ES2693520T3 - Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmacéuticas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula **Fórmula** en la que Ar es**Fórmula** en la que X es CH o N; R3 es H, halógeno, CN o -C(>=O)-NH2; y R4 es **Fórmula** en la que ---- es un enlace sencillo o doble; n es 0 o 1; Y es O o NRN1; RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)1-3-fenilo y -SO2-alquilo C1-3; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)1-3-(cicloalquilo C3-7), -O-(CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1-4; y R9 es H o R9 junto con R7 forman -CH2- o -(CH2)2-; en el que cada grupo alquilo mencionado en la definición de RN1 y R7 está opcionalmente sustituido con uno o más de F u-O-(alquilo C1-3); R1 es **Fórmula** en la que R5 se selecciona entre un grupo que consiste en alquilo C1-5, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo, en el que cada grupo alquilo de R5 está opcionalmente sustituido con uno o más de F o con un -O-(alquilo C1- 3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo; y R6 es alquilo C1-3 que está opcionalmente sustituido con uno o más de F, o en el que R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 elementos que, además del átomo de azufre, puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN2, en el que RN2 es H, alquilo C1-3, -C(>=O)-(alquilo C1-3), -C(>=O)-O-(alquilo C1-4), -C(>=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo C1-4), -C(>=O)-NH2, -C(>=O)-NH(alquilo C1-3), -C(>=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4); y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el átomo de azufre al que están unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halógeno, CN, OH, alquilo C1-3 o -O-(alquilo C1-3); y R2 se selecciona entre un grupo que consiste en halógeno, CN, OH, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5 y -O-(alquilo C1- 3), en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de F; y Rx es H o halógeno; y en el que, si no se especifica de otro modo, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores es lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres de F; o un estereoisómero o sal del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Quinazolinas sustituidas con sulfoximina para composiciones farmaceuticas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina y su uso en la profilaxis o la terapia de enfermedades metabolicas, trastornos hematopoyeticos, enfermedades neurodegenerativas, dano renal, trastornos inflamatorios y cancer y sus consecutivas complicaciones y enfermedades y composiciones farmaceuticas que los contienen.
Ademas, la presente invencion se refiere a derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina de la invencion para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que pueden estar influenciadas por la inhibicion de la actividad la cinasa de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNk2 (MNK2a o MNK2b) o variantes adicionales de las mismas. Particularmente, la presente invencion se refiere a derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina de la invencion para su uso en la profilaxis y/o la terapia de enfermedades metabolicas, tales como diabetes, hiperlipidemia y obesidad, trastornos hematopoyeticos, enfermedades neurodegenerativas, dano renal, trastornos inflamatorios y cancer y sus consecutivas complicaciones y trastornos asociados a los mismos.
Antecedentes de la invencion
Las enfermedades metabolicas son enfermedades causadas por un procedimiento metabolico anormal y pueden ser congenitas debido a una anomalfa enzimatica hereditaria o adquiridas debido a una enfermedad de un organo endocrino o a una insuficiencia de un organo metabolicamente importante, tal como el tugado o el pancreas.
La presente divulgacion se refiere mas particularmente al tratamiento y/o la profilaxis de, en particular, enfermedades metabolicas del metabolismo de lfpidos y carbohidratos, y las consecutivas complicaciones y trastornos asociados a las mismas. Los trastornos lipfdicos cubren un grupo de afecciones que causan anomalfas en el nivel y el metabolismo de los lfpidos y las lipoprotemas en plasma. Por tanto, las hiperlipidemias son de particular relevancia clmica ya que estas constituyen un importante factor de riesgo en el desarrollo de la aterosclerosis y las enfermedades vasculares posteriores, tales como la cardiopatfa coronaria.
La diabetes mellitus se define como una hiperglucemia cronica asociada a los danos resultantes en los organos y las disfunciones de los procedimientos metabolicos. Dependiendo de su etiologfa, se diferencia entre varias formas de diabetes, que se deben a una absoluta (falta o disminucion de la secrecion de insulina) o a una relativa falta de insulina. La diabetes mellitus tipo I (IDDM, diabetes mellitus insulinodependiente) generalmente se produce en adolescentes menores de 20 anos. Se supone que es de etiologfa autoinmunitaria, lo que lleva a una insulitis con la posterior destruccion de las celulas beta de los islotes de Langerhans que son responsables de la smtesis de insulina. Ademas, en la diabetes autoinmunitaria latente en adultos (LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001) las celulas beta son destruidas debido a un ataque autoinmunitario. La cantidad de insulina producida por las celulas de los islotes pancreaticos restantes es demasiado baja, lo que da como resultado niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia). La diabetes mellitus tipo II generalmente se produce a una edad mas avanzada. Se asocia sobre todo a una resistencia a la insulina en el tugado y los musculos esqueleticos, pero tambien a un defecto de los islotes de Langerhans. Los niveles altos de glucosa en sangre (y tambien los altos niveles de lfpidos en la sangre) a su vez conducen a un deterioro de la funcion de las celulas beta y a un aumento en la apoptosis de las celulas beta.
La diabetes es una enfermedad muy incapacitante, porque los farmacos antidiabeticos comunes de la actualidad no controlan los niveles de azucar en la sangre lo suficientemente bien como para evitar por completo la aparicion de niveles altos y bajos de azucar en la sangre. Fuera del intervalo, los niveles de azucar en sangre son toxicos y causan complicaciones a largo plazo, por ejemplo, retinopatfa, renopatfa, neuropatfa y enfermedad vascular periferica. Tambien hay una multitud de afecciones relacionadas, tales como obesidad, hipertension, cardiopatfa e hiperlipidemia, para las que las personas con diabetes corren un riesgo considerable.
La obesidad se asocia a un mayor riesgo de enfermedades de seguimiento, tales como enfermedades cardiovasculares, hipertension, diabetes, hiperlipidemia y un aumento de la mortalidad. La diabetes (resistencia a la insulina) y la obesidad son parte del "smdrome metabolico" que se define como el vinculo entre varias enfermedades (tambien denominado smdrome X, smdrome de resistencia a la insulina o cuarteto mortal). A menudo se producen en los mismos pacientes y son los principales factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes tipo II y la enfermedad cardiovascular. Se ha sugerido que el control de los niveles de lfpidos y los niveles de glucosa es necesario para tratar una diabetes tipo II, una cardiopatfa y otras apariciones del smdrome metabolico (vease, por ejemplo, Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002).
En una realizacion de la presente invencion, los compuestos y las composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades metabolicas del metabolismo de carbohidratos y sus consecutivas complicaciones y trastornos, tales como tolerancia alterada a la glucosa, diabetes (preferentemente, diabetes tipo II), complicaciones diabeticas, tales como gangrena diabetica, artropatfa diabetica, osteopenia diabetica, glomerosclerosis diabetica, nefropatfa diabetica, dermopatfa diabetica, neuropatfa diabetica, catarata diabetica y retinopatfa diabetica, maculopatfa diabetica, smdrome de pies diabeticos, coma diabetico con o sin cetoacidosis, coma hiperosmolar diabetico, coma hipoglucemico, coma hiperglucemico, acidosis diabetica,
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cetoacidosis diabetica, glomerulonefrosis intracapilar, smdrome de Kimmelstiel-Wilson, amiotrofia diabetica, neuropatfa autonomica diabetica, mononeuropatfa diabetica, polineuropatia diabetica, angiopatias diabeticas, angiopatia periferica diabetica, ulcera diabetica, artropatia diabetica u obesidad en la diabetes.
En una realizacion adicional, los compuestos y las composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades metabolicas del metabolismo de lfpidos (es decir, trastornos lipfdicos) y sus consecutivas complicaciones y trastornos, tales como hipercolesterolemia, hipercolesterolemia familiar, hiperlipoproteinemia de Fredrickson, hiperbetalipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia de tipo lipoprotema de baja densidad [LDL], hipergliceridemia pura, hipergliceridemia endogena, hipercolesterolemia aislada, hipertrogliceridemia aislada, enfermedades cardiovasculares, tales como hipertension, isquemia, venas varicosas, oclusion de la vena retiniana, aterosclerosis, angina de pecho, infarto de miocardio, estenocardia, hipertension pulmonar, insuficiencia cardfaca congestiva, glomerulopatia, trastornos tubulointestinales, insuficiencia renal, angiostenosis, o trastornos cerebrovasculares, tales como apoplejfa cerebral.
En una realizacion adicional de la presente invencion, los compuestos y las composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos hematopoyeticos y sus consecutivas complicaciones y trastornos, tales como leucemia mieloide aguda (LMA), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin; enfermedad hematopoyetica, leucemia aguda no linfodtica (LANL), enfermedad mieloproliferativa, leucemia promielodtica aguda (LPA), leucemia mielomonodtica aguda (LMMoA), mieloma multiple, policitemia vera, linfoma, leucemia linfodtica aguda (LLA), leucemia linfodtica cronica (LLC), tumor de Wilm o sarcoma de Ewing.
