濃度は、上記の段落[０４３７]および[０４３８]に記載の代表的な投与濃度より高いか低い場合があることを理解すべきである。
当業者であれば、日常の実験を通じて、例えば本発明の開示内容およびGoodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. L. (2006). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill、 Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology. Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins、 および Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkinsの教示内容の手引に従って、投与の効果量および頻度を決定できるであろう。
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、医薬製剤の形で対象に投与する。
「医薬組成物」とは、哺乳動物への投与に適した化学組成物または生物組成物を指す。このような医薬組成物は、例えば頬、皮膚上、硬膜外、吸引、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、脊髄内、髄腔内、静脈内、経口、非経口、浣腸または坐剤による直腸内、皮下、真皮下、舌下、経皮、および経粘膜を含む（これらに限定されない）多数の経路のうちの１つ以上を介する投与用として、特異的に製剤化することができる。加えて、投与は注射剤、粉末、液体、ゲル、液滴、または他の投与手段により行うことができる。
本発明の１つの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＧＲＰ抗体またはそのＣＧＲＰ結合断片、あるいはこれらの抗体または抗体断片の組み合わせを、随意に１つ以上の活性薬剤と組み合わせて投与してもよい。このような活性薬剤の例として、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質製剤、抗ウイルス剤、および抗サイトカイン剤が挙げられる。活性薬剤の例には、ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐２、ＩＬ‐４、ＩＬ‐６、ＩＬ‐１０、ＩＬ‐１２、ＩＬ‐１３、ＩＬ‐１８、ＩＦＮ‐α、ＩＦＮ‐γ、ＢＡＦＦ、ＣＸＣＬ１３、ＩＰ‐１０、ＶＥＧＦ、ＥＰＯ、ＥＧＦ、ＨＲＧ、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ヘプシジンのアゴニスト、アンタゴニスト、および調節物質が含まれ、これらの物質には、これらの物質のいずれかに反応する抗体、およびこれらの物質の受容体のいずれかに反応する抗体が含まれる。また、活性薬剤の例には、２‐アリールプロピオン酸類、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン（Amoxiprin）、アンピロン、アリールアルカン酸類、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、サリチル酸コリンマグネシウム、クロフェゾン、ＣＯＸ‐２阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスルアミン（Faislamine）、フェナム酸類、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、Ｎ‐アリールアントラニル酸類、神経成長因子（ＮＧＦ）、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム類、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸類、サブスタンスＰ、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
抗ヒスタミン剤は、ヒスタミンの作用に対抗する、または細胞（例えばマスト細胞）からのヒスタミンの放出に対抗する任意の化合物であり得る。抗ヒスタミン剤の例には、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベータタスチン（betatastine）、ブロムフェニラミン、ブクリジン、セチリジン、セチリジン類似体、クロルフェニラミン、クレマスチン、ＣＳ５６０、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、エバスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＨＳＲ６０９、ヒドロキシジン、レボカバスチン、ロラチジン、メトスコポラミン、ミゾラスチン、ノルアステミゾール、フェニンダミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、およびトラニラストが含まれるが、これらに限定されない。
抗生物質の例には、アミカシン、アミノグリコシド類、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン類、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム類、カルベニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン（Cefalothi）、セファロチン（Cefalotin）、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン類、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルホプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、グリコペプチド類、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド類、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム類、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン類、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、ポリペプチド類、プロントジル、ピラジナミド、キノロン類、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド類、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファメトキサゾール、トロレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
また、活性薬剤の例には、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、副腎皮質ステロイド剤、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド類、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド剤、およびトリアムシノロンも含まれる。これらの活性薬剤の任意の適切な組み合わせも企図されている。
「医薬賦形剤」あるいは「薬剤的に許容可能な賦形剤」とは、通常は液体の担体であり、この担体中に活性治療薬が製剤化される。本発明の１つの実施形態では、活性治療薬剤は、本明細書に記載のヒト化抗体、またはその１つ以上の断片である。一般に、賦形剤は、製剤に対して何ら薬理学的活性を与えないが、化学的および／または生物学的な安定性および放出特性を提供し得る。代表的な製剤形態は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第１９版, Grennaro, A.編, 1995に記載されている（この文献は参照により組み込まれる）。
本明細書で使用する「薬剤的に許容可能な担体」あるいは「賦形剤」という語は、生理学的に適合するあらゆる溶媒、分散媒、皮膜剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤を含む。１つの実施形態では、担体は非経口投与に適している。あるいは、担体は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または舌下投与に適し得る。薬剤的に許容可能な担体には、無菌の水溶液または分散剤、および無菌の注射剤または分散剤を即時調製するための無菌粉末が含まれる。薬剤的活性物質にこのような媒体や薬剤を用いることは、当技術分野でよく知られている。従来の媒体や薬剤が活性化合物と適合しない場合を除き、本発明の医薬組成物において従来の媒体や薬剤を使用することが企図されている。補助的な活性化合物を組成物に組み込んでもよい。
通常、医薬組成物は、製造および保管の条件下で無菌かつ安定でなければならない。本発明は、医薬組成物が凍結乾燥した形態で存在することを企図している。本組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、または高薬物濃度に適した他の秩序構造の形で製剤化することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびこれらの適切な混合物を含有した溶媒または分散媒であってよい。本発明はさらに、医薬組成物中に安定剤を含めることを企図している。例えば、分散剤の場合には必要な粒径を維持することにより、かつ界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。
多くの場合、組成物中に糖類、多価アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが好ましい。注射用組成物は、一ステアリン酸塩およびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を組成物に含めることにより、吸収を持続させることができる。さらに、アルカリ性ポリペプチドは、例えば持続放出ポリマーを含む組成物の徐放製剤の形で製剤化することができる。活性化合物は、放出制御製剤（植込物およびマイクロカプセル化送達システムを含む）などの、急速な放出から化合物を保護する担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳酸・ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などの、生物分解性の生体適合性ポリマーを使用できる。このような製剤の多くの調製方法が、当業者に知られている。
列記されている実施形態の各々について、様々な剤形で化合物を投与することができる。当業者に知られている任意の生物学的に許容可能な剤形およびその組み合わせが企図されている。このような剤形の例として、再構成可能な散剤、エリキシル剤、液剤、溶剤、懸濁液、乳剤、散剤、顆粒剤、粒子、微小粒子、分散性顆粒剤、カシェ、吸入剤、エアロゾル吸入剤、パッチ、粒子吸入剤、インプラント、デポーインプラント、注射剤（皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含む）、注入液、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の上記に例示する各種実施形態の説明は、網羅的であるという意図はなく、本発明を精密な開示形態に限定する意図もない。本発明の具体的な実施形態および実施例は、例示目的で本明細書に記載されているが、種々の同などの修正は、当業者が認識する通り本発明の範囲内で可能である。本明細書で提供する本発明の教示内容を、上記の例以外の他の目的に適用することができる。
上記の詳細説明に鑑みて、これらの変更および他の変更を本発明に加えることができる。概して、以下の請求項で使用される用語は、本明細書および請求項で開示される具体的な実施形態に本発明を限定するものと解釈すべきではない。したがって、本発明は本開示に限定されるのでなく、本発明の範囲は、以下の請求項によって全面的に決定されるものである。
本発明は、上記の説明および実施例に具体的に記載されている方法以外の方法で実施できる。上記の教示内容に鑑みて、本発明の多くの修正および変更が可能であり、よってこれらの修正および変更は、付属の請求項の範囲に入る。
抗原特異的Ｂ細胞のクローン集団を取得する方法に関連するある特定の教示事項が、２００６年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６０／８０１，４１２号に開示されており、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ウサギ由来モノクローナル抗体のヒト化、および抗原結合親和性を維持するための好ましい配列修飾に関連するある特定の教示事項が、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４４２１号（２００８年５月２１日に出願され名称「Novel Rabbit Antibody Humanization Methods and Humanized Rabbit Antibodies」の国際公開第２００８／１４４７５７号に対応）に開示されており、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
接合可能酵母を用いた抗体またはその断片の生産に関連するある特定の教示事項、および対応する方法が、２００６年５月８日に出願された米国特許出願第１１／４２９，０５３号（米国特許出願公開第２００６／０２７００４５号）に開示されており、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定のＣＧＲＰ抗体ポリヌクレオチドおよびポリペプチドが本特許出願に添付の配列表で開示されており、この配列表の開示内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景、詳細な説明、および実施例で引用している各文書（特許、特許出願、論文、抄録、マニュアル、書籍、その他の開示物を含む）の全開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、主題の発明の作成方法および使用方法の完全な開示と説明を当業者に提供するために提示するものであり、本発明とみなされるものの範囲を限定することは意図していない。使用する数字（例えば量、温度、濃度など）に関して正確を期すよう努力を払ったが、いくらかの実験誤差および偏差は許容されるべきである。別段の指示がない限り、割合は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度単位であり、圧力は大気圧時または近大気圧時の圧力である。
実施例１ ＣＧＲＰに結合する抗体の調製
本明細書に記載の抗体選択プロトコルを使用することにより、広範な抗体パネルを作製することができる。
免疫戦略
ウサギをヒトＣＧＲＰα（アメリカンペプタイド社、カリフォルニア州サニーベール、およびベイケム（Bachem）社、カリフォルニア州トランス）で免疫した。免疫化は初回の注射と後続の２回のブースト（追加免疫）からなり、初回の注射は、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）（シグマ社）中１００μｇのＫＬＨと混合した１００μｇの抗原を皮下（ｓｃ）注射し、後続の２回のブーストは２週間の間隔を空け、それぞれ、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）（シグマ社）中５０μｇと混合した５０μｇの抗原を含有していた。５５日目に動物の血液を抜き取り、ＥＬＩＳＡ（抗原認識）、およびＳＫ‐Ｎ‐ＭＣ中でＣＧＲＰに誘起されるｃＡＭＰ増加の阻害により、血清力価を測定した。
抗体選択力価の評価
ヒトＣＧＲＰαと結合する抗体を特定し特性評価するため、抗体を含有する溶液をＥＬＩＳＡで試験した。手短に述べると、ニュートラアビジンがコーティングされたプレート（サーモサイエンティフィック社）に、室温で約１時間、または４℃で一晩かけて、ＥＬＩＳＡ緩衝液（ＰＢＳ中０．５％の魚皮ゼラチン、ｐＨ７．３）中に希釈されたＮ末端ビオチン化ヒトＣＧＲＰα（１ウェルあたり５０μＬ、１μｇ／ｍＬ）をコーティングした。次に、室温でプレートをＥＬＩＳＡ緩衝液でさらに１時間ブロッキングしてから、洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％ツイーン２０）で洗浄した。ＥＬＩＳＡ緩衝液を用いて、試験対象の血清試料を段階希釈した。希釈した血清試料５０μＬをウェルに移し、室温で１時間インキュベートした。このインキュベートの後、プレートを洗浄緩衝液で洗浄した。現像のため、抗ウサギ特異的Ｆｃ‐ＨＡＲＰ（ＥＬＩＳＡ緩衝液で１：５０００に希釈）をウェルに添加し、室温で４５分間インキュベートした。洗浄液を用いた洗浄ステップを３回行った後、ＴＭＢ基質を使用して室温で２分間プレートを現像し、０．５ＭのＨＣｌを使用して反応物をクエンチした。ウェルの吸光度を４５０ｎｍで読み取った。
機能活性による血清試料の力価測定（ＣＧＲＰ誘発性ｃＡＭＰレベルの阻害）
