JP6287836B2 - 光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、工業的で量産可能な光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法に関する。

光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法として、例えば、トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンとシス１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物を光学活性酒石酸で光学分割する方法、或いは、トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを光学活性乳酸で光学分割する方法が知られている。光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンと光学分割剤との塩から、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを単離する方法として蒸留分離する方法が知られている（特許文献１、２参照）。また、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンと光学活性カルボン酸との塩から光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを単離する方法として、アルコール中でアルカリ金属アルコキシドと反応させ、濾過して得られた濾液を濃縮したのち蒸留する方法が知られている（特許文献３参照）。

これらの方法で光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを製造方法すると、蒸留して得られた光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの融点が４３〜４５℃と高いため、抜き出した製品は、室温では固化する。このため、秤量、溶解、移動など使用する際には、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを加熱して溶融させる必要があり、取り扱いが困難であった。

蒸留による光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの単離方法では、取り扱いの容易な性状の良い光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを工業的に可能な方法で取得できなかった。取り扱いの容易な性状の良い光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを取得する方法の確立が望まれていた。

特開平７−１８８１２１号公報 特開平７−２５８１７５号公報 特開平１１−２９５３５号公報

本発明の目的は、取り扱いの容易な性状の良い光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを工業的に取得できる製造方法を提供することにある。

本発明は、特定の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から晶析させて光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法である。

光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から高純度の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンが収率よく取得できる。

本発明の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法は、蒸留して得られた光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンに比べ、秤量、溶解、移動などの取り扱いが容易である。

本発明によれば、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを晶析することにより、秤量、溶解、移動など取り扱いの容易な結晶体の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンが取得できる。さらに晶析時において精製効果も期待できるため、高品質の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンが取得することができる。

本発明の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法により製造された高純度の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンは、白金などの貴金属との錯体が抗癌剤として使用できる可能性があり、多くの医薬用原料として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から晶析させて光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法であって、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒が、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液を調整後に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えて共沸脱水した溶媒である光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法である。

本発明では、原料である光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、２−ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどのアルコール類、酢酸アリル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソペンチル、酢酸エチル、酢酸ビニル、酢酸フェニル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジル、酢酸メチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸ペンチル、酪酸イソペンチル、イソ酪酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルなどの脂肪族エステル類、安息香酸メチル、安息香酸エチルなどの芳香族エステル類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、アセトン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。原料である光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒は、好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、より好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルである。光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液は、例えば、水を含む光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液も使用でき、水の含有量は、好ましくは、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンに対して５０重量倍以下である。また、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液中にカルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を含んでいてもよい。

１，２−ジアミノシクロヘキサンの異性体混合物を光学活性酒石酸で光学分割し、得られた光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩を水溶媒中で水酸化ナトリウムにより解塩して得られる光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを含む溶液を原料として使用することができる。また、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩を水溶媒中で水酸化カルシウムで解塩して得られる光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを含む水溶液も原料として使用することができる。或いは、蒸留により単離した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの塊状物も原料として使用することができる。

本発明の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法では、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒が、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液を調整後に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えて共沸脱水した溶媒である。特に、原料が水を含む光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液の場合には、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを添加し、共沸脱水して水を除去したのちに溶液から晶析により結晶体として光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを分離することが好ましい。このとき、生産効率を上げるためには予め光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの濃度が２５重量％以上になるまで濃縮して水をある程度留去させたのちに、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを添加することでより効率的に共沸脱水することがより好ましい。

本発明において用いられる共沸脱水で使用する溶媒は、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルである。

本発明において、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを使用する時、ディーンスターク装置（Dean-Stark apparatus）を用いることが好ましい。ディーンスターク装置を用いることにより、留出した液の水層とトルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルが２層に分離するので、水層のみを系外に除去でき、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルはリサイクル使用できる。

トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルの使用量は、生産性を考慮した場合には光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンに対して２０重量倍以下にするのが好ましい。

共沸脱水は、ディーンスターク装置を使用するのが好ましい。ディーンスターク装置を使用すると、製造コストを下げることができる。水と共沸組成のある非水溶性有機溶媒を使用する場合には、濃縮して共沸脱水した留出液は２層に分液しているので、水層のみを系外に除去し、非水溶性有機溶媒は濃縮液へ戻すという操作を水層の留出が無くなるまで繰り返すことで容易に脱水することができる。このとき、共沸脱水時に濃縮しすぎると光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンが徐々に留出して収率が低下してしまうので、共沸脱水時の濃縮液中の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの濃度は１０〜７０重量％に保つのが好ましい。