En una realizacion adicional de la presente invencion, los compuestos y las composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de cancer y complicaciones y trastornos consecutivos, tales como cancer del tracto gastrointestinal superior, carcinoma pancreatico, cancer de mama, cancer de colon, carcinoma ovarico, carcinoma cervical, cancer de endometrio, tumor cerebral, cancer de testmulos, carcinoma larmgeo, osteocarcinoma, cancer prostatico, retinoblastoma, carcinoma hepatico, cancer de pulmon, neuroblastoma, carcinoma renal, carcinoma tiroideo, cancer de esofago, sarcoma de tejidos blandos, cancer de piel, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, cancer de vejiga, cancer metastasico, caquexia o dolor.
Determinados farmacos contra el cancer, tales como el cisplatino, estan relacionados con efectos secundarios graves, tales como la nefrotoxicidad u ototoxicidad, que pueden ser limitantes de la dosis. La activacion de las MNK se ha relacionado con estos efectos secundarios. En una realizacion adicional de la presente invencion, los compuestos y las composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis del dano al ofdo o rinon, en particular, para la prevencion o el tratamiento del dano al ofdo y al rinon inducido por el farmaco.
Ademas, los compuestos segun la invencion son utiles para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades relacionadas con las citocinas.
Tales enfermedades son, entre otras, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos oseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas, alergias u otras afecciones asociadas a citocinas proinflamatorias.
Se presentan enfermedades alergicas e inflamatorias, tales como inflamacion aguda o cronica, artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, psoriasis, EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria, asma y choque septico y sus consecutivas complicaciones y trastornos asociados a las mismas.
Las enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide, las enfermedades pulmonares inflamatorias como la EPOC, la enfermedad inflamatoria del intestino y la psoriasis afectan a una de cada tres personas en el transcurso de sus vidas. Estas enfermedades no solo imponen enormes costes de atencion medica, sino que tambien son, a menudo, paralizantes y debilitantes.
Aunque la inflamacion es el procedimiento patogeno unificador de estas enfermedades inflamatorias a continuacion, el enfoque de tratamiento actual es complejo y generalmente es espedfico para cualquier enfermedad. Muchas de las terapias actuales disponibles hoy en dfa solo tratan los smtomas de la enfermedad y no la causa subyacente de la inflamacion.
Las composiciones de la presente invencion son utiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades inflamatorias y complicaciones y trastornos consecutivos, tales como inflamacion cronica o aguda, inflamacion de las articulaciones, tal como artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide, artritis psoriasica, osteoartritis, artritis reumatoide juvenil, smdrome de Reiter, artritis traumatica reumatoide, artritis por rubeola, sinovitis aguda y artritis gotosa; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como quemaduras solares, psoriasis, psoriasis eritrodermica, psoriasis pustular, eccema, dermatitis, formacion de injertos agudos o cronicos, dermatitis atopica, dermatitis de contacto, urticaria y esclerodermia; inflamacion del tracto gastrointestinal, tal como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y afecciones relacionadas, colitis ulcerosa, colitis y diverticulitis; nefritis, uretritis, salpingitis, ooforitis, endomiometritis, espondilitis, lupus eritematoso sistemico y trastornos relacionados, esclerosis multiple, asma, meningitis, mielitis, encefalomielitis, encefalitis, flebitis, tromboflebitis, enfermedades respiratorias, tales como asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedad pulmonar inflamatoria y smdrome de dificultad respiratoria del adulto y rinitis alergica; endocarditis, osteomielitis, fiebre reumatica, pericarditis reumatica, endocarditis reumatica, miocarditis reumatica, valvulopatfa mitral reumatica, valvulopatfa aortica reumatica, prostatitis, prostatocistitis, espondiloartropatias, espondilitis anquilosante, sinovitis, tenosinovitis, miositis,
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faringitis, polimialgia reumatica, tendinitis del hombro o bursitis, gota, pseudo gota, vasculitis, enfermedades inflamatorias de la tiroides seleccionadas entre tiroiditis granulomatosa, tiroiditis linfodtica, tiroiditis fibrosa invasiva, tiroiditis aguda; tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Kawasaki, fenomeno de Raynaud, smdrome de Sjogren, enfermedad neuroinflamatoria, smdrome septico, conjuntivitis, queratitis, iridociclitis, neuritis optica, otitis, linfoadenitis, nasofaringitis, sinusitis, faringitis, amigdalitis, laringitis, epiglotitis, bronquitis, neumonitis, estomatitis, gingivitis, esofagitis, gastritis, peritonitis, hepatitis, colelitiasis, colecistitis, glomerulonefritis, enfermedad de Goodpasture, glomerulonefritis con semilunas, pancreatitis, endomiometritis, miometritis, metritis, cervicitis, endocervicitis, exocervicitis, parametritis, tuberculosis, vaginitis, vulvitis, silicosis, sarcoidosis, neumoconiosis, pirosis, poliartropatfas inflamatorias, artropatias psoriaticas, fibrosis intestinal, bronquiectasia y atropatfas enteropaticas.
Ademas, tambien se cree que las citocinas intervienen en la produccion y el desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, tales como cardiopatfa congestiva, infarto de miocardio, formacion de placas ateroscleroticas, hipertension, agregacion plaquetaria, angina, ictus, enfermedad de Alzheimer, lesion por reperfusion, lesion vascular incluyendo reestenosis y enfermedad vascular periferica y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo oseo, tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y posmenopausica), enfermedad de Paget, metastasis osea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y en los cambios anormales en el metabolismo oseo que pueden acompanar a la artritis reumatoide y a la osteoartritis.
La produccion excesiva de citocinas tambien ha intervenido en la mediacion de determinadas complicaciones de infecciones por bacterias, hongos y/o virus, tales como choque endotoxico, choque septico y smdrome del choque toxico, y en la mediacion de determinadas complicaciones de la cirugfa o lesion del SNC, tales como ictus isquemico.
Ademas, la produccion excesiva de citocinas ha intervenido en la mediacion o el empeoramiento del desarrollo de enfermedades que implican reabsorcion del cartflago o el musculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia que se ha encontrado en determinadas enfermedades cronicas, tal como enfermedad maligna y smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), invasion tumoral y metastasis tumoral y esclerosis multiple. El tratamiento y/o la profilaxis de estas enfermedades tambien se contemplan en la presente invencion.
De manera adicional, las composiciones de la invencion se pueden usar para tratar la inflamacion asociada a enfermedades autoinmunitarias que incluyen, pero sin limitacion, lupus eritematoso sistemico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmunitaria (tambien conocida como smdrome poliglandular autoinmunitario), glomerulonefritis, artritis reumatoide, esclerodermia, tiroiditis cronica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolftica autoinmunitaria, glomerulonefritis, artritis reumatoide, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atopica, hepatitis cronica activa, miastenia grave, esclerosis multiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis y enfermedad de injerto contra huesped.
En una realizacion adicional, las composiciones de la presente invencion pueden usarse para el tratamiento y la prevencion de enfermedades infecciosas, tales como smdrome septico, choque septico, sigelosis, y enfermedades por Helicobacter pylori y vmicas que incluyen herpes simple de tipo 1 (HSV-1), herpes simple de tipo 2 (VHS-2), citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infeccion de hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infeccion por VIH y retinitis por CMV, SIDA o neoplasia maligna, malaria, infeccion por micobacterias y meningitis. Estas tambien incluyen infecciones vmcas, por virus de gripe, virus varicela- zoster (VVZ), virus Epstein-Barr, herpesvirus-6 humano (HhV-6), herpesvirus-7 humano (HHV-7), herpesvirus-8 humano (HHV-8), Poxvirus, Vacciniavirus, Monkeypoxvirus, pseudorabia y rinotraqueitis.
Las composiciones de la presente invencion tambien se pueden usar por via topica en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades topicas mediadas o empeoradas por la produccion excesiva de citocinas, tales como articulaciones inflamadas, eccema, psoriasis y otras afecciones inflamatorias de la piel, tales como quemaduras solares; afecciones inflamatorias de los ojos, que incluyen conjuntivitis; pirosis, dolor y otras afecciones asociadas a la inflamacion.
La enfermedad periodontal tambien se ha implementado en la produccion de citocinas, tanto por via topica como sistemica. Por tanto, el uso de las composiciones de la presente invencion para controlar la inflamacion asociada a la produccion de citocinas en tales enfermedades perorales, tales como gingivitis y periodontitis, es otro aspecto de la presente invencion.
Finalmente, las composiciones de la presente invencion tambien se pueden usar para tratar o evitar una enfermedad neurodegenerativa seleccionada entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Huntington, demencia lobar frontotemporal, ataxia espinocerebelosa, demencia con cuerpos de Lewis, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesion traumatica, neurotoxicidad por glutamato o hipoxia.