機能活性を有する抗体を特定し特性評価するため、電気化学発光（メソスケールディスカバリー、ＭＳＤ社）を使用してＣＧＲＰ誘発性ｃＡＭＰレベル上昇の阻害アッセイを実施した。手短に述べると、９６ウェルの丸底ポリスチレンプレート（コースター）において、試験対象の抗体調製物をＭＳＤアッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３、１ｍｇ／ｍＬブロッカーＡ、メソスケールディスカバリー）で段階希釈した。このプレートに、ＭＳＤアッセイ緩衝液で希釈したヒトＣＧＲＰαを添加し（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）、３７℃で１時間インキュベートした。アッセイキット製造者の推奨に従って、適切な対照を使用した。ＥＤＴＡ溶液（ＰＢＳ中５ｍＭ）を用いてヒト神経上皮腫細胞（ＳＫ‐Ｎ‐ＭＣ、ＡＴＣＣ）を剥離し、増殖培地（ＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、抗生剤）を用いて遠心分離により洗浄した。細胞数をアッセイ緩衝液１ｍＬあたり２００万に調整し、ＩＢＭＸ（３‐イソブチル‐１メチルキサンチン、シグマ）を添加して、細胞をｃＡＭＰアッセイプレートにセットする直前の最終濃度を０．２ｍＭにした。抗体ヒトＣＧＲＰα溶液を１時間インキュベートした後、細胞を含有する溶液２０μＬをｃＡＭＰアッセイプレートに移した。すべての試験試料を、適切な対照を用いて２回繰り返し試験した。１０μＬの細胞をウェルに添加し、プレートを室温で３０分間、振盪しながらインキュベートした。細胞をＣＧＲＰ溶液と共にインキュベートする間に、溶解緩衝液（ＭＳＤ）中１：２００のＴＡＧ標識ｃＡＭＰ溶液を作製することにより停止液を調製した。細胞‐ＣＧＲＰインキュベーションを停止するため、２０μＬの停止液を細胞に添加し、プレートを室温で１時間、振盪しながらインキュベートした。読み取り緩衝液（ＭＳＤ）を水で４倍に希釈し、１００μＬをプレート上のすべてのウェルに添加した。次に、Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００（ＭＳＤ）を用いてプレートを読み取り、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータを当てはめ、ＩＣ５０値を決定した。
組織の回収
許容できる力価が確立した後、ウサギを殺処分した。脾臓、リンパ節、および全血を回収し、以下の通りに処理した。
組織を分離し、２０ｃｃシリンジのプランジャーを用いて７０μｍの滅菌ワイヤーメッシュ（フィッシャー）に通すことにより、脾臓およびリンパ節を処理して単個細胞浮遊液にした。細胞をＰＢＳ中に回収した。細胞を遠心分離により２回洗浄した。最後の洗浄の後、トリパンブルーにより細胞密度を測定した。細胞を１５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。ＦＢＳ（ハイクロン）中の適量の１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、シグマ）中に細胞を再懸濁して、１ｍｌ／バイアルで分注した。バイアルを緩慢凍結チャンバーに入れて−７０℃で２４時間保存してから、液体窒素中に保存した。
ＦＢＳを含まない等割合の上記の低グルコース培地と全血を混合することにより、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。８ｍｌのＬｙｍｐｈｏｌｙｔｅ Ｒａｂｂｉｔ（シダーレーン）の上に３５ｍｌの全血混合物を注意深く層状に重ねて４５ｍｌの円錐管（コーニング）に入れ、室温で３０分間、休止なしに２５００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離の後、ガラス製パスツールピペット（ＶＷＲ）を使ってＰＢＭＣ層を慎重に取り除き、合わせて、清浄な５０ｍｌバイアルに注いだ。室温で１０分間、１５００ｒｐｍで遠心分離することにより、上記の改変培地と共に細胞を２回洗浄し、トリパンブルー染色により細胞密度を測定した。最後の洗浄の後、適量の１０％ＤＭＳＯ／ＦＢＳ培地中に細胞を再懸濁させ、上記のように凍結させた。
Ｂ細胞の選択、濃縮、および培養条件
Ｂ細胞培養を準備する日に、ＰＢＭＣ、脾細胞、またはリンパ節のバイアルを解凍して使用できるようにした。ＬＮ２タンクからバイアルを取り出し、３７℃の水浴中に入れて解凍させた。バイアルの内容物を１５ｍｌの円錐遠心分離管（コーニング）に移し、１０ｍｌの上記改変ＲＰＭＩをこの管に徐々に添加した。細胞を２Ｋ ＲＰＭで５分間遠心分離して、上清を廃棄した。細胞を１０ｍｌの新しい培地中で再懸濁した。トリパンブルーにより細胞密度および生存率を測定した。
ａ）以下のプロトコルをＡｂ１およびＡｂ１３に使用した：
細胞を、次のようにビオチン化ヒトＣＧＲＰαと予め混合した。細胞を再度洗浄し、１Ｅ０７細胞／８０μＬ培養液で再懸濁した。ビオチン化ヒトＣＧＲＰαを、５μｇ／ｍＬの最終濃度で細胞懸濁液に添加し、４℃で３０分間インキュベートした。結合していないビオチン化ヒトＣＧＲＰαを、１０ｍｌのＰＢＦ［Ｃａ／Ｍｇを含まないＰＢＳ（ハイクロン）、２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグマ‐ビオチンフリー）］で２回洗浄して除去した。２回目の洗浄の後、細胞を１Ｅ０７細胞／８０μｌのＰＢＦで再懸濁し、２０μｌのＭＡＣＳ（登録商標）ストレプトアビジンビーズ（ミルテニーバイオテク、カリフォルニア州オーバーン）／１０Ｅ７細胞を、細胞懸濁液に添加した。細胞およびビーズを４℃で１５分間インキュベートし、１０Ｅ７細胞あたり２ｍｌのＰＢＦで１回洗浄した。
ｂ）以下のプロトコルをＡｂ４、Ａｂ７、Ａｂ９、およびＡｂ１１に使用した：
ビオチン化ヒトＣＧＲＰαを、次のように予めストレプトアビジンビーズに添加した。７５μｌのストレプトアビジンビーズ（ミルテニーバイオテク、カリフォルニア州オーバーン）を、Ｎ末端をビオチン化したｈｕＣＧＲＰαと混合し（最終濃度１０ｕｇ／ｍｌ）、３００μｌのＰＢＦと混合した。この混合物を４℃で３０分間インキュベートし、ＭＡＣＳ（登録商標）分離カラム（ミルテニーバイオテク）を使用して未結合のビオチン化ヒトＣＧＲＰαを除去し、１ｍｌのすすぎ液を用いて未結合物質を除去した。次に物質を押し出し、この物質を使用して、上記から得た細胞を１Ｅ７細胞あたり１００μｌ中で再懸濁し、次いで混合物を４℃で３０分間インキュベートし、１０ｍｌのＰＢＦで１回洗浄した。
ａ）、ｂ）両方のプロトコルに以下を適用した。洗浄後、細胞を５００μｌのＰＢＦ中で再懸濁して、そのまま残しておいた。ＭＡＣＳ（登録商標）ＭＳカラム（ミルテニーバイオテク、カリフォルニア州オーバーン）を、磁気スタンド（ミルテニー）上で５００ｍｌのＰＢＦで予めすすいだ。細胞懸濁液を、プレフィルターを通してカラムにかけ、未結合画分を回収した。２．５ｍｌのＰＢＦ緩衝液でカラムを洗浄した。カラムを磁気スタンドから外して、清浄な無菌の１．５ｍｌエッペンドルフチューブに入れた。１ｍｌのＰＢＦ緩衝液をカラムの上部に添加し、陽性の選択された細胞を回収した。トリパンブルー染色により、陽性の細胞画分の収率と生存率を測定した。陽性選択により、平均１％の初期細胞濃度が得られた。
予備的な細胞スクリーニングを確立し、培養物の播種レベルに関する情報を得た。プレートに、１ウェルあたり濃縮Ｂ細胞数１０、２５、５０、１００、または２００の割合で播種した。加えて、各ウェルは、高グルコース改変ＲＰＭＩ培地中に５０Ｋ個の細胞／ウェルの照射ＥＬ‐４．Ｂ５細胞（５，０００ラド）および適切なレベルの活性化ウサギＴ細胞上清（米国特許出願公開第２００７０２６９８６８号を参照）（調製に応じて１〜５％の範囲）を含有し、最終体積は２５０μｌ／ウェルであった。培養物を、３７℃、４％ＣＯ２中で５〜７日間インキュベートした。
抗原認識（ＥＬＩＳＡ）によるＢ細胞培養物のスクリーニング
抗ヒトＣＧＲＰα抗体を生産しているウェルを特定するため、抗原認識（ＥＬＩＳＡ）による血清試料の力価測定で記述したプロトコルに下記の変更を加えたプロトコルを使用した。手短に述べると、ニュートラアビジンがコーティングされたプレートに、Ｎ末端、Ｃ末端がそれぞれビオチン化されたヒトＣＧＲＰαの混合物をコーティングした（１ウェルあたり５０μＬ、各１μｇ／ｍＬ）。Ｂ細胞上清試料（５０μＬ）を、事前に希釈せずに試験した。
ＣＧＲＰ誘発性ｃＡＭＰ産生を用いた、Ｂ細胞上清中の機能活性の特定
Ｂ細胞上清に含まれる機能活性を測定するため、血清試料の機能的力価の測定で記述した類似の手順に下記の修正を加えた手順を使用した。手短に述べると、希釈したポリクローナル血清試料の代わりに、Ｂ細胞上清（２０μＬ）を使用した。
抗原に特異的なＢ細胞の単離
対象のウェルの入ったプレートを−７０℃から取り出し、１ウェルあたり２００μｌの培養液（１０％完全ＲＰＭＩ、５５μＭ ＢＭＥ）の５回の洗浄により各ウェルから細胞を回収した。回収した細胞を遠心分離によりペレット状にして、上清を慎重に除去した。ペレット状にした細胞を、１００μｌの培養液中に再懸濁した。抗体を発現する細胞を特定するため、ストレプトアビジンがコーティングされた磁気ビーズ（Ｍ２８０ダイナビーズ、インビトロジェン）に、Ｎ末端とＣ末端がビオチン化されたヒトＣＧＲＰαの組み合わせをコーティングした。個々にビオチン化されたヒトＣＧＲＰαのロットを、段階希釈により最適化した。次に、約４×１０Ｅ７のコーティング済みビーズの入った１００μｌと、再懸濁後の細胞とを混合した。この混合物に、培地中に１：１００で希釈した１５μｌのヤギ抗ウサギＨ＆Ｌ ＩｇＧ‐ＦＩＴＣ（ジャクソンイムノリサーチ）を添加した。
２０μｌの細胞／ビーズ／抗ウサギＨ＆Ｌ懸濁液を取り出し、事前に計３５〜４０液滴／スライドのＳｉｇｍａｃｏｔｅ（シグマ）で処理した１ウェルのガラススライドに、５μｌの液滴を分注した。パラフィン油の不浸透性バリア（ＪＴベーカー）を使って液滴を浸漬させ、４％ ＣＯ２インキュベーター内の暗条件下で、３７℃で９０分間スライドをインキュベートした。
抗体分泌により周囲に生成される蛍光リング、ビーズと結合したビオチン化抗原の認識、および、それに続く蛍光‐ＩｇＧ検出試薬による検出により、抗体を生産する特異的Ｂ細胞を特定することができる。対象の細胞を特定すると、マイクロマニピュレーター（エッペンドルフ）を用いて回収した。抗体を合成し搬出する単一細胞を微小遠心管に移し、ドライアイスを用いて凍結し、−７０℃で保存した。
抗原特異的Ｂ細胞に由来する抗体の配列の増幅および配列決定
ＲＴ‐ＰＣＲをベースにした方法の組み合わせにより、単離した単一Ｂ細胞から抗体配列を復元した。制限酵素を含むプライマーを、ウサギ免疫グロブリン配列などの標的免疫グロブリン遺伝子の保存領域と定常領域（重鎖と軽鎖）においてアニールするように設計し、２段階のネステッドＰＣＲ復元を用いて抗体配列を増幅した。各ウェルから得た単位複製配列の復元とサイズ完全性を分析した。次に、得られた断片をＡｌｕＩで消化して、配列クローン性の指紋（明確な特徴）を得る。複数の同一配列が、それぞれの電気泳動分析において共通の断片化パターンを示した。次に、ＰＣＲプライマー内に含まれる制限酵素部位を用いて、元の重鎖と軽鎖の単位複製配列断片を消化し、クローニングして発現ベクターにした。サブクローニングされたＤＮＡ断片を含むベクターを増幅し精製した。発現の前に、サブクローニングされた重鎖と軽鎖の配列を確認した。
所望の抗原特異性および／または機能特性を持つモノクローナル抗体の組換え生産
特異的Ｂ細胞から回収した抗体の抗原特異性と機能特性を判定するため、所望される対の重鎖と軽鎖の配列の発現を誘発するベクターを、ＨＥＫ‐２９３細胞に形質移入した。
ＥＬＩＳＡによる組換え抗体の抗原認識
組換え発現抗体のヒトＣＧＲＰαとの結合能力を特性評価するため、抗体を含有する溶液をＥＬＩＳＡで試験した。どのインキュベーションも室温で行った。手短に述べると、Ｉｍｍｕｌｏｎ ＩＶプレート（サーモサイエンティフィック）に、ＣＧＲＰαを含有する溶液（ＰＢＳ中１ｕｔ／ｍＬ）を２時間かけてコーティングした。次に、ＣＧＲＰαをコーティングしたプレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％ツイーン２０）で３回洗浄した。次に、ブロッキング溶液（ＰＢＳ、０．５％魚皮ゼラチン、０．０５％ツイーン２０）を用いてプレートを約１時間ブロッキングした。次に、ブロッキング溶液を除去してから、プレートを約１時間、希釈系列の抗体と共にインキュベートした。このインキュベーションの終わりにプレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、さらに、二次抗体（ペルオキシダーゼ結合Ａｆｆｉｎｉｐｕｒｅ Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ヒトＩｇＧ、Ｆｃ断片特異的（ジャクソンイムノリサーチ））を含有する溶液と共に約４５分間インキュベートして、３回洗浄した。この時点で基質溶液（ＴＭＢペルオキシダーゼ基質、ＢｉｏＦｘ）を加え、暗所で３〜５分間インキュベートした。ＨＣｌ含有溶液（０．５Ｍ）を加えて反応を停止させ、プレートリーダーにおいて４５０ｎｍでプレートを読み取った。
結果：図１５〜１８は、抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１〜Ａｂ１４がＣＧＲＰαと結合しＣＧＲＰαを認識することを示す。
ＣＧＲＰ誘発性細胞内ｃＡＭＰレベルの調節およびラットとの交差反応による、組換え抗体の機能特性評価
ＣＧＲＰα媒介性のｃＡＭＰ細胞レベル上昇を阻害する組換え発現抗体の能力を特性評価するため、電気化学発光アッセイキット（メソスケールディスカバリー、ＭＳＤ）を使用した。手短に述べると、９６ウェルの丸底ポリスチレンプレート（コースター）において、試験対象の抗体調製物をＭＳＤアッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３、１ｍｇ／ｍＬブロッカーＡ、メソスケールディスカバリー）で段階希釈した。このプレートに、ＭＳＤアッセイ緩衝液で希釈したヒトＣＧＲＰαを添加し（最終濃度２５ｎｇ／ｍＬ）、３７℃で１時間インキュベートした。アッセイキット製造者の推奨に従って、適切な対照を使用した。ＥＤＴＡ溶液（５ｍＭ）を用いてヒト神経上皮腫細胞（ＳＫ‐Ｎ‐ＭＣ、ＡＴＣＣ）を剥離し、増殖培地（ＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、抗生剤）を用いて遠心分離により洗浄した。細胞数をアッセイ緩衝液１ｍＬあたり２００万に調整し、ＩＢＭＸ（３‐イソブチル‐１メチルキサンチン、５０ｍＭ シグマ）を添加して、細胞をｃＡＭＰアッセイプレートにセットする直前の最終濃度を０．２ｍＭにした。抗体ヒトＣＧＲＰα溶液を１時間インキュベートした後、細胞を含有する溶液２０μｌをｃＡＭＰアッセイプレートに移した。すべての試験試料を、適切な対照を用いて２回繰り返し試験した。細胞１０μｌをウェルに添加し、プレートを３０分間、振盪しながらインキュベートした。細胞をＣＧＲＰ溶液と共にインキュベートする間に、溶解緩衝液（ＭＳＤ）中１：２００のＴＡＧ標識ｃＡＭＰ溶液を作製することにより停止液を調製した。細胞‐ＣＧＲＰインキュベーションを停止するため、停止液２０μｌを細胞に添加し、プレートを１時間、振盪しながらインキュベートした。読み取り緩衝液（ＭＳＤ）を水で４倍に希釈し、１００μＬをプレート上のすべてのウェルに添加した。次に、Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００（ＭＳＤ）を用いてプレートを読み取り、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータを当てはめ、ＩＣ５０値を決定した。
組換え抗体がヒトＣＧＲＰβに拮抗する能力を試験するため、ＣＧＲＰアゴニストに置き換えて類似のアッセイを実施した（ＣＧＲＰβ最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）。ラットＣＧＲＰ（最終濃度５ｎｇ／ｍＬ）およびラットＬ６細胞株（ＡＴＣＣ）を使用して、ラットＣＧＲＰ媒介性ｃＡＭＰ生成に対する組換え抗体の認識および阻害を評価した。
結果：図１９〜３７は、抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１〜Ａｂ１４が、ＣＧＲＰα、ＣＧＲＰβ、およびラットＣＧＲＰ媒介性のｃＡＭＰ細胞レベル上昇を阻害することを示す。
実施例２ 酵素によるＦａｂ断片生産
固定化パパイン（サーモ／ピアス）を使用して、製造者の指示に従ってパパイン分解を行った。手短に述べると、精製抗体をシステイン／ＨＣｌ含有緩衝液に入れて、穏やかに揺らしながら、固定化パパインと共に３７℃でインキュベートした。一定分量を採取しＳＤＳ‐ＰＡＧＥで重鎖の切断を分析することにより、分解をモニタリングした。反応を停止させるため、固定化パパインを遠心分離で除去し、５０ｍＭトリス ｐＨ７．５で洗浄し、濾過した。ＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕｒｅ（ＧＥ）カラムを用いて、未分解の全長抗体およびＦｃ断片を除去した。
実施例３ 酵母細胞発現
重鎖と軽鎖を発現するピキア・パストリス発現ベクターの構築
ヒト化軽鎖および重鎖の断片は、商業的に合成されｐＧＡＰ発現ベクターにサブクローニングされている。ｐＧＡＰ発現ベクターでは、ＧＡＰプロモーターを用いて免疫グロブリン鎖の発現を誘発し、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）リーダー配列を用いて搬出する。加えて、このベクターは、細菌の複製起点や、Ｐ．パストリスにおいて抗生物質Ｇ４１８への耐性を与えるカナマイシン耐性遺伝子のコピーなどの一般の要素を含む。Ｇ４１８は、ゲノムに組み込まれた所望の発現ベクターを含む細胞株を選択する手段となる。
発現ベクターからピキア・パストリスの一倍体ｍｅｔ１およびｌｙｓ３宿主株への形質転換
一倍体Ｐ．パストリス株の形質転換およびＰ．パストリス性周期の操作に使用したすべての方法は、Pichia Protocols (Methods in Molecular Biology Higgings, DR, and Cregg, JM, Eds. 1998. Humana Press, Totowa, NJ)に記載の通りである。形質転換の前に、各ベクターをＧＡＰプロモーター配列内で直線化して、Ｐ．パストリスゲノムのＧＡＰプロモーター座へのベクターの組み込みを導いた。エレクトロポレーションを用いて一倍体株を形質移入し、有効な形質転換体をＹＰＤＳ（酵母エキス、ソルビトール含有ペプトンデキストロース）Ｇ４１８寒天プレート上で選択した。サザンブロット分析により、一倍体株の重鎖遺伝子と軽鎖遺伝子のコピー数を測定した。次に、一倍体株を接合させ、アミノ酸マーカー（すなわちＬｙｓとＭｅｔ）の不存在下での増殖能力に関して選択した。次に、得られた二倍体クローンを最終サザンブロットに供し、重鎖遺伝子と軽鎖遺伝子のコピー数を確認した。関心の抗体を発現するクローンを、バイオレイヤー干渉法プロテインＡバイオセンサーを使用して選択し、発現をモニタリングした（Ｏｃｔｅｔ、ＦｏｒｔｅＢｉｏ）。
実施例４ ピキア・パストリスにおけるＡｂ３、Ａｂ６、およびＡｂ１４の発現
