JP6526563B2 - 二置換アミノ酸ならびにその調製および使用の方法 - Google Patents

二置換アミノ酸ならびにその調製および使用の方法 Download PDF

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Description

[0001] それらの側鎖の一方の上に末端アルケンを有するα，αジ置換アミノ酸およびそれらの塩類（“アルケンα，αジ置換アミノ酸”）は、架橋された大環状ペプチドを作製するために有用である。例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８４０３号（“‘４０３出願”）は、それぞれが末端アルケンを有する側鎖を含有する２個のα，αジ置換アミノ酸のペプチド中への組み込みおよび架橋された（“ステープルで留められた（ｓｔａｐｌｅｄ）”）大環状ペプチドを形成するための末端アルケン基の架橋を開示している。その架橋は、例えばそのステープルで留められた大環状ペプチド中に存在する二次構造（例えばα−ヘリックス）を安定化することができる。
[0002] 国際出願公開第２００８／１２１７６７号（“‘７６７公開”）は、縫い合わせ（ｓｔｉｔｃｈｉｎｇ）により安定化された二次構造を有する縫い合わせられた（ｓｔｉｔｃｈｅｄ）ポリペプチド（例えば、多数かつタンデムに架橋されたポリペプチド）を形成するためのアルケンα，αジ置換アミノ酸の使用を開示している。その‘４０３出願、‘７６７公開、ならびに他の出願、公開、および特許は、ステープルで留められた、および縫い合わせられた大環状ペプチドが癌が含まれる様々な疾患を処置および予防するために有用であることを開示している。
[0003] 従って、アルケンα，αジ置換アミノ酸は縫い合わせられた、およびステープルで留められたポリペプチドおよびそれらの前駆体を形成するための重要かつ有用な構築ブロックである。しかし、アルケンα，αジ置換アミノ酸の使用は、これらの重要な分子を結晶形態で提供することができないことにより限定されてきた。例えば、アルケンα，αジ置換アミノ酸の商業的に入手可能な調製物は典型的には予め作製された溶液として販売されている。その予め作製された溶液は、単位体積あたりの輸送することができるα，αジ置換アミノ酸の量を限定し、そのアルケンα，αジ置換アミノ酸を用いて行うために利用することができる化学反応を限定し、そのアルケンα，αジ置換アミノ酸を高められた分解速度にさらし、そしてそれは環境に優しくない。従って、結晶性アルケンα，αジ置換アミノ酸およびそれらの結晶性塩類、ならびにこれらの結晶性アミノ酸を製造および使用するためのプロセスに関する切実な必要性が残っている。
[0004] 加えて、アルケンα，αジ置換アミノ酸の１個以上の水素原子を重水素またはハロゲン原子で置換することは、そのアミノ酸の特性の１種類以上を変化させ得る。例えば、アルケンα，αジ置換アミノ酸の双極子モーメント、疎水性、親水性、立体容積、または反応性を、その上の１個以上の水素原子を１個以上の重水素またはハロゲン原子により置換することにより変化させることができる。従って、その上の１個以上の水素原子が重水素またはハロゲンで置換されている場合により結晶性のアルケンα，αジ置換アミノ酸およびそれらの場合により結晶性の塩類ならびにこれらを作製および使用する方法に関する必要性も残っている。
国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８４０３号
[0005] 上記の必要性および他の必要性に本明細書において取り組む。この発明の概要において提供される本発明の態様は、説明的なものでしかなく、本明細書で開示される選択された発明の態様の概要を提供することが意図されている。説明的かつ選択的である発明の概要は、特許請求の範囲を一切限定せず、本明細書において開示または意図される本発明の態様の完全な範囲を提供せず、この開示またはいずれかの特許請求される本発明の態様の範囲を限定または制限するものとして解釈されるべきではない。
[0006] 式（Ｉ）の結晶性化合物およびその結晶性塩類を本明細書において提供する：
Figure 0006526563
式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；＊は立体中心であり；ｎは１から２０までの整数であり；Ｒ２は−Ｈまたは窒素保護基であり；そしてＲ３は−Ｈまたは保護基もしくは活性化基である。
[0007] 本明細書において、ポリペプチドを調製する方法であって、１種類以上の式（Ｉ）の結晶性化合物またはそれらの結晶性塩類を用いてそのポリペプチドを作製することを含む方法も提供される。
[0008] さらに、本明細書において、以下の精製の少なくとも１種類を含む、式（Ｉ）の結晶性化合物またはそれらの結晶性塩類を作製する方法を提供する：
１）式（ＸＩｂ）の金属錯体：
Figure 0006526563
を１種類以上の溶媒、場合により環状エーテル、場合によりテトラヒドロフランおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、もしくは場合によりアルコール、場合によりイソプロピルアルコール、場合によりエステル、場合により酢酸イソプロピル、場合により酢酸エチルから結晶化し、ここでＲ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、＊および＊＊はそれぞれ独立して立体中心であり、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''、およびＲ'''''はＲ'からＲ'''''へと芳香環を回る順に以下：
Ｈ、Ｈ、Ｃｌ、Ｃｌ、Ｈ；
Ｆ、Ｆ、Ｆ、Ｆ、Ｆ；
Ｆ、Ｆ、ＯｉＰｒ、Ｆ、Ｆ；
Ｆ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｆ；
Ｃｌ、Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ；もしくは
Ｈ、Ｈ、Ｍｅ、Ｍｅ、Ｈ；
から選択される；
２）式（Ｉａ）の化合物をそのＨＣｌ塩として沈殿させ：
Figure 0006526563
式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、ｎは１から２０までの整数であり、そして＊は立体中心である；
３）式（ＸＩＶｂ）の付加塩を形成し：
Figure 0006526563
式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は窒素保護基であり、ｎは１から２０までの整数であり、そして＊は立体中心である；または
４）式（Ｉ）の化合物もしくはその塩を１種類以上の溶媒、場合によりクロロホルムおよびヘキサン類から結晶化させる。
[0009] 一部の態様において、式（ＸＩｂ）の化合物をテトラヒドロフランおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合物中で結晶化させる。一部の態様において、テトラヒドロフランおよびメチルｔ−ブチルエーテルの比率は１：１０〜３：１０である。例えば、その比率は１．５：１０である。
[0010] 一部の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩をクロロホルムおよびヘキサン類の混合物中で結晶化させる。一部の態様において、クロロホルムのヘキサン類に対する比率は１：５〜１：１である。例えば、その比率は１：３または１：２である。本明細書において、ポリペプチドを調製する方法であって、１種類以上の式（Ｉ）の結晶性化合物またはそれらの結晶性塩類を用いてそのポリペプチドを作製することを含む方法も提供される。
[0011] 図１は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノ−６−エン酸のキラルＨＰＬＣによる追跡である。 [0012] 図２は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノ−６−エン酸でスパイクした（ｓｐｉｋｅｄ）Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノ−６−エン酸のキラルＨＰＬＣによる追跡である。 [0013] 図３は、２１５ｎｍに設定された検出器を用いたＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノ−６−エン酸のＨＰＬＣによる追跡である。 [0014] 図４は、２５４ｎｍに設定された検出器を用いたＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノ−６−エン酸のＨＰＬＣによる追跡である。 [0015] 図５は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノ−６−エン酸標準のＨＰＬＣによる追跡である。 [0016] 図６は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノデカ−９−エン酸のキラルＨＰＬＣによる追跡である。 [0017] 図７は、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノデカ−９−エン酸でスパイクしたＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノデカ−９−エン酸のキラルＨＰＬＣによる追跡である。 [0018] 図８は、２１５ｎｍに設定された検出器を用いたＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノデカ−９−エン酸のＨＰＬＣによる追跡である。 [0019] 図９は、２５４ｎｍに設定された検出器を用いたＮ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−アルファ−メチル−アルファ−アミノデカ−９−エン酸のＨＰＬＣによる追跡である。
援用
[0020] 本明細書中で参照するすべての刊行物、特許および特許出願を参照によりそのまま援用する。本明細書における用語および参照により援用される用語の間に矛盾がある場合、本明細書における用語が統制する。
[0021] １以上の本発明の態様の詳細を、添付の図面、特許請求の範囲において、そして本明細書における記述において述べる。本明細書で開示および意図される他の特徴、目的、および利点は、その記載および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
最初の定義
[0022] 本明細書で用いられる際、別途示さない限り、冠詞“ａ”は、別途明確に規定しない限り、１以上を意味する。
[0023] 本明細書で用いられる際、別途示さない限り、“含有する”、“含有している”、“含まれる”、“含まれている”等のような用語は、“含んでいる”を意味する。
[0024] 本明細書で用いられる際、別途示さない限り、用語“または”は接続的または選言的であることができる。
[0025] 本明細書において、別途示さない限り、あらゆる態様をあらゆる他の態様と組み合わせることができる。
[0026] 本明細書において、別途示さない限り、本明細書における一部の本発明の態様は数値範囲を意図している。範囲が存在する場合、その範囲には範囲の終点が含まれる。加えて、その範囲内の全ての部分範囲および値はあたかも明確に書き表されたかのように存在する。
[0027] 本明細書において、別途示さない限り、記号“Ｄ”は重水素またはその基を表す。
[0028] 本明細書において、別途示さない限り、用語“ハロ”または用語“ハロゲン”はそれぞれフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、またはそれらの基を指す。
[0029] 本明細書において、別途示さない限り、用語“アルキル”は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖である炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基はその基が１〜３個（１および３個を含む）の炭素原子をその中に有する基を示す。
[0030] “重水素化アルキル”は重水素化されたアルキル鎖を指し、ここでそのアルキル鎖の水素原子は少なくとも９０％のレベルで重水素原子で置き換えられている。
[0031] 本明細書において、別途示さない限り、用語“ハロアルキル”はハロゲン化されたアルキル鎖を指し、ここでそのアルキル鎖の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている。一部の態様において、そのハロゲン原子は全て同じ（例えば全てＦまたは全てＣｌ）である。
[0032] 本明細書において、別途示さない限り、
Figure 0006526563
は二重（例えばアルケン）結合である。
[0033] 本明細書において、別途示さない限り、用語“ペプチドミメティック大環状化合物”または“架橋したポリペプチド”は、複数のペプチド結合ならびに同じ分子内の第１の天然存在または非天然存在アミノ酸残基（またはアナログ）および第２の天然存在または非天然存在アミノ酸残基（またはアナログ）の間で大員環を形成する少なくとも１つの大員環形成リンカーにより連結された複数のアミノ酸残基を含む化合物を指す。ペプチドミメティック大環状化合物には、大員環形成リンカーがそのペプチド中の第１アミノ酸残基（またはアナログ）のα炭素を第２アミノ酸残基（またはアナログ）のα炭素に連結している態様が含まれる。ペプチドミメティック大環状化合物には、１個以上のアミノ酸残基および／またはアミノ酸アナログ残基間に１個以上の非ペプチド結合が含まれ、場合により大員環を形成するいずれかに加えて１個以上の非天然存在アミノ酸残基またはアミノ酸アナログ残基が含まれる。
[0034] 本明細書で用いられる際、別途示さない限り、“対応する架橋していないポリペプチド”は、ペプチドミメティック大環状化合物の文脈において言及される場合、その大環状化合物と同じ長さの、その大環状化合物に対応する野生型配列の同等の天然アミノ酸を含むポリペプチドに関するものと理解される。
[0035] 本明細書で用いられる際、別途示さない限り、用語“アミノ酸”は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。適切なアミノ酸には、例えば、天然存在アミノ酸ならびに有機合成または他の代謝経路により調製された非天然存在アミノ酸のＤ−およびＬ−異性体両方が含まれる。アミノ酸という用語は、例えば、α−アミノ酸、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびアミノ酸アナログを意図している。
[0036] 本明細書で用いられる際、別途示さない限り、用語“α−アミノ酸”は、α−炭素として指定される炭素原子に結合したアミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。
[0037] 本明細書で用いられる際、別途示さない限り、用語“天然存在アミノ酸”は、天然において合成されるペプチド中に一般的にあり、１文字略号Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｃ、Ｄ、Ｑ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｗ、ＹおよびＶにより知られる２０種類のアミノ酸のいずれか１つを指す。
[0038] 本明細書において、別途示さない限り、用語“アミノ酸側鎖”は、アミノ酸中のα−炭素原子（または別の主鎖原子）に結合した部分を指す。例えば、アラニンに関するアミノ酸側鎖はメチルであり、フェニルアラニンに関するアミノ酸側鎖はフェニルメチルであり、システインに関するアミノ酸側鎖はチオメチルであり、アスパラギン酸に関するアミノ酸側鎖はカルボキシメチルであり、チロシンに関するアミノ酸側鎖は４−ヒドロキシフェニルメチルである、等。他の非天然存在アミノ酸側鎖、例えば天然において生じるアミノ酸側鎖（例えばアミノ酸代謝産物）または合成により作られるアミノ酸側鎖（例えばα，αジ置換アミノ酸）も含まれる。
[0039] 本明細書において、別途示さない限り、用語“α，αジ置換アミノ”酸は、天然アミノ酸側鎖、非天然アミノ酸側鎖、２つの天然アミノ酸側鎖、または２つの非天然アミノ酸側鎖が結合している炭素原子（例えばα−炭素原子）に結合したアミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子または部分を指す。
[0040] 本明細書において、別途示さない限り、用語“ポリペプチド”は、共有結合（例えば、アミド結合）により連結された２個以上の天然または非天然存在アミノ酸を包含し得る。本明細書で記載されるようなポリペプチドには、完全長タンパク質（例えば、完全にプロセシングされたタンパク質）ならびにより短いアミノ酸配列（例えば、天然存在タンパク質の断片または合成ポリペプチド断片）が含まれ得る。
[0041] 本明細書において、別途示さない限り、用語“大環状化試薬（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ｒｅａｇｅｎｔ）”または“大員環形成試薬”は、ペプチドミメティック大環状化合物をその上の２つの反応性オレフィン基の間の反応を媒介することにより調製するために用いることができるあらゆる試薬を指し得る。一度反応するとそのリンカーを閉じる反応性基は、例えば重水素化された、または重水素化されていない末端オレフィン類（アルケン類）であることができる。
[0042] 大環状化試薬または大員環形成試薬はメタセシス触媒であることができ、これには安定化された後周期遷移金属カルベン錯体触媒、例えばＶＩＩＩ属遷移金属カルベン触媒が含まれるが、これらに限定されない。例えば、そのような触媒は、＋２酸化状態、１６の電子数を有し、５配位した、ＲｕおよびＯｓ金属中心を含有し得る。その触媒はＷまたはＭｏ中心を有し得る。様々な触媒が下記の文献で開示されている：Grubbs et al., “Ring Closing Metathesis and Related Processes in Organic Synthesis” Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452；米国特許第５，８１１，５１５号；米国特許第７，９３２，３９７号；米国特許出願公開第２０１１／００６５９１５号；米国特許出願公開第２０１１／０２４５４７７号；Yu et al., “Synthesis of Macrocyclic Natural Products by Catalyst-Controlled Stereoselective Ring-Closing Metathesis”, Nature 2011, 479, 88；およびPeryshkov et al., “Z-Selective Olefin Metathesis Reactions Promoted by Tungsten Oxo Alkylidene Complexes”, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20754。