水を系外へ除去し、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液中の水分は、２重量％以下が好ましく、更に好ましくは１重量％以下である。水分が低いほど晶析の際に光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの晶析濾液へのロスが小さくなり、収率が向上するので好ましい。

共沸脱水した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液は、カルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を含んでいる場合にはそれらが析出しているので、固液分離して系外へ除去することができる。

光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る晶析の方法は、例えば、冷却晶析法、蒸発晶析法、貧溶媒添加晶析法、圧力晶析法、反応晶析法が挙げられ、好ましくは、冷却晶析法、蒸発晶析法、貧溶媒添加晶析法、より好ましくは、冷却晶析法である。

本発明の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法では、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えて共沸脱水した溶媒と、晶析に用いる溶媒が同一の溶媒であることが好ましい。

本発明において好ましく用いられる晶析に用いる溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、２−ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどのアルコール類、酢酸アリル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソペンチル、酢酸エチル、酢酸ビニル、酢酸フェニル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジル、酢酸メチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸ペンチル、酪酸イソペンチル、イソ酪酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルなどの脂肪族エステル類、安息香酸メチル、安息香酸エチルなどの芳香族エステル類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、アセトン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。晶析に用いる溶媒は、より好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、さらにより好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルである。

晶析に用いる溶媒は、晶析で析出した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを分離する際の温度における光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶解度が４０重量％以下のものが好ましく、生産効率を考えると、より好ましくは３０重量％以下である。

光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを晶析させる。晶析により析出した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを、好ましくは、固液分離することにより、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶が得られる。必要に応じて、濾液を濃縮して光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの濃度を調整し、再度晶析を行えば、さらに光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶を取得することができる。１度目の晶析で得られた光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンとあわせれば高い収率で光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを取得できる。濾液は溶媒としてリサイクルも可能であり、ふたたび光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを晶析させる際の溶媒として使用することもできる。

かくして得られた光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶は、原料中の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンよりも高純度の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンを得ることができる。類縁不純物であるシス１，２−ジアミノシクロヘキサンや光学異性体のトランス１，２−ジアミノシクロヘキサンが含まれている場合には蒸留で除去するのは困難であったが、本発明の方法によれば、これらの類縁物質であるシス１，２−ジアミノシクロヘキサンや光学異性体のトランス１，２−ジアミノシクロヘキサンも除去することができる。また、蒸留により単離した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンは固化して塊状物となっているため、取り扱い操作が煩雑であったが、本発明で得られる光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶は、流動性があり、秤量、溶解、移動などの操作が容易である。

以下にトルエンあるいはシクロペンチルメチルエーテルを使用した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法を例示する。

まず始めに、原料の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液を仕込む。光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの濃度を２５重量％以上になるまで濃縮する。光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの濃度が２５重量％以上の場合はこの操作を省略できる。次いで、トルエン或いはシクロペンチルメチルエーテルを加えて、ディーンスターク装置を用いて共沸脱水を行う。共沸脱水中の反応系内の圧力は、常圧〜５０Ｔｏｒｒに調整するのが好ましく、より好ましくは常圧〜１００Ｔｏｒｒである。共沸脱水中の反応系内の温度は、４０〜１１０℃が好ましく、より好ましくは５０〜１００℃である。留出した液の水層のみを系外に除去し、水の留出が止まるまで共沸を行う。脱水した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液が、カルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩が析出している場合には、冷却後、固液分離してカルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を系外へ除去する。水を除去した光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンのトルエンあるいはシクロペンチルメチルエーテル溶液は１，２−ジアミノシクロヘキサン濃度が３０〜６０％になるように濃縮して濃度を調整する。光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの種晶を添加する温度は光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの濃度によって異なるが、通常は光学活性１，２−ジアミノシクロヘキサンの融点より低く、４０℃以下であり、より好ましくは１５〜３０℃である。光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶が析出したスラリー溶液はさらに冷却する。固液分離する前の冷却温度は、−２０〜１０℃が好ましく、より好ましくは−１５〜５℃である。安定した収率で光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶を取得するには、固液分離する前の冷却温度で熟成時間を十分に取る必要がある。一般には、０．５〜２４時間であり、より好ましくは１〜２０時間である。このスラリー溶液を遠心脱液機や加圧濾過器などを用いて固液分離し、乾燥することで光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶が得られる。