En una realizacion preferida, las composiciones de la presente invencion se pueden usar para tratar o evitar una enfermedad seleccionada entre inflamacion cronica o aguda, artritis inflamatoria cronica, artritis reumatoide,
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psoriasis, EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria, choque septico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis multiple y asma.
Las protemas cinasas son enzimas importantes implicadas en la regulacion de muchas funciones celulares. El gen de la LK6-serina/treonina-cinasa de Drosophila melanogaster se describio como una cinasa de vida corta que puede asociarse a microtubulos (J. Cell Sci. 1997, 110 (2): 209-219). El analisis genetico en el desarrollo del ojo compuesto de Drosophila sugirio una funcion en la modulacion de la v^a de senal RAS (Genetics 2000 156 (3): 1219-1230). Los homologos humanos mas cercanos de la LK6-cinasa de Drosophila son la MAP-cinasa que interactua con la cinasa 2 (MNK2, por ejemplo, las variantes MNK2a y MNK2b) y la MAP-cinasa que interactua con la cinasa 1 (MNK1) y las variantes de la misma. Estas cinasas se localizan principalmente en el citoplasma. Las MNK son fosforiladas por las p42 MAP cinasas Erk1 y Erk2 y las p38-MAP cinasas. Esta fosforilacion se desencadena en respuesta a factores de crecimiento, esteres de forbol y oncogenes, tales como Ras y Mos, y por moleculas de senalizacion de estres y citocinas. La fosforilacion de las protemas MNK estimula su actividad cinasa hacia el factor de iniciacion eucariotico 4E (elF4E) (EMBO J. 16: 1909-1920, 1997; Mol Cell Biol 19, 1871-1880, 1990; Mol Cell Biol 21, 743-754, 2001). La alteracion simultanea de ambos, el gen de la MNK1 y MNK2 en ratones disminuye la fosforilacion de elF4E basal y estimulada (Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004). La fosforilacion de eIF4E da como resultado una regulacion de la traduccion de protemas (Mol Cell Biol 22: 5500-5511, 2001).
Existen diferentes hipotesis que describen el modo de estimulacion de la traduccion de protemas por las protemas MNK. La mayona de las publicaciones describen un efecto estimulante positivo sobre la traduccion de la protema dependiente del capuchon tras la activacion de las cinasas que interactuan con la MAP cinasa. Por tanto, la activacion de protemas MNK puede conducir a una estimulacion indirecta o a una regulacion de la traduccion de protemas, por ejemplo, por el efecto sobre la fosfolipasa 2 alfa citosolica (BBA 1488: 124-138, 2000).
El documento WO 03/037362 desvela un enlace entre los genes de la MNK humanos, particularmente las variantes de los genes de la MNK2 humanos, y las enfermedades que estan asociadas a la regulacion del peso corporal o termogenesis. Se postula que los genes de la MNK humanos, particularmente las variantes MNK2, intervienen en enfermedades, tales como, por ejemplo, enfermedades metabolicas que incluyen obesidad, trastornos de la alimentacion, caquexia, diabetes mellitus, hipertension, cardiopatfa coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis, calculos biliares, cancer de los genitales y apnea del sueno, y en enfermedades relacionadas con la defensa ROS, tales como, por ejemplo, diabetes mellitus y cancer. Ademas, el documento WO 03/037362 desvela el uso de secuencias de acido nucleico de la familia de genes de las cinasas (MNK) que interactuan con la MAP cinasa y las secuencias de aminoacido que codifican estos y el uso de estas secuencias o de los efectores de acidos nucleicos o polipeptidos de MNK, particularmente inhibidores y activadores de MNK en el diagnostico, la profilaxis o la terapia de enfermedades asociadas a la regulacion del peso corporal o termogenesis.
El documento WO 02/103361 describe el uso de cinasas 2a y 2b (MNK2a y MNK2b) que interactuan con la MAP cinasa humana en ensayos para la identificacion de principios farmacologicamente activos, particularmente utiles en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Ademas, el documento WO 02/103361 desvela tambien la profilaxis y/o la terapia de enfermedades asociadas a la resistencia a la insulina, mediante la modulacion de la expresion o la actividad de MNK2a o MNK2b. Ademas de peptidos, peptidomimeticos, aminoacidos, analogos de aminoacidos, polinucleotidos, analogos de polinucleotidos, nucleotidos y analogos de nucleotidos, se describen esteres metilicos de acido 4-hidroxibenzoico como una sustancia que se une a la protema MNK2 humana.
La primera prueba de la funcion de las MNK en la inflamacion fue proporcionada por estudios que demostraron la activacion de MNK1 por estfmulos proinflamatorios. Las citocinas TNFa e IL-1p desencadenan la activacion de MNK1 in vitro (Fukunaga y Hunter, EMBO J 16 (8): 1921-1933, 1997) e inducen la fosforilacion del sustrato espedfico de MNK elF4E in vivo (Ueda y col., Mol Cell Biol 24 (15): 6539-6549, 2004). Ademas, la administracion de lipopolisacarido (LPS), un potente estimulante de la respuesta inflamatoria, induce la activacion de MNK1 y MNK2 en ratones, simultanea con una fosforilacion de su sustrato elF4E (Ueda y col., Mol Cell Biol 24 (15): 6539-6549, 2004).
Ademas, se ha demostrado que MNK1 interviene en la regulacion de la produccion de citocinas proinflamatorias. MNK1 potencia la expresion de la quimiocina RANTES (Nikolcheva y col., J Clin Invest 110, 119-126, 2002). RANTES es un potente quimio-tractante de monocitos, eosinofilos, basofilos y linfocitos citoltticos naturales. Activa e induce la proliferacion de los linfocitos T, media la desgranulacion de los basofilos e induce el estallido respiratorio en los eosinofilos (Conti y DiGioacchino, Allergy Asthma Proc 22 (3): 133-7, 2001).
El documento WO 2005/003785 y Buxade y col., Immunity 23: 177-189, agosto de 2005, desvelan ambos un enlace entre las MNK y el control de la biosmtesis de TNFa. El mecanismo propuesto esta mediado por un elemento regulador rico en AU (ARE) en el ARNm de TNFa. Buxade y col., demuestran que las protemas que se unen y controlan la funcion ARE son fosforiladas por MNK1 y MNK2. Espedficamente, se ha sugerido la fosforilacion mediada por MNK de la protema de union a ARE hnRNP A1 para potenciar la traduccion del ARNm de TNFa.
TNFa no es la unica citocina regulada por una ARE. Las ARE funcionales tambien se encuentran en las transcripciones de varias interleucinas, interferones y quimiocinas (Khabar, J Interf Cytokine Res 25: 1-10, 2005). Por tanto, la fosforilacion mediada por MNK de las protemas de union a ARE tiene el potencial de controlar la biosmtesis de las citocinas, ademas de la de TNFa.
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Las pruebas actuales demuestran que las MNK actuan como dianas corriente abajo de la senalizacion inflamatoria, as^ como mediadoras de la respuesta inflamatoria. Su intervencion en la produccion de TNFa, RANTES y citocinas potencialmente adicionales sugiere la inhibicion de las MNK como estrategia para la intervencion terapeutica antiinflamatoria.
MNK1 y MNK2 (incluidas todas las formas de empalme) fosforilan el factor de traduccion elF4E en Serine 209. Los ratones con genes de la MNK1/2 inactivados carecen completamente de fosforilacion en Serine 209, lo que indica que las MNK cinasas son las unicas cinasas que pueden fosforilar este sitio in vivo (Ueda y col., Mol Cell Biol. 2004; 24 (15): 6539-49). elF4E esta sobreexpresado en un amplio intervalo de neoplasias malignas humanas y la alta expresion de elF4E se asocia, con frecuencia, a una enfermedad mas agresiva y un mal pronostico. Ademas, elF4E puede actuar como un oncogen cuando se determina en ensayos convencionales para determinar la actividad oncogenica (por ejemplo, Ruggero y col., Nat Med. mayo de 2004; 10(5): 484-6). elF4E ejerce su actividad oncogenica estimulando la traduccion de oncogenes, tales como c-myc y ciclinaDI (Culjkovic y col., J Cell Biol. 2006; 175 (3): 415-26), aumentando la expresion de factores pro-supervivencia, tales como MCP-1 (Wendel y col., Genes Dev. 2007; 21 (24): 3232-7) y regulando positivamente las vfas de resistencia a farmacos (Wendel y col., Nature 2004; 428 (6980): 332-7; Graff y col., Cancer Res. 2008; 68 (3): 631-4; De Benedetti y Graff, Oncogene 2004; 23 (18): 3189-99; Barnhart y Simon, J Clin Invest. 2007; 117 (9): 2385-8). La supresion de la expresion de elF4E por oligonucleotidos antisentido se ha mostrado como prometedora en experimentos preclmicos con celulas tumorales humanas (Graff y col., J Clin Invest. 2007; 117 (9): 2638-48). Se ha demostrado que la fosforilacion en Ser209 es estrictamente necesaria para la actividad oncogenica de elF4E in vitro e in vivo (Topisirovic y col., Cancer Res. 2004; 64 (23): 8639-42; Wendel y col., Genes Dev. 2007; 21 (24): 3232-7). Por tanto, se espera que la inhibicion de MNK1 y MNK2 tenga efectos beneficiosos en las neoplasias malignas humanas.