[0043] 本明細書において、別途示さない限り、用語“処置”は、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を治療する、治癒させる、軽減する、緩和する、変化させる、治す、改善する、向上させる、またはそれに影響を及ぼす目的での、療法剤の疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を有する患者への適用もしくは投与、または療法剤の患者から分離された組織もしくは細胞株への適用もしくは投与として定義されている。
[0044] 本明細書において、式（Ｉ）の結晶性化合物またはそれらの結晶性塩類が提供され：
Figure 0006526563
式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；＊は立体中心であり；ｎは１から２０までの整数であり；Ｒ２は−Ｈまたは窒素保護基であり；そしてＲ３は−Ｈまたは保護基もしくは活性化基である。
Ｒ１
[0045] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルであることができる。Ｒ１は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルであることができる。
[0046] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３重水素化アルキルであることができる。Ｒ１は例えば−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ２ＣＤ３、または−ＣＤ（ＣＤ３）２であることができる。
[0047] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであることができる。そのハロゲンは例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであることができる。Ｒ１は例えば−ＣＸ３、−ＣＸ２ＣＸ３、−ＣＸ２ＣＸ２ＣＸ３、または−ＣＸ（ＣＸ３）２であることができ、ここでＸはハロゲンである。
Ｒ２
[0048] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ２は例えば−Ｈ、または以下の基からなる群から選択される窒素保護基であることができる：９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、
トリチル（Ｔｒｔ）、４−メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、
２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（ＮＳＣ）、
（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、（１，１−ジオキソナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（α−Ｎｓｍｏｃ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、
２，−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃ＊）、２−フルオロ−Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃ（２Ｆ））、２−モノイソオクチル−Ｆｍｏｃ（ｍｉｏ−Ｆｍｏｃ）、
２，７−ジイソオクチル−Ｆｍｏｃ（ｄｉｏ−Ｆｍｏｃ）、２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシ カルボニル テトラフルオロボレート（Ｐｍｓ）、
エタンスルホニルエトキシカルボニル（Ｅｓｃ）、２−（４−スルホフェニルスルホニル）エトキシ カルボニル（Ｓｐｓ）、Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、プロパルギルオキシカルボニル（Ｐｏｃ）、
ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（ｏＮＢＳ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（ｄＮＢＳ）、ベンゾチアゾール−２−スルホニル（Ｂｔｓ）、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｏＮｚ）、４−ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＣＯ）、２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（ＮＰＰＯＣ）、２，（３，４−メチルエテンジオキシ−６−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（ＭＮＰＰＯＣ）、９−（４−ブロモフェニル）−９−フルオレニル（ＢｒＰｈＦ）、アジドメトキシカルボニル（Ａｚｏｃ）、
ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、
トリフルオロアセチル（ｔｆａ）、（メチルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル（Ｐｈｄｅｃ）、２−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニル（Ｐｙｄｅｃ）、およびｏ−ニトロベンゼンスルホニル（Ｏ−ＮＢＳ）。
[0049] 窒素保護基は例えばIsidro-Llobet, A., et al., “Amino Acid-Protecting Groups,” Chem. Rev. 2455-2504 (2009)において見つけることができる。
[0050] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ２は例えば以下の基からなる群から選択される窒素保護基であることができる：９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、４−メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、
２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（ＮＳＣ）、
１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、
１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（ｏＮＢＳ）、
２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（ｄＮＢＳ）、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｏＮｚ）、
４−ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＣＯ）、２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（ＮＰＰＯＣ）、
ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）、２−クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、
トリフルオロアセチル（ｔｆａ）、（メチルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、およびｏ−ニトロベンゼンスルホニル（Ｏ−ＮＢＳ）。
[0051] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ２は以下の基からなる群から選択される窒素保護基であることができる：９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、
４−メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、
２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（ｏＮＢＳ）、
トリチル（Ｔｒｔ）、４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、およびｏ−ニトロベンゼンスルホニル（Ｏ−ＮＢＳ）。
[0052] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ２は例えば窒素保護基９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であることができる。
Ｒ３
[0053] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ３は例えば−Ｈまたは以下の基からなる群から選択される保護基もしくは活性化基であることができる：
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、
２−クロロトリチル（２−Ｃｌ−Ｔｒｔ）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、ベンジル（Ｂｎ）、２−フェニルイソプロピル（２−ＰｈｉＰｒ）、
５−フェニル−３，４−エチレンジオキシテニル、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、
４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）、
メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、カルバモイルメチル（Ｃａｍ）、アリル（Ａｌ）、フェナシル（Ｐａｃ）、ｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）、
２−トリメチルシリルエチル（ＴＭＳＥ）、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル（ＰＴＭＳＥ）、２−（トリメチルシリル）イソプロピル（Ｔｍｓｉ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｃｅ）、ｐ−ヒドロキシフェナシル（ｐＨＰ）、
４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル（Ｄｍｎｂ）、１，１−ジメチルアリル（Ｄｍａ）、ペンタアミンコバルト（ＩＩＩ）、
スクシンイミド、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル（Ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）、および２、４、５−トリクロロフェニル
[0054] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ３は例えば−Ｈであることができる。
ｎ
[0055] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、ｎは例えば１〜２０、３〜１１、または３〜６の範囲であることができる。ｎは例えば３または６または１１であることができる。ｎは３であることができる。ｎは６であることができる。ｎは１１であることができる。
＊
[0056] 式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、立体中心＊は（Ｒ）であることができる。式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、立体中心＊は（Ｓ）であることができる。
[0057] １態様において、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルであることができ；Ｒ２は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であることができ；Ｒ３は以下の基からなる群から選択することができ：−Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、２−クロロトリチル（２−Ｃｌ−Ｔｒｔ）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、ベンジル（Ｂｎ）、２−フェニルイソプロピル（２−ＰｈｉＰｒ）、５−フェニル−３，４−エチレンジオキシテニル、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、
４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）、
メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、カルバモイルメチル（Ｃａｍ）、アリル（Ａｌ）、フェナシル（Ｐａｃ）、ｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）、
２−トリメチルシリルエチル（ＴＭＳＥ）、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル（ＰＴＭＳＥ）、２−（トリメチルシリル）イソプロピル（Ｔｍｓｉ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｃｅ）、ｐ−ヒドロキシフェナシル（ｐＨＰ）、
４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル（Ｄｍｎｂ）、１，１−ジメチルアリル（Ｄｍａ）、ペンタアミンコバルト（ＩＩＩ）、
スクシンイミド、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル（Ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）、および２、４、５−トリクロロフェニル；ｎは３から１１までの範囲の整数であることができ；そして立体中心＊は（Ｒ）であることができる。
[0058] １態様において、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルであることができ；Ｒ２は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であることができ；Ｒ３は以下の基からなる群から選択することができ：−Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、２−クロロトリチル（２−Ｃｌ−Ｔｒｔ）、２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、ベンジル（Ｂｎ）、２−フェニルイソプロピル（２−ＰｈｉＰｒ）、５−フェニル−３，４−エチレンジオキシテニル、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、
４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）、
メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、カルバモイルメチル（Ｃａｍ）、アリル（Ａｌ）、フェナシル（Ｐａｃ）、ｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）、
２−トリメチルシリルエチル（ＴＭＳＥ）、（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル（ＰＴＭＳＥ）、２−（トリメチルシリル）イソプロピル（Ｔｍｓｉ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｃｅ）、ｐ−ヒドロキシフェナシル（ｐＨＰ）、
４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル（Ｄｍｎｂ）、１，１−ジメチルアリル（Ｄｍａ）、ペンタアミンコバルト（ＩＩＩ）、
スクシンイミド、ｐ−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル（Ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）、および２，４，５−トリクロロフェニル；ｎは３から１１までの範囲の整数であることができ；そして立体中心＊は（Ｓ）であることができる。
[0059] １態様において、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ１はメチルであることができ、Ｒ２は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であることができ；Ｒ３は−Ｈであることができ、ｎは３、６、または１１であることができ、そして立体中心＊は（Ｒ）であることができる。
[0060] １態様において、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩において、Ｒ１はメチルであることができ、Ｒ２は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であることができ；Ｒ３は−Ｈであることができ、ｎは３、６、または１１であることができ、そして立体中心＊は（Ｓ）であることができる。
化学純度
[0061] 本明細書において、別途示さない限り、あらゆる化合物、その塩、結晶性化合物、または化合物の結晶性塩は化学純度を有することができる。化学純度は、例えば、物質が外来の物質で希釈されていない、または外来の物質と混合されていない程度として定義することができ、典型的には百分率として表すことができる。あらゆる化合物、その塩、結晶性化合物、または化合物の結晶性塩は例えば約９０％から１００％までの範囲の化学純度を有することができる。その化学純度は、例えば約９２％〜１００％、約９４％〜１００％、約９６％〜１００％、約９８％〜１００％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または約１００％であることができる。その百分率は、例えばその化合物、その塩、結晶性化合物、またはその塩の総重量に基づくことができる。その百分率は、例えばＨＰＬＣを用いて到達することができる。その百分率は、例えばＮＭＲ、例えばプロトンＮＭＲを用いて到達することができる。その化学純度は、例えば元素分析を用いて到達することができる。
鏡像体過剰率