以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。なお光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの化学純度、光学純度は以下に示す方法で測定した。

＜化学純度分析方法＞
トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン約０．１ｇを１０ｍｌメスフラスコに採取し、標線までメタノールで希釈した。調製した溶液をガスクロマトグラフィーで分析し、面積百分率により純度を出した。

ガスクロマトグラフィー分析条件
カラム ＷＡＣＯＴＴ Ｆｕｓｅｄ Ｓｉｌｉｃａ ＣＰ―Ｓｉｌ−５ＣＢ、ＩＤ ０．３２ｍｍ、Ｆｉｌｍ ５μｍ、Ｌｅｎｇｔｈ ６０ｍ
Ｈｅ流量 ５０ ｍｌ／ｍｉｎ
Ｃｏｌｕｍｎ温度 １６０℃
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ温度 ２００℃
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ温度 ２００℃
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ＦＩＤ
注入量 １．０μｌ
スプリット比 ６１
保持時間 トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン ２１．０分
シス１，２−ジアミノシクロヘキサン ２３．７分 。

＜光学純度分析方法＞
トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン約０．２５ｇを２０ｍｌメスフラスコに精秤し、標線までアセトニトリルで希釈した。この溶液１ｍｌを１０ｍｌメスフラスコに採取し、標線までアセトニトリルで希釈した。トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン溶液０．２ｍｌを１．５ｍｌサンプル瓶に採り、１．０％ＧＩＴＣのアセトニトリル溶液を０．８ｍｌ加えて、室温で１０分間反応させた。反応後、１．０％のモノエタノールアミンのアセトニトリル溶液を０．２ｍｌ添加し、さらに室温で３分間反応させた。反応後、５％リン酸水溶液を０．２ｍｌ添加して試料溶液とした。１０μｌを高速液体クロマトグラフィーに注入し、面積比で光学純度を測定した。（ここでＧＩＴＣとは、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルイソチオシアナートを意味する）。

高速液体クロマトグラフィー分析条件
カラム Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ＧＰ，４．６mm×１５cm（５μｍ）（関東化学）
移動相 ０．０５％リン酸／アセトニトリル＝５５／４５（ｖ／ｖ）
流量 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ４０℃
検出器 ＵＶ（２５４ｎｍ）
保持時間 （１Ｓ，２Ｓ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン（以下、Ｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンと略記）のＧＩＴＣ誘導体化物 ８．３分
シス１，２−ジアミノシクロヘキサンのＧＩＴＣ誘導体化物 １０．５分
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス１，２−ジアミノシクロヘキサン（以下、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンと略記）Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンのＧＩＴＣ誘導体化物 １２．１分 。

（参考例１）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた５０００ｍｌの４つ口フラスコに、Ｌ−酒石酸３３０．２ｇ（２．２モル）と水９６３．６ｇを仕込んだ。次いで撹拌しながらシス１，２−ジアミノシクロヘキサンとトランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの比が１．２：２でトランス体の光学異性体比（Ｒ体／Ｓ体＝１／１）である１，２−ジアミノシクロヘキサン異性体混合物８０８．７ｇ（７．１モル）を添加した。反応液を６０℃に保ちながら、１時間撹拌した後、酢酸５８６．５ｇ（９．８モル）を滴下ロートより１．０時間で滴下した。滴下終了後さらに９０℃で２時間加熱撹拌した後、５時間以上かけて１５℃まで冷却した。１５℃で３時間撹拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥して４４６．８ｇ（１．７モル）のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン・Ｌ−酒石酸塩を得た。Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンに対して収率７５％であった。また、ジアステレオマー塩を分析したところ、光学純度は９７．３％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は２９であった。得られた結晶を水１２６９．０ｇに懸濁させ、さらに、水酸化カルシウム１９５．６ｇ（２．６モル）を添加、その後８０℃まで加熱して、その温度で５時間熟成した。２５℃まで２時間かけて冷却し、析出結晶を濾別して、６９４．８ｇのＬ−酒石酸カルシウムの塩を除去した。濾液を１７５６．３ｇ取得し、濾液中にはＬ−酒石酸と遊離したＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン １８７．４ｇが存在した。収率 ９４％。