Se han descrito inhibidores de MNK (denominados CGP57380 y CGP052088) (vease Mol. Cell. Biol. 21, 5500, 2001; Mol Cell Biol Res Comm 3, 205, 2000; Genomics 69, 63, 2000). CGP052088 es un derivado de la estaurosporina que tiene una IC50 de 70 nM para la inhibicion de la actividad cinasa in vitro de MNK1. CGP57380 es un inhibidor no citotoxico selectivo de bajo peso molecular de MNK2 (MNK2a o MNK2b) o de MNK1: La adicion de CGP57380 a celulas de cultivo celular, transfectadas con MNK2 (MNK2a o MNK2b) o MNK1 mostro una fuerte reduccion de elF4E fosforilado.
El documento WO 2007/147874 describe derivados de piridina y pirazina como inhibidores de la MNK cinasa. El documento WO 2007/104053 describe 8-heteroarilpurinas como inhibidores de la MNK2, el documento WO 2006/066937 desvela compuestos de pirazolopirimidina y el documento WO 2006/136402 desvela determinados compuestos de tienopirimidina, ambos utiles como inhibidores de MNK.
Los documentos DE 10 2007 024 470 y WO 2008/141843 desvelan derivados de quinolina y/o quinazolina sustituida con sulfoximina que se reivindica que actuan como inhibidores de la cinasa receptora de la secuencia amplificada de hepatoma de produccion de eritropoyetina.
Objetivo de la presente invencion
El objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos, en particular, nuevos derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina, que son inhibidores de la MNK1 y/o MNK2.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos, en particular, nuevos derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina, que son inhibidores potentes y selectivos de la MNK1 y/o MNK2.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos, en particular, nuevos derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina, que tienen un efecto inhibidor sobre la actividad cinasa de MNK1 (MNK1a o MNK1b) y/o MNK2 (MNK2a o MNK2b) y/o variantes de las mismas in vitro y/o in vivo y poseen propiedades farmacologicas y farmacocineticas adecuadas para usarlos como medicamentos.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar inhibidores de la MNK1 y/o MNK2 eficaces, en particular, en el tratamiento de trastornos metabolicos, por ejemplo, enfermedades metabolicas, enfermedades inflamatorias, cancer, enfermedades neurodegenerativas y sus complicaciones y trastornos consecutivos.
Un objetivo todavfa adicional de la presente invencion es proporcionar inhibidores de la MNK1 y/o MNK2 eficaces, en particular, en el tratamiento de trastornos metabolicos, por ejemplo, diabetes, dislipidemia y/u obesidad y sus complicaciones y trastornos consecutivos.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que comprenda al menos un compuesto segun la invencion.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar una combinacion de al menos un compuesto segun la invencion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar procedimientos para la smtesis de nuevos compuestos, en particular, derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina.
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Un objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar compuestos de partida y/o intermedios adecuados en procedimientos para la smtesis de nuevos compuestos.
Los objetivos adicionales de la presente invencion resultaran evidentes para el experto en la materia mediante la descripcion anterior en el presente documento y mediante los ejemplos.
Objeto de la invencion
Se ha encontrado que los compuestos segun la invencion descritos con mas detalle en lo sucesivo en el presente documento tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas, en particular, como inhibidores de la MNK1 y/o MNK2.
La presente invencion se refiere a compuestos de Formula I general:
imagen1
en los que
Ar se selecciona entre el grupo Ar-G1 que consiste en:
imagen2
en el que X es CH o N;
R3 es H, halogeno, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 se selecciona entre el grupo R4-G1 que consiste en:
imagen3
en el que
— es un enlace sencillo o doble; n es 0 o 1;
Y es O o NRn1;
Rn1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)i-3-fenilo y -SO2-alquilo C1-3;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)i1-3-(cicloalquilo C3- 7), -O-(CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1-4; y R9 es H o R9 junto con R7 forman -CH2- o -(CH2)2-;
en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1 y R7 esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F u-O-(alquilo C1-3);
R1 se selecciona entre el grupo R1-G1 que consiste en:
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imagen4
en el que
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-5, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo,
en el que cada grupo alquilo de R esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o con un -O-(alquilo C1-3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo; y
R6 es alquilo C1-3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F,
o en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 elementos que, ademas del atomo de azufre, puede contener un heteroatomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN2,
en el que RN2 es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1.4), -C(=O)-(alquil Ci-3)-O- (alquilo C1.4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.3), -C(=O)-N(alquilo C1-3)2 o -SO2(alquilo C1-4);
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, pueden estar sustituidos, cada uno, independientemente, con halogeno, CN, OH, alquilo C1-3 o -O- (alquilo C1-3); y
R2 se selecciona entre el grupo R2-G1 que consiste en halogeno, CN, OH, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5 y -O- (alquilo C1.3), en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F; y
Rx es H o halogeno; y en el que, si no se especifica de otro modo, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores es lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres de F;
incluyendo cualquiera de los tautomeros y estereoisomeros de los mismos, o una sal de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos.
Si no se especifica de otro modo, cualquier resto alquilo mencionado en la presente solicitud puede ser de cadena lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres de F.
En un aspecto adicional, se describen los procedimientos de la presente invencion para la preparacion de un compuesto de Formula I general y compuestos intermedios nuevos en estos procedimientos.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a una sal de los compuestos de Formula I general segun la presente invencion, en particular, a una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, que comprende uno o mas compuestos de Formula I general o una o mas sales farmaceuticamente aceptables de los mismos segun la invencion, opcionalmente junto con uno o mas vehteulos y/o diluyentes inertes.
Segun otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de Formula I general o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento terapeutico, tal como se describe anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la Formula I general o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o mas vehfculos y/o diluyentes inertes.
Otros aspectos de la invencion resultaran evidentes para un experto en la materia a partir de la memoria descriptiva y la parte experimental, tal como se describe anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento.
Descripcion detallada de la invencion
A menos que se indique de otro modo, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente Ar, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RX, RN1 y RN2 se definen de la matera anterior y posterior en el presente documento. Si los
residuos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, estos pueden tener el mismo significado o significados diferentes. Algunos significados preferidos de grupos individuales y sustituyentes de los compuestos segun la invencion se daran en lo sucesivo en el presente documento. Cualquiera y cada una de estas definiciones pueden combinarse con otras.
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Ar:
Ar-G1:
Ar-G2:
Segun otra realizacion, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G2 que consiste en:
imagen5
en el que X es CH o N;
R3 es H, F, Cl, Br, CN o -C(=O)-NH2; y
R4 es tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento. Ar-G3:
Segun otra realizacion, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G3 que consiste en:
imagen6
en el que X es CH o N;
R3 es H, F o Cl; y
R4 es tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento. Ar-G4:
Segun otra realizacion, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G4 que consiste en:
imagen7
en el que R3 es H o Cl; y
R4 es tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento. Ar-G5:
Segun otra realizacion, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G5 que consiste en:
imagen8
en el que R4 es tal como se define anteriormente o mas adelante en el presente documento. Ar-G6:
Segun otra realizacion, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G6 que consiste en:
imagen9
en el que R3 es F o Cl; y
R4 es tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento. Ar-G7:
5 Segun otra realizacion, el grupo Ar se selecciona entre el grupo Ar-G7 que consiste en:
imagen10
en el que R3 es F; y
R4 es tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento.
10
Segun otra realizacion, el grupo Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
imagen11
R4:
R4-G1:
Segun una realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G1, tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento.
R4-G2:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G2 que consiste en:
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imagen12
en el que
— es un enlace sencillo o doble; n es 0 o 1;
Y es O o NRn1;
Rn1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)i-3-fenilo y - SO2-alquilo C1-3; y
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)1-3-(cicloalquilo C3-7), -O- (CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1-4;
en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1 y R7 esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F u-O-(alquilo C1-3).
R4-G2a:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G2a que consiste en:
imagen13
en el que
— es un enlace sencillo o doble; n es 0 o 1;
Y es O o NRN1;
RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)1-3-fenilo y - SO2-alquilo C1-3; y
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)1-3-(cicloalquilo C3-7), -O- (CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1-4;
en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1 y R7 esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F u-O-(alquilo C1-3).
R4-G3:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G3 que consiste en:
imagen14
y
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en el que
RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)-fenilo y -SO2- alquilo C1-3;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)-(cicloalquilo C3-7), -O- (CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1-4; y
R7a se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-(alquilo C1-3),
en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1, R7 y R7a esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o uno de -O-(alquilo C1-3).