[0062] 本明細書において、別途示さない限り、あらゆる化合物、その塩、結晶性化合物、または化合物の結晶性塩は鏡像体過剰率を有することができる。その鏡像体過剰率は、例えば約８０％から１００％まで、約８５％から１００％まで、約９０％から１００％まで、約９５％から１００％まで、約９６％から１００％まで、約９７％から１００％まで、約９８％から１００％まで、約９９％から１００％まで、約９５％、約９６％、約９７％、約９７．２％、約９８％、約９９％、または１００％であることができる。その鏡像体過剰率は、例えば９５％より大きい、９６％より大きい、９７％より大きい、９８％より大きい、または９９％より大きいことができる。本明細書において、別途示さない限り、鏡像体過剰率は例えば次の式：鏡像体過剰率（ｅｅ）＝（（Ｐ−Ｓ）／（Ｐ＋Ｓ））×１００％により計算することができ、ここでＰおよびＳはそれぞれ試料中で生成された、または試料中に存在する優位な、および準優位な鏡像異性体のモルを表す。例えば、（Ｓ）鏡像異性体のモルよりも多いモルの（Ｒ）鏡像異性体が生成された場合（（Ｒ）鏡像異性体のモルをＲとして表し、（Ｓ）鏡像異性体のモルをＳとして表す）、鏡像体過剰率の式は次のようになる：ｅｅ（％）＝（（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ））×１００％。本明細書において、別途示さない限り、生成される鏡像異性体の量（例えばモル）は、例えばキラルＨＰＬＣにより、キラルＧＣにより、またはＮＭＲ分光法を用いたキラルＮＭＲシフト試薬により決定することができる。
光学純度
[0063] 本明細書において、別途示さない限り、あらゆる化合物、その塩、結晶性化合物、または化合物の結晶性塩は光学純度を有することができる。その光学純度は、例えば約８０％から１００％まで、約８５％から１００％まで、約９０％から１００％まで、約９５％から１００％まで、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または１００％であることができる。本明細書において、別途示さない限り、光学純度は次の式を用いて計算することができ：光学純度（％）＝（［α］観察値／［α］最大値）＊１００％、ここで［α］観察値はその試料の比旋光度であり、［α］最大値はその純粋な鏡像異性体の比旋光度である。本明細書において、別途示さない限り、比旋光度は、平面偏光が１デシメートルの経路長および１ミリリットルあたり１グラムの試料濃度を有する試料を通過する際に観察された旋光角αとして定義することができる。その比旋光度は、例えば２０℃において、および５８９ナノメートルの光の波長（例えばナトリウムＤ線）において得ることができる。本明細書において、別途示さない限り、比旋光度は例えば旋光計を用いて得ることができる。本明細書において、別途示さない限り、その試料を溶解させる溶媒はあらゆる適切な溶媒または溶媒の組み合わせ、例えばエタノール、メタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、水、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ペンタン、アセトン、またはそれらのあらゆる組み合わせであることができる。
ジアステレオマー過剰率
[0064] 本明細書において、別途示さない限り、本明細書における化合物、塩類、結晶性化合物、または化合物の結晶性塩類はジアステレオマーであることができる。これがそうである場合、本明細書における化合物、結晶性化合物、または化合物の結晶性塩類は、例えば約８０％から１００％まで、約８５％から１００％まで、約９０％から１００％まで、約９５％から１００％まで、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または１００％のジアステレオマー過剰率を有することができる。本明細書において、別途示さない限り、例えば２種類のジアステレオマーの混合物におけるジアステレオマー過剰率は、例えば次の式により計算することができる：ジアステレオマー過剰率ｄｅ％＝（（Ｄ１−Ｄ２）／（Ｄ１＋Ｄ２））＊１００％、ここでＤ１は例えば第１の、そして最も豊富なジアステレオマーのモルまたはパーセント重量を表し、そしてＤ２は例えば第２の、そして最低の豊富さのジアステレオマーのモルまたはパーセント重量を表し、ここでモルパーセントが計算において一貫して（例えばそれのみが）用いられ、またはここでパーセント重量が計算において一貫して（例えばそれのみが）用いられる。
変換された鏡像体過剰率または光学純度
[0065] 別途示さない限り、本明細書におけるジアステレオマーであるあらゆる化合物、その塩、結晶性化合物、またはその結晶性塩は、例えば窒素保護基の除去（例えば立体中心＊と一緒にジアステレオマーを形成している式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩中の窒素保護基Ｒ２の除去）により、１個の立体中心（例えば式（Ｉ）中の＊）を有する鏡像異性体または鏡像異性体混合物に変換することができ、次いで結果として生じた鏡像異性体または鏡像異性体混合物は本明細書で記載されるように決定されるその鏡像体過剰率または光学純度を有することができる。これらの状況における結果として生じた鏡像体過剰率または光学純度は、変換された鏡像体過剰率または変換された光学純度と呼ばれる。その変換された鏡像体過剰率は、例えば約８０％から１００％まで、約８５％から１００％まで、約９０％から１００％まで、約９５％から１００％まで、約９６％から１００％まで、約９７％から１００％まで、約９８％から１００％まで、約９９％から１００％まで、約９５％、約９６％、約９７％、約９７．２％、約９８％、約９９％、または１００％であることができる。その変換された鏡像体過剰率は、例えば９５％より大きい、９６％より大きい、９７％より大きい、９８％より大きい、または９９％より大きいことができる。その変換された光学純度は、例えば約８０％から１００％まで、約８５％から１００％まで、約９０％から１００％まで、約９５％から１００％まで、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、または１００％であることができる。従って、本明細書におけるあらゆる場合により結晶性のジアステレオマーまたはその場合により結晶性の塩は、別途示さない限り、変換された鏡像体過剰率または変換された光学純度を有することができる。
具体的に例示される結晶性化合物およびその結晶性塩類
[0066] 本明細書において、別途示さない限り、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩は、式（ＩＩａ）の化合物またはその結晶性塩であることができる：
Figure 0006526563
[0067] 本明細書において、別途示さない限り、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩は、式（ＩＩｂ）の化合物またはその結晶性塩であることができる：
Figure 0006526563
[0068] 本明細書において、別途示さない限り、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩は、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその結晶性塩であることができる：
Figure 0006526563
[0069] 本明細書において、別途示さない限り、式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩は、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその結晶性塩であることができる：
Figure 0006526563
重水素化およびハロゲン化化合物およびそれらの塩類
[0070] 別途示さない限り、式（ＩＶ）の場合により結晶性の化合物およびそれらの場合により結晶性の塩類も本明細書で提供され：
Figure 0006526563
式中、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、および＊は式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩におけるものと同じであり、それぞれのＥは独立して重水素およびハロゲンからなる群から選択され、そしてＲ４はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。
重水素
[0071] 本明細書において、別途示さない限り、あらゆる重水素化された化合物、その塩、結晶性化合物、またはその結晶性塩に関して、その重水素化された化合物、その塩、結晶性化合物、またはその結晶性塩の９０％より多く、９２％より多く、９４％より多く、９６％より多く、または９８％より多くは、その重水素化された化合物、その塩、結晶性化合物、またはその結晶性塩中の重水素（Ｄ）として示されるそれぞれの位置において重水素原子を有する。
作製の方法
[0072] 本明細書における化合物およびそれらの塩類は、好都合には本明細書において開示される方法により作製することができ、それは結果として以下の利点の少なくとも１つをもたらす：
−生成される化合物もしくはそれらの塩類は結晶性である；
−その化合物およびそれらの塩類（その両方が結晶性であることができる）は好都合には高い収率で生成される；
−その化合物およびそれらの塩類（その両方が結晶性であることができる）は好都合には高い化学純度で生成される；
−その化合物およびそれらの塩類（その両方が結晶性であることができる）は好都合には高い鏡像体過剰率、光学純度、ジアステレオマー過剰率、高い変換された鏡像体過剰率、もしくは高い変換された光学純度で生成される；または
−その化合物およびそれらの塩類（その両方が結晶性であることができる）はクロマトグラフィー的精製を用いずに（例えばクロマトグラフィーを用いずに）生成される。
[0073] 別途示さない限り、本明細書における化合物、それらの塩類、結晶性化合物、およびそれらの結晶性塩類は、例えば典型的なスキームＩ（当業者には容易に明らかであろう修正を含む）を用いて生成することができる。スキームＩは、結晶性Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−α−メチル−α−アミノデカ−９−エン酸（すなわち、式（ＩＩａ）の結晶性化合物）の形成を示す。シークエンスＩはＢｏｃ−Ｄ−プロリン（すなわち式（Ｖ）の化合物）を用いて開始する。Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンを用いて開始することにより、式（ＩＩａ）の化合物の反対の立体化学を有する化合物を生成することができる（例えば、式（ＩＩｂ）の化合物を生成することができる）ことは理解されている。金属錯体を形成するために用いられるアミノ酸（例えば、スキームＩにおける式（ＸＩ）の金属錯体を形成するために用いられるアラニン）の立体化学が結果として生じる結晶性化合物（例えば式（ＩＩａ）の結晶性化合物）またはその結晶性塩における立体化学を決定する（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｆ）わけではないことも理解されている。
スキームＩ
Figure 0006526563
[0074] スキームＩにおいて、Ｂｏｃ−Ｄ−プロリン（式（Ｖ）の化合物）をまず２−アミノベンゾフェノン（式（ＶＩ）の化合物）と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を形成する。次に、式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＶＩＩＩ）の化合物のＨＣｌ塩を形成する。当業者は、その合成スキームが有機酸および無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、および過塩素酸が含まれるＨＣｌ以外の酸の使用を意図していることを容易に理解するであろう。
[0075] 式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩を次に臭化ベンジルおよび例えば塩基と反応させて式（ＩＸ）の化合物を形成する。当業者は、置換されたベンジルハライドを臭化ベンジルの代わりに用いることができることを容易に理解するであろう。例えば、以下のベンジルハライド（ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）を用いることができるであろう：
Figure 0006526563
代表的なベンジルハライドはBelokon, Y. N., et al., “Halo-substituted (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-benzylpyrolidine-2-carboxamides as new chiral auxiliaries for the asymmetric synthesis of (S)-α-amino acids,”Russian Chemical Bulletin, International Edition, 51(8): 1593-1599 (2002)において見付けられる。さらなる異なるベンジルハライドを用いることもできるであろう：
Figure 0006526563
これらの代表的なベンジルハライドはSaghiyan, A. S., et al., “New chiral NiII complexes of Schiff’s bases of glycine and alanine for efficient asymmetric synthesis of α-amino acids,” Tedrahedron: Asymmetry 17: 455-467 (2006)において見付けられる。
[0076] 次に、式（ＩＸ）の化合物をＬ−アラニンおよびＮｉ（ＮＯ３）２と反応させて式（ＸＩ）の金属錯体を形成する。当業者は、アラニン以外の他のアミノ酸をスキームＩにおいて用いることができるであろうことを理解するであろう。例えば、グリシン；２−アミノブタン酸、２−アミノペンタン酸、およびバリン（例えばそれらのＤまたはＬ型のもの）を用いることができるであろう。Ｎｉ（ＮＯ３）２は水和物、例えば６水和物であることができる。その反応はアルコール性溶媒、例えばメタノール中で行うことができる。その反応は高温、例えば約４０℃から約６０℃までにおいて行うことができる。その反応は塩基、例えば水酸化物、例えば無機水酸化物、例えば水酸化カリウムの存在下で行うことができる。水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化アンモニウムが含まれる他の水酸化物が意図されている。
[0077] スキームＩからの最終生成物の純度を増大させるため、式（ＸＩ）の金属錯体を１種類以上の溶媒、例えば環状エーテルおよび非環状エーテルから１回以上結晶化させることができる。１態様において、その溶媒はテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。一部の場合において、その環状エーテルの非環状エーテルに対する比率は最大で０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０である。他の場合において、その環状エーテルの非環状エーテルに対する比率は少なくとも０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０である。例えば、一部の場合、式（ＸＩ）の金属錯体を最大で０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０の比率のテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から結晶化させる。他の場合において、テトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの比率は少なくとも０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０である。一部の場合において、テトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの比率は１．５：１０である。式（ＸＩ）の金属錯体は、エステル類を用いて、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルを用いて結晶化させることもできる。式（ＩＸ）の生成物または結晶化した生成物を、代わりに、または加えて、溶媒、例えばアルコール類、例えばイソプロピルアルコールから結晶化または再結晶させることができる。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールが含まれる他のアルコール類が意図されている。
[0078] 次いで式（ＸＩ）の金属錯体を８−ブロモオクタ−１−エンでアルキル化してアルキル化された式（ＸＩＩ）の金属錯体を形成する。当業者は、他のハロアルキルオレフィン類が含まれる他のアルキル化剤を８−ブロモオクタ−１−エンの代わりに用いることができるであろうことを理解するであろう。例えば、式（ＸＶ）のアルキル化剤を用いることができるであろう：
Figure 0006526563
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、そしてｎは１から２０までの整数である。例えば、ｎは３から１１まで、３から６まで、または３もしくは６であることができる。式（ＸＶ）の化合物中に存在する水素原子の一部または全部を重水素原子またはハロゲン原子で置き換えることができる。そのアルキル化は１種類以上の溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で実施することができる。そのアルキル化は、例えば２０℃未満、例えば２０℃未満から５℃まで、２０℃未満から１０℃までの温度で、または約１０℃で実施することができる。当業者は、金属錯体を形成するためにグリシンを用いる場合、２つのアルキル化を順々に実施することができるであろうことも理解するであろう。例えば、第１のアルキル化を脱離基、例えばハロゲンを有するＣ１〜Ｃ３アルカン（例えば臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル）、または脱離基、例えばハロゲンを有するＣ１〜Ｃ３重水素化アルカン（例えばＣＤ３Ｂｒ、ＣＤ３ＣＤ２Ｂｒ、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２Ｂｒ）、または脱離基、例えばそのハロアルカン中の他のハロゲンよりも反応性のハロゲンを有するＣ１〜Ｃ３ハロアルカン（例えばＣＦ３Ｂｒ、ＣＦ３ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ）を用いて実施することができるであろう。次いで、第２のアルキル化を式（ＸＶ）のアルキル化剤を用いて実施することができるであろう。第１および第２のアルキル化の順序は逆にすることができる。
[0079] 式（ＸＩＩ）の精製は、環状および非環状エーテル類、エステル類、ヘキサン類およびヘプタン類が含まれる１種類以上の溶媒からの１回以上の結晶化により達成することができる。例えば、結晶化は酢酸エチルおよびヘキサン類、酢酸エチルおよびヘプタン類、酢酸イソプロピルおよびヘキサン類、酢酸イソプロピルおよびヘプタン類、メチル第三級ブチルエーテルおよびヘキサン類、メチル第三級ブチルエーテルおよびヘプタン類、または酢酸イソプロピルおよびメチル第三級ブチルエーテルの組み合わせを用いて達成することができる。