（実施例１）
温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例１で取得したＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン８５．２ｇ（０．８モル、品質：化学純度９６．６％、光学純度は９７．３％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は２９）を含む濾液７９８．３ｇを仕込み、減圧下で濃縮して水 ６０１．５ｇを留去した。次いで、濃縮液にトルエン ４４６．６ｇを加え、混合溶液を常圧下、８４〜８７℃の条件下で、ディーンスターク装置を用いて、水とトルエンを共沸させた。留出液中の水層のみを除き、缶内液中の水層の留出がなくなるまで共沸脱水を続けた。冷却後、フィルター濾過を行い溶液中の不溶物を取り除いた。得られた濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液１３９ｇを得た。濃縮液を２０℃まで冷却し、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２０℃で１時間熟成した。０〜５℃まで２時間かけて冷却し、０〜５℃で２時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して結晶体のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン５３．４ｇを得た。（収率：６３％）得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 ９９．９％ｅ．ｅ．であり、トランス／シス比は８９４であった。一方、濾液は８４．５％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は８．４であった。

（比較例１）
温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例１で取得したＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン８５．２ｇ（０．８モル、品質：化学純度９６．６％、光学純度は９７．３％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は２９）を含む濾液７９８．３ｇを仕込み、減圧下で濃縮して水 ６５６．２ｇを留去した。次いで、濃縮液に２−プロパノール ３５３．６ｇを加え、混合溶液を加熱して、常圧下、１００℃の条件下で濃縮し、２−プロパノール及び水を留去して、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの粗体 １４２．７ｇを得た。この粗体を８０℃、２０ｍｍＨｇ（２．６ｋＰａ）の条件で単蒸留を行い、初留７９．９ｇをカットした後、主留４９．４ｇ（０．４モル）のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを得た。（収率：５８％）得られた主留のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは固化して塊状であった。塊状物のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを完全溶融させて、サンプリングを行い、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度は９６．７％（シス体３．３％）、光学純度９７．３％ｅ．ｅ．であり、トランス／シス比は２９であった。

（参考例２）
温度計、滴下ロート、攪拌機を備えた１０００ｍｌの４つ口フラスコに、Ｄ−酒石酸９８．６ｇ（０．７モル）と水２５９．６ｇを仕込んだ。次いで撹拌しながらシス１，２−ジアミノシクロヘキサンとトランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの比が１：２でトランス体の光学異性体比（Ｒ体／Ｓ体＝１／１）である混合物２２５．３ｇ（２．０モル）を添加した。反応液を６０℃に保ちながら、１時間撹拌した後、酢酸１５８．０ｇ（２．６モル）を滴下ロートより１．０時間で滴下した。滴下終了後さらに９０℃で２時間加熱撹拌した後、５時間以上かけて１５℃まで冷却した。１５℃で３時間撹拌した後、遠心脱水機で固液分離し、水でリンス、乾燥して１４４．５ｇ（０．５モル）のＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサン・Ｄ−酒石酸塩を得た。Ｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンに対して収率８３％であった。また、ジアステレオマー塩に含まれているＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを分析したところ、光学純度は９７．２％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は４０であった。得られた結晶を水１０５４．２ｇに懸濁させ、１００℃まで加熱し４時間熟成した後、徐々に冷却して５℃で固液分離し、水でリンスして１１５．９ｇの含液結晶を得た。収率７８％、光学純度は９９．６％で、シス体は検出されなかった。得られた結晶に２５％水酸化ナトリウム水溶液１７７．３ｇを加えて７０〜８０℃に保ちながら解塩し、分液してきた上層８８．０ｇを分離した。上層中にはＤ−酒石酸と遊離したＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサン４７．７ｇが存在し、水分率３７．８％（３３．３ｇ）であった。収率 ９８％。

（実施例２）
温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例２で分液して取得したＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサン２１．７ｇ（０．１９モル、品質：化学純度９９．９％、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．、シス体は検出されずトランス体のみ）を含む上層４０．０ｇとトルエン１０８．５ｇを仕込み、混合した。混合溶液を常圧下、８４〜８７℃で、ディーンスターク装置を用いて、水とトルエンを共沸させた。留出液中の水層のみを除き、缶内液中の水層の留出がなくなるまで共沸脱水を続けた。冷却後、析出したＤ−酒石酸ジナトリウム塩は遠心脱水機を用いて固液分離して取り除いた。次いで、濾液を減圧下にてトルエンを留去した。濃縮液を２０℃まで冷却し、Ｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２０℃で１時間熟成した。０〜５℃まで２時間かけて冷却し、０〜５℃で２時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して結晶体のＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１６．３ｇ（０．１４モル）を得た。（収率：７５％）得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．であり、シス体は検出されなかった。