R4-G3a:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G3a que consiste en:
imagen16
RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1.3, -C(O)-O-(CH2)-fenilo y -SO2- alquilo C1.3;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)-(cicloalquilo C3-7), -O- (CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1.4; y
R7a se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-(alquilo C1-3),
en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1, R7 y R7a esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o uno de -O-(alquilo C1-3).
R4-G4:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G4 que consiste en:
imagen17
en el que
RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-CH3 y -SO2-CH3;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3) y -O-(CH2)-ciclopropilo; y R7a se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-CH3,
en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1, R7 y R7a esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o uno de -O-CH3.
R4-G4a:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G4a que consiste en:
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imagen18
en el que
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH y -O-(alquilo C1-3), en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de R7 esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F o uno de -O-CH3.
R4-G4b:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G4b que consiste en:
imagen19
en el que
RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-CH y -SO2-CH3; y R7 se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-CH3,
en el que el grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1 y el grupo CH3 mencionado en la definicion de R7 estan opcionalmente sustituidos con uno a tres de F.
R4-G5:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G5 que consiste en:
en
imagen20
el que
RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, CH3 y -SO2-CH3; y
R7 y R7a se seleccionan entre el grupo que consiste en OH y -O-(alquilo C1-3),
en el que el grupo -O-alquilo mencionado en la definicion de R7 esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F.
R4-G5a:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona
entre el grupo R4-G5a que consiste en:
imagen21
en el que R7 se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-(alquilo C1-3), en el que el grupo -O-alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F.
5
R4-G5b:
imagen22
en el que
RN1 es CH3 o -SO2-CH3; y R7 es OH.
R4-G5c:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G5c que consiste en:
imagen23
10 en el que
7a
R se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-CH3.
R4-G6:
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo R4-G6 que consiste en:
imagen24
15 en el que R7 es OH o -O-CH3.
Segun una realizacion, los sustituyentes del sistema de anillos de R4 estan en la posicion trans. Segun otra realizacion, los sustituyentes del sistema de anillos de R4 estan en la posicion cis.
Segun otra realizacion, el grupo R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen25
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R1:
R1-G1:
R1-G2:
Segun otra realizacion, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G2 que consiste en:
imagen26
en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo,
en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o con uno de -O-(alquilo C1.3), - O-cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 o fenilo; y
R6 es alquilo Ci-3,que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F;
o en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 elementos que, ademas del atomo de azufre, puede contener un heteroatomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN2, en el que RN2 es H o alquilo C1-3;
y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, pueden estar sustituidos, cada uno, independientemente, con F, Cl, Br, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), alquilo C1-3.
R1-G3:
Segun otra realizacion, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G3 que consiste en:
imagen27
en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo,
en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F o con uno de -O-CH3 o fenilo; y R6 es alquilo C1-3, que esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F;
o en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 elementos, que esta opcionalmente sustituido con OH o CH3.
R1-G3a:
Segun otra realizacion, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G3a que consiste en:
imagen28
en el que R5 es de alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo o fenilo; y R6 es metilo. R1-G3aa:
Segun otra realizacion, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G3aa que consiste en:
imagen29
en el que R5 es metilo o etilo; y R6 es metilo.
R-G3b:
Segun otra realizacion, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G3b que consiste en:
imagen30
en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 elementos, que esta opcionalmente sustituido con OH o CH3.
R1-G4:
11
Segun otra realizacion, el grupo R se selecciona entre el grupo R -G4 que consiste en:
5
10
imagen31
en el que R5 es alquilo C1-4, que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F;
R6 es CH3, que esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F; y R8 es H, OH o CH3.
R1-G5:
15 Segun otra realizacion, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G5 que consiste en:
imagen32
5
10
15
20
25
R1-G6:
imagen33
y
imagen34
R1 -G7:
Segun otra realizacion, el grupo R1 se selecciona entre el grupo R1-G7 que consiste en:
imagen35
e!i
R2-G1:
Segun una realizacion, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G1, tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento.
R2-G2:
Segun otra realizacion, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G2 que consiste en F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5 y -O-(alquilo C1.3), en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F.
R2-G3:
Segun otra realizacion, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-(alquilo C1-2), en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F.
R2-G4:
Segun otra realizacion, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G4 que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, -O-CH3 y -O-CH2CH3.
R2-G5:
Segun otra realizacion, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G5 que consiste en F, Cl, CH3 y -O-CH3.
R2-G6:
Segun otra realizacion, el grupo R2 se selecciona entre el grupo R2-G6 que consiste en CH3.
Rh
RX-G1:
Segun una realizacion, el grupo RX se selecciona entre el grupo RX-G1, tal como se define anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento.
RX-G2:
Segun otra realizacion, el grupo RX se selecciona entre el grupo RX-G2 que consiste en H y F.
5 RX-G3:
Segun otra realizacion, el grupo RX se selecciona entre el grupo RX-G3 que consiste en H.
Las siguientes realizaciones preferidas de compuestos de Formula I se describen usando las Formulas I.1 a I.4 genericas, en los que se incluyen cualquiera de los tautomeros y estereoisomeros, solvatos, hidratos y sales de los mismos, en particular, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
imagen36
en las que las variables R1, R2, R3, R4, X y Ar se definen tal como anteriormente en el presente documento y posteriormente en el presente documento.
En la siguiente tabla, se exponen ejemplos de realizaciones subgenericas preferidas segun la presente invencion, en la que cada grupo sustituyente de cada realizacion se define segun las definiciones expuestas anteriormente en el
presente documento y en la que todos los otros sustituyentes de Formula I se definen segun las definiciones expuestas anteriormente en el presente documento:
Realizacion
Ar R4 R1 R2 Rx
E-1
Ar-G1 R4-G1 R1-G1 R2-G1 Rx-G1
E-2
Ar-G2 R4-G2 R1-G2 R2-G2 Rx-G2
E-3
Ar-G3 R4-G2 R1-G2 R2-G3 Rx-G3
E-4
Ar-G3 R4-G2 R1-G3 R2-G3 Rx-G2
E-5
Ar-G3 R4-G2 R1-G3a R2-G3 Rx-G2
E-6
Ar-G3 R4-G2 R1-G3aa R2-G3 Rx-G2
E-7
Ar-G3 R4-G2 R1-G3b R2-G3 Rx-G2
E-8
Ar-G3 R4-G2 R1-G4 R2-G3 Rx-G2
E-9
Ar-G3 R4-G2 R1-G5 R2-G3 Rx-G2
E-10
Ar-G3 R4-G2 R1-G6 R2-G3 Rx-G2
E-11
Ar-G3 R4-G2 R1-G7 R2-G3 Rx-G2
E-12
Ar-G3 R4-G2a R1-G2 R2-G2 Rx-G2
E-13
Ar-G3 R4-G2a R1-G2 R2-G3 Rx-G3
E-14
Ar-G3 R4-G2a R1-G3 R2-G3 Rx-G2
E-15
Ar-G3 R4-G2a R1-G3a R2-G3 Rx-G2
E-16
Ar-G3 R4-G2a R1-G3aa R2-G3 Rx-G2
E-17
Ar-G3 R4-G2a R1-G3b R2-G3 Rx-G2
E-18
Ar-G3 R4-G2a R1-G4 R2-G3 Rx-G2
E-19
Ar-G3 R4-G2a R1-G5 R2-G3 Rx-G2
E-20
Ar-G3 R4-G2a R1-G6 R2-G3 Rx-G2
E-21
Ar-G3 R4-G2a R1-G7 R2-G3 Rx-G2
E-22
Ar-G4 R4-G4b R1-G7 R2-G5 Rx-G3
E-23
Ar-G4 R4-G5a R1-G7 R2-G5 Rx-G3
E-24
Ar-G5 R4-G4b R1-G7 R2-G5 Rx-G3
E-25
Ar-G5 R4-G5a R1-G7 R2-G5 Rx-G3
E-26
Ar-G6 R4-G3 R1-G3 R2-G3 Rx-G2
E-27
Ar-G6 R4-G3 R1-G5 R2-G3 Rx-G3
E-28
Ar-G6 R4-G3a R1-G3 R2-G4 Rx-G3
E-29
Ar-G6 R4-G4 R1-G5 R2-G4 Rx-G3
E-30
Ar-G6 R4-G5 R1-G6 R2-G4 Rx-G3
E-31
Ar-G6 R4-G6 R1-G7 R2-G4 Rx-G3
E-32
Ar-G7 R4-G3 R1-G3 R2-G3 Rx-G2
E-33
Ar-G7 R4-G3 R1-G5 R2-G3 Rx-G3
E-34
Ar-G7 R4-G3a R1-G3 R2-G4 Rx-G3
E-35
Ar-G7 R4-G4 R1-G5 R2-G4 Rx-G3
5
10
15
20
25
(continuacion)
Realizacion
Ar R4 R1 R2 Rx
E-36
Ar-G7 R4-G5 R1-G6 R2-G4 Rx-G3
E-37
Ar-G7 R4-G6 R1-G7 R2-G4 Rx-G3
Una realizacion de la invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula I, en los que Ar se selecciona entre el grupo Ar-G3 que consiste en:
imagen37
en el que X es CH o N;
R3 es H, F o Cl; y; y
R4 se selecciona entre el grupo R4-G3 que consiste en:
y
imagen38
-<o
en el que
RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)-fenilo y - SO2-alquilo C1.3;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)-(cicloalquilo C3-7), -O- (CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1.4; y
R7a se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-(alquilo C1-3),
en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1, R7 y R7a esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o uno de -O-(alquilo C1-3);
11 R se selecciona entre el grupo R -G3 que consiste en:
R5 R6
\ /
en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo,
en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F o con uno de -O-CH3 o fenilo; y R6 es alquilo C1-3, que esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F;
o en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 elementos, que esta opcionalmente sustituido con OH o CH3;
R2 se selecciona entre el grupo R2-G3 que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-(alquilo C1-2), en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F; y
RX se selecciona entre el grupo RX-G2 que consiste en H y F; y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a aquellos compuestos de Formula I, en los que Ar se selecciona entre el grupo que consiste en
5
imagen39
R1 se selecciona entre el grupo R1-G6 que consiste en:
imagen40
y
imagen41
10 R2 se selecciona entre el grupo R2-G5 que consiste en F, Cl, CH3 y -O-CH3; y RX se selecciona entre el grupo RX-G3 que consiste en H; y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos preferidos para los compuestos de Formula I son:
imagen42
imagen43
imagen44
y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos particularmente preferidos, incluyendo sus tautomeros y estereoisomeros, las sales de los mismos 5 o cualquiera de los solvatos o hidratos de los mismos, se describen en la seccion experimental posteriormente en el presente documento.