[0080] 次いで式（ＸＩＩ）の金属錯体を、１種類以上の溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランを用いて、酸、例えばＨＣｌで切断し、式（ＸＩＩＩ）のアミノ酸ＨＣｌ塩を形成する。当業者は、ＨＣｌに加えて他の酸、例えば有機または無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、および過塩素酸が意図されていることを理解するであろう。式（ＸＩＩＩ）の塩をさらに１種類以上の溶媒による１回以上の結晶化により精製することができる。その溶媒は、テトラヒドロフラン、メチル第三級ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせが含まれるあらゆる適切な溶媒であることができる。１態様において、その溶媒はアセトニトリルである。
[0081] 次いで式（ＸＩＩＩ）のアミノ酸塩を窒素保護基（この場合はＦｍｏｃ基）で窒素保護し、その保護されたアミノ酸のシクロヘキシルアミン付加塩を形成し、保護された式（ＸＩＶ）のアミノ酸シクロヘキシルアミン塩が生成される。式（ＸＩＶ）の塩の形成は、アセトニトリル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせが含まれるあらゆる適切な溶媒中で達成することができる。１態様において、その溶媒はメチル第三級ブチルエーテルである。当業者は、他のアミン類、例えば他の環状アミン類、例えばシクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘプチルアミン、およびシクロオクチルアミンが意図されていることを理解するであろう。当業者は、他の窒素保護基、例えば本明細書における式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩中のＲ２に関する窒素保護基が意図されていることも容易に理解するであろう。
[0082] 次いで式（ＸＩＶ）の保護されたアミノ酸シクロヘキシルアミン塩を１種類以上のエーテル類、例えば２種類のエーテル類、例えば環状エーテルおよび非環状エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびメチル第三級ブチルエーテルから結晶化させることができる。
[0083] 次いで式（ＸＩＶ）の結晶化したアミノ酸シクロヘキシルアミン塩を硫酸で処理し、続いて結晶化させて式（ＩＩａ）の結晶性化合物を形成する。当業者は、硫酸以外の酸、例えば有機または無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸（ｈｙｄｒｏｆｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸、および過塩素酸が意図されていることを理解するであろう。その結晶化は、１種類以上の溶媒、例えば２種類の溶媒、例えばアルカンおよびハロアルカン、例えばヘキサン類およびクロロホルムを用いて実施することができる。一部の場合において、そのアルカンのそのハロアルカンに対する比率は少なくとも６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１０である。一部の場合において、そのアルカンのそのハロアルカンに対する比率は最大で６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１０である。例えば、式（ＩＩａ）の結晶性化合物は、少なくとも６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比率のヘキサン類およびクロロホルムの混合物からの結晶化により得ることができる。その結晶化したＩＩａは、最大で６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比率のヘキサン類およびクロロホルムの混合物からの結晶化により得ることもできる。一部の場合において、ヘキサン類およびクロロホルムの比率は３：１である。
[0084] その結晶化は、例えば約−５℃〜約−２０℃、約−１０℃〜約−２０℃、または約−１５℃〜約−２０℃の範囲の温度で実施することができる。
[0085] 当業者は、例えば式（ＩＩａ）の結晶性化合物をさらにそのカルボン酸官能基において例えば式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩の保護基または活性化基Ｒ３を用いて活性化または保護することができるであろうことを理解するであろう。別途示さない限り、本明細書における化合物、それらの塩類、結晶性化合物、およびそれらの結晶性塩類は、典型的なスキームＩＩ（当業者には容易に明らかであろう修正を含む）を用いて生成することができる。スキームＩＩは、結晶性Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−α−メチル−α−アミノヘプタ−６−エン酸（すなわち、式（ＩＩＩａ）の結晶性化合物）の形成を示す。シークエンスＩＩはＢｏｃ−Ｌ−プロリン（すなわち式（Ｖａ）の化合物）を用いて開始する。Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンを用いて開始することにより、式（ＩＩＩａ）の化合物の反対の立体化学を有する化合物を生成することができる（例えば、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生成することができる）ことは理解されている。金属錯体を形成するために用いられ、そのアルファ炭素原子が続いてハロオレフィンによりアルキル化されるアミノ酸（例えば式（ＸＩａ）におけるアラニン）の立体化学が結果として生じる結晶性化合物（例えば式（ＩＩＩａ）の結晶性化合物）またはその結晶性塩における立体化学を決定するわけではないことも理解されている。
スキームＩＩ
Figure 0006526563
[0086] スキームＩＩにおいて、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（式（Ｖａ）の化合物）をまず２−アミノベンゾフェノン（式（ＶＩ）の化合物）と反応させて式（ＶＩＩａ）の化合物を形成する。次に、式（ＶＩＩａ）の化合物を脱保護して式（ＶＩＩＩａ）の化合物のＨＣｌ塩を形成する。当業者は、その合成スキームが有機酸および無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、および過塩素酸が含まれるＨＣｌ以外の酸の使用を意図していることを容易に理解するであろう。
[0087] 式（ＶＩＩＩａ）の化合物の塩を次に臭化ベンジルおよび例えば塩基と反応させて式（ＩＸａ）の化合物を形成する。当業者は、置換されたベンジルハライドを臭化ベンジルの代わりに用いることができることを容易に理解するであろう。例えば、以下のベンジルハライド（ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）を用いることができるであろう：
Figure 0006526563
[0088] 代表的なベンジルハライドはBelokon, Y. N., et al., “Halo-substituted (S)-N-(2-benzoylphenyl)-1-benzylpyrolidine-2-carboxamides as new chiral auxiliaries for the asymmetric synthesis of (S)-α-amino acids,”Russian Chemical Bulletin, International Edition, 51(8): 1593-1599 (2002)において見付けられる。さらなる、および異なるベンジルハライドを用いることもできるであろう：
Figure 0006526563
[0089] これらの代表的なベンジルハライドはSaghiyan, A. S., et al., “New chiral NiII complexes of Schiff’s bases of glycine and alanine for efficient asymmetric synthesis of α-amino acids,” Tedrahedron: Asymmetry 17: 455-467 (2006)において見付けられる。
[0090] 次に、式（ＩＸａ）の化合物をＬ−アラニンおよびＮｉ（ＮＯ３）２と反応させて式（ＸＩａ）の金属錯体を形成する。当業者は、アラニン以外の他のアミノ酸をスキームＩＩにおいて用いることができるであろうことを理解するであろう。例えば、グリシン；２−アミノブタン酸、２−アミノペンタン酸、およびバリン（例えばそれらのＤまたはＬ型のもの）を用いることができるであろう。Ｎｉ（ＮＯ３）２は水和物、例えば６水和物であることができる。その反応はアルコール性溶媒、例えばメタノール中で行うことができる。その反応は高温、例えば約４０℃から約６０℃までにおいて行うことができる。その反応は塩基、例えば水酸化物、例えば無機水酸化物、例えば水酸化カリウムの存在下で行うことができる。水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、および水酸化マグネシウムが含まれる他の水酸化物が意図されている。
[0091] スキームＩＩからの最終生成物の純度を増大させるため、式（ＸＩａ）の金属錯体を１種類以上の溶媒、例えば環状エーテルおよび非環状エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから１回以上結晶化させることができる。一部の場合において、その環状エーテルの非環状エーテルに対する比率は最大で０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０である。他の場合において、その環状エーテルの非環状エーテルに対する比率は少なくとも０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０である。例えば、一部の場合、式（ＸＩａ）の金属錯体を最大で０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０の比率のテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物から結晶化させる。他の場合において、テトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの比率は少なくとも０．５：１０、１．０：１０、１．５：１０、２．０：１０、２．５：１０、３．０：１０、３．５：１０、４．０：１０、４．５：１０または５：１０である。一部の場合において、テトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの比率は１．５：１０である。式（ＩＸａ）の生成物または結晶化した生成物を、溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロピルアルコールから結晶化または再結晶させることができる。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびｔ−ブタノールが含まれる他のアルコール類が意図されている。式（ＸＩａ）の結晶化または再結晶に適した他の溶媒には、エステル類、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルが含まれる。
[0092] 次いで式（ＸＩａ）の金属錯体を５−ブロモペンタ−１−エンでアルキル化してアルキル化された式（ＸＩＩａ）の金属錯体を形成する。当業者は、他のハロアルキルオレフィン類が含まれる他のアルキル化剤を５−ブロモペンタ−１−エンの代わりに用いることができるであろうことを理解するであろう。例えば、式（ＸＶ）のアルキル化剤を用いることができるであろう：
Figure 0006526563
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、そしてｎは１から２０までの整数である。例えば、ｎは３から１１まで、３から６まで、または３もしくは６であることができる。式（ＸＶ）の化合物中に存在する水素原子の一部または全部を重水素原子またはハロゲン原子で置き換えることができる。そのアルキル化は１種類以上の溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で実施することができる。そのアルキル化は、例えば２０℃未満、例えば２０℃より低い温度から５℃まで、２０℃より低い温度から１０℃までの温度で、または約１０℃で実施することができる。当業者は、金属錯体を形成するためにグリシンを用いる場合、２つのアルキル化を順々に実施することができるであろうことも理解するであろう。例えば、第１のアルキル化を脱離基、例えばハロゲンを有するＣ１〜Ｃ３アルカン（例えば臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル）、または脱離基、例えばハロゲンを有するＣ１〜Ｃ３重水素アルカン（例えば、ＣＤ３Ｂｒ、ＣＤ３ＣＤ２Ｂｒ、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２Ｂｒ）、または脱離基、例えばそのハロアルカン中の他のハロゲンよりも反応性のハロゲンを有するＣ１〜Ｃ３ハロアルカン（例えばＣＦ３Ｂｒ、ＣＦ３ＣＦ２Ｂｒ、ＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ）を用いて実施することができるであろう。次いで、第２のアルキル化を式（ＸＶ）のアルキル化剤を用いて実施することができるであろう。第１および第２のアルキル化の順序は逆にすることができる。
[0093] 式（ＸＩＩａ）の精製は、環状および非環状エーテル類、エステル類、ヘキサン類およびヘプタン類が含まれる１種類以上の溶媒からの１回以上の結晶化により達成することができる。例えば、結晶化は酢酸エチルおよびヘキサン類、酢酸エチルおよびヘプタン類、酢酸イソプロピルおよびヘキサン類、酢酸イソプロピルおよびヘプタン類、メチル第三級ブチルエーテルおよびヘキサン類、メチル第三級ブチルエーテルおよびヘプタン類、または酢酸イソプロピルおよびメチル第三級ブチルエーテルの組み合わせを用いることにより達成することができる。
[0094] 次いで式（ＸＩＩａ）の金属錯体を、１種類以上の溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランを用いて、酸、例えばＨＣｌで切断し、式（ＸＩＩＩａ）のアミノ酸ＨＣｌ塩を形成する。当業者は、ＨＣｌに加えて他の酸、例えば有機または無機酸、例えば硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、または過塩素酸が意図されていることを理解するであろう。
[0095] 式（ＸＩＩＩａ）の塩をさらに１種類以上の溶媒による１回以上の結晶化により精製することができる。その溶媒は、テトラヒドロフラン、メチル第三級ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせが含まれるあらゆる適切な溶媒であることができる。１態様において、その溶媒はアセトニトリルである。
[0096] 次いで式（ＸＩＩＩａ）のアミノ酸塩を窒素保護基（この場合はＦｍｏｃ基）で窒素保護し、式（ＸＩＶａ）の保護されたアミノ酸が生成される。一部の態様において、式（ＸＩＶａ）の化合物をそのまま結晶化工程に進める。他の態様において、式（ＸＩＶａ）の化合物を結晶化前に塩に変換する。式（ＸＩＶａ）の塩の形成は、アセトニトリル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはそれらの組み合わせが含まれるあらゆる適切な溶媒中で達成することができる。当業者は、他の窒素保護基、例えば本明細書における式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩中のＲ２に関する窒素保護基が意図されていることも容易に理解するであろう。例えば、式（ＸＩＶａ）の保護されたアミノ酸シクロヘキシルアミン塩を次いで１種類以上のエーテル類、例えば２種類のエーテル類、例えば環状エーテルおよび非環状エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化させることができる。
[0097] 次いで式（ＸＩＶａ）の保護されたアミノ酸シクロヘキシルアミン塩を結晶化させて式（ＩＩＩａ）の結晶性化合物を形成することができる。
[0098] その結晶化は、１種類以上の溶媒、例えば２種類の溶媒、例えばアルカンおよびハロアルカン、例えばヘキサン類およびクロロホルムを用いて実施することができる。一部の場合において、そのアルカンのそのハロアルカンに対する比率は少なくとも６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１０である。一部の場合において、そのアルカンのそのハロアルカンに対する比率は最大で６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１０である。例えば、式（ＩＩＩａ）の結晶性化合物は、少なくとも６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比率のヘキサン類およびクロロホルムの混合物からの結晶化により得ることができる。その結晶化したＩＩＩａは、最大で６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、または１：１の比率のヘキサン類およびクロロホルムの混合物からの結晶化により得ることもできる。一部の場合において、ヘキサン類およびクロロホルムの比率は２：１である。
[0099] その結晶化は、例えば約−５℃〜約−２０℃、約−１０℃〜約−２０℃、または約−１５℃〜約−２０℃の範囲の温度で実施することができる。本明細書において、別途示さない限り、あらゆる化合物またはその塩は結晶性であることができる。本明細書において、別途示さない限り、あらゆる化合物またはその塩は、例えば約０℃以下、約−５℃以下、約−１０℃以下、約−１５℃以下、約−２０℃以下、約−５℃、約−６℃、約−７℃、約−８℃、約−９℃、約−１０℃、約−１１℃、約−１２℃、約−１３℃、約−１４℃、約−１５℃、約−１６℃、約−１７℃、約−１８℃、約−１９℃、または約−２０℃の温度で結晶性であることができる。
[00100] 当業者は、例えば、式（ＩＩＩａ）の結晶性化合物をさらにそのカルボン酸官能基において例えば式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩の保護基または活性化基Ｒ３を用いて活性化または保護することができるであろうことを理解するであろう。
ステープルで留められた、および縫い合わせられたポリペプチド
[00101] 式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＩＩｂ）、ならびに式（ＩＶ）の場合により結晶性の化合物およびそれらの場合により結晶性の塩類が含まれる式（Ｉ）の結晶性化合物およびそれらの結晶性塩類は、疾患を処置および予防するために有用であるペプチド、ポリペプチド、および架橋したポリペプチドを合成するために用いることができる。