全長抗体を発現するための３つのピキア株を作製した。全長抗体を発現するすべての株について、一倍体株を作製してから接合した。ある１つの一倍体株が全長軽鎖配列を発現し、別の一倍体株が全長重鎖配列を発現した。各二倍体株を用いて研究細胞バンクを作製し、バイオリアクター内での発現に用いた。
最初に、研究細胞バンクを使用し、以下の栄養素（％ｗ／ｖ）：酵母エキス３％、無水デキストロース４％、ＹＮＢ １．３４％、ビオチン０．００４％、および１００ｍＭのリン酸カリウムで構成される培地を使用して、接種原を拡大させた。発酵槽用の接種原を作製するため、３０℃で約２４時間、３００ｒｐｍの振盪インキュベーター内で細胞バンクを拡大させた。次に、１０％接種原を、１Ｌの無菌増殖培養液が入った作業体積２．５ＬのＬａｂｆｏｒｓ容器に加えた。増殖培養液は以下の栄養素で構成した：硫酸カリウム１８．２ｇ／Ｌ、第一リン酸アンモニウム３６．４ｇ／Ｌ、リン酸水素二カリウム１２．８ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム七水和物３．７２ｇ／Ｌ、クエン酸ナトリウム二水和物１０ｇ／Ｌ、グリセロール４０ｇ／Ｌ、酵母エキス３０ｇ／Ｌ、ＰＴＭ１微量金属４．３５ｍＬ／Ｌ、および消泡剤２０４ １．６７ｍＬ／Ｌ。ＰＴＭ１微量金属溶液は、以下の成分で構成した：硫酸銅五水和物６ｇ／Ｌ、ヨウ化ナトリウム０．０８ｇ／Ｌ、硫酸マンガン水和物３ｇ／Ｌ、モリブデン酸ナトリウム二水和物０．２ｇ／Ｌ、ホウ酸０．０２ｇ／Ｌ、塩化コバルト０．５ｇ／Ｌ、塩化亜鉛２０ｇ／Ｌ、硫酸第一鉄七水和物６５ｇ／Ｌ、ビオチン０．２ｇ／Ｌ、および硫酸５ｍＬ／Ｌ。
バイオリアクターの工程制御パラメータを次のように設定した：撹拌１０００ｒｐｍ、エアフロー毎分１．３５標準リットル、温度２８℃、ｐＨは水酸化アンモニウムを用いて６に調節。酸素補給は行わなかった。
溶存酸素の急増で初期グリセロールの消費が示されるまで、発酵培養物を約１２〜１６時間増殖させた。溶存酸素の急増後、約３時間、培養物を飢餓状態にした。この飢餓時間の後、リアクターにエタノールの急速追加を与えて１％エタノール（ｗ／ｖ）に到達させた。発酵培養物を１５〜３０分間かけて平衡化させた。エタノールの急速追加から３０分後に飼料追加を開始し、１ｍＬ／分の定速４０分間に設定した。次に、エタノールセンサーにより飼料ポンプを制御し、エタノール検出プローブ（レーベンバイオテック）を用いて、実験の残り時間中エタノール濃度を１％に維持した。飼料は以下の成分で構成した：酵母エキス５０ｇ／Ｌ、デキストロース５００ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム七水和物３ｇ／Ｌ、およびＰＴＭ１微量金属１２ｍＬ／Ｌ。全長Ａｂ６およびＡｂ１４の発酵のため、クエン酸ナトリウム二水和物（０．５ｇ／Ｌ）も飼料に加えた。総発酵時間は約９０時間であった。
実施例５ 抗体をヒト化する方法
抗体をヒト化する方法は、発行済み米国特許第７９３５３４０号で以前に説明されている（その開示内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。場合によっては、活性を維持するために追加のウサギフレームワーク残基が必要かどうかの決定が必要とされる。場合によっては、親和性または活性の損失を最小にするため、ヒト化抗体は依然として、いくつか重要なウサギフレームワーク残基を保持する必要がある。このような場合、所望の活性を得るには、単一または複数のフレームワークアミノ酸を、ヒト生殖系列配列から元のウサギアミノ酸に戻す必要がある。このような変更は実験により決定され、親和性または活性を維持するのに必要なウサギ残基が特定される。これが、可変の重鎖および軽鎖ヒト化アミノ酸配列の末端となる。
実施例６ ＣＧＲＰのその細胞受容体への結合の阻害
ＣＧＲＰがその細胞受容体に結合するのを阻害する組換え発現抗体の能力を特性評価するため、以前に説明されている通りに放射性リガンド結合アッセイを実施した［Elshourbagy et al, Endocrinology 139:1678 (1998); Zimmerman et al, Peptides, 16:421 (1995)］。組換えヒトＣＧＲＰ受容体、カルシトニン受容体様受容体、およびＲＡＭＰ１の膜標本（Ｃｈｅｍｉｓｃｒｅｅｎ、ミリポア）を使用した。抗体希釈液を、１２５Ｉで放射標識されたヒトＣＧＲＰα（０．０３ｎＭ）と共に室温で３０分間プレインキュベートした。０．１μＭのヒトＣＧＲＰαの存在下で、非特異的結合を見積もった。膜を濾過し、洗浄した。次に、フィルターをカウントすることにより、特異的に結合した１２５Ｉ放射標識ヒトＣＧＲＰαを特定した。
結果：図３８は、抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ１〜Ａｂ１３がＣＧＲＰとその細胞受容体の間の結合を阻害することを示す。
実施例７ ウサギにおける抗ＣＧＲＰ抗体による神経原性血管拡張の阻害
ＣＧＲＰは強力な血管拡張物質である（Nature 313: 54-56 (1985) and Br J. Clin. Pharmacol. 26(6):691-5. (1988)）。ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト活性を非侵襲的に測定する薬力学アッセイを用いて、抗ＣＧＲＰ抗体の特性を評価した。このモデルでは、カプサイシン溶液を局所投与した後の真皮血流速の変化をレーザードプラー画像法で測定した。カプサイシンは一過性受容体電位バニロイド１型受容体（ＴＲＰＶ‐１）を活性化し、ＣＧＲＰおよびサブスタンスＰを含む血管作用物質の局所放出を介して神経原性炎症および血管拡張を発生させる（Br. J. Pharmacol. 110: 772-776 (1993)）。
血管拡張アッセイより前の日に、動物に試験剤または対照をＩＰ（腹腔内）投与した。投与後、動物の腰部の背側約２×６ｃｍの領域を剪毛・脱毛した。次に、動物をケージに戻して一晩置いた。投与から約２４時間後の試験日に、動物をイソフルランガスで麻酔し、温度管理された加温パッドに置き、ノーズコーンを着けてイソフルランの送達を継続した。血管拡張の観察にはレーザードプラーイメージャーを使用した。６３３ｎｍのヘリウムネオンレーザーで生成された赤色コヒーレント光線を長方形（２×６ｃｍ）の剪毛領域に向け、中間解像度モードでスキャンした。最初にベースラインドプラースキャンを取得し、２つの類似の低流量領域を特定することによりＯリングの配置位置を事前に決定した。選定した領域に２つのゴムＯリング（直径１ｃｍ未満）を置き、ベースラインスキャンを実施した。スキャン完了の直後、２つの各Ｏリングの内側に５μＬのエタノール：アセトン溶液（１：１）中１ｍｇのカプサイシンを塗布した。カプサイシン塗布から２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、および３０分後にドプラースキャンを繰り返し実施した。２つの各Ｏリング内側のベースライン平均流量からの変化の割合を、カプサイシンによる血管拡張作用の結果としてプロットした。
組換え発現抗体がＣＧＲＰとその細胞受容体の間の結合を阻害する能力を試験するため、上記のように放射性リガンド結合アッセイを実施した。
結果：図３９および４０は、カプサイシン投与後に抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ３、Ａｂ６が本モデルの血管拡張を減少させたことを示す。
実施例８ ＣＧＲＰ抗体投与が過活動膀胱に及ぼす効果
抗ＣＧＲＰ抗体投与が膀胱自制と過活動膀胱に及ぼす潜在的効力を評価する実験を行った。膀胱自制とは、尿道閉鎖と排尿筋活動の間のバランスのことであり、過活動膀胱とは、切迫、尿失禁、頻尿、および夜間頻尿を特徴とする状態である。文献で報告されたある事例証拠では、ＣＧＲＰが膀胱自制に関与している可能性があり、またＣＧＲＰは過活動膀胱疾患症状と相関し、おそらく因果的役割を果たしている可能性があることを示唆している。こうしたことから、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体は、特にＣＧＲＰとの親和性が高いことから判断して、この時として衰弱性の症状を予防または軽減し得ることが期待された。ＣＧＲＰが過活動膀胱で何らかの役割を果たすと考えられる証拠の１つに、ＣＧＲＰが尿路、ＤＲＧ、および脊髄に存在するという事実が挙げられる（Wharton et al., 1986 Neurosci (3):727）。また、排尿に関与するインパルスを脊髄に運ぶにはＣ線維求心路が不可欠である（Yoshida et al., 2011 J Pharmacol Sci (112):128）が、この線維はＣＧＲＰの影響を受ける。さらに、酢酸誘発性の膀胱痛モデルにおいて、ボトックスの膀胱内投与がＣＧＲＰを抑制し収縮間隔を有意に減少させることが、すでに報告されている（Chuang et al., 2004 J Urol (172):1529; Chuang et al., 2009 J Urol (182):786)）。さらに最近では、テレビン油誘発性の過活動膀胱モデルにおいて、抗ＣＧＲＰ抗体を投与すると膀胱収縮数が減少するという主旨の報告がなされている（ファイザー社ＰＣＴ特許出願国際公開第２０１１／０２４１１３号）。
材料および方法
動物：
雌性Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラット（２４７〜２９９ｇ）（チャールズリバーラボラトリーズ、フランス、サンジェルマン・シュル・ラルブレル）を、実験室条件に順化させるため実験の５日前までに実験室に納入させた。各ケージ（ポリプロピレンＥ型ケージ、サイズ：１０３２ｃｍ２）に３匹ずつ収容し、食物（Ｔｅｋｌａｄ ２０１６ ｇｌｏｂａｌ ｒｏｄｅｎｔｓ、ハーラン、フランス、ガナ０３８００）と水を自由に摂取させた。げっ歯類ケージ用のおがくず（Ｓｏｕｒａｌｉｔ ２９１２ ｐｌｕｓ、Ｓｏｕｒａｌｉｔ、スペイン、ジローナ１７０８０）の床敷きを１週間に２回交換した。１２／１２時間の明暗サイクル（明期午前７時：午後７時）で動物の室温（２０±２℃）を維持し、相対湿度を４０〜７０％に維持した。
実験室機器
膀胱カテーテルを、Ｔ字管を介してひずみゲージＭＸ ８６０ Ｎｏｖａｔｒａｎｓ ＩＩＩ Ｇｏｌｄ（Ｍｅｄｅｘ Ｍｅｄｉｃａｌ社、フランス、ナントカルクフー）とシリンジポンプ（７０‐２２０８ Ｍｏｄｅｌ ＩＩ ｐｌｕｓ、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ社、フランス、レ・ジュリス、およびＲａｚｅｌ Ｒ‐９９Ｅ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｂｉｏｂｌｏｃｋ社、フランス、イルキルシュ）に接続した。ＰｏｗｅｒＬａｂインタフェース（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、オーストラリア、キャッスルヒル）、およびＰＣ上で動作するＣｈａｒｔ（登録商標）ソフトウェアを使用して、膀胱内圧を連続的に記録した。マイクロソフトのＥｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアを用いてデータを分析した。
試験物質
試験抗ＣＧＲＰ抗体（Ａｂ３）
陰性対照抗体（抗ジギトキシン抗体）
化学試薬
生理食塩水（ＮａＣｌ ０．９％）（バッチ番号１１０４３４１１、ＣＡＳ番号７６４７‐１４‐５）を、Ｃｅｎｔｒａｖｅｔ（フランス、ラパリス）を介してビー・ブラウンから購入した。
麻酔物質
ウレタン（バッチ番号ＢＣＢＣ９２９４、ＣＡＳ番号５１‐７９‐６）およびペントバルビタールナトリウム（バッチ番号１５０Ａ１、ＣＡＳ番号７６‐７４‐４）が、それぞれシグマアルドリッチ（フランス、サンカンタン・ファラヴィエ）とＣｅｎｔｒａｖｅｔ（フランス、ラパリス）から提供された。
実験群
各１０匹のラットからなる２つの実験群を実験に使用した。各群に、１０ｍｇ／ｋｇの対照抗体または抗ＣＧＲＰ抗体を投与した。
実験計画
実験手順
実験の１８時間前に、尾静脈注射により、雌性ラットに試験抗体または陰性対照抗体を１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。１５時間後、ラットをウレタンで麻酔した（１．２ｇ／ｋｇ、皮下（ｓｃ））。ウレタンの皮下投与から３時間後、ドームを介してポリエチレンカテーテル（内径０．５８ｍｍ、外径０．９６ｍｍ）を膀胱に挿入し、巾着縫合で固定した。実験全体を通じて、体温を３７±２℃に維持した（ＴＣＡＴ‐２ＬＶコントローラー、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、オーストラリア、キャッスルヒル）。
膀胱内圧測定実験
外科処置後に麻酔した雌性ラットにおいて、膀胱内圧調査を行った。室温の生理食塩水を少なくとも３０分間、一定流量で（２ｍＬ／時間）連続的に膀胱に注入した。
膀胱内圧測定実験の終了後、ペントバルビタールナトリウム（５４．７ｍｇ／ｍＬ）（ＣＡＳ番号７６‐７４‐４）の致死注射（１ｍＬ）およびそれに続く頸椎脱臼により動物を殺処分した。
膀胱内圧パラメータ：
測定した膀胱内圧パラメータは次の通りである：
排尿の振幅（ＡＭ）、すなわち排尿の限界圧力と最大圧力の間の圧力（ｍｍＨｇ）。
収縮間隔（ＩＣＩ）、すなわち連続した２回の排尿間の時間（秒）。
排尿頻度（ＭＦ）、すなわち排尿収縮数／１５分（ピーク数／１５分）。
除外基準
次の２匹のラットを実験から除外した。１匹は、生理食塩水の膀胱内注入中に膀胱過活動を示したため除外した。もう１匹は、実験中に麻酔深度が変化したために膀胱内圧測定プロファイルの修正が生じた。
結果の分析
生理食塩水注入中の最後の４回または５回の排尿の平均として、各ラットのＡＭおよびＩＣＩの値を計算した。生理食塩水注入中に１５分間隔の２回の排尿で得られた平均として、ＭＦ値を計算した。
結果を平均値±平均値の標準誤差（±ＳＥＭ）で表す。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（バージョン４、グラフパッドソフトウェア社、米国カリフォルニア州ラホーヤ）を用いて作図と統計分析を行った。
対応のないスチューデントｔ検定を用いて、抗ＣＧＲＰ抗体群と対照抗体群の値（生理食塩水注入）を統計的に比較した。
ｐ＜０．０５を統計的有意性があるものとして容認した。
結果：
図４１に示すように、抗ＣＧＲＰ抗体処置群の方が、ＩＣＩが有意に高く、ＭＦが有意に低かった（それぞれ図４１Ａ、図４１Ｂ；ｐ＜０．０５、対応のないスチューデントｔ検定）。ＡＭに関しては、２群間に有意差は見られなかった（図４１Ｃ、ｐ＞０．０５、対応のないスチューデントｔ検定）。
これらの結果は、過活動膀胱の予防または軽減、尿禁制の改善、および関連の尿症状の治療において、抗ＣＧＲＰ抗体が有用であり得ることを示唆している。
実施例９ ラットにおける神経因性疼痛の軽減
末梢神経が損傷すると、神経因性の慢性関連痛が生じることが多い。この疼痛症候群は、通常は有害でない外部刺激（例えば機械刺激および／または熱刺激）に対する感受性からなる。結果として、神経因性疼痛は従来の鎮痛剤使用による方法に抵抗性があり、治療を困難にしている。実験的に、外科的に末梢神経に外傷を与えることで、神経因性疼痛を動物でモデル化できる。このような系の一例であるＣｈｕｎｇモデルでは、脊髄神経のＬ５とＬ６を結紮することにより神経因性疼痛を誘発する。
本実施例では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに対して脊髄神経の結紮を行った。１３日目に痛覚感受性を検査し（アロディニアの確認）、その後、Ａｂ２をそれぞれ投与した後、再び機械的アロディニアのｖｏｎ Ｆｒｅｙテストを用いて、抗アロディニア活性の可能性を評価した。
方法
到着時体重２００〜２２５ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ハーランラボラトリーズ）を開梱し、ケージに入れた。各動物を目視で健康チェックし、外被、四肢、開口部の評価を含めた。また、各動物の姿勢や動きに異常な徴候がないかどうかも調べた。すべての動物が良好な健康状態にあることを確認し、実験に使用した。
到着の翌日に無作為化体重を収集したことを除き、実験手順の開始前に少なくとも２日かけてラットを順化させた。動物を、透明ポリカーボネート製の従来型ケージ、または認証済みの照射接触床敷きを有する透明ポリカーボネート製のマイクロアイソレータケージに個別に収容した。食物と水を自由に摂取させた。温度１８℃〜２６℃（６４°Ｆ〜７９°Ｆ）、相対湿度３０％〜７０％を維持するように環境制御を設定した。１２：１２時間の明暗サイクルを維持した。
ｖｏｎ Ｆｒｅｙ式フィラメントを使用して、順化の４日前または１日前にラットのベースライン閾値を試験した。
０日目に、動物に脊髄神経結紮手技を施した。すべての外科手技は無菌条件下で行った。外科手技の前にラットに麻酔をかけた。背部を剃毛し、無菌外科手技の準備をした。ラットを腹臥位に置き、Ｌ４‐Ｓ２領域の正中線のすぐ左を切開した。棘突起（Ｌ４-Ｓ２）から左傍脊柱筋を分離した。Ｌ６‐Ｓ１椎間関節を挟み、横突起を穏やかに切り取って、Ｌ４およびＬ５脊髄神経にアクセスする空間を作った。左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を分離し、６．０絹縫合糸で結紮した。次に、切開部を適切な縫合材および皮膚創傷クリップで閉じた。外科手技後、乳酸加リンガー液（３．０〜５．０ｍＬ）を皮下注射により動物に投与した。
群１、群２のすべての動物に対し、４日前または１日前、１３日目、１４日目、および１７日目にｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験を行った。１３日目の測定は投与前に行った。機械的アロディニアに関するｖｏｎ Ｆｒｅｙ試験では、鎮痛化合物の抗侵害受容特性を評価する。本試験では、最初に動物を試験チャンバーに慣れさせ、評価する痛覚閾値に対して十分に鎮静した状態にした。各処置群に対して盲検の技術者が、徐々に直径が増加する一連の段階的ナイロンフィラメント（ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント）を用いて、ラットの左後足に軽く圧力をかけた。フィラメントを足の腹側表面に垂直に置き、足が曲がるまでフィラメントを押し当てた。痛みがあると判断すると、ラットは自身の足を引っ込めることで反応する。Ｃｈａｐｌａｎ ｕｐ‐ｄｏｗｎ法（Chaplan et al., J Neurosci Methods, 53:55-63, 1994）を使用してアロディニア閾値を測定した。Ｃｈａｐｌａｎ ｕｐ‐ｄｏｗｎ法により、心理物理的な試験目盛りを用いて、各ラットが足を引く際の正確な力を測定できる。