（比較例２）
温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた２００ｍｌの４つ口フラスコに、参考例２で分液して取得したＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサン２１．７ｇ（０．１９モル、品質：化学純度９９．９％、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．、シス体は検出されずトランス体のみ）を含む上層４０．０ｇと２−プロパノール１４５．６ｇを仕込み、撹拌しながら３０分熟成した。次いで、析出したＤ−酒石酸ジナトリウム塩を濾過し、濾液を濃縮、蒸留してＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１３．３ｇ（０．１２モル）を得た。（収率：６１％）得られたＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは固化して塊状であった。塊状物のＳ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを完全溶融させて、サンプリングを行い、Ｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度９９．６％、光学純度 ９９．６％ｅ．ｅ．であり、トランス／シス比は９９９であった。

（実施例３）
温度計、バキュームスターラー、コンデンサーを装着した１Ｌの４ツ口フラスコに、溶融させたＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン２１２．４ｇ（１．９モル、品質：化学純度 ９９．９％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は９９９）を仕込んだ。次いで、トルエン４２４．７ｇ（２．０ｗｔ倍／Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）を加えて撹拌溶解した。溶液を冷却して１３〜１５℃にしたのち、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、１３〜１５℃で１時間熟成した。０〜５℃まで２時間かけて冷却し、０〜５℃で３時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１３３．１ｇを取得した（収率６３％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２−ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。固液分離した濾液 ４８０．１ｇ（Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン濃度１６．５％、７９．３ｇ）を減圧下で濃縮し、３１９．８ｇを留去した。濃縮液を２３〜２５℃まで冷却し、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２３〜２５℃で１時間熟成した。０〜５℃まで２時間かけて冷却し、０〜５℃で３時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン ５２．６ｇを取得した（収率７３％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２−ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。２回の晶析で回収した結晶体のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは１８５．６ｇ、収率 ８７％であった。

（実施例４）
温度計、バキュームスターラー、コンデンサーを装着した１Ｌの４ツ口フラスコに、溶融させたＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン２８５．３ｇ（２．５モル、品質：化学純度 ９９．９％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は９９９）を仕込んだ。次いで、シクロペンチルメチルエーテル ２８５．３ｇ（１．０ｗｔ倍／Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）を加えて撹拌溶解した。溶液を冷却して、２２〜２４℃にしたのち、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、２２〜２４℃で１時間熟成した。０〜５℃まで２時間かけて冷却し、０〜５℃で１５時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン２１９．６ｇを取得した（収率７７％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２−ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。固液分離した濾液 ３１２．８ｇ（Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン濃度２１．０％、６５．８ｇ）を減圧下で濃縮し、１７５．７ｇを留去した。濃縮液を１９〜２１℃まで冷却し、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、１９〜２１℃で１時間熟成した。０〜５℃まで２時間かけて冷却し、０〜５℃で１５時間熟成した。析出した結晶を遠心脱水機で固液分離し、乾燥して、結晶体のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン３５．２ｇを取得した（収率５５％）。得られた結晶体は流動性のある針状結晶であった。結晶の一部をサンプリングして、Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの分析評価を行った。Ｒ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質は、化学純度１００％、光学純度 １００％ｅ．ｅ．、シス１，２−ジアミノシクロヘキサンは検出されなかった。２回の晶析で回収した結晶体のＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは２５４．８ｇ、収率 ８９％であった。

（比較例３）
温度計、コンデンサー、攪拌機を装着した１００ｍｌの４つ口フラスコに溶融させたＲ−１，２−ジアミノシクロヘキサン１１．４ｇ（０．１モル、品質：化学純度 ９９．９％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．、トランス／シス比は９９９）を仕込み、そこへジクロロメタン１００．０ｇを加えて、常圧、４０℃の条件下で晶析するまでジクロロメタンを濃縮した。ジクロロメタンを９５ｇ留去したところで、一気に濃縮液が固まって撹拌不良となり晶析することができなかった。

本発明の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法は、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から高純度の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンが収率よく取得できる。

本発明の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法により製造された高純度の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンは、白金などの貴金属との錯体が、抗癌剤として使用できる可能性があり、多くの医薬用原料として有用である。

Claims (2)

1. 光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液から晶析させて光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの結晶を得る光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法であって、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液の溶媒が、光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの溶液を調整後に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えて共沸脱水した溶媒である光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法。
2. トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えて共沸脱水した溶媒を、晶析に用いる請求項１に記載の光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法。