Los compuestos segun la invencion y sus productos intermedios pueden obtenerse usando procedimientos de
smtesis que son conocidos para el experto en la materia y se describen en la literatura de smtesis organica. Preferentemente, los compuestos se obtienen analogamente a los procedimientos de preparacion explicados mas completamente posteriormente en el presente documento, en particular, tal como se describe en la seccion experimental. En algunos casos, la secuencia adoptada en la realizacion de los esquemas de reaccion puede variar. 5 Tambien pueden usarse variantes de estas reacciones que son conocidas para un experto en la materia, pero no se describen con detalle en el presente documento. Los procedimientos generales para preparar los compuestos segun la invencion resultaran evidentes para un experto en la materia al estudiar los esquemas que siguen. Los compuestos de partida estan disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante los procedimientos que se describen en la literatura o en el presente documento o pueden prepararse de una manera analoga o similar. Antes 10 de realizarse la reaccion, cualquiera de los grupos funcionales correspondientes en los compuestos puede protegerse usando grupos protectores convencionales. Estos grupos protectores pueden escindirse de nuevo en una etapa adecuada dentro de la secuencia de reaccion usando procedimientos familiares para un experto en la materia.
En la seccion experimental se describen procedimientos tfpicos de preparacion de los compuestos de la invencion.
El potente efecto inhibidor de los compuestos de la invencion puede determinarse mediante ensayos enzimaticos in 15 vitro, tal como se describe en la seccion experimental.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica, incluyendo aquellos descritos mas adelante e incluyendo variaciones dentro de la experiencia de la tecnica.
imagen45
Los compuestos de Formula 1-3 general, en los que X, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, pueden 20 prepararse mediante los procedimientos indicados en el Esquema 1 usando un compuesto de Formula 1-1 general, en el que X y R3 son tal como se han definido anteriormente, con un alcohol de Formula 1-2 general, en el que R4 es tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base en disolventes adecuados, tales como THF o DMF, a una temperatura entre 0 °C y 150 °C. Como base puede usarse hidruro sodico o hexametildisilazano de litio. La hidrogenacion de un compuesto de Formula 1-3 general, en el que X, R3 y R4 son tal como se han definido 25 anteriormente, para obtener un compuesto de Formula 1-4 general, en el que X, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, puede conseguirse en presencia de hidrogeno y un catalizador, tal como paladio o mquel Raney en un disolvente apropiado. Puede introducirse hidrogeno como gas o vapor a partir de una fuente de hidrogeno, tal como formiato amonico.
imagen46
30 En el Esquema 2, los compuestos de Formula 2-3 general, en los que X, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, pueden obtenerse mediante una reaccion de Mitsunobu de un compuesto con la Formula 2-1 general, en el que X, R3 son como se han definido anteriormente, con un alcohol de Formula 2-2 general, en el que R4 es tal como se ha definido anteriormente, en presencia de trifenilfosfina y un dialquilazodicarboxilato, tal como dietilazodicarboxilato, diisopropilazodicarboxilato o di-terc-butilazodiacarboxilato, en un disolvente, tal como THF, a 35 temperaturas entre -10 °C y 80 °C, preferentemente entre 0 °C y 30 °C.
imagen47
Las quinazolinas 4,5,7-sustituidas o 4,5,6,7-sustituidas de Formula 3-4 general, en las que X, R1, R2, R3, R4 y RX son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 3. Los antranilonitrilos sustituidos de Formula 3-1 general, en los que R1, R2 y RX son tal como se han definido 5 anteriormente, pueden reaccionar con N,N-dimetilformamida dimetil acetal a reflujo. Las formamidinas resultantes de Formula 3-2 general, en las que R1, R2 y RX son tal como se han definido anteriormente, pueden condensarse con aminas aromaticas primarias de Formula 3-3 general, en las que X, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, en acido acetico (J. Med. Chem., 2010, 53 (7), 2892-2901). Puede usarse dioxano como codisolvente en esta reaccion.
10 El sustituyente de sulfoximina de Formula 4-3 general, en el que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, puede introducirse tal como se muestra en el Esquema 4 mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd o Cu a partir de los derivados de acido boronico correspondientes de Formula 4-2 general, en los que R2 y RX son tal como se han definido anteriormente.
imagen48
15 Los esteres boronicos de Formula 4-2 general, en los que R2 y RX son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse usando una reaccion de boronilacion catalizada por Ir (Chem. Rev., 2010, 110 (2), 890-931) y acoplarse con la sulfoximina de Formula 4-3 general, en la que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, en catalisis de Cu, en un disolvente adecuado como MeOH (Org. Lett., 2005, 7(13), 2667-2669).
El sustituyente de sulfoximina de Formula 5-2 general, en el que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, 20 puede introducirse tal como se muestra en el Esquema 5 mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd o Cu a partir de los derivados de bromo correspondientes de Formula 5-1 o 5-4 general, en los que Ar y R2 son tal como se han definido anteriormente.
imagen49
Se puede usar una de las siguientes condiciones de reaccion para el acoplamiento catalizado por paladio: Pd(OAc)2, BINAP, Cs2CO3 en tolueno como disolvente (J. Org. Chem., 2000, 65 (1), 169-175), o Pd2dba3, 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo, NaO*Bu en dioxano o DMF como disolvente (vease el documento WO 2008/141843 A1).
5 En caso de que el sustituyente de R2 de los compuestos de Formula 6-2 o 6-4 general en el Esquema 6, en los que Ar, R2, R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, este unido mediante un atomo de nitrogeno, ox^geno o azufre al sistema de anillos, el sustituyente correspondiente R2 puede introducirse mediante sustitucion aromatica nufleofila a partir del fluoruro de arilo de Formula 6-1 o 6-3 general, en el que Ar, R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, usando una base adecuada en un disolvente inerte como CS2CO3 en dioxano o NaH, 10 LiHMDS o DIPEA en NMP.
imagen50
Tal como se muestra en el Esquema 7, las sulfoximinas de Formula 7-2 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de los sulfoxidos correspondientes de Formula 7-1 general, en los que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, por reaccion con azida sodica y acido sulfurico 15 (H2SO4). Puede usarse un disolvente adecuado como diclorometano.
5
10
15
20
25
30
Esquema 7:
S? _ s
5^r6
7-1
7-2
Como alternativa, las sulfoximinas de Formula 7-2 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse a partir de los sulfoxidos correspondientes de Formula 7-1 general, en los que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, por reaccion con o-mesitilenosulfonilhidroxilamina (MSH) en presencia de un disolvente adecuado como diclormetano.
Tal como se muestra en el Esquema 8, los sulfoxidos de Formula 8-1 general, en los que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, pueden reaccionar con trifluoracetamida en presencia de Phl(OAc)2, Rh2(OAc)4 y MgO en un disolvente adecuado como diclorometano para formar los compuestos de Formula 8-2 general, en los que R® y R6 son tal como se han definido anteriormente.
imagen51
Las sulfoximinas de Formula 8-3 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse mediante saponificacion de los compuestos de Formula 8-2 general, en los que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente (Org. Lett., 2004, 6 (8), 1305-1307). Como alternativa, pueden utilizarse otros grupos protectores adecuados e hierro como catalizador (Org. Lett., 2006, 8 (11), 2349-2352).