１３日目に、ｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアに基づき動物群を２つの処置群に割り当てた。ｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアが６ｇより高い動物は、実験から除外した。各群の平均ｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアを調べ、平均値と標準偏差が均一性の仮定を満足していることを確認した。１３日目（外科手技から１３日後）に、群１（Ａｂ２）と群２（陰性対照抗体）に腹腔内注射により抗体を投与した（各群１１匹；Ａｂ２および陰性対照抗体を１０ｍｇ／ｋｇ用量で投与）。群１には、行動試験前の１７日目にＡｂ２を静脈内ボーラス（無麻酔）注射により追加投与した。
１７日目に群１の血漿用血液試料を採取し、Ａｂ２力価を分析した。
外科手技部位で予想される所見およびＣｈｕｎｇ外科手技に関連する足のひきずりを除き、異常所見の記述はなかった。処置の結果として、動物の全般的健康が悪影響を受けた様子はなく、この週齢のラットに予想される通常の体重増加は妨害されていなかった。
結果
０日目の外科手技より前にベースライン試験を受けたどの動物も、ｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアは１５（表示せず）であり、正常な感受性を示した。１３日目（抗体投与の前）は、実験から除外された２匹を除き、どの動物もｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアは６ｇ未満であり、外部の機械刺激に対する感受性が発達したことを示した。１３日目のｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアの平均は３ｇ未満であった（図４２、左の棒群）。１３日目の試験の後、動物にＡｂ２または陰性対照抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。１４日目と１７日目にｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアを再テストしたところ、対照群よりＡｂ２で処置された動物群の方がｖｏｎ Ｆｒｅｙスコアが高かった（図４２、それぞれ中央と右の棒群）。
この結果は、Ａｂ２などの抗ＣＧＲＰ抗体による処置が、神経因性疼痛の予防または軽減に役立ち得ることを表す。
実施例１０ 抗ＣＧＲＰ抗体投与が痛覚消失に与える効果を評価する１回目の実験（テールフリックモデル）
３種類の実験（実施例１０〜１２）を実施して、抗ＣＧＲＰ抗体投与が痛覚消失または疼痛に与える潜在的効力を評価した。放射熱に対するげっ歯類のテールフリック（尻尾の引っ込みとも呼ばれる）応答は、潜在的に有用な鎮痛剤を検出するモデルとして一般に使われているため、本実験のすべてにおいて、げっ歯類のテールフリック応答モデルを使用した。本アッセイは、中枢に作用するモルヒネ様鎮痛薬（活性）と、非オピオイド性すなわち末梢に作用する抗炎症剤（非活性）とを区別するのに特に有用である。本動物モデルおよび本モデルで使用した方法と材料を以下に述べる。
材料および方法
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ由来の体重１５０±２０ｇの雄性ラット。
試験ＣＧＲＰ抗体：Ａｂ２
ビヒクル：１５ｍＭヒスチジン ２５０ｍＭソルビトール、ｐＨ５．５
鎮痛化合物：モルヒネ
テールフリック応答手順：体重１５０±２０ｇのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ由来雄性ラット１０匹からなる各群の痛覚閾値として、集束放射熱に誘起されるテールフリックの誘発に要する時間（秒数）を測定した。０日目にテールフリック応答のベースライン試験を行った。テールフリック応答が３〜５秒のラットを実験に含め、ベースラインテールフリック応答に基づきバランス処置群に割り当てた。組織損傷を避けるため、１５秒切断を使用した。
モルヒネ耐性の形成
各１０匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットからなる３群のそれぞれに、午前と午後の１日２回、生理食塩水ビヒクル（２ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内に投与した。さらに、３群のうちの１群には、連続７日間、５ｍｇ／ｋｇ用量の鎮痛剤（モルヒネ）を１日２回腹腔内投与した。３群のラットのうちの第２群には、用量１０ｍｇ／ｋｇの本発明の抗ＣＧＲＰ抗体（Ａｂ２）を、０日目に単回ボーラスとして腹腔内に投与した。午前の投与から３０分後の１日１回、各群のラットのテールフリック応答を試験した。
一元配置ＡＮＯＶＡの後にダネットのｔ検定を適用して、ビヒクル対照群と試験化合物処置群を比較した。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。
これらの実験の結果を図４３に示す。図中の結果は、試験ＣＧＲＰ抗体を１０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、熱痛刺激に対して長時間の著しい鎮痛効果が誘発されたことを示す。心穿刺によりすべての試験ラットから終末期血液試料を採取し、後にＡｂ２力価を分析した。
実施例１１：ＣＧＲＰ抗体が痛覚消失に与える効果を評価する第２のテールフリック実験（抗体用量滴定）
２セット目のテールフリック実験では、本発明の抗ＣＧＲＰ抗体（Ａｂ２）を用いて、様々な用量の抗ＣＧＲＰ抗体が痛覚消失に与える効果を評価した。この実験で使用したラットの種類は直前の実験と同じであり、テールフリックプロトコルは実質的に同一である。この実験では、複数の異なる動物群に様々な用量の抗ＣＧＲＰ抗体を投与し痛覚消失を群間で比較して、投与量が痛覚消失に影響するかどうかを評価した。この２セット目の実験では、５群の試験動物を次のように比較した。動物の第１群である対照群には、各動物にビヒクルを単独で投与した（１５ｍＭヒスチジン ２５０ｍＭソルビトール、ｐＨ５．５）。３つの動物群には、ビヒクルに含まれる同一の抗ＣＧＲＰ抗体の用量を変えて各群に投与した（０日目に、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ用量のＡｂ２を投与）。第５の動物群には、同じ０日目に陰性対照抗体（抗ジギトキシン抗体）１０ｍｇ／ｋｇを投与した。
テールフリックプロトコルの他の点も実質的に上記の通りに実施した。同様に、一元配置ＡＮＯＶＡの後にダネットのｔ検定を行って結果を評価し、ビヒクル対照、陰性対照抗体、および試験ＣＧＲＰ抗体でそれぞれ処置した群間で比較した。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。
これらの実験の結果を図４４に示す。この図から、試験化合物（本発明のＡｂ２抗ＣＧＲＰ抗体）の抗体投与量が多い方が、低用量と比べて良好な鎮痛効果を誘発していることが分かる。予想通り、陰性対照抗体は、対照群と比べて知覚可能な鎮痛効果を誘発していなかった。
実施例１２：抗ＣＧＲＰ抗体／モルヒネ併用の鎮痛効果を評価する第３のテールフリック実験
第３のテールフリック実験も実施し、抗ＣＧＲＰ抗体／モルヒネ併用の鎮痛効果を評価した。この実験では、第１の動物群に同じ単独のビヒクルを５ｍｌ／ｋｇの用量で投与した。第２の動物群には、１〜１０日目に１日２回、用量５ｍｇ／ｋｇのモルヒネを投与した。また、この動物群には、０日目に用量１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ２も投与した。第３の動物群には、１〜４日目のみ１日２回、用量濃度５ｍｇ／ｋｇのモルヒネを投与し、さらに０日目に用量１０ｍｇ／ｋｇのＡｂ２抗体を投与した。いずれも腹腔内に投与した。
０〜１０日目に１日１回、これらの各動物群においてテールフリック実験を実施した。このテールフリック実験の結果を、再び一元配置ＡＮＯＶＡの後にダネットのｔ検定を行って評価し、ビヒクル対照、陰性対照抗体、および試験抗ＣＧＲＰ抗体でそれぞれ処置した群間で比較した。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。
これらの比較結果の概要を図４５に示す。Ａｂ２で処置され、実験期間を通して毎日モルヒネを投与された動物群はモルヒネ耐性を示し、５日目より後は、テールフリック時間がビヒクル処置対照動物群とほぼ同じレベルまで減少した。対照的に、Ａｂ２で処置され、４日目までモルヒネのみを投与された動物群では、５日目にテールフリック時間が改善し、８日目まで改善状態が持続した。この結果が示唆することは、抗ＣＧＲＰ抗体を投与した場合、モルヒネ耐性が開始した後も鎮痛効果があり得、モルヒネの中止時に鎮痛効果がいっそう明白になり得ることである。
実施例１３ ラットにおける内臓痛の軽減
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を患う患者は、結腸バルーン拡張に対して低い内臓感覚閾値を示す（Ritchie, Gut, 1973, 14:125-32）。ＩＢＳにおいて、通常の活性化パターンで脳‐腸管軸の痛覚感受性が増大することが示唆されている。以前に覚醒ラットで行われた測定では、近位結腸にトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を注射すると、慢性の結腸過敏症が誘発され、結腸拡張に対する痛覚閾値が低下することが示された（Diop et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, 302:1013-22）。この慢性過敏症は遠位の非炎症結腸に見られ、２１日間持続した。この慢性過敏症はＩＢＳのある特徴を模倣したものであるため、これをモデルとして使用して、この障害の病態生理側面を実験で調査することができる。このアッセイを用いて、ＴＮＢＳ誘発性の結腸過敏症に対する化合物の潜在的な抗過敏効果を測定する。
これまでに、いくつかの研究がＣＧＲＰを内臓痛に関係付けている（Friese et al., Regul Pept 1997;70:1-7、 Gschossmann et al., Neurogastroenterol Motil 2001;13:229-36、 Julia and Bueno, Am J Physiol 1997;272:G141-6; Plourde et al., Am J Physiol 1997;273:G191-6）。ＣＧＲＰは、胃腸管由来のカプサイシン感受性の求心性線維の最も豊富なペプチドであり、ペプチド免疫活性全体の最大８０％を占める（Clague et al., Neurosci Lett 1985;56:63-8; Sternini et al., Gastroenterology 1987;93:852-62）。加えて、ＴＮＢＳモデルにおいてＣＧＲＰを注射すると結腸過敏症が誘発されるが（Delafoy et al., 2006, Gut 55:940-5）、ＣＧＲＰアンタゴニストペプチド（ＣＧＲＰ８‐３７）により、この結腸過敏性が逆行する。
本実施例は、ラットの内臓痛モデル（ＴＮＢＳ誘発性の慢性結腸過敏症）における抗ＣＧＲＰ抗体の試験について述べる。
方法
外科手技日現在で体重３９０〜４５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットを本実験に含めた。温度（１９．５℃〜２４．５℃）と相対湿度（４５％〜６５％）が制御された１２時間の明暗サイクルの部屋にラット群を収容した。２〜３匹ずつケージに収容し、試験前の順化期間（少なくとも５日）を遵守した。尾に印を付けて各ラットを識別した。この実験は、ＩＡＳＰの動物実験に関する倫理委員会のガイドライン（１９８３）および欧州ガイドライン２０１０／６３／ＵＥに従って行った。
行動試験の７日前に、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、５０ｍｇ／ｋｇ）の外科的投与により結腸敏感症を誘発させた。絶食させた（２４時間）動物に外科手技を施した。手短に述べると、麻酔下（アセプロマジン５ｍｇ／ｋｇ／ケタミン３０ｍｇ／ｋｇ）で、結腸の近位部（盲腸から１ｃｍ）にＴＮＢＳ（５０ｍｇ／ｋｇ、１ｍｌ／ｋｇ）を注射した。外科手技の後、動物を環境調節されたケージに戻し、７日後の試験日まで自由に摂食させた。「無処置」の動物群（外科手技を受けていないラット）を同一の収容条件下に置いた。
結腸閾値判定の２４時間前に、動物に抗ＣＧＲＰ抗体Ａｂ２または陰性対照抗体（どちらも１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。以下の３つのラット群を本実験に含めた。
群１：７日前の外科手技すなわちＴＮＢＳ処置を受けず、試験の２４時間前（すなわち１日前）（すなわち０日目に結腸拡張閾値を測定）に対照抗体で処置された動物で構成される「無処置」群（ｎ＝７）。
群２：７日前の外科手技を受け、試験の２４時間前（すなわち１日前）（すなわち０日目に結腸拡張閾値を測定）に対照抗体で処置された動物で構成される「ＴＮＢＳ」群（ｎ＝８）。
群３：７日前の外科手技を受け、試験の２４時間前（すなわち１日前）（すなわち０日目に結腸拡張閾値を測定）にＡｂ２で処置された動物で構成される「処置」群（ｎ＝８）。
ＴＮＢＳ注射の７日後（７日目）に結腸感受性を評価した。この評価は、結腸にバルーンを導入し、バルーンの膨張による結腸拡張時に行動反応を誘発するのに要する結腸内圧力を測定することにより行った。この試験は、実験者が盲検で実施した。この行動反応の特徴は、動物の体の後方部分が上昇し、激しい収縮に呼応して腹部の収縮が明確に目視できることであり（Al Chaer et al., Gastroenterology 2000, 119:1276-1285）、痛覚マーカーとして使用される（Bourdu et al., Gastroenterology. 2005:128, 1996-2008）。絶食状態（２４時間）の覚醒動物の肛門から１０ｃｍ位置に、最も侵襲が少ない方法でバルーン（５ｃｍ）を直腸内に挿入し、尾の付け根にカテーテルをテープで留めた。次に、プレキシガラスの中央にラットを置き、カテーテルを電子圧力調節器に接続した。バルーンを挿入した状態で３０分間順化させた後、疼痛行動が明確に確認されるまで、結腸圧力を５ｍｍＨｇから７５ｍｍＨｇ（カットオフ）まで３０秒ごとに５ｍｍＨｇずつ上昇させた。バルーン挿入から３０分後、５０分後、７０分後、９０分後の４回測定した。
各試験で得たデータを使用して、ＴＮＢＳの結腸内投与で誘発した結腸過敏症に対する活性のパーセントを次のように計算した。
拡張閾値処置は「処置」群の値の算術平均であり、拡張閾値ＴＮＢＳは「ＴＮＢＳ」群の値の算術平均であり、拡張閾値無処置は「無処置」群の値の算術平均である。
結果
ＴＮＢＳの投与により慢性結腸過敏症を誘発させたラットモデルにおいて、抗ＣＧＲＰ抗体が内臓痛を軽減する能力を試験した。結腸拡張閾値（すなわち動物が行動反応（筋収縮）を示すまでに耐性を示した腹圧量）を測定することにより、内臓痛を定量化した。結腸拡張閾値が高いほど、感受性が低いことを表す。予想通り、無処置の動物と比べて、ＴＮＢＳ処置は結腸拡張閾値が大きく低下した（図４６の中央の棒（ＴＮＢＳ処置）と左の棒（無処置）を比較）。対照動物群と比べて、Ａｂ２投与は結腸拡張閾値が改善した（図４６の右の棒（Ａｂ２処置）と中央の棒（対照）を比較）。Ａｂ２投与による改善は統計的に有意であった（ｐ＜０．０５ スチューデントのｔ検定、ＴＮＢＳ＋陰性対照群と比較）。Ａｂ２の抗過敏活性の計算値は２７％となった（ＴＮＢＳ誘発性過敏症の軽減の度合いを示す）。
この結果は、抗ＣＧＲＰ抗体が内臓痛の予防または軽減に有用であり得ることを示唆する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］ Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体などの、同一もしくは重複直線状または立体構造エピトープ（複数可）と特異的に結合する、および／または完全ＣＧＲＰポリペプチドもしくはその断片上の同一もしくは重複直線状もしくは立体構造エピトープ（複数可）との結合について競合する、抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２］ Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４などの、同一もしくは重複直線状または立体構造エピトープ（複数可）と特異的に結合する、および／または完全ヒトＣＧＲＰポリペプチドもしくはその断片上の同一もしくは重複直線状または立体構造エピトープ（複数可）への結合について競合する、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片。
［態様３］ 前記断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、または一価抗体、たとえば「ｍｅｔＭａｂ」から選択される、態様１記載の抗体断片。
［態様４］ 前記断片がＦａｂ断片である、態様３記載の抗体断片。
［態様５］ Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体と同じＣＤＲを含む、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様６］ 配列番号２５のＣＤＲ１配列、配列番号２６のＣＤＲ２配列、および配列番号２７のＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、ならびに／または配列番号２８のＣＤＲ１配列、配列番号２９のＣＤＲ２配列、および配列番号３０のＣＤＲ３配列を含む可変重鎖を含む、態様４記載のＦａｂ断片。
［態様７］ 配列番号５５のＣＤＲ１配列、配列番号５６のＣＤＲ２配列、および配列番号５７のＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、ならびに／または配列番号５８のＣＤＲ１配列、配列番号５９のＣＤＲ２配列、および配列番号６０のＣＤＲ３配列を含む可変重鎖を含む、態様４記載のＦａｂ断片。