[00102] その架橋したポリペプチドは、ヘリックス、例えばアルファヘリックスのような二次構造を含有することができる。そのクロスリンカーは、他の点では同一であるが架橋していないポリペプチドと比較してその二次構造を安定化することができる。そして、そのクロスリンカーは、例えば、例えばポリペプチド中に例えば金属に触媒されるオレフィンメタセシス反応により組み込まれている本明細書における２個の結晶性アルケンα，αジ置換アミノ酸またはそれらの結晶性塩類の末端アルケン側鎖を連結することにより形成することができる（例えばステープルで留められたペプチドの形成）。このプロセスを下記のスキームＩＩＩにおいて示す：
スキームＩＩＩ
Figure 0006526563
[00103] ステープルで留められたポリペプチドの例は、取り分け、例えば国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８４０３号において見付けられる。
[00104] 式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩａ）および式（ＩＩＩｂ）、ならびに式（ＩＶ）の場合により結晶性の化合物およびそれらの場合により結晶性の塩類が含まれる式（Ｉ）の結晶性化合物およびそれらの結晶性塩類は、疾患を処置および予防するために有用であるペプチド、ポリペプチド、および縫い合わせられたポリペプチドを合成するために用いることができる。
[00105] 例えば、スキームＩＶにおいて示すように、式（Ｉ）の結晶性化合物およびそれらの結晶性塩類の２つをその側鎖のそれぞれの上に末端オレフィンを有するα，αジ置換アミノ酸、例えば式（ＸＶＩ）の化合物と共にポリペプチド主鎖中に組み込むことができる：
Figure 0006526563
オレフィンの金属に触媒されるメタセシス反応が縫い合わせられたペプチドを生成する。
スキームＩＶ
Figure 0006526563
[00106] 縫い合わせられたポリペプチドの例は、例えば国際出願公開第２００８／１２１７６７号において見付けられる。
[00107] 当該技術で既知であるペプチドミメティック大環状化合物の形成を達成するための方法を用いることができる。例えば、ペプチドミメティック大環状化合物の調製は、Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122:5891-5892 (2000); Schafmeister & Verdine, J. Am. Chem. Soc. 122:5891 (2005); Walensky et al., Science 305:1466-1470 (2004)；米国特許第７，１９２，７１３号および国際特許出願公開第２００８／１２１７６７号において記載されている。
[00108] 本明細書において、別途示さない限り、用語“ペプチド合成”はカップリング試薬の助けによる２個以上のアミノ酸のカップリングを包含する。ペプチド合成は“液”相または“溶液”相において実施することができ、ここでそのアミノ酸のカップリングは溶媒系中で実施される。ペプチド合成は“固相”において実施することも（または代わりに）でき、ここでアミノ酸をポリマー性または固体支持体にアミノ酸のＮまたはＣ末端における共有結合により結合させる。ペプチドは例えば化学合成法、例えばFields et al., Synthetic Peptides: A User's Guide中の第３章, ed. Grant, W. H. Freeman & Co., New York, N. Y., 1992, p. 77；およびGoodman, M., et al., Houben-Weyl Methods in Organic Chemistry: Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Thieme Publishers, Volumes 1-5, (1994)において記載されている化学合成法により作製することができる。例えば、ペプチドは自動化されたメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）固相合成技法を用いて、その合成において用いられるアミノ酸のアミノ基を例えばｔ−ＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護基により保護して合成することができる。自動ペプチド合成装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州フォスターシティー）、モデル４３０Ａ、４３１、または４３３）を作製プロセスにおいて用いることができる。
[00109] 本明細書において、別途示さない限り、本明細書で記載されるペプチドミメティック前駆体およびペプチドミメティック大環状化合物ならびにそれらの塩類は、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を用いて生成することができ、ここで例えばＣ末端アミノ酸を架橋ポリスチレン樹脂にリンカーとの酸または塩基不安定性結合により結合させる。その樹脂は例えば合成のために用いられる溶媒中で不溶性であり、これは過剰な試薬および副産物を洗い流すのを比較的簡単かつ迅速にする。成長しているペプチド鎖に添加されるそれぞれのアミノ酸のＮ末端は、例えばＦｍｏｃ基で保護することができ、それは酸中では安定であるが、塩基により除去することができる。側鎖官能基は、必要に応じて、または望ましい場合、例えば塩基安定性、酸不安定性の基で保護することができる。
[00110] 本明細書において、別途示さない限り、そのペプチドミメティック前駆体は、例えばハイスループット、コンビナトリアル様式で、例えばハイスループット多チャンネル（ｐｏｌｙｃｈａｎｎｅｌ）コンビナトリアル合成装置（例えば、ＣｒｅｏＳａｌｕｓ（ケンタッキー州ルイビル）からのＴｈｕｒａｍｅｄ ＴＥＴＲＡＳマルチチャンネルペプチド合成装置、またはＡＡＰＰＴＥＣ，Ｉｎｃ．（ケンタッキー州ルイビル）からのＭｏｄｅｌ Ａｐｅｘ ３９６マルチチャネルペプチド合成装置）を用いて作製することができる。
[00111] 本明細書において、別途示さない限り、試薬を例えば適切な溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒中で完全または部分的に溶解させる様式で溶液ペプチド合成を実施することができる。例えば脱離可能な保護基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル）を有する固体の結晶性のＮ末端保護されたオレフィン性アミノ酸および選択的に脱離可能なエステル（例えばメチル、ベンジル、ｔ−ブチル）を有するＣ保護されたアミノ酸を用いる代表的な場合において、そのアミノ酸を溶媒中で完全または部分的に溶解させることができ、そのアミノ酸の間のペプチド結合の形成を成し遂げるために活性化剤を添加する。溶液ペプチド合成は、第１のＮ保護されたオレフィン性アミノ酸の活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル）の形成、および次いでそれに続くその活性化されたアミノ酸の保護されていない、またはＣ保護されたアミノ酸との反応も利用することができる。オレフィン性アミノ酸の活性エステルは、例えば固体のＮ保護されたオレフィン性アミノ酸を縮合剤（例えばジクロロヘキシルカルボジイミド）の助けにより適切なアルコールと反応させることにより調製することができる。これらの同じ手順を、例えば反応させるべきアミノ酸がそれぞれ例えば１個または２個のペプチドの一部であり、その中に組み込まれている場合にも用いることができる。
[00112] Ｃ末端保護されたオレフィン性アミノ酸の形成は、乾燥固体オレフィン性アミノ酸（単数または複数）を適切なアルコール類（例えばメチル、エチル、ベンジル）と、例えば無水条件下で反応させることにより容易に促進することができる。オレフィン性アミノ酸がＣ末端位置に位置しているペプチドの形成は、例えば類似の方法で成し遂げることができる。ペプチド調製の溶液法はプロセススケールに容易に適応させることができる。本明細書における、ならびに上記および下記で開示されるようなあらゆる化合物の調製において本明細書で用いられる出発物質および試薬は、別途示さない限り、例えば商業的な供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、ＳｉｇｍａもしくはＢａｃｈｅｍから入手することができ、または例えば以下のような参考文献に記載されている手順に従って当業者に既知の方法により調製することができる：Fieser and Fieser’s Reagents for Org. Syn. Vol. 1-17, Organic Reactions Vol. 1-40, March’s Advanced Organic Synthesis, Larock’s Comprehensive Organic Transformations, Bodansky and Bodansky’s The Practice of Peptide Synthesis, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Wei, Q., et al., Tetrahedron 56: 2577-2582 (2000), Belokon, Y. N., et al., Tetrahedron: Asymmetry 9: 4249-4252 (1998), Belokon, Y., Pure & App. Chem. 64(12): 1917-1924 (1992), Ueki, H., et al., J. Org. Chem. 68: 7104-7107 (2003)。
[00113] 本明細書におけるこれらのスキームは、それにより（結晶性であることができる）本明細書における化合物およびそれらの塩類を合成することができる一部の方法を説明するものであり、これらのスキームに対する様々な修正を行うことができ、それはこの開示を参照している当業者に示唆されるであろう。
[00114] 本明細書および上記で開示された本明細書におけるあらゆる態様の反応の出発物質および中間体は、別途示さない限り、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラム、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、ＭＰＬＣ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）、イオン交換クロマトグラフィー、モッシャー酸またはモッシャーエステルを用いた結晶化等が含まれるがそれらに限定されない従来の技法を用いて単離および精製することができる。そのような物質は、物理的構築物（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ）およびスペクトルデータ、例えばプロトンＮＭＲ、炭素ＮＭＲ、ＩＲ分光法、旋光分析、原子吸光、元素分析、ＵＶ分光法、ＦＴＩＲ分光法等が含まれる従来の手段を用いて特性付けることができる。本明細書および上記で記載されたあらゆる態様において、別途示さない限り、クロマトグラフィーを化合物またはそれらの塩類のいずれかの作製において排除することができる。
[00115] 反するように明記しない限り、本明細書で記載される反応は、例えば約０．００１から約１００気圧（ａｔｍ）まで、例えば約０．００１ａｔｍ、約０．０１ａｔｍ、約０．１ａｔｍ、約１ａｔｍ、約２ａｔｍ、約３ａｔｍ、約４ａｔｍ、約５ａｔｍ、約１０ａｔｍ、約２０ａｔｍ、約５０ａｔｍ、または約１００ａｔｍで行うことができる。
[00116] 本明細書におけるあらゆる態様における反応は、別途示さない限り、別途明記しない限り、例えば大気に開けた状態で、または例えば窒素もしくはアルゴンのような不活性ガス雰囲気下で行うことができる。
[00117] 本明細書におけるあらゆる態様における反応は、別途示さない限り、別途明記しない限り、例えば約−７８℃から約１５０℃まで、例えば約−７８℃、約−５０℃、約−２０℃、約０℃、約１０℃、約２０℃、約２３℃、約２５℃、約２７℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約１００℃、約１２５℃、約１５０℃の温度において、約周囲温度において、または約室温において行うことができる。
[00118] 本明細書における反応は、別途示さない限り、別途明確に記載しない限り、理論収率に基づいて、例えば約１％から約９９％までの範囲の収率を有することができる。その収率は、例えば約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、または約５％であることができる。
[00119] 本明細書における反応は、別途示さない限り、別途明記しない限り、約０．１から約９６時間までの範囲の時間の間、例えば約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、または約９６時間行うことができる。
架橋したペプチドミメティック大環状化合物（縫い合わせられた、およびステープルで留められたペプチド）の選択的使用
[00120] 例えば式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）、ならびに式（ＩＶ）の場合により結晶性の化合物およびそれらの場合により結晶性の塩類が含まれる式（Ｉ）の結晶性化合物およびそれらの結晶性塩類の少なくとも１種類を用いて作製された架橋したペプチドミメティック大環状化合物（縫い合わせられた、またはステープルで留められたペプチド）を、疾患を処置または予防するために用いることができる。
例えば、その架橋したペプチドミメティック大環状化合物（縫い合わせられた、またはステープルで留められたペプチド）を、癌を処置または予防するために用いることができる。癌の選択された例には、例えば線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭頚部の癌、皮膚癌、脳癌、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫が含まれる。
[00121] 縫い合わせられた、またはステープルで留められたペプチドにより処置することができる疾患は、例えば国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３８４０３号（“‘４０３出願”）および国際出願公開第２００８／１２１７６７号（“‘７６７公開”）において見付けることができる。
[00122] 本発明の態様を本明細書において示し、記載してきたが、そのような態様は例としてのみ提供されている。数多くの変形、変更、および置換がここで本明細書における本発明の開示を逸脱することなく当業者に思い浮かぶであろう。以下の実施例は説明的であり、限定的であると解釈されるべきではない。
実施例１：結晶性Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−α−メチル−α−アミノデカ−９−エン酸の調製
実施例１ａ：（Ｒ）−２−［Ｎ−（Ｎ’−Ｂｏｃ−プロリル）アミノ］ベンゾフェノンの調製
Figure 0006526563
[00123] テトラヒドロフランおよび９．６ｋｇ（１．０当量）のＢｏｃ−Ｄ−プロリン（Ｖ）を反応器に入れ、−５℃に冷却した。５．３ｋｇ（１．１５当量）のＮ−メチルモルホリンを装填し（ｃｈａｒｇｅｄ）、続いて内部の温度を５℃未満で維持しながらテトラヒドロフラン中の６．１ｋｇ（１．０当量）のクロロギ酸イソブチルをゆっくりと添加した。その混合物を２０〜２５℃で４５〜６０分間攪拌し、次いで完了に関してＴＬＣにより分析した。８．２ｋｇ（０．９当量）の２−アミノベンゾフェノン／テトラヒドロフランの溶液を装填し、その混合物を２０〜２５℃でその反応が完了したと見なされるまで攪拌しておいた。その混合物を１／２の体積まで濃縮し、酢酸イソプロピルを装填した。次いで有機性生成物の層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水を装填し、次いでそのｐＨを２５％硫酸で２．０〜２．５に調節した。層を分離し、有機性生成物の層を再度水で洗浄した。次いでその有機性生成物溶液を濃縮し、酢酸イソプロピルから結晶化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。生成物（ＶＩＩ）を単離し、熱および真空下で乾燥させた。収量：１２ｋｇ、６６．７％。
実施例１ｂ：Ｄ−プロリン−２−アミノベンゾフェノンアミドの調製
Figure 0006526563
[00124] １２．０ｋｇ（１．０当量）のＢｏｃ−Ｄ−プロリン−２−アミノベンゾフェノン（ＶＩＩ）アミドをアセトニトリル中に溶解させた。次いで２．２ｋｇ（２．０当量）の塩化水素ガスをその溶液中に装填し／泡立てた。次いで得られた混合物を２０〜２５℃で反応が完了するまで攪拌しておいた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、固体生成物をその反応溶液から単離し、追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その生成物（ＶＩＩＩ）を熱および真空下で乾燥させた。収量：９．１ｋｇ、１００％。
実施例１ｃ：（Ｒ）−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（Ｄ−ＢＰＢ）の調製
Figure 0006526563
[00125] ９．１ｋｇ（１．０当量）のＤ−プロリン−２−アミノベンゾフェノンアミド・ＨＣｌ（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフランおよび水中に溶解させた。次いで８．１ｋｇ（２．４当量）のトリエチルアミンを装填し、続いて７．９ｋｇ（１．４当量）の臭化ベンジルをゆっくりと添加した。次いでその混合物を２０〜２５℃で反応が完了するまで攪拌しておいた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水を添加し、得られた溶液を１Ｎ塩酸溶液で２．０〜２．５にｐＨ調節した。その混合物を濃縮して全てのテトラヒドロフランを除去した。次いでその生成物のスラリーを単離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その生成物（ＩＸ）を熱および真空下で乾燥させた。収量：１０．５ｋｇ、８２．７％。
実施例１ｄ：（Ｒ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢの調製
Figure 0006526563
[00126] １０．５ｋｇ（１．０当量）のＤ−ＢＰＢ（ＩＸ）、１４．１ｋｇ（１．７８当量）の硝酸ニッケル（ＩＩ）六水和物、４．９ｋｇ（２．０当量）のＬ−アラニン、およびメタノールを反応器に装填した。その混合物を４０℃に加熱し、５０℃未満の内部温度を維持しながら１２．２ｋｇ（８．０当量）の水酸化カリウム／メタノールの溶液をゆっくりと添加した。次いでその反応混合物を６０℃まで加熱し、その反応が完了するまでその温度で攪拌しておいた。次いでその混合物を２０〜２５℃に冷却し、３５℃未満の内部温度を維持しながら８．２ｋｇ（５．０当量）の酢酸をゆっくりと装填した。その反応溶液を濃縮すると固体になった。次いでテトラヒドロフランおよび酢酸イソプロピルを添加してその固体（単数または複数）を溶解させ、その有機性生成物の層を水で２回洗浄した。次いでその溶液を再度濃縮し、続いて物質をテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化させた。その生成物を単離し、追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすぎ、純度に関して分析した。純度を向上させるため、その生成物（ＸＩ）をイソプロピルアルコールから再結晶させ、次いで単離し、熱および真空下で乾燥させた。収量：６．８ｋｇ、４８．６％。