En el Esquema 9, se describe una smtesis general de las sulfoximinas de Formula 9-5 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente.
imagen52
Partiendo de los tioeteres de Formula 9-1 general, en los que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, las N-ciano sulfiliminas correspondientes de Formula 9-2 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse por reaccion con cianamida en presencia de una base como NaO*Bu o KO*Bu y NBS o I2 en un disolvente adecuado como metanol. Las sulfiliminas de Formula 9-2 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente, se oxidan para dar las N-cianosulfoximinas de Formula 9-3 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente. Despues de la retirada del grupo N-ciano, se pueden obtener las N-trifluoroacetilsulfoximinas de Formula 9-4 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente. Despues de la retirada del resto trifluoroacetilo, se pueden obtener las sulfoximinas libres de NH de Formula 9-5 general, en las que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente (Org. Lett., 2007, 9 (19), 38093811).
Terminos y definiciones
Los terminos no definidos espedficamente en el presente documento deben tener los significados que les dana un experto en la materia a la luz de la divulgacion y el contexto. Tal como se usa en la memoria descriptiva, sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes terminos tienen el significado indicado y se
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20
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35
40
45
adhieren a las siguientes convenciones.
Las expresiones "compuesto(s) segun la presente invencion", "compuesto(s) de Formula I", "compuesto(s) de la invencion" y similares indican los compuestos de Formula I segun la presente invencion, incluyendo sus tautomeros, estereoisomeros y mezclas de los mismos y las sales de los mismos, en particular, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y los solvatos e hidratos de tales compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de tales tautomeros, estereoisomeros y sales de los mismos.
Los terminos "tratamiento" y "tratar" abarcan tanto el tratamiento preventivo, es decir, profilactico, como terapeutico, es decir, curativo y/o paliativo. Por tanto, los terminos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapeutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afeccion, en particular, en forma manifiesta. El tratamiento terapeutico puede ser un tratamiento sintomatico con el fin de aliviar los smtomas de la indicacion espedfica o un tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente las afecciones de la indicacion o detener o ralentizar el avance de la enfermedad. Por tanto, las composiciones y los procedimientos de la presente invencion se pueden usar, por ejemplo, como tratamiento terapeutico durante un penodo de tiempo, asf como para terapia cronica. Ademas, los terminos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento profilactico, es decir, el tratamiento de pacientes en riesgo de desarrollar una afeccion mencionada anteriormente en el presente documento, reduciendo de este modo dicho riesgo.
Cuando la presente invencion se refiere a pacientes que requieren tratamiento, se refiere principalmente al tratamiento en marnfferos, en particular, seres humanos.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invencion que (i) trata o evita la enfermedad o afeccion particular, (ii) atenua, mejora o elimina uno o mas smtomas de la enfermedad o afeccion particular o (iii) evita o retrasa la aparicion de uno o mas smtomas de la enfermedad o afeccion particular descrita en el presente documento.
Los terminos "mediado(a)" o "de mediacion" o "mediar", tal como se usan en el presente documento, a menos que se indique de otro modo, se refieren al (i) tratamiento, incluyendo la prevencion de la enfermedad o afeccion particular, la (ii) atenuacion, mejora o eliminacion de uno o mas smtomas de la enfermedad o afeccion particular, o la (iii) prevencion o el retraso de la aparicion de uno o mas smtomas de la enfermedad o afeccion particular descrita en el presente documento.
El termino "sustituido(a)", tal como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o mas hidrogenos en el atomo designado, radical o resto, esta reemplazado por una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la valencia normal del atomo y de que la sustitucion de como resultado un compuesto aceptablemente estable.
En los grupos, radicales o restos definidos mas adelante, el numero de atomos de carbono se especifica habitualmente tras el grupo, por ejemplo, alquilo C1-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. En general, en cuanto a los grupos que comprenden dos o mas subgrupos, el ultimo subgrupo nombrado es el punto de union del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo C1-3" significa un grupo arilo que esta enlazado a un grupo alquilo C1-3, el ultimo de los cuales esta enlazado al nucleo o al grupo al que esta unido el sustituyente.
En caso de que un compuesto de la presente invencion se represente en forma de un nombre qrnmico y como una formula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecera la formula.
Un asterisco puede usarse en las subformulas para indicar el enlace que esta conectado a la molecula de nucleo, tal como se define.
La numeracion de los atomos de un sustituyente parte del atomo que esta mas cercano al nucleo o grupo al que esta unido el sustituyente.
Por ejemplo, el termino "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente:
imagen53
en el que el grupo carboxi esta unido al tercer atomo de carbono del grupo propilo. Los terminos grupo "1- metilpropilo", "2,2-dimetilpropilo" o "ciclopropilmetilo" representan los siguientes grupos:
5
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20
25
30
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40
45
50
imagen54
El asterisco puede usarse en las subformulas para indicar el enlace que esta conectado a la molecula de nucleo, tal como se define.
En la definicion de un grupo, la expresion "en el que cada X, Y y Z esta opcionalmente sustituido con" y similares representa que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z, tanto cada uno como un grupo separado como cada uno como parte de un grupo compuesto, puede estar sustituido tal como se define. Por ejemplo, una definicion "Rex representa H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 o alquilo C1-3-O-, en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de Lex" o similar significa que en cada uno de los grupos mencionados anteriormente que comprenden el termino alquilo, es decir, en cada uno de los grupos alquilo C1-3, cicloalquil C3-6- alquilo C1-3 y alquilo C1-3-O-, el resto alquilo puede estar sustituido con Lex, tal como se define.
A menos que se indique espedficamente, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una formula qmmica dada o nombre abarcara todos los tautomeros, isomeros estereo, opticos y geometricos (por ejemplo, enantiomeros, diastereomeros, isomeros E/Z, etc...) y racematos de los mismos, asf como mezclas en diferentes proporciones de los enantiomeros separados, mezclas de diastereomeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en las que existan tales isomeros y enantiomeros, asf como sales, incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del ambito del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, y acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en el presente documento, las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto precursor se modifica preparando sales de acidos o bases farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Las sales de acidos que son utiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de la presente invencion tambien son parte de la invencion.
El termino halogeno representa, generalmente, fluor, cloro, bromo y yodo.
El termino "alquilo C1-n", en el que n es un numero entero de 2 a n, ya sea solo o en combinacion con otro radical, representa un radical de hidrocarburo adclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n atomos de C. Por ejemplo, el termino alquilo C1.5 abarca los radicales H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2- CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2- CH(CH2CH3)-.
El termino "alquileno C1-n", en el que n es un numero entero de 2 a n, ya sea solo o en combinacion con otro radical, representa un radical alquilo divalente adclico, de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a n atomos de carbono. Por ejemplo, el termino alquileno C1-4 incluye -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, - (C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, - (CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2- CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)-y -C(CH3)(CH2CH3)-.
El termino "alquenilo C2-n" se usa para un grupo tal como se define en la definicion para "alquilo C1-n" con al menos
dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan enlazados entre si
mediante un doble enlace. Por ejemplo, el termino alquenilo C2-3 incluye -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2.
El termino "alquenileno C2-n" se usa para un grupo tal como se define en la definicion para "alquileno C1-n" con al menos dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan enlazados entre si mediante un doble enlace. Por ejemplo, el termino alquenileno C2-3 incluye -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-.
El termino "alquinilo C2-n" se usa para un grupo tal como se define en la definicion para "alquilo C1-n" con al menos
dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan enlazados entre si
mediante un triple enlace. Por ejemplo, el termino alquinilo C2-3 incluye -CeCH, -CEC-CH3, -CH2-CECH.
El termino "alquinileno C2-n" se usa para un grupo tal como se define en la definicion para "alquileno C1-n" con al menos dos atomos de carbono, si al menos dos de esos atomos de carbono de dicho grupo estan enlazados entre si mediante un triple enlace. Por ejemplo, el termino alquinileno C2-3 incluye -C=C-, -CEC-CH2-, -CH2-CEC-.
5
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El termino "carbociclilo C3-n", tal como se usa, ya sea solo o en combinacion con otro radical, representa un radical de hidrocarburo monodclico, bidclico o tric^clico, saturado o insaturado con 3 a n atomos de C. El radical de hidrocarburo es preferentemente no aromatico. Preferentemente, los 3 a n atomos de C forman uno o dos anillos. En caso de un sistema de anillos bidclico o tridclico, los anillos pueden estar unidos entre sf mediante un enlace sencillo o pueden estar condensados o pueden formar un sistema de anillos espirodclico o puenteado. Por ejemplo, el termino carbociclilo C3-10 incluye cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C3-10, octahidropentalenilo, octahidroindenilo, decahidronaftilo, indanilo, tetrahidronaftilo. Mas preferentemente, el termino carbociclilo C3-n representa cicloalquilo C3-n, en particular, cicloalquilo C3-7.