［態様８］ 可変軽および可変重領域のそれぞれにおいて、Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４から選択される抗ヒトＣＧＲＰ抗体中に含まれるものと同一である少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様９］ 可変軽および可変重領域のそれぞれにおいて、Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ１３またはＡｂ１４中に含まれるものと同一である少なくとも２つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、態様８記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１０］ アグリコシル化であるか、またはグリコシル化されている場合はマンノース残基だけを含むだけである、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１１］ Ｎ−グリコシル化されていない、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１２］ エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化を改変するために修飾されたＦｃ領域を含む、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１３］ ヒト化、単鎖またはキメラ抗体である、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１４］ ヒト細胞を発現するＣＧＲＰおよび／またはインビボの循環可溶性ＣＧＲＰ分子と特異的に結合する、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１５］ ＣＧＲＰと結合する細胞と関連する疾患の患者においてヒト細胞上またはヒト細胞によって発現されるＣＧＲＰと特異的に結合する、態様１４記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１６］ 前記疾患が、偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、ＣＧＲＰ関連疼痛をともなう状態、体重減少、癌または腫瘍、過活動膀胱、尿失禁、掻痒症、乾癬、潰瘍、心臓疾患、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、偏頭痛、慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、月経性偏頭痛、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（たとえば、副鼻腔炎を伴うものなど）、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、ＴＭＪ、顎関節症、炎症性痛覚、内臓痛、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流と関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎である、態様１５記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１７］ 前記疾患が、疼痛、内臓痛、ＴＭＪ、顎関節症、頭痛、過活動膀胱、尿失禁または偏頭痛から選択される、態様１５記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１８］ 前記疾患が偏頭痛である、態様１７記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片。
［態様１９］ 前記疾患が前兆の有無を問わない偏頭痛である、態様１７記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片。
［態様２０］ 前記疾患が以下の種類の偏頭痛のうちの１つである、態様１７記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片：慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、または月経性偏頭痛。
［態様２１］ 前記疾患が群発性頭痛である、態様１７記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片。
［態様２２］ 検出可能な標識または治療薬に直接または間接的に結合されている、態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片。
［態様２３］ 態様１または態様５記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片の発現をもたらす核酸配列（複数可）。
［態様２４］ 酵母またはヒトの好ましいコドンから構成される、態様２３記載の核酸配列（複数可）。
［態様２５］ 態様２４記載の核酸配列（複数可）を含むベクター。
［態様２６］ プラスミドまたは組み換えウイルスベクターである、態様２５記載のベクター。
［態様２７］ 態様１〜２２のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片を発現する培養または組み換え細胞。
［態様２８］ 哺乳動物、酵母、細菌、真菌、または昆虫細胞から選択される、態様２７記載の細胞。
［態様２９］ 酵母細胞である、態様２８記載の方法。
［態様３０］ 二倍体酵母細胞である、態様２９記載の細胞。
［態様３１］ ピキア酵母である、態様３０記載の酵母細胞。
［態様３２］ ＣＧＲＰアンタゴニストの投与によって治療可能な疾患または状態の患者に、治療有効量の態様１または５記載の少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片を投与することを含む治療方法。
［態様３３］ 前記疾患または状態が、ＣＧＲＰ発現細胞と関連するものである、態様３２記載の方法。治療有効量の態様１または５記載の少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体または断片の治療的有効量。
［態様３４］ 前記疾患が、偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、偏頭痛、慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、または月経性偏頭痛片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（たとえば副鼻腔炎に関連するものなど）、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様３２または３３記載の方法。
［態様３５］ 前記状態が、過活動膀胱；尿失禁；疼痛；慢性痛；神経原性炎症および炎症性痛覚；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病；非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン製剤離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑をはじめとする皮膚疾患；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；および月経困難を含む、態様３２または３３記載の方法。
［態様３６］ 前記疾患または状態が、疼痛、過活動膀胱、尿失禁、頭痛または偏頭痛である、態様３２または３３記載の方法。
［態様３７］ 前記治療が、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、鎮痛剤または抗生物質から選択される別の治療薬またはレジメンの投与をさらに含む、態様３２または３３記載の方法。
［態様３８］ 前記鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤、抗体もしくは抗体断片または別の鎮痛生物製剤である、態様３７記載の方法。
［態様３９］ 前記鎮痛剤がオピオイドであり、この方法を使用して、オピオイドに対する耐性を減少または防止する、態様３８記載の方法。
［態様４０］ 前記オピオイドがモルヒネまたはモルヒネ誘導体である、態様３８記載の方法。
［態様４１］ 前記他の鎮痛剤がＮＧＦ抗体または抗体断片である、態様３７記載の方法。
［態様４２］ ＣＧＲＰを発現する細胞の存在を検出するインビボ画像化法であって、診断上有効な量の少なくとも１つの態様１記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を投与することを含む、方法。
［態様４３］ 前記投与が、ＣＧＲＰを発現する疾患部位での抗体の検出を促進する放射性核種またはフルオロフォアの投与をさらに含む、態様４２記載の方法。
［態様４４］ 結果を使用して、適切な治療レジメンの設計を容易にする、態様４２記載の方法。
［態様４５］ 配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、もしくは１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも９０％の配列同一性を示すその変異体；および／または：配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも９０％の配列同一性を示すその変異体を含む単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片であって、前記ＶＨもしくはＶＬポリペプチド中の１つ以上のフレームワーク（ＦＲ）またはＣＤＲ残基が別のアミノ酸残基で置換され、その結果ＣＧＲＰに特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体が得られる、単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様４６］ 配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、もしくは１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも９５％の配列同一性を示すその変異体；および／または配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列、またはそれらと少なくとも９０％の配列同一性を示すその変異体を含む単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片であって、前記ＶＨもしくはＶＬポリペプチド中の１つ以上のフレームワーク（ＦＲ）またはＣＤＲ残基が別のアミノ酸残基と置換され、その結果、ＣＧＲＰに特異的に結合する抗ＣＧＲＰ抗体が得られる、単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様４７］ １つ以上の前記ＦＲ残基が、前記ＶＨまたはＶＬポリペプチド中に含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）が由来する親ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体中の対応する部位で存在するアミノ酸で置換されているか、または保存的アミノ酸置換によって置換されている、態様４５または４６記載の単離された抗体または抗体断片。
［態様４８］ 前記ＶＬポリペプチド配列のＣＤＲ中の最大で１または２個の残基が修飾されている、態様４５または４６記載の単離された抗体。
［態様４９］ 前記ＶＨポリペプチド配列のＣＤＲ中の最大で１または２個の残基が修飾されている、態様４５または４６記載の単離された抗体。
［態様５０］ 前記抗体がヒト化である、態様４５または４６記載の抗体または抗体断片。
［態様５１］ 前記抗体がキメラである、態様４５または４６記載の抗体または抗体断片。
［態様５２］ 単鎖抗体を含む、態様４５または４６記載の抗体または抗体断片。
［態様５３］ 前記ヒト化またはキメラ抗体がヒトＦｃを含む、態様５０または５１記載の抗体。
［態様５４］ 前記ヒトＦｃがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４由来である、態様５３記載の抗体または抗体断片。
［態様５５］ 前記抗体が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒおよび／またはそのマルチマー、ＣＧＲＰ−ＣＧＲＰ‐Ｒ複合体中の１つ以上のさらなるタンパク質との会合を阻害する、および／またはその生物学的効果を拮抗する、態様４５〜５４のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
［態様５６］ 態様４５または４６記載のポリペプチド配列のうちのいずれか１つと少なくとも９０％またはそれ以上の相同性を有するポリペプチドを含む、単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様５７］ 態様４５または４６記載のポリペプチド配列のいずれか１つに対して少なくとも９５％またはそれ以上の相同性を有するポリペプチド配列を含む、単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様５８］ 前記抗体がＣＧＲＰと１０−４Ｓ−１、５×１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５×１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５×１０−７Ｓ−１、または１０−７Ｓ−１以下の解離速度（Ｋｏｆｆ）で結合する、態様５６記載の抗体または抗体断片。
［態様５９］ 前記抗体が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒおよび／またはそのマルチマーとの複合体の産生、ならびにＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒおよび複合体中の１つ以上のさらなるタンパク質との産生を阻害する、態様４５〜５８のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
［態様６０］ 前記断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、またはＦ（ａｂ’）２断片から選択される、態様４５〜５９のいずれか１項に記載の抗体断片。
［態様６１］ 前記抗体または抗体断片がエフェクター部分をさらに含む、態様４５〜６０のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
［態様６２］ 前記エフェクター部分が検出可能な部分または機能部分である、態様６１記載の抗体または抗体断片。
［態様６３］ 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質である、態様６２記載の抗体。
［態様６４］ 前記機能部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である、態様６２記載の抗体。
［態様６５］ ＣＧＲＰアンタゴニストの投与によって治療可能な疾患または障害の症状を改善または軽減する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の、態様４５〜６４のいずれか１項に記載のＣＧＲＰ抗体または抗体断片を投与することを含む、方法。
［態様６６］ 前記疾患がＣＧＲＰの増加と関連する、態様６５記載の方法。
［態様６７］ 前記疾患または障害が、偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（たとえば副鼻腔炎を伴うものなど）、アレルギー誘発性頭痛または偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様６５または６６記載の方法。
［態様６８］ 前記状態が、過活動膀胱、疼痛；ＴＭＪ、顎関節症、慢性痛；神経原性炎症および炎症性痛覚；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病；非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害；炎症；関節炎；サルコイドーシス、気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン製剤離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑を含む皮膚疾患；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびに月経困難を含む、態様６５または６６記載の方法。
［態様６９］ 前記疾患または状態が、疼痛、過活動膀胱、頭痛、または偏頭痛である、態様６５または６６記載の方法。
［態様７０］ ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、Ａｂ３またはＡｂ６と同じＣＤＲを含む、態様６５〜６９のいずれかに記載の方法。
［態様７１］ 別の治療薬の投与を含む疼痛に関連する特定の疾患または状態の治療のための治療レジメンでＣＧＲＰ抗体または抗体断片を投与する、態様６５〜６９のいずれかに記載の方法。
［態様７２］ 前記他の治療薬が、化学療法薬、鎮痛剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤および細胞毒素から選択される、態様７１記載の方法。
［態様７３］ 前記他の治療薬が鎮痛剤である、態様７１記載の方法。
［態様７４］ 前記他の鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤、抗体または非抗体生物製剤である、態様７３記載の方法。
［態様７５］ 前記抗体がＮＧＦ抗体または抗体断片である、態様７４記載の方法。