再結晶の手順
[00127] ＴＨＦをその粗生成物に添加し（１０ｇの出発物質（Ｄ−ＢＰＢ）あたり１５ｍＬ）、得られた混合物を５０℃に加熱した。その混合物を５０℃で１時間維持し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した（１０ｇの出発物質（Ｄ−ＢＰＢ）あたり５０ｍＬ）。その混合物を５０℃でさらに１時間維持し、その後それを３５℃に冷却した。その混合物を濾過し、得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｇの出発物質（Ｄ−ＢＰＢ）あたり２０ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩが得られた。
代わりの再結晶の手順
[00128] 酢酸イソプロピルをその粗生成物に添加し（４ｇの出発物質（Ｄ−ＢＰＢ）あたり４０ｍＬ）、得られた混合物を室温で３０分間維持した。次いでその混合物を濾過すると、結晶性生成物ＸＩが得られた。
実施例１ｅ：Ｒ８−Ｎｉ−ＢＰＢの調製
Figure 0006526563
[00129] ６．８ｋｇ（１．０当量）の（Ｒ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢ（ＸＩ）を反応器に装填し、ジメチルホルムアミド中に溶解させ、１０℃に冷却した。次いで１．４ｋｇ（２．５当量）の水酸化ナトリウム（粉末）を同じ反応器に装填し、その混合物に窒素を注入し、１０℃において溶液が形成されるまで攪拌した。５．２ｋｇ（２．０当量）の８−ブロモ−１−オクタンをその反応器に、２０℃未満の内部温度を維持しながら装填した。次いでその混合物を２０〜２５℃でその反応が完了するまで攪拌しておいた。一度その反応が完了したら、その溶液を１０℃に冷却し、０．５ｋｇ（０．６当量）の酢酸を、２５℃未満の内部温度を維持しながら装填した。次いで水を装填し、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを装填し、その有機層を洗浄した。次いでその有機層を水でさらに２回洗浄し、次いで濃縮した。次いでその生成物の油を塩化メチレンでコ−ストリップし（ｃｏ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）、追加の塩化メチレン中で溶解させた。その生成物（ＸＩＩ）溶液を次の処理工程に進めた。
実施例１ｆ：（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−デカ−９−エン酸の調製
Figure 0006526563
[00130] Ｒ８−Ｎｉ−ＢＰＢ（ＸＩＩ）／ＤＣＭ溶液を５０Ｌのｃｈｅｍ−ｇｌａｓｓ反応器に装填し、ストリップして油にした（ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｔｏ ａｎ ｏｉｌ）。次いでテトラヒドロフランを添加し、その混合物を２０〜２５℃で溶液が形成されるまで攪拌した。３０℃未満の内部温度を維持しながら７．８ｋｇ（５．０当量）の３２％塩酸をゆっくりと装填した。次いでその混合物を周囲温度で６〜８時間攪拌しておいた。次いでその混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去してスラリーを生成した。追加の水を添加し、そのスラリーを周囲温度で１〜２時間攪拌した。その固体のＢＰＢ塩を濾過により単離し、追加の水により、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルによりすすいだ。次いでその生成物の濾液をその反応器に再装填すると３相の溶液が得られた。最も下の層を上の２つの層から分離した。次いで２つの有機層を合わせて水で３回洗浄し、濃縮すると油になった。次いでアセトニトリルを添加し、その混合物を７０℃に３０分間温めた。次いでその混合物を２５〜３０℃に冷却し、固体生成物を単離した。その固体のフィルターケーキをアセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで純度に関して分析した。次いでその生成物を追加のアセトニトリルから再度スラリー化し（ｒｅ−ｓｌｕｒｒｉｅｄ）、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その物質（ＸＩＩＩ）を単離し、熱および真空下で乾燥させた。収量：１．５５ｋｇ、４８％。
再結晶の手順
[00131] アセトニトリル（１０ｇの出発物質（（Ｒ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢ（ＸＩ）の油）あたり２３ｍＬ）をその粗生成物に添加し、得られた混合物を７０℃に３０分間加熱し、その後それを２０℃に冷却した。その混合物を濾過し、得られた固体をアセトニトリル（５ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８．５ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩが得られた。
ＸＩＩＩを調製するための代わりの再結晶の手順−Ｉ
[00132] アセトニトリル（１０ｇの出発物質（（Ｒ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢ（ＸＩ）の油）あたり３０ｍＬ）をその粗生成物に添加し、得られた混合物を６０℃に３０分間加熱し、続いて３０℃に冷却した。次いでその混合物を濾過し、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩが得られた。
ＸＩＩＩを調製するための代わりの再結晶の手順−ＩＩ
[00133] アセトニトリル（１０ｇの出発物質（（Ｒ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢ（ＸＩ）の油）あたり２３ｍＬ）をその粗生成物に添加し、得られた混合物を４０℃に３０分間加熱し、続いて室温に冷却した。次いでその混合物を濾過し、５ｍＬのアセトニトリルで２回洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩが得られた。
実施例１ｇ：結晶性Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｒ）−α−メチル−α−アミノデカ−９−エン酸の調製
Figure 0006526563
[00134] １．５５ｋｇ（１．０当量）の２−アミノ−２−メチル−デカ−９−エン酸・ＨＣｌ（ＸＩＩＩ）を水中で懸濁し、仕上げ濾過して（ｐｏｌｉｓｈｅｄ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）痕跡量のＤ−ＢＰＢ・ＨＣｌをその溶液から除去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、その水性生成物の層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１回抽出した。その水性生成物の層を再装填し、テトラヒドロフランを添加した。２０％炭酸ナトリウム水溶液（２．７５当量）をその混合物に装填し、続いてＦｍｏｃ−ＯＳｕ（０．８９当量）を装填した。その混合物を、２０〜２５℃において、ｐＨを追加の量の２０％炭酸ナトリウム溶液により８．５〜９．０で維持しながら、反応が完了するまで反応させた。その混合物を、濃塩酸によりｐＨ調節してｐＨ２．０〜２．５に下げた。テトラヒドロフランを蒸留して除き、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを装填した。その層を分離し、有機層を追加の水でさらに３回洗浄した。次いでその有機層を真空下で濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでコ−ストリップした。得られた粗製の油をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で再度溶解させ、シクロヘキシルアミン（１．１０当量）をゆっくりと添加して８．５〜９．０のｐＨ範囲を得た。そのスラリーを周囲温度（２０〜２５℃）で３時間攪拌し、固体生成物の塩（ＸＩＶ）を濾過により単離した。その固体を追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回すすぎ、その固体の湿ったケーキ（ｗｅｔｃａｋｅ）をきれいな反応器に再装填した。その湿ったケーキをテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶させて純度を向上させた。その固体の塩をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水中で懸濁し、２５％硫酸によりｐＨを２．０〜２．５に調節した。その有機性生成物の層を全てのシクロヘキシルアミンが除去されるまで水で洗浄した。その有機性生成物の層を濃縮し、ヘキサン類でコ−ストリップすると緩い油になった。次いでその生成物（ＩＩａ）をクロロホルムおよびヘキサン類から結晶化させ、０℃未満で１．０ｃｆｍの窒素スイープ（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｗｅｅｐ）下で乾燥させた。収量：１．１２ｋｇ、４１．５％。
再結晶の手順
[00135] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３６ｇの出発物質ＸＩＩＩあたり８００ｍＬ）をその粗生成物に添加し、得られた混合物のｐＨを２０℃においてＣＨＡを用いて８〜９に調節した。その混合物を２０℃で混合し、１時間後に結晶が形成され始めた。追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し（２００ｍＬ）、得られたスラリーを１８時間混合した。その混合物を濾過し、得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬおよび８．５ｍＬ）で２回洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩが得られた。その生成物をキラル純度に関して分析し、その結果が９５％Ｆｍｏｃ−Ｒ８対Ｆｍｏｃ−Ｓ８未満である場合、キラル純度を高めるために、乾燥ＦｍｏｃＲ／Ｓ（５０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で溶解させることにより結晶化を実施した。一度ＦｍｏｃＲ／Ｓが溶解したら、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し（９００ｍＬ）、その混合物を２０℃で１８時間混合した。次いでその混合物を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回（それぞれ１００ｍＬ）洗浄した。得られた結晶性生成物ＸＩＶのキラル純度は約９７．８％であった。
ＸＩＶに関する代わりの再結晶の手順−Ｉ
[00136] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４７ｇの出発物質ＸＩＩＩあたり１５００ｍＬ）をその粗生成物に添加し、得られた混合物のｐＨを２０℃においてＣＨＡを用いて８〜９に調節した。その混合物をこの温度で３時間混合し、その後それを濾過し、得られた混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。
ＸＩＶに関する代わりの再結晶の手順−ＩＩ
[00137] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｇの出発物質ＸＩＩＩあたり４００ｍＬ）をその粗生成物に添加し、得られた混合物のｐＨを２０℃においてＣＨＡを用いて８〜９に調節した。追加の２００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、その混合物をこの温度で２時間混合し、その後それを濾過し、得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。
ＸＩＶに関する代わりの再結晶の手順−ＩＩＩ
[00138] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４ｇの出発物質ＸＩＩＩあたり５０ｍＬ）をその粗生成物に添加し、得られた混合物のｐＨを２０℃においてＣＨＡを用いて８〜９に調節した。その混合物をこの温度で４５分間混合し、その後それを濾過し、得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。
ＩＩａに関する再結晶の手順
[00139] クロロホルム（７０ｍＬ）をその粗生成物（２５ｇ）に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。次いでヘキサン類（２１０ｍＬ）を温度を０℃で維持するためにゆっくりと添加した。その混合物をこの温度でさらに１時間維持し、その後それを濾過し、冷却し、得られた固体を０℃において真空下で乾燥させた。
ＩＩａに関する代わりの再結晶の手順−Ｉ
[00140] クロロホルム（２２００ｍＬ）をその粗生成物（１１００ｇ）に添加した。次いでヘキサン類（６６００Ｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を０℃未満まで冷却した。その混合物を０℃未満の温度でさらに１時間混合し、その後それを０℃未満で濾過し、得られた固体を真空下で０℃未満の温度で乾燥させた。
実施例２：結晶性Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−α−メチル−α−アミノヘプタ−６−エン酸の調製
実施例２ａ：（Ｓ）−２−［Ｎ−（Ｎ’−Ｂｏｃ−プロリル）アミノ］ベンゾフェノンの調製
Figure 0006526563
[00141] テトラヒドロフランおよび７．５ｋｇ（１．０当量）のＢｏｃ−Ｄ−プロリン（Ｖａ）を反応器に入れ、得られた溶液を−５℃に冷却した。４．２ｋｇ（１．０５当量）のＮ−メチルモルホリンを装填し、続いて内部の温度を５℃未満で維持しながらテトラヒドロフラン中の５．３ｋｇ（１．０当量）のクロロギ酸イソブチルをゆっくりと添加した。その混合物を２０〜２５℃で４５〜６０分間攪拌し、次いで完了に関してＴＬＣにより分析した。６．２ｋｇ（０．９当量）の２−アミノベンゾフェノン／テトラヒドロフランの溶液を装填し、その混合物を２０〜２５℃でＴＬＣによりその反応が完了していることが示されるまで攪拌しておいた。その混合物を１／２の体積まで濃縮し、酢酸イソプロピルを装填した。次いで有機性生成物の層を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、水を装填し、次いでｐＨを２５％硫酸で２．０〜２．５に調節した。層を分離し、有機性生成物の層を再度水で洗浄した。次いでその有機性生成物溶液／層を濃縮し、酢酸イソプロピルから結晶化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。次いで生成物（ＶＩＩａ）を単離し、熱および真空下で乾燥させた。収量：９．３ｋｇ、７５％。
実施例２ｂ：Ｌ−プロリン−２−アミノベンゾフェノンアミドの調製
Figure 0006526563
[00142] ９．４ｋｇ（１．０当量）のＢｏｃ−Ｌ−プロリン−２−アミノベンゾフェノン（ＶＩＩａ）アミドをアセトニトリル中に溶解させた。次いで１．７ｋｇ（２．０当量）の塩化水素ガスをその溶液中に装填し／泡立てた。この混合物を、２０〜２５℃でＴＬＣによりその反応が完了していることが示されるまで攪拌しておいた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、固体生成物をその反応溶液から単離し、追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その生成物（ＶＩＩＩａ）を熱および真空下で乾燥させた。収量：７．０ｋｇ、１００％。
実施例２ｃ：（Ｓ）−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（Ｄ−ＢＰＢ）の調製
Figure 0006526563
[00143] ７．１ｋｇ（１．０当量）のＬ−プロリン−２−アミノベンゾフェノンアミド・ＨＣｌ（ＶＩＩＩａ）をテトラヒドロフランおよび水中に溶解させた。次いで５．８ｋｇ（２．４当量）のトリエチルアミンを装填し、続いて５．９ｋｇ（１．４当量）の臭化ベンジルをゆっくりと添加した。次いでその混合物を２０〜２５℃で反応が完了するまで攪拌しておいた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水を添加し、その溶液のｐＨを１Ｎ塩酸溶液で２．０〜２．５に調節した。その混合物を濃縮して全てのテトラヒドロフランを除去した。次いでその生成物のスラリーを単離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その生成物（ＩＸａ）を熱および真空下で乾燥させた。収量：７．７ｋｇ、８４．０％。
実施例２ｄ：（Ｓ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢの調製
Figure 0006526563
[00144] ７．９ｋｇ（１．０当量）のＬ−ＢＰＢ（ＩＸａ）、１２．１ｋｇ（１．７８当量）の硝酸ニッケル（ＩＩ）六水和物、３．７ｋｇ（２．０当量）のＬ−アラニン、およびメタノールを反応器に装填した。その混合物を４０℃に加熱し、５０℃未満の内部温度を維持しながら８．２ｋｇ（８．０当量）の水酸化カリウム／メタノールの溶液をゆっくりと添加した。次いでその反応混合物を６０℃まで加熱し、その反応が完了するまでその温度で攪拌しておいた。続いてその混合物を２０〜２５℃に冷却し、３５℃未満の内部温度を維持しながら８．９ｋｇ（５．０当量）の酢酸をゆっくりと装填した。次いでその反応溶液を濃縮すると固体になった。テトラヒドロフランおよび酢酸イソプロピルを添加してその固体を溶解させ、その有機性生成物の層を水で２回洗浄した。その溶液を再度濃縮し、物質をテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化させた。その生成物を単離し、追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすぎ、純度に関して分析した。純度を向上させるため、その生成物（ＸＩａ）をイソプロピルアルコールから再結晶させ、次いで単離し、熱および真空下で乾燥させた。収量：６．０ｋｇ、５６．０％。
ＸＩａに関する再結晶の手順