El termino "cicloalquilo C3-n", en el que n es un numero entero de 4 a n, ya sea solo o en combinacion con otro radical, representa un radical de hidrocarburo dclico, saturado, no ramificado con 3 a n atomos de C. El grupo dclico puede ser mono, bi, tri o espirodclico, lo mas preferentemente monodclico. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1.]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
El termino bidclico incluye espirodclico.
El termino "cicloalquenilo C3-n", en el que n es un numero entero de 3 a n, ya sea solo o en combinacion con otro radical, representa un radical de hidrocarburo dclico, insaturado pero aromatico, no ramificado con 3 a n atomos de C, al menos dos de los cuales estan enlazados entre si mediante un doble enlace. Por ejemplo, el termino cicloalquenilo C3-7 incluye ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo y cicloheptatrienilo.
El termino "arilo", tal como se usa en el presente documento, ya sea solo o en combinacion con otro radical, representa un grupo monodclico aromatico carbodclico que contiene 6 atomos de carbono que puede estar condensado adicionalmente a un segundo grupo carbodclico de 5 o 6 elementos que puede ser aromatico, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero sin limitacion, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo. Mas preferentemente, el termino "arilo", tal como se usa en el presente documento, ya sea solo o en combinacion con otro radical, representa fenilo o naftilo, lo mas preferentemente fenilo.
El termino "heterociclilo" significa un sistema de anillos saturados o insaturados, mono, bi, tri o espirocarbodclicos, preferentemente mono, bi o espirodclicos que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, que, ademas, puede tener un grupo carbonilo. Mas preferentemente, el termino "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento, ya sea solo o en combinacion con otro radical, significa un sistema de anillos saturados o insaturados, incluso mas preferentemente saturados, mono, bi o espirodclicos, que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados entre N, O o S(O)r con r = 0, 1 o 2, que, ademas, puede tener un grupo carbonilo. El termino "heterociclilo" pretende incluir todas las formas isomericas posibles. Los ejemplos de tales grupos incluyen aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranonilo, tetrahidropiranonilo, pirrolidinonilo, piperidinonilo, piperazinonilo y morfolinonilo.
Por tanto, el termino "heterociclilo" incluye las siguientes estructuras ejemplares que no se representan como radicales puesto que cada forma puede estar unida a traves de un enlace covalente a cualquier atomo, siempre y cuando se mantengan las valencias adecuadas:

Claims (16)

  1. 5
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    1. Un compuesto de Formula
    imagen1
    en la que Ar es
    imagen2
    en la que X es CH o N;
    R3 es H, halogeno, CN o -C(=O)-NH2; y R4 es
    imagen3
    en la que
    — es un enlace sencillo o doble; n es 0 o 1;
    Y es O o NRN1;
    RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1.3, -C(O)-O-(CH2)1-3-fenilo y -SO2-alquilo C1-3;
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)1-3-(cicloalquilo C3-7), -O-(CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1-4; y R9 es H o R9 junto con R7 forman -CH2- o -(CH2)2-;
    en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1 y R7 esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F u-O-(alquilo C1-3);
    R1 es
    R5 R6
    \ /
    en la que
    R5 se selecciona entre un grupo que consiste en alquilo C1-5, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heteroarilo y arilo,
    en el que cada grupo alquilo de R esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o con un -O-(alquilo C1- 3), -O-cicloalquilo C3-7, -O-heterociclilo, cicloalquilo C3-7, heterociclilo o fenilo; y R6 es alquilo C1.3 que esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F,
    o en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 elementos que, ademas del atomo de azufre, puede contener un
    5
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    35
    heteroatomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y NRN2,
    en el que RN2 es H, alquilo C1-3, -C(=O)-(alquilo C1-3), -C(=O)-O-(alquilo C1-4), -C(=O)-(alquil C1-3)-O-(alquilo
    C1-4), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alquilo C1.3), -C(=O)-N(alquilo ^.3)2 o -SO2(alquilo C1-4); y en el que R5, R6 y los heterociclos formados por R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, puede estar cada uno independientemente sustituido con halogeno, CN, OH, alquilo C1-3 o -O-(alquilo C1.3); y
    2
    R se selecciona entre un grupo que consiste en halogeno, CN, OH, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-5 y -O-(alquilo C1. 3), en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F; y Rx es H o halogeno; y
    en el que, si no se especifica de otro modo, cada grupo alquilo en las definiciones anteriores es lineal o ramificado y puede estar sustituido con uno a tres de F; o un estereoisomero o sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    R5 R6
    imagen4
    en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo,
    en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F o con uno de -O-CH3 o fenilo; y R6 es alquilo C1-3, que esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F;
    o en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado de 4, 5 o 6 elementos, que esta opcionalmente sustituido con OH o CH3 o una sal del mismo.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que R2 se selecciona entre un grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-(alquilo C1-2), en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F; y Rx es H;
    o una sal del mismo.
  4. 4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ar se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen5
    en el que X es CH o N;
    R3 es H, F o Cl; y
    R4 es como se define en la reivindicacion 1, o una sal del mismo.
  5. 5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 se selecciona entre un grupo que
    consiste en:
    imagen6
    — es un enlace sencillo o doble;
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    n es 0 o 1;
    Y es O o NRn1;
    Rn1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)1-3-fenilo y - SO2-alquilo C1.3; y
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)i-3-(cicloalquilo C3-7), -O- (CH2)i-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1.4;
    en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1 y R7 esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o -O-(alquilo C1-3),
    o una sal del mismo.
  6. 6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    imagen7
    RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1.3, -C(O)-O-(CH2)-fenilo y -SO2- alquilo C1.3; y
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN, OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)-(cicloalquilo C3-7), -O-
    (CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1.4; y
    R7a se selecciona entre el grupo que consiste en OH y -O-(alquilo C1-3),
    en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1, R7 y R7a esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o uno de -O-(alquilo C1-3), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen8
    5
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    imagen9
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Ar es
    imagen10
    en la que X es CH o N;
    R3 es H, F o Cl; y
    R4 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen11
    imagen12
    en las que
    RN1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-3, -C(O)-alquilo C1-3, -C(O)-O-(CH2)-fenilo y - SO2-alquilo C1-3; y
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en F, CN OH, -O-(alquilo C1-3), -O-(CH2)-(cicloalquilo C3-7), -O- (CH2)1-3-fenilo, -O-oxetanilo y -O-C(O)-alquilo C1.4; y R7a se selecciona entre el grupo que consiste en OH y - O-(alquilo C1-3),
    en el que cada grupo alquilo mencionado en la definicion de RN1, R7 y R7a esta opcionalmente sustituido con uno o mas de F o uno de -O-(alquilo C1-3);
    R1 es
    R5 R6
    imagen13
    en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, ciclopropilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y fenilo,
    en el que el grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F o con uno de -O-CH3 o fenilo; y R6 es alquilo C1-3, que esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F;
    o en el que R5 y R6, junto con el atomo de azufre al que estan unidos, forman un heterociclo saturado de 4, 5
    o 6 elementos, que esta opcionalmente sustituido con OH o CH3;
    R2 se selecciona entre un grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, ciclopropilo y -O-(alquilo C1.2), en el que cada grupo alquilo esta opcionalmente sustituido con uno a tres de F; y Rx es H o F;
    5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Ar se selecciona entre un grupo que consiste en:
    10
    imagen14
    R1 se selecciona entre un grupo que consiste en:
    imagen15
    y
    imagen16
    R2 se selecciona entre un grupo que consiste en F, Cl, CH3 y -O-CH3; y RX es H;
    15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado entre:
    imagen17
    imagen18
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  12. 12. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 5 una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, que comprende, ademas, un agente terapeutico adicional.
  14. 14. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13, en la que el agente terapeutico adicional se selecciona entre un agente antidiabetico, un agente reductor de lfpidos, un agente cardiovascular, un agente antihipertensor, un agente diuretico, un inhibidor de la agregacion de plaquetas, un agente antineoplasico o un agente antiobesidad.
    10 15. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo para su uso como medicamento.
  15. 16. Compuesto, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis o la terapia de enfermedades metabolicas, trastornos hematopoyeticos, enfermedades neurodegenerativas, dano renal, trastornos inflamatorios y cancer.
    15 17. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del
    mismo para su uso en la profilaxis o la terapia de enfermedades metabolicas del metabolismo de carbohidratos y/o lfpidos.
  16. 18. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis o la terapia de la diabetes.
    20 19. Compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el uso comprende la
    administracion conjunta o secuencial a un paciente en combinacion con un agente terapeutico adicional.
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