［態様７６］ 前記他の鎮痛剤が、シクロオキシゲナーゼ１および／またはシクロオキシゲナーゼ２阻害剤であるＮＳＡＩＤである、態様７３記載の方法。
［態様７７］ ＮＳＡＩＤが、（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンをはじめとするプロピオン酸誘導体；（２）トルメチンおよびスリンダックをはじめとする酢酸誘導体；（３）メフェナム酸およびメクロフェナム酸をはじめとするフェナム酸誘導体；（４）ジフルニサルおよびフルフェニサルをはじめとするビフェニルカルボン酸誘導体；ならびに（５）ピロキシム（piroxim）、スドキシカム、およびイソキシカムをはじめとするオキシカムから選択される、態様７６記載の方法。
［態様７８］ 前記他の鎮痛剤が、フェナントレン；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；またはベンゾモルファン化合物である、態様７３記載の方法。
［態様７９］ 前記他の鎮痛剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシンから選択されるオピオイド鎮痛剤またはその薬剤的に許容される塩である、態様７３記載の方法。
［態様８０］ 前記オピオイド鎮痛剤およびＣＧＲＰ抗体または抗体断片の併用投与が、それによって惹起される鎮痛効果を増大させる、および／または鎮痛剤に対する耐性を軽減する、請求項７８または７９記載の方法。
［態様８１］ 前記オピオイド鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導体もしくはその薬剤的に許容される塩である、態様７９記載の方法。
［態様８２］ 培養培地中に少なくとも１０〜２５ｍｇ／リットルの前記抗体を安定して発現し、分泌する倍数体酵母培養物において態様４５記載の抗体または抗体断片を作成する方法であって：
（ｉ）プロモーターおよびシグナル配列に機能的に連結された前記抗体をコード化する１つ以上の異種性ポリヌクレオチドを含む少なくとも１つの発現ベクターを一倍体酵母細胞に導入し；
（ｉｉ）前記第１および／または第２一倍体酵母細胞から多倍数体性酵母を交配またはスフェロプラスト融合によって産生し；
（ｉｉｉ）前記抗体を安定して発現する多倍数体性酵母細胞を選択し；そして
（ｉｖ）前記抗体を培養培地中へ安定して発現する前記多倍数体性酵母細胞から安定な多倍数体性酵母培養物を産生する
ことを含む、方法。
［態様８３］ 前記酵母属がピキアである、態様８２記載の方法。
［態様８４］ 前記ピキア種が、ピキア・パストリス（Pichia pastoris)、ピキア・メタノリカ（Pichia methanolica)またはハンセヌラ・ポリモルファ（Hansenula polymorpha)(ピキア・アングスタ(Pichia angusta）から選択される、態様８３記載の方法。
［態様８５］ 前記ピキア種がピキア・パストリスである、態様８３記載の方法。
［態様８６］ 配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３もしくは１３３から選択される抗ＣＧＲＰ ＶＨ抗体アミノ酸配列をコード化するか、またはそれらと少なくとも９０％の配列同一性を示すそれらの変異体をコード化するポリヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチド。
［態様８７］ ポリヌクレオチド配列が、少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）がウサギ抗ＣＧＲＰ抗体ＶＨポリペプチド中の対応する位置で存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換により置換された抗ＣＧＲＰ ＶＨ抗体アミノ酸配列をコード化する、請求項８６記載の単離されたポリヌクレオチド。
［態様８８］ 態様８６または８７記載のポリヌクレオチド配列を含むベクターまたは宿主細胞。
［態様８９］ 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である、態様８８記載の宿主細胞。
［態様９０］ 前記異種性ポリヌクレオチドが、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１から選択される抗ＣＧＲＰ ＶＬアミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチド配列、またはそれらと少なくとも９０％の配列同一性を示すその変異体をコード化するポリヌクレオチドをさらに含む、態様８２記載の方法。
［態様９１］ 抗ＣＧＲＰ ＶＬ抗体アミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチド配列が、ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体ＶＬポリペプチド中の対応する位置で存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換によって置換された少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）を含む、態様９０記載の方法。
［態様９２］ 配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１から選択される抗ＣＧＲＰ ＶＬ抗体アミノ酸配列をコード化するか、またはそれらと少なくとも９０％の配列同一性を示す変異体をコード化するポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
［態様９３］ 抗ＣＧＲＰ ＶＬ抗体アミノ酸配列をコード化するポリヌクレオチド配列が、ウサギ抗ＣＧＲＰ抗体ＶＬポリペプチド中の対応する位置で存在するアミノ酸で、または保存的アミノ酸置換によって置換された少なくとも１つのフレームワーク残基（ＦＲ残基）を含む、態様９２記載の単離されたポリヌクレオチド。
［態様９４］ 態様９２または９３記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
［態様９５］ 態様９４記載のベクターを含む宿主細胞。
［態様９６］ 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である、態様９５記載の宿主細胞。
［態様９７］ 前記異種性ポリヌクレオチドが、配列番号１および配列番号３；配列番号１１および配列番号１３；配列番号２１および配列番号２３；配列番号３１および配列番号３３；配列番号４１および配列番号４３；配列番号５１および配列番号５３、配列番号６１および配列番号６３；配列番号７１および配列番号７３；配列番号８１および配列番号８３；配列番号９１および配列番号９３；配列番号１０１および配列番号１０３；配列番号１１１および配列番号１１３；配列番号１２１および配列番号１２３；または配列番号１３１および配列番号１３３中に含まれるポリペプチドをコード化する配列を含む、態様９０記載の方法。
［態様９８］ 態様９２もしくは９７記載のポリヌクレオチド配列のうちの１つによってコード化される配列を含む抗体または抗体断片と同一の、もしくは重複するＣＧＲＰエピトープと結合する、および／またはＣＧＲＰとの結合について抗ＣＧＲＰ抗体と競合する、抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様９９］ Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４から選択される抗ＣＧＲＰ抗体と同一または重複するＣＧＲＰエピトープと結合する、態様９８記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１００］ 配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、もしくは１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列中に含まれる１つ以上のＣＤＲおよび／または配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列中に含まれる１つ以上のＣＤＲを含む、単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１０１］ 配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、もしくは１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列中に含まれる少なくとも２つのＣＤＲおよび／または配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列中に含まれる少なくとも２つのＣＤＲを含む、態様１００記載の単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１０２］ 配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３、もしくは１３３から選択されるＶＨポリペプチド配列中に含まれる３つのＣＤＲすべておよび／または配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１もしくは１３１から選択されるＶＬポリペプチド配列中に含まれる３つのＣＤＲすべてを含む、態様１０１記載の単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１０３］ 前記抗体または抗体断片がヒト化である、態様９９、１００、１０１または１０２記載の抗体または抗体断片。
［態様１０４］ 前記抗体がキメラである、態様９９、１００、１０１または１０２記載の抗体。
［態様１０５］ 前記キメラ抗体がヒトＦｃを含む、態様１０４記載の抗体。
［態様１０６］ 単鎖抗体を含む、態様９９、１００、１０１、または１０２記載の抗体。
［態様１０７］ 一価抗体分子を含む、態様９９または１００記載の抗体。
［態様１０８］ 前記ヒトＦｃが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から誘導される、態様１０５記載の抗体。
［態様１０９］ 態様１００または１０１記載のポリペプチド配列のいずれか１つと少なくとも９０％またはそれ以上の相同性を有するＶＬまたはＶＨポリペプチド配列を含む、単離された抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１１０］ 前記抗体がＣＧＲＰと１０−４Ｓ−１、５ｘ１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５ｘ１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５ｘ１０−７Ｓ−１、または１０−７Ｓ−１以下の解離速度（ｋｏｆｆ）で結合する、態様１０９記載の抗体または抗体断片。
［態様１１１］ 前記抗体が、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒおよび／もしくはそのマルチマーとの会合、またはＣＧＲＰとその受容体（ＣＧＲＰ‐Ｒ）および複合体中の１つ以上のさらなるタンパク質との会合を阻害する、態様９９〜１１０のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
［態様１１２］ 前記断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、またはＦ（ａｂ’）２断片から選択される、態様９９〜１１０のいずれか１項に記載の抗体断片。
［態様１１３］ 前記抗体がエフェクター部分をさらに含む、態様９９〜１１０のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片。
［態様１１４］ 前記エフェクター部分が検出可能な部分または機能部分である、態様１１３記載の抗体。
［態様１１５］ 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質である、態様１１４記載の抗体。
［態様１１６］ 前記機能部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である、態様１１４記載の抗体。
［態様１１７］ ＣＧＲＰアンタゴニストの投与によって治療可能な疾患または障害の症状を改善または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の態様９９〜１１６のいずれか１項に記載の抗体または抗体断片を投与することを含む、方法。
［態様１１８］ 前記疾患または障害が、増大したＣＧＲＰと関連する、態様１１７記載の方法。
［態様１１９］ 前記疾患または障害が、偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（たとえば副鼻腔炎を伴うものなど）、アレルギー誘発性頭痛または偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様１１８記載の方法。
［態様１２０］ 前記状態が、過活動膀胱、疼痛；慢性痛；神経原性炎症および炎症性痛覚；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病；非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン製剤離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑をはじめとする皮膚疾患；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびに月経困難を含む、態様１１８記載の方法。
［態様１２１］ 前記状態または障害が、偏頭痛、過活動膀胱、疾患もしくは状態と関連する疼痛、またはオピオイド鎮痛剤耐性である、態様１１８記載の方法。
［態様１２２］ 別の治療薬の投与を含む疼痛に関連する特定の疾患または状態の治療のための治療レジメンで、ＣＧＲＰ抗体または抗体断片が投与される、態様１１８記載の方法。
［態様１２３］ 前記他の治療薬が、化学療法薬、鎮痛剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤および細胞毒素から選択される、態様１２２記載の方法。
［態様１２４］ 前記他の治療薬が鎮痛剤である、態様１２２記載の方法。
［態様１２５］ 前記他の鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤、抗体または非抗体生物製剤である、態様１２２記載の方法。
［態様１２６］ 前記抗体がＮＧＦ抗体または抗体断片である、態様１２５記載の方法。
［態様１２７］ 前記他の鎮痛剤が、シクロオキシゲナーゼ１および／またはシクロオキシゲナーゼ２阻害剤を含むＮＳＡＩＤである、態様１２５記載の方法。
［態様１２８］ 前記ＮＳＡＩＤが、（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンをはじめとするプロピオン酸誘導体；（２）トルメチンおよびスリンダックをはじめとする酢酸誘導体；（３）メフェナム酸およびメクロフェナム酸をはじめとするフェナム酸誘導体；（４）ジフルニサルおよびフルフェニサルをはじめとするビフェニルカルボン酸誘導体；ならびに（５）ピロキシム、スドキシカム、およびイソキシカムをはじめとするオキシカムから選択される、態様１２７記載の方法。
［態様１２９］ 前記他の鎮痛剤が、フェナントレン；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；またはベンゾモルファン化合物である、態様１２４記載の方法。
［態様１３０］ 前記他の鎮痛剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシンまたはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されるオピオイド鎮痛剤である、態様１２４記載の方法。
［態様１３１］ 前記鎮痛剤およびＣＧＲＰ抗体または抗体断片の併用投与が、それによって惹起される鎮痛効果を増大させる、および／または鎮痛剤に対する耐性を軽減する、態様１２９または１３０記載の方法。
［態様１３２］ 前記鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導体またはその薬剤的に許容される塩である、態様１３１記載の方法。
［態様１３３］ 態様９８〜１１６のいずれか１項に記載の抗体を、安定して発現し、培養培地中に少なくとも１０〜２５ｍｇ／リットルの前記抗体を分泌する倍数体酵母培養で作成する方法であって：
（ｉ）プロモーターに機能的に連結された前記抗体をコード化する１つ以上の異種性ポリヌクレオチドおよびシグナル配列を含む少なくとも１つの発現ベクターを一倍体酵母細胞中に導入し；
（ｉｉ）多倍数体性酵母を前記第１および／または第２一倍体酵母細胞から交配またはスフェロプラスト融合によって産生し；
（ｉｉｉ）前記抗体を安定して発現する多倍数体性酵母細胞を選択し；そして
（ｉｖ）安定な多倍数体性酵母培養を、少なくとも１０〜２５ｍｇ／リットルの前記抗体を安定して発現する前記多倍数体性酵母細胞から培養培地へ産生する
ことを含む、方法。
［態様１３４］ 前記酵母属がピキアである、態様１３３記載の方法。
［態様１３５］ 前記ピキア種が、ピキア・パストリス、ピキア・メタノリカまたはハンセヌラ・ポリモルファ（ピキア・アングスタ）から選択される、態様１３４記載の方法。
［態様１３６］ 前記ピキアの種がピキア・パストリスである、態様１３５記載の方法。
［態様１３７］ 抗ＣＧＲＰ抗体由来の少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する単離されたポリヌクレオチドであって、前記発現されたポリペプチドのみでＣＧＲＰと特異的に結合するか、または抗ＣＧＲＰ抗体由来の少なくとも１つのＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と伴って発現される場合にＣＧＲＰと特異的に結合し、前記少なくとも１つのＣＤＲが、配列番号１、３、１１、１３、２１、２３、３１、３３、４１、４３、５１、５３、６１、６３、７１、７３、８１、８３、９１、９３、１０１、１０３、１１１、１１３、１２１、１２３、１３１または１３３のＶＬまたはＶＨポリペプチドに含まれるものから選択される、単離されたポリヌクレオチド。