[00145] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｇの出発物質Ｌ−ＢＰＢあたり５５０ｍＬ）をその粗生成物（Ｓ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、次いでそのスラリーを５０℃に加熱した後、それを２０℃に冷却した。その混合物を２０℃で１６時間混合した。その混合物を濾過し、得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩａが得られた。
ＸＩａに関する代わりの再結晶の手順−Ｉ
[00146] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｇの出発物質Ｌ−ＢＰＢあたり６００ｍＬ）をその粗生成物（Ｓ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、次いでそのスラリーを５０〜６０℃に加熱し、この温度で１時間維持した。次いでその混合物を３５℃で濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩａが得られた。
ＸＩａに関する代わりの再結晶の手順−ＩＩ
[00147] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｇの出発物質Ｌ−ＢＰＢあたり５００ｍＬ）をその粗生成物（Ｓ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、次いでそのスラリーを４５〜５０℃に加熱し、この温度で１時間維持した。次いでその混合物を３５℃で濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩａが得られた。
代わりの再結晶の手順−ＩＩＩ
[00148] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２８０ｇの出発物質Ｌ−ＢＰＢあたり２０００ｍＬ）をその粗生成物（Ｓ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、次いでそのスラリーを４５〜５０℃に加熱し、この温度で３０分間維持した。次いでその混合物を２０℃に冷却し、この温度で８時間混合した。次いで得られた固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。
[00149] （Ｓ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢ（３００ｇ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）中で溶解させることにより再結晶させた。その混合物を５０℃に１時間加熱し、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５００ｍＬ）を５０℃で添加した。得られた混合物をこの温度でさらに１時間混合した。次いでそのスラリーを２０℃に冷却し、２０℃で１時間混合した。次いで得られた固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩａが得られた。
実施例２ｅ：Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢの調製
Figure 0006526563
[00150] ５．８ｋｇ（１．０当量）の（Ｓ）−Ａｌａ−Ｎｉ−ＢＰＢ（Ｘｉａ）を反応器に装填し、ジメチルホルムアミド中に溶解させ、１０℃に冷却した。次いで１．２ｋｇ（２．５当量）の水酸化ナトリウム（粉末）を同じ反応器に装填し、その混合物に窒素を注入し、１０℃において溶液が形成されるまで攪拌した。次いで３．３ｋｇ（２．０当量）の５−ブロモ−１−ペンタンをその反応器に、２０℃未満の内部温度を維持しながら装填した。次いでその混合物を２０〜２５℃でその反応が完了するまで攪拌しておいた。一度その反応が完了したら、その溶液を１０℃に冷却し、０．４ｋｇ（１．５当量）の酢酸を、２５℃未満の内部温度を維持しながら装填した。次いで水を装填し、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを装填し、その有機層を洗浄した。次いでその有機層を水でさらに２回洗浄し、次いで濃縮した。その生成物（ＸＩＩａ）を酢酸イソプロピルから結晶化し、単離し、熱および真空下で乾燥させた。収量：２．２ｋｇ、３２．４％。
再結晶の手順
[00151] 酢酸イソプロピル（１２．５ｇの出発物質ＸＩａあたり２００ｍＬ）をその粗生成物Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、その混合物を２０℃で３０分間混合し、次いでヘキサン類（５００ｍＬ）を添加した。その混合物をさらに３０分間混合し、その後それを濾過すると、結晶性生成物ＸＩＩａが得られた。
代わりの再結晶の手順−Ｉ
[00152] 酢酸イソプロピル（３９ｇの出発物質ＸＩａあたり８０ｍＬ）をその粗生成物Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、その混合物を２０℃で２時間混合した。その混合物を濾過し、酢酸イソプロピル（３５ｍＬ）で洗浄した。その濾液および洗浄液を合わせてヘプタン類（１７０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを１時間混合し、次いで濾過し、ヘプタン類（３６０ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩａが得られた。
代わりの再結晶の手順−ＩＩ
[00153] 酢酸イソプロピル（２０５ｇの出発物質ＸＩａあたり１０００ｍＬ）をその粗生成物Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、その混合物を７０〜８０℃で溶解させた。その溶液を２０℃に冷却し、その混合物をこの温度で１時間混合し、その間結晶化は観察されなかった。その混合物をセライト上で濾過し、溶媒を４０℃において真空下で除去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍＬ）を添加し、その混合物を６０℃に加熱し、次いで２０℃に冷却し、２４時間混合した。その固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩａが得られた。
代わりの再結晶の手順−ＩＩＩ
[00154] 酢酸エチル（１２．５ｇの出発物質ＸＩａあたり１００ｍＬ）をその粗生成物Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、その混合物を２０℃で３０分間混合した。ヘキサン類（５００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーをさらに３０分間混合し、その後それを濾過すると、結晶性生成物ＸＩＩａが得られた。
代わりの再結晶の手順−ＩＶ
[00155] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２．５ｇの出発物質ＸＩａあたり１００ｍＬ）をその粗生成物Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、その混合物を４５〜５０℃に加熱した。ヘプタン類（４００ｍＬ）を４５〜５０℃で添加した。得られたスラリーを２０℃に冷却し、濾過すると、結晶性生成物ＸＩＩａが得られた。
実施例２ｆ：（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−ヘプタ−６−エン酸の調製
Figure 0006526563
[00156] ２．２ｋｇ（１．０当量）のＳ５−Ｎｉ−ＢＰＢ（ＸＩＩａ）を１５Ｌのｃｈｅｍ−ｇｌａｓｓ反応器に装填した。テトラヒドロフランを添加し、その混合物を２０〜２５℃で溶液が形成されるまで攪拌した。３０℃未満の内部温度を維持しながら１．８ｋｇ（４．５当量）の３２％塩酸をゆっくりと装填した。次いでその混合物を周囲温度で６〜８時間攪拌しておいた。その混合物を濃縮してテトラヒドロフランを除去してスラリーを生成した。追加の水を添加し、そのスラリーを周囲温度で１〜２時間攪拌した。その固体のＢＰＢ塩を濾過により単離し、追加の水により、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルによりすすいだ。次いでその生成物の濾液をその反応器に再装填すると３相の溶液が得られた。最も下の層を上の２つの層から分離した。次いで２つの有機層を合わせて水で３回洗浄し、濃縮すると油になった。アセトニトリルを添加し、その混合物を７０℃に３０分間温めた。次いでその混合物を２５〜３０℃に冷却し、固体生成物を単離した。その固体のフィルターケーキをアセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで化学純度に関して分析した。次いでその生成物を追加のアセトニトリルから再度スラリー化し、アセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。その物質（ＸＩＩＩａ）を単離し、熱および真空下で乾燥させた。収量：０．５８５ｋｇ、８０．０％。
ＸＩＩＩａに関する再結晶の手順
[00157] アセトニトリル（２０ｇの出発物質Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢ（ＸＩＩａ）あたり１００ｍＬ）をその粗生成物に添加し、その混合物を２０℃で１時間混合した。次いでその混合物を濾過し、アセトニトリル（４０ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩａが得られた。
ＸＩＩＩａに関する代わりの再結晶の手順−Ｉ
[00158] アセトニトリル（１８５ｇの出発物質ＸＩＩａあたり５００ｍＬ）をその粗生成物Ｓ５−Ｎｉ−ＢＰＢに添加し、そのスラリーを４５〜５０℃で溶解させた。溶媒を４５〜５０℃において真空下で除去し、５００ｍＬのアセトニトリルを添加し、得られた混合物を４５〜５０℃に加熱した。次いでその混合物を３５℃に冷却し、濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩａが得られた。
ＸＩＩＩａに関する代わりの再結晶の手順−ＩＩ
[00159] アセトニトリル（３５ｇの出発物質ＸＩＩａあたり２７０ｍＬ）を添加し、そのスラリーを４５〜５０℃に加熱した。次いでその混合物を２０℃に冷却し、この温度で２時間混合した。次いでその混合物を濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩａが得られた。
ＸＩＩＩａに関する代わりの再結晶の手順−ＩＩＩ
[00160] 酢酸イソプロピル（１５ｇのＸＩＩＩａあたり６０ｍＬ）を添加し、その混合物を７０℃に加熱した。アセトニトリル（１８０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２０℃に冷却した。その混合物を濾過し、得られた固体をアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄すると、結晶性生成物ＸＩＩＩａが得られた。
実施例２ｇ：Ｎ−Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−α−メチル−α−アミノヘプタ−６−エン酸の調製
Figure 0006526563
[00161] ０．５８５ｋｇ（１．０当量）の２−アミノ−２−メチル−ヘプタ−６−エン酸・ＨＣｌ（ＸＩＩＩａ）を水中で懸濁し、仕上げ濾過して痕跡量のＬ−ＢＰＢ・ＨＣｌをその溶液から除去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加し、その水性生成物の層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで１回抽出した。その水性生成物の層を再装填し、テトラヒドロフランを添加した。２０％炭酸ナトリウム水溶液（２．７５当量）をその混合物に装填し、続いてＦｍｏｃ−Ｏｎｓｕ（０．９５当量）を装填した。その混合物を、２０〜２５℃において、ｐＨを追加の量の２０％炭酸ナトリウム溶液により８．５〜９．０で維持しながら、反応が完了するまで反応させた。その混合物を、濃塩酸によりｐＨ調節してｐＨ２．０〜２．５に下げた。テトラヒドロフランを蒸留して除き、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを装填した。その層を分離し、有機層を追加の水でさらに３回洗浄した。次いでその有機層を真空下で濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでコ−ストリップした。その有機性生成物の層を濃縮し、ヘキサン類でコ−ストリップすると緩い油になった。次いでその生成物（ＩＩＩａ）をクロロホルムおよびヘキサン類から結晶化させ、０℃未満で１．０ｃｆｍの窒素スイープ下で乾燥させた。収量：０．８３１ｋｇ、７６．０％。
ＩＩＩａに関する再結晶の手順
[00162] クロロホルム（９ｇの出発物質ＸＩＩＩａあたり３０ｍＬ）をその粗生成物に添加した。ヘキサン類（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を０℃に冷却した。得られた固体を０℃で濾過し、冷ヘキサン類で洗浄すると、結晶性生成物ＩＩＩａが得られた。
ＩＩＩａのシクロヘキシルアミン塩に関する再結晶の手順
[00163] アセトニトリル（１９．０４ｇの出発物質ＸＩＩＩａあたり３００ｍＬ）をその粗生成物に添加し、そのｐＨを２０℃においてシクロヘキシルアミンを用いて８〜９に調節した。得られた混合物を２０℃で２時間混合し、次いで濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄すると、ＩＩＩａの結晶性シクロヘキシルアミン塩が得られた。
ＩＩＩａのシクロヘキシルアミン塩に関する代わりの再結晶の手順−Ｉ
[00164] メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５ｇの出発物質ＸＩＩＩａあたり２００ｍＬ）をその粗生成物に添加し、そのｐＨを２０℃においてシクロヘキシルアミンを用いて８〜９に調節した。得られた混合物を２０℃で１時間混合し、次いで濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄すると、ＩＩＩａの結晶性シクロヘキシルアミン塩が得られた。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］式（Ｉ）：
Figure 0006526563
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
＊は立体中心であり；
ｎは１から２０までの整数であり；
Ｒ２は−Ｈまたは窒素保護基であり；そして
Ｒ３は−Ｈまたは保護基もしくは活性化基である］
の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［２］Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである、［１］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［３］Ｒ１がメチルである、［１］または［２］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［４］Ｒ２が以下の基：
−Ｈ、
９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、
トリチル（Ｔｒｔ）、
４−メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、
２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、
２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（ＮＳＣ）、
（１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、
（１，１−ジオキソナフト［１，２−ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（α−Ｎｓｍｏｃ）、
１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、
２，−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃ＊）、
２−フルオロ−Ｆｍｏｃ（Ｆｍｏｃ（２Ｆ））、
２−モノイソオクチル−Ｆｍｏｃ（ｍｉｏ−Ｆｍｏｃ）、
２，７−ジイソオクチル−Ｆｍｏｃ（ｄｉｏ−Ｆｍｏｃ）、
２−［フェニル（メチル）スルホニオ］エチルオキシ カルボニル テトラフルオロボレート（Ｐｍｓ）、
エタンスルホニルエトキシカルボニル（Ｅｓｃ）、
２−（４−スルホフェニルスルホニル）エトキシ カルボニル（Ｓｐｓ）、
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、
プロパルギルオキシカルボニル（Ｐｏｃ）、
ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（ｏＮＢＳ）、
２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（ｄＮＢＳ）、
ベンゾチアゾール−２−スルホニル（Ｂｔｓ）、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｏＮｚ）、
４−ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＣＯ）、
２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（ＮＰＰＯＣ）、
２，（３，４−メチルエテンジオキシ−６−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（ＭＮＰＰＯＣ）、
９−（４−ブロモフェニル）−９−フルオレニル（ＢｒＰｈＦ）、
アジドメトキシカルボニル（Ａｚｏｃ）、
ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）、
２−クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、
４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、
トリフルオロアセチル（ｔｆａ）、
（メチルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、
フェニルジスルファニルエチルオキシカルボニル（Ｐｈｄｅｃ）、
２−ピリジルジスルファニルエチルオキシカルボニル（Ｐｙｄｅｃ）、および
ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（Ｏ−ＮＢＳ）
からなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［５］Ｒ２が以下の基：