［態様１３８］ 抗ＣＧＲＰ抗体由来の２または３のＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する態様１３７記載の単離されたポリヌクレオチドであって、前記発現されたポリペプチドのみでＣＧＲＰと特異的に結合するか、または抗ＣＧＲＰ抗体由来の２または３のＣＤＲポリペプチドを含むポリペプチドを発現する別のポリヌクレオチド配列と伴って発現される場合にＣＧＲＰと特異的と特異的に結合し、前記ＣＤＲポリペプチドが、配列番号１、３、１１、１３、２１、２３、３１、３３、４１、４３、５１、５３、６１、６３、７１、７３、８１、８３、９１、９３、１０１、１０３、１１１、１１３、１２１、１２３、１３１または１３３のＶＬもしくはＶＨポリペプチドに含まれるものから選択される、ポリヌクレオチド。
［態様１３９］ 態様１３７または１３８記載の少なくとも１つのポリヌクレオチド配列を含むベクター。
［態様１４０］ 態様１３９記載のベクターを含む宿主細胞。
［態様１４１］ 前記宿主細胞がピキア属に属する酵母細胞である、態様１４０記載の宿主細胞。
［態様１４２］ 前記異種性ポリヌクレオチドが、配列番号１、３、１１、１３、２１、２３、３１、３３、４１、４３、５１、５３、６１、６３、７１、７３、８１、８３、９１、９３、１０１、１０３、１１１、１１３、１２１、１２３、１３１または１３３から選択されるＶＬもしくはＶＨポリペプチドに含まれる少なくとも１つのＣＤＲをコード化するポリヌクレオチド配列を含む、態様１３３記載の方法。
［態様１４３］ 態様１〜２２または９９〜１１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つのＣＧＲＰ抗体または断片および薬剤的に許容される担体を含む、医薬または診断組成物。
［態様１４４］ 少なくとも１つの安定剤をさらに含む、態様１４３の医薬または診断組成物。
［態様１４５］ 凍結乾燥される、態様１４３もしくは１４４記載の医薬または診断組成物。
［態様１４６］ Ａｂ１、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ４、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ７、Ａｂ８、Ａｂ９、Ａｂ１０、Ａｂ１１、Ａｂ１２、Ａｂ１３またはＡｂ１４から選択される１つ以上の抗ＣＧＲＰ抗体、あるいはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、請求項１４３もしくは１４４記載の医薬もしくは診断組成物。
［態様１４７］ 抗ＣＧＲＰ抗体またはＡｂ２から選択される断片またはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、態様１４３もしくは１４４記載の医薬または診断組成物。
［態様１４８］ 抗ＣＧＲＰ抗体またはＡｂ３から選択される断片あるいはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、態様１４３または１４４記載の医薬もしくは診断組成物。
［態様１４９］ 抗ＣＧＲＰ抗体またはＡｂ６から選択される断片またはキメラもしくはヒト化抗体、またはそれから誘導される断片を含む、態様１４３または１４４記載の医薬もしくは診断組成物。
［態様１５０］ 治療有効量の態様１４３〜１４９のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＧＲＰアンタゴニストの投与によって治療可能または予防可能な疾患または状態を治療する方法。
［態様１５１］ 前記疾患が、偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（たとえば副鼻腔炎を伴うものなど）、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折疼痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択される、態様１５０記載の方法。
［態様１５２］ 前記疾患が、疼痛、疼痛を伴う障害、過活動膀胱、頭痛、または偏頭痛である、態様１５０記載の方法。
［態様１５３］ 前記状態が、過活動膀胱、疼痛；慢性痛；神経原性炎症および炎症性痛覚；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病；非インシュリン依存型糖尿病および他の炎症性自己免疫障害、血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン製剤離脱症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さおよび紅斑をはじめとする皮膚疾患；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびに月経困難を含む、態様１５０記載の方法。
［態様１５４］ 前記状態または障害が、偏頭痛、過活動膀胱、疾患もしくは状態に関連する疼痛、またはオピオイド鎮痛剤耐性である、態様１５０記載の方法。
［態様１５５］ ＣＧＲＰ抗体または抗体断片を、別の治療薬の投与を含む疼痛に関連する特定の疾患または状態の治療のための治療的レジメンで投与する、態様１５０記載の方法。
［態様１５６］ 前記他の治療薬が、化学療法薬、鎮痛剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤および細胞毒素から選択される、態様１５５記載の方法。
［態様１５７］ 前記他の治療薬が鎮痛剤である、態様１５５記載の方法。
［態様１５８］ 前記他の鎮痛剤がＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤、抗体または非抗体生物製剤である、態様１５７記載の方法。
［態様１５９］ 前記抗体がＮＧＦ抗体または抗体断片である、態様１５８記載の方法。
［態様１６０］ 前記他の鎮痛剤が、シクロオキシゲナーゼ１および／またはシクロオキシゲナーゼ２阻害剤を含むＮＳＡＩＤである、態様１５７記載の方法。
［態様１６１］ 前記ＮＳＡＩＤが、（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンを含むプロピオン酸誘導体；（２）トルメチンおよびスリンダックを含む酢酸誘導体；（３）メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むフェナム酸誘導体；（４）ジフルニサルおよびフルフェニサルを含むビフェニルカルボン酸誘導体；ならびに（５）ピロキシム、スドキシカム、およびイソキシカムを含むオキシカムから選択される、態様１６０記載の方法。
［態様１６２］ 前記他の鎮痛剤が、フェナントレン；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；またはベンゾモルファン化合物である、態様１５７記載の方法。
［態様１６３］ 前記他の鎮痛剤が、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシンまたはそれらの薬剤的に許容される塩から選択されるオピオイド鎮痛剤である、態様１５７記載の方法。
［態様１６４］ 前記オピオイド鎮痛剤およびＣＧＲＰ抗体または抗体断片の併用投与が、それによって惹起される鎮痛効果を増加する、および／またはオピオイド鎮痛剤に対する耐性を軽減する、態様１６２または１６３記載の方法。
［態様１６５］ 前記オピオイド鎮痛剤がモルヒネまたはモルヒネ誘導体またはその薬剤的に許容される塩である、態様１６４記載の方法。
［態様１６６］ 診断上有効な量の、態様１４３〜１４９のいずれか１項に記載の診断組成物を投与すること含む、ＣＧＲＰを発現する細胞の存在を検出するインビボ画像化法。
［態様１６７］ 偏頭痛（前兆を有する、または有しない）、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛（たとえば副鼻腔炎を伴うものなど）、アレルギー誘発性の頭痛もしくは偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、および他の侵害受容性疼痛、ならびに肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、生理痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛もしくはリウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、または胃食道逆流に関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎のための有効な治療プロトコルの設計のための計画レジメンの一部として使用される、態様１６６の方法。
［態様１６８］ 前記治療プロトコルが、１つ以上の抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、または抗生物質を含む、態様１６７記載の方法。
［態様１６９］ 前記抗体が態様１〜２２または９８〜１１６のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または断片を含む、態様１６８記載の方法。
［態様１７０］ 前記抗体断片が、ｓｃＦｖ、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、ＳＭＩＰ、またはそれらの組み合わせ、トランケーションもしくは修飾物から選択される単鎖抗体である、態様１６９記載の抗体。
［態様１７１］ ＣＧＲＰと結合し、ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒとの会合を阻害し、その生物学的効果を拮抗する、単離された抗ＣＧＲＰ抗体。
［態様１７２］ 前記抗体が、Ａｂ２、Ａｂ３、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３、またはＡｂ１４から選択される、態様１７１記載の単離された抗ＣＧＲＰ抗体。
［態様１７３］ ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒとの会合を阻害し、その生物学的効果を拮抗する、単離された抗ＣＧＲＰ抗体断片。
［態様１７４］ 前記抗体断片がＡｂ２、Ａｂ３、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４と同じエピトープと結合する、態様１７３記載の単離された抗ＣＧＲＰ断片。
［態様１７５］ 前記抗体がＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４またはその断片である、態様１７４記載の単離された抗ＣＧＲＰ抗体または断片。
［態様１７６］ Ａｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４と同じＣＤＲを含む、態様１７４記載の単離された抗ＣＧＲＰ抗体または断片。
［態様１７７］ ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒとの会合を阻害する、有効量の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片を投与することを含む、疼痛を治療する方法。
［態様１７８］ 前記抗体がＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４またはその断片である、態様１７７記載の方法。
［態様１７９］ 前記抗体がＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４と同じＣＤＲを含む、態様１７７記載の方法。
［態様１８０］ 前記疼痛が、筋骨格系への外傷、熱傷、または手術前または手術後に伴うか、あるいは胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、乾癬、ＩＢＤ、または膵炎に伴う内臓痛である、態様１７７記載の方法。
［態様１８１］ 前記抗体がＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４であるか、または抗体断片がＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４から誘導される、態様１８０記載の方法。
［態様１８２］ 前記抗体または抗体断片がＡｂ３、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４と同じＣＤＲを含む、態様１８０記載の方法。
［態様１８３］ ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒとの会合を阻害する、有効量の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片を投与することを含む、偏頭痛を治療する方法。
［態様１８４］ 前記抗体がＡｂ２、Ａｂ３、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４であるか、または抗体断片がＡｂ２、Ａｂ３、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４から誘導される、態様１８３記載の方法。
［態様１８５］ ＣＧＲＰとＣＧＲＰ‐Ｒとの会合を阻害する、有効量の抗ＣＧＲＰ抗体またはその断片を投与することを含む、非偏頭痛性頭痛を治療する方法。
［態様１８６］ 前記抗体がＡｂ２、Ａｂ３、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４であるか、または抗体断片がＡｂ２、Ａｂ３、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３もしくはＡｂ１４から誘導される、態様１８５記載の方法。
［態様１８７］ 前記抗体または抗体断片がＡｂ２、Ａｂ３、Ａｂ５、Ａｂ６、Ａｂ１３またはＡｂ１４と同じＣＤＲを含む、態様１８５記載の方法。
［態様１８８］ ＣＧＲＰに対する結合特異性を有し、以下のものから選択される可変軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ポリペプチド配列ならびに可変重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ポリペプチド配列を含む、抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片：

。
［態様１８９］ 前記抗体断片が、ｓｃＦｖ、キャメルボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ（サメ由来の単鎖抗体）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、またはＦ（ａｂ’）２断片である、態様１８８記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１９０］ 前記抗体断片がＦａｂ断片である、態様１８８記載の抗ＣＧＲＰ抗体断片。
［態様１９１］ 以下から選択される、可変軽鎖ポリペプチド配列および可変重鎖ポリペプチド配列を含む態様１８８に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片：

。
［態様１９２］ 以下から選択される軽鎖ポリペプチド配列および重鎖ポリペプチド配列を含む、態様１８８に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片：

。
［態様１９３］ 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列がそれぞれ、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１、または１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列のうちの１つ、および配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３の可変重鎖ポリペプチド配列のうちの１つとそれぞれ少なくとも９０％同一である、態様１８８〜１９２のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１９４］ キメラまたはヒト化である、態様１８８〜１９３のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１９５］ 非グリコシル化であるか、またはマンノース残基のみを含む、態様１８８〜１９４のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１９６］ ヒト定常ドメインを含む、態様１８８〜１９３のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１９７］ ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体である、態様１９６記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１９８］ エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化の少なくとも１つを変更するために修飾されたＦｃ領域を含む、態様１８８〜１９６のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様１９９］ 前記Ｆｃ領域がグリコシル化を変更または除去する突然変異を含む、態様１９８記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２００］ 検出可能な標識または治療薬に直接的または間接的に結合されている、態様１８８〜１９９のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０１］ エフェクター部分をさらに含む、態様１８８〜１９９のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０２］ 前記エフェクター部分が検出可能な部分または機能部分である、態様２０１記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０３］ 前記検出可能な部分が、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質である、態様２０２記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０４］ 前記機能部分が、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である、態様２０２記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０５］ 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列がそれぞれ、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列の可変軽鎖ポリペプチド配列の１つ、および配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３の可変重鎖ポリペプチド配列の１つとそれぞれ少なくとも９５％同一である、態様１８８〜２０４のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０６］ 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列がそれぞれ、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列の可変軽鎖ポリペプチド配列の１つ、および配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３の可変重鎖ポリペプチド配列の１つとそれぞれ少なくとも９８％同一である、態様１８８〜２０５のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０７］ 可変軽鎖および可変重鎖ポリペプチド配列が、それぞれ、配列番号１、１１、２１、３１、４１、５１、６１、７１、８１、９１、１０１、１１１、１２１または１３１の可変軽鎖ポリペプチド配列の１つ、および配列番号３、１３、２３、３３、４３、５３、６３、７３、８３、９３、１０３、１１３、１２３または１３３の可変重鎖ポリペプチド配列の１つとそれぞれ少なくとも９９％同一である、態様１８８〜２０６のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
［態様２０８］ 態様１〜１７または態様１８８〜２０７のいずれか１項に記載の抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片を含む組成物。
［態様２０９］ 治療または診断用途に適している、態様２０８記載の組成物。
［態様２１０］ 少なくとも１つの安定剤を更に含む、態様２０８記載の組成物。
［態様２１１］ 凍結乾燥される態様２０８記載の組成物。

Claims (31)

  1. 配列番号５５の相補性決定領域（ＣＤＲ）１配列、配列番号５６のＣＤＲ２配列および配列番号５７のＣＤＲ３配列を含む可変軽（ＶＬ）鎖、ならびに、配列番号５８のＣＤＲ１配列、配列番号５９のＣＤＲ２配列および配列番号６０のＣＤＲ３配列を含む可変重（ＶＨ）鎖を含む、単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  2. 抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、
    （ｉ）配列番号５３において表されるアミノ酸配列を有するＶＨ鎖、またはそれと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を示すその変異体；および／または
    （ｉｉ）配列番号５１において表されるアミノ酸配列を有するＶＬ鎖、またはそれと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を示すその変異体；
    を含む、請求項１に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  3. 抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、
    配列番号５１において表されるアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）鎖、またはそれと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を示すその変異体；および、配列番号５３において表されるアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）鎖、またはそれと少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を示すその変異体；
    を含む、請求項１または２に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  4. 抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択されるヒト定常ドメインを含み、それは少なくとも１つのＦｃ媒介エフェクター機能を障害するまたは増加させるために場合により修飾されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  5. 抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、ヒトＩｇＧ１定常ドメインを含み、それは少なくとも１つのＦｃ媒介エフェクター機能を障害するまたは増加させるために場合により修飾されている、請求項４に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  6. ヒトＩｇＧ１が、障害されたエフェクター機能を有する、請求項５に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  7. 抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖をさらに含む、請求項３に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  8. 前記抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片が、配列番号５１において表されるアミノ酸配列を有する可変軽（ＶＬ）鎖を含む可変軽鎖および配列番号５３において表されるアミノ酸配列を有する可変重（ＶＨ）鎖を含む、請求項１に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  9. 配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項８に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  10. （ｉ）アグリコシル化されている；
    （ｉｉ）グリコシル化されているが、マンノース残基のみを含むのみである；
    （ｉｉｉ）Ｎ−グリコシル化されていない；
    （ｉｖ）エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化を変更するために修飾されたＦｃ領域を含む；
    （ｖ）ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、または一価抗体である；
    （ｖｉ）Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、またはＦ（ａｂ’）２断片から選択される抗体断片である；
    （ｖｉｉ）検出可能な標識または治療薬に直接的または間接的に結合されている；
    （ｖｉｉｉ）ＣＧＲＰと１０−４Ｓ−１、５×１０−５Ｓ−１、１０−５Ｓ−１、５×１０−６Ｓ−１、１０−６Ｓ−１、５×１０−７Ｓ−１、または１０−７Ｓ−１以下の解離速度（Ｋｏｆｆ）で結合する；
    （ｉｘ）ＣＧＲＰとＣＧＲＰ−Ｒおよび／またはそのマルチマー、ＣＧＲＰ−ＣＧＲＰ−Ｒ複合体中の１つ以上のさらなるタンパク質との会合を阻害する、および／またはその生物学的効果を拮抗する；
    （ｘ）検出可能な部分または機能部分であるエフェクター部分をさらに含み、前記検出可能な部分が、場合により、蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、または化学発光物質であり、前記機能部分が、場合により、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞毒性薬、または放射性物質である；及び／又は
    （ｘｉ）ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から誘導されるヒトＦｃを含む、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の単離された抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片をコードする核酸（複数可）であって、該核酸が場合により酵母またはヒトの好ましいコドンから構成される、前記核酸。
  12. 請求項１１に記載の核酸を含むベクターであって、該ベクターが場合によりプラスミドまたは組み換えウイルスベクターである、前記ベクター。
  13. 請求項１１に記載の核酸及び／又は請求項１２に記載のベクターによりコードされる抗体もしくは抗体断片を発現する培養または組み換え細胞。
  14. 酵母、哺乳動物、細菌、真菌、または昆虫細胞、場合により二倍体ピキア酵母またはＣＨＯ細胞から選択される、請求項１３に記載の培養または組み換え細胞。
  15. 予防有効量または治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を含む、医薬組成物。
  16. ＣＧＲＰに関連する疾患又は状態を治療、改善、軽減又は予防するための医薬組成物であって、予防有効量または治療有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの抗ヒトＣＧＲＰ抗体または抗体断片を含む、前記医薬組成物。
  17. 請求項１６に記載の医薬組成物であって、
    前兆を有する偏頭痛、前兆を有しない偏頭痛、体重減少、癌または腫瘍、癌または腫瘍成長に伴う血管形成、癌または腫瘍生存に伴う血管形成、慢性偏頭痛、反復発作性偏頭痛、月経性偏頭痛、片麻痺型偏頭痛、群発性頭痛、偏頭痛様神経痛、慢性頭痛、緊張性頭痛、一般的頭痛、のぼせ、慢性発作性片側頭痛、頭部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頸部に内在する構造的問題による二次性頭痛、頭蓋神経痛、副鼻洞性頭痛、アレルギー誘発性の頭痛、アレルギー誘発性の偏頭痛、疼痛、炎症性痛覚、術後創疼痛、複合性局所疼痛症候群、癌性疼痛、原発性もしくは転移性骨癌性疼痛、骨折痛、骨粗鬆症性骨折痛、熱傷に起因する疼痛、骨粗鬆症、痛風性関節痛、鎌状赤血球発症に伴う疼痛、肝細胞癌、乳癌、肝硬変、神経性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、線維筋痛、卵巣痛、反射性交換神経性ジストロフィー、神経原性疼痛、骨関節炎痛、リウマチ性関節炎痛、腰痛、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、胃食道逆流と関連する内臓痛、消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、腎疝痛、月経困難、膀胱炎、月経期、分娩、閉経、前立腺炎、または膵炎から選択されるＣＧＲＰに関連する疾患又は状態の治療、改善、軽減又は予防のために用いるものであり、
    ここで前記疾患は場合により過活動膀胱、尿失禁、疼痛、慢性痛、神経原性炎症、炎症性痛覚、神経因性疼痛、眼痛、歯痛、手術後の痛み、外傷関連疼痛、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病、および炎症性自己免疫障害、血管障害、炎症、関節炎、気管支過敏症、喘息、ショック、敗血症、アヘン製剤離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性におけるのぼせ、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳損傷、てんかん、神経変性疾患、皮膚病掻痒症、神経性皮膚発赤、酒さ、紅斑、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎、および月経困難から選択され、
    ここで前記疾患は場合により疼痛、過活動膀胱、尿失禁、頭痛または偏頭痛から選択される、前記医薬組成物。
  18. 鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、抗生物質、化学療法薬、免疫抑制剤、サイトカイン、抗増殖剤、制吐剤または細胞毒素から選択される別の治療薬とともに用いるための、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
  19. 鎮痛剤が場合によりＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛剤、抗体もしくは抗体断片、または非抗体生物製剤から選択され、
    当該ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ１および／またはシクロオキシゲナーゼ２阻害剤；イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナック、およびケトプロフェンを含むプロピオン酸誘導体；トルメチンおよびスリンダックを含む酢酸誘導体；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むフェナム酸誘導体；ジフルニサルおよびフルフェニサルを含むビフェニルカルボン酸誘導体；ならびにピロキシム、スドキシカム、およびイソキシカムを含むオキシカム；から選択され、
    鎮痛剤がフェナントレン；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；およびベンゾモルファン化合物から選択され、
    当該オピオイド鎮痛剤は、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシンまたはそれらの薬剤的に許容される塩、およびモルヒネまたはモルヒネ誘導体またはその薬剤的に許容される塩から選択され、そして
    当該抗体または抗体断片は、ＮＧＦ抗体または抗体断片である、
    請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 組成物が、対象に投与された際に当該対象の体重ｋｇあたり０．１から１００ｍｇ／ｋｇの間の濃度を提供する抗ＣＧＲＰ抗体または抗体断片を含む、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 前記の濃度が、対象の体重ｋｇあたり０．４ｍｇ／ｋｇである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 組成物が、２６週間に１回またはそれより低い頻度、１６週間に１回またはそれより低い頻度、８種間に１回またはそれより低い頻度、４週間に１回またはそれより低い頻度、２週間に１回またはそれより低い頻度、１週間に１回またはそれより低い頻度、または１日に１回またはそれより低い頻度で、対象に投与される、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. 抗ＣＧＲＰ抗体断片が、Ｆａｂ断片である、請求項１５〜２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 組成物が、対象の体重ｋｇあたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの間の濃度で対象に投与されるＦａｂ断片を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. Ｆａｂ断片を含む前記組成物が、２週間に１回またはそれより低頻度、１週間に１回またはそれより低頻度、１日に１回またはそれより低頻度、１日に複数回、または数時間ごとに、対象に投与するのに適している、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記組成物が、筋肉内、皮下、静脈内、直腸内、輸液、経口、経皮、腹腔内、または吸引投与に適している、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. 前記組成物が、筋肉内、皮下、または静脈内投与に適している、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  28. 前記組成物が、薬剤的に許容可能名賦形剤または担体をさらに含む、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  29. 前記組成物が、さらにリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 許容可能な担体または安定剤をさらに含む、請求項１５〜２９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  31. 前記組成物が凍結乾燥されている、請求項１５〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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