９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、
トリチル（Ｔｒｔ）、
４−メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、
２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、
２−（４−ニトロフェニルスルホニル）エトキシカルボニル（ＮＳＣ）、
１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルオキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）、
１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）−３−メチルブチル（ｉｖＤｄｅ）、
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、
ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（ｏＮＢＳ）、
２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（ｄＮＢＳ）、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｏＮｚ）、
４−ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＣＯ）、
２−（２−ニトロフェニル）プロピルオキシカルボニル（ＮＰＰＯＣ）、
ヘキサフルオロアセトン（ＨＦＡ）、
２−クロロベンジルオキシカルボニル（Ｃｌ−Ｚ）、
４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、
トリフルオロアセチル（ｔｆａ）、
（メチルスルホニル）エトキシカルボニル（Ｍｓｃ）、および
ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（Ｏ−ＮＢＳ）
からなる群から選択される、［１］〜［４］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［６］Ｒ２が以下の基：
９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、
トリチル（Ｔｒｔ）、
４−メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、
２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、
ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（ｏＮＢＳ）、
トリチル（Ｔｒｔ）、
４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）、および
ｏ−ニトロベンゼンスルホニル（Ｏ−ＮＢＳ）
からなる群から選択される、［１］〜［５］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［７］Ｒ２が以下の基：
９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）
である、［１］〜［６］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［８］Ｒ３が以下の基：
−Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、
２−クロロトリチル（２−Ｃｌ−Ｔｒｔ）、
２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、
ベンジル（Ｂｎ）、
２−フェニルイソプロピル（２−ＰｈｉＰｒ）、
５−フェニル−３，４−エチレンジオキシテニル、
９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、
４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）、
メチル（Ｍｅ）、
エチル（Ｅｔ）、
カルバモイルメチル（Ｃａｍ）、
アリル（Ａｌ）、
フェナシル（Ｐａｃ）、
ｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）、
２−トリメチルシリルエチル（ＴＭＳＥ）、
（２−フェニル−２−トリメチルシリル）エチル（ＰＴＭＳＥ）、
２−（トリメチルシリル）イソプロピル（Ｔｍｓｉ）、
トリメチルシリル（ＴＭＳ）、
２，２，２−トリクロロエチル（Ｔｃｅ）、
ｐ−ヒドロキシフェナシル（ｐＨＰ）、
４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル（Ｄｍｎｂ）、
１，１−ジメチルアリル（Ｄｍａ）、
ペンタアミンコバルト（ＩＩＩ）、
スクシンイミド、
ｐ−ニトロフェニル、
ペンタフルオロフェニル、および
２、４、５−トリクロロフェニル
からなる群から選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［９］Ｒ３が以下の基：
−Ｈ
である、［１］〜［８］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１０］ｎが３から１１までの整数である、［１］〜［９］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１１］ｎが３および６からなる群から選択される、［１］〜［１０］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１２］立体中心＊が（Ｓ）である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１３］立体中心＊が（Ｒ）である、［１］〜［１１］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１４］場合によりＨＰＬＣにより決定される約９０％〜１００％の範囲の化学純度を有する、［１］〜［１３］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１５］約９０％〜１００％の範囲の光学純度を有する、［１］〜［１３］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１６］約９５％〜１００％の範囲の光学純度を有する、［１］〜［１３］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１７］約９０％〜１００％の範囲の鏡像体過剰率を有する、［１］〜［１３］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１８］約９５％〜１００％の範囲の鏡像体過剰率を有する、［１］〜［１３］のいずれかに記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［１９］式（ＩＩａ）：
Figure 0006526563
を有し、場合により約９５％〜１００％の鏡像体過剰率を有する、［１］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［２０］式（ＩＩｂ）：
Figure 0006526563
を有し、場合により約９５％〜１００％の鏡像体過剰率を有する、［１］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［２１］式（ＩＩＩａ）：
Figure 0006526563
を有し、場合により約９５％〜１００％の鏡像体過剰率を有する、［１］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［２２］式（ＩＩＩｂ）：
Figure 0006526563
を有し、場合により約９５％〜１００％の鏡像体過剰率を有する、［１］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩。
［２３］以下の工程：
１）式（ＸＩｂ）の金属錯体：
Figure 0006526563
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、＊および＊＊はそれぞれ独立して立体中心であり、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'
''、Ｒ''''、およびＲ'''''はＲ'からＲ'''''へと芳香環を回る順に以下の組み合わせ：
Ｈ、Ｈ、Ｃｌ、Ｃｌ、Ｈ；
Ｆ、Ｆ、Ｆ、Ｆ、Ｆ；
Ｆ、Ｆ、ＯｉＰｒ、Ｆ、Ｆ；
Ｆ、Ｆ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｆ；
Ｃｌ、Ｈ、Ｈ、Ｈ、Ｈ；もしくは
Ｈ、Ｈ、Ｍｅ、Ｍｅ、Ｈ；
から選択される］
を１種類以上の溶媒から結晶化すること；
２）式（Ｉａ）：
Figure 0006526563
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、ｎは１から２０までの整数であり、そして＊は立体中心である］
の化合物をそのＨＣｌ塩として沈殿させること；
３）式（ＸＩＶｂ）：
Figure 0006526563
［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は窒素保護基であり、ｎは１から２０までの整数であり、そして＊は立体中心である］
の付加塩を形成すること；および／または
４）式（Ｉ）の化合物またはその塩を１種類以上の溶媒、場合によりクロロホルムおよび／またはヘキサン類から結晶化させること；
からなる群から選択される少なくとも１つの精製工程を実施することを含む、［１］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはその結晶性塩を調製する方法。
［２４］工程２）、３）、および４）を実施することを含む、［２３］に記載の方法。
［２５］工程２）および４）を含む、［２３］に記載の方法。
［２６］１種類以上の［１］に記載の式（Ｉ）の結晶性化合物またはそれらの結晶性塩類を用いてポリペプチドを作製することを含む、ポリペプチドを作製する方法。
［２７］工程１における式ＸＩｂの化合物の結晶化がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて実施される、［２３］に記載の方法。
［２８］工程１における式ＸＩｂの化合物の結晶化がテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて実施される、［２３］に記載の方法。
［２９］工程１における式ＸＩｂの化合物の結晶化が酢酸イソプロピルを用いて実施される、［２３］に記載の方法。
［３０］工程２における沈殿した式（Ｉａ）のＨＣｌ塩をさらにアセトニトリルを用いて結晶化させる、［２３］に記載の方法。
［３１］工程２における沈殿した式（Ｉａ）のＨＣｌ塩をさらにアセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて結晶化させる、［２３］に記載の方法。
［３２］工程２における沈殿した式（Ｉａ）のＨＣｌ塩をさらに酢酸イソプロピルを用いて結晶化させる、［２３］に記載の方法。
［３３］工程３がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で実施される、［２３］に記載の方法。
［３４］工程３がアセトニトリル中で実施される、［２３］に記載の方法。
［３５］工程４が式（Ｉ）のＣＨＡ塩をテトラヒドロフランおよびｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて結晶化させることを含む、［２３］に記載の方法。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006526563
     ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり；
    ＊は立体中心であり；
    ｎは１から２０までの整数であり；
    Ｒ２は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であり；そして
    Ｒ３は−Ｈである］
    の化合物の結晶性塩であって、シクロアルキルアミン塩である前記結晶性塩。
  2. Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の結晶性塩。
  3. Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の結晶性塩。
  4. ｎが３から１１までの整数である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶性塩。
  5. ｎが３および６からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶性塩。
  6. 立体中心＊が（Ｓ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性塩。
  7. 立体中心＊が（Ｒ）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶性塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶性塩を含む組成物であって、結晶性塩の結晶が９０％〜１００％の範囲の化学純度を有する前記組成物。
  9. 結晶性塩の結晶が９０％〜１００％の範囲の光学純度を有する、請求項８に記載の組成物。
  10. 結晶性塩の結晶が９５％〜１００％の範囲の光学純度を有する、請求項８または９に記載の組成物。
  11. 結晶性塩の結晶が９０％〜１００％の範囲の鏡像体過剰率を有する、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 結晶性塩の結晶が９５％〜１００％の範囲の鏡像体過剰率を有する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 式（ＩＩａ）：
    Figure 0006526563
     で表される、請求項１に記載の結晶性塩。
  14. 式（ＩＩｂ）：
    Figure 0006526563
     で表される、請求項１に記載の結晶性塩。
  15. 式（ＩＩＩａ）：
    Figure 0006526563
     で表される、請求項１に記載の結晶性塩。
  16. 式（ＩＩＩｂ）：
    Figure 0006526563
     で表される、請求項１に記載の結晶性塩。
  17. 以下の工程：
    １）式（Ｉａ）：
    Figure 0006526563
     ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、ｎは１から２０までの整数であり、そして＊は立体中心である］
    の化合物をそのＨＣｌ塩として沈殿させること；
    ２）式（ＸＩＶｂ）：
    Figure 0006526563
     ［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３重水素化アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）であり、ｎは１から２０までの整数であり、そして＊は立体中心である］
    の付加塩を形成すること；および／または
    ３）式（ＸＩＶｂ）の付加塩を１種類以上の溶媒から結晶化させること；
    を含む、請求項１に記載の結晶性塩を調製する方法。
  18. 式（ＸＩＶｂ）の付加塩を結晶化することが、クロロホルムおよび／またはヘキサンから結晶化させることを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 式（Ｉａ）のＨＣｌ塩をさらにアセトニトリルを用いて結晶化させる、請求項１７に記載の方法。
  20. 式（Ｉａ）のＨＣｌ塩をさらにアセトニトリルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて結晶化させる、請求項１７に記載の方法。
  21. 式（Ｉａ）のＨＣｌ塩をさらに酢酸イソプロピルを用いて結晶化させる、請求項１７に記載の方法。
  22. 式（ＸＩＶｂ）の付加塩がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で形成される、請求項１７に記載の方法。
  23. 式（ＸＩＶｂ）の付加塩がアセトニトリル中で形成される、請求項１７に記載の方法。
  24. 式（ＸＩＶｂ）の付加塩をテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて結晶化する、請求項１７に記載の方法。
  25. 化学純度をＨＰＬＣで決定する、請求項８に記載の組成物。
  26. 結晶性塩の結晶が９５％〜１００％の範囲の鏡像体過剰率を有する、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
  27. シクロアルキルアミンが、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロヘプチルアミン、およびシクロオクチルアミンから選択される、請求項１に記載の結晶性塩。
  28. シクロアルキルアミンがシクロヘキシルアミンである、請求項２７に記載の結晶性塩。
  29. （ｉ）請求項１に記載の結晶性塩、（ｉｉ）アルカン化合物、および（ｉｉｉ）ハロアルカン化合物、を含む組成物。
  30. アルカン化合物がヘキサンである、請求項２９に記載の組成物。
  31. ハロアルカン化合物がクロロホルムである、請求項２９または３０に記載の組成物。
  32. 請求項１〜７および１３〜１６のいずれか１項に記載の結晶性塩を調製する方法であって、結晶性塩を得るために、アルカン化合物およびハロアルカン化合物を含む溶媒を用いる式（Ｉ）の化合物のシクロアルキルアミン塩の結晶化を含む、前記方法。
  33. アルカン化合物がヘキサンである、請求項３２に記載の方法。
  34. ハロアルカン化合物がクロロホルムである、請求項３２または３３に記載の方法。
  35. 請求項１に記載の結晶性塩を、カップリング剤の存在下、アミノ酸ビルディングブロックと反応させ、それによりペプチド結合を形成することを含む、ペプチドの製造方法。
  36. ペプチドがα−ヘリックスを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. ペプチドの少なくとも２つのアミノ酸の末端アルケン側鎖を架橋することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  38. 架橋することが金属により触媒されるオレフィンメタセシス反応を含む、請求項３７に記載の方法。
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