JP6545106B2 - ＰＩ３Ｋδ関連障害治療のためのピラゾロピリミジン誘導体の使用 - Google Patents

ＰＩ３Ｋδ関連障害治療のためのピラゾロピリミジン誘導体の使用 Download PDF

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Description

本願は、２０１３年３月１日に出願した米国仮特許出願第６１／７７１，４８０号の優先権の利益を主張し、その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする。
本願は、ピラゾロピリミジン誘導体を用いたＰＩ３Ｋδ関連障害の治療方法を提供する。
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位にあるホスホイノシチドをリン酸化する脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する（非特許文献１）。ＰＩ３Ｋは、その構造、調節および基質特異性に従って、３つの分類（分類Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分けられる。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδを含む、分類ＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシト−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生じさせるホスファチジルイノシト−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒する二重特異性脂質およびタンパク質キナーゼのファミリーである。ＰＩＰ３は、成長、生存、接着および遊走を含む、多数の細胞プロセスを制御する二次メッセンジャーとして機能する。４つ全ての分類ＩのＰＩ３Ｋアイソフォームは、触媒サブユニット（ｐ１１０）およびその発現、活性化、および細胞内局在を制御する密に結合されている調節サブユニットから成るヘテロ二量体として存在する。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδは、ｐ８５として知られている調節サブユニットと結合し、チロシンキナーゼ依存性機序による成長因子およびサイトカインにより活性化され（非特許文献２）、他方、ＰＩ３Ｋγは、２つの調節サブユニット（ｐ１０１およびｐ８４）と結合し、その活性化は、Ｇタンパク質共役型受容体の活性化により引き起こされる（非特許文献３）。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、広範に発現される。対照的に、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδは、白血球内で、主に発現される（非特許文献４）。
ＰＩ３Ｋアイソフォームの特異的組織分布は、その異なる生体機能の要因となる。ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβのいずれかの遺伝的除去は、胚性致死をもたらし、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβが、少なくとも成長期に、本質的な非重複機能を有することを示している（非特許文献４）。対照的に、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδを欠乏するマウスは、生存可能で、繁殖性があり、変化した免疫系を示すが、正常な寿命を有する。ＰＩ３Ｋγの欠乏は、Ｔ細胞活性化障害だけでなく、炎症部位へのマクロファージおよび好中球の動員障害をもたらす（非特許文献５）。ＰＩ３Ｋδ変異マウスは、Ｂ細胞成長障害および抗原刺激後の抗体応答減少をもたらすＢ細胞シグナル伝達の特異的欠損を有する（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ変異マウスの表現型は、これらの酵素が、炎症および他の免疫系疾患に、役割を果たし得ることを示唆し、これは、前臨床モデルで、裏付けられる。ＰＩ３Ｋγ変異マウスは、関節リウマチ（ＲＡ）および喘息のマウスモデルの疾病から、大部分は、保護される（非特許文献９；非特許文献１０）。加えて、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤を用いた、野生型マウスの治療により、全身性ループス腎炎（ＳＬＥ）のＭＲＬ−ｌｐｒモデルでの糸球体腎炎の減少および生存期間延長、ならびにＲＡモデルの関節炎および障害の抑制を示した（非特許文献１１；非特許文献９）。同様に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤を用いて治療した、ＰＩ３Ｋδ変異マウスおよび野生型マウスの両方は、喘息のマウスモデルのアレルギー性気道炎症および過敏症を減弱すること（非特許文献１２；非特許文献１３）、およびＲＡモデルの疾病を減弱すること（非特許文献１４）が示された。
Ｂ細胞増殖は、炎症性自己免疫疾患の進行に、主要な役割を果たすことを示した（非特許文献１５；非特許文献１６）。例えば、Ｂ細胞は、炎症性自己免疫疾患の重要な構成要素であるＴ細胞自己反応性を支持する。一旦、活性化され成熟されれば、Ｂ細胞は、炎症部位にアクセスして、炎症細胞を動員または形質芽細胞に分化し得る。従って、Ｂ細胞の活性は、Ｂ細胞刺激性サイトカイン、Ｂ細胞表面レセプターを標的化の、またはＢ細胞の枯渇を経て影響を受け得る。リツキシマブ（Ｂ細胞表面レセプターＣＤ２０に対するＩｇＧ１κマウス／ヒトキメラモノクローナル抗体）は、ＣＤ２０＋Ｂ細胞を枯渇させることが示された。リツキシマブの使用は、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、または血管炎の治療に有効性を有することが示された。例えば、リツキシマブを用いた治療は、立証された末梢性Ｂ細胞の枯渇を有する抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性血管炎（ＡＡＳＶ）を患っている患者の疾病の寛解をもたらした（非特許文献１６；非特許文献１７）。同様に、他の治療に対して抵抗性があった、または耐えられなかった血管炎の重症型の症状が見つかった患者を含む、リツキシマブを用いた治療後に、混合性クリオグロブリン血症血管炎患者の３分の１〜３分の２で、完全寛解が報告された（非特許文献１８）。同様に、リツキシマブは、特発性血小板減少性紫斑病（または免疫性血小板減少性紫斑病）（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）および自己免疫性溶血性貧血（非特許文献２２）を有する患者の治療に有効性を有することが示された。
ＰＩ３Ｋδシグナル伝達は、Ｂ細胞生存、遊走、および活性化に関係していることがわかっている（非特許文献２３；および非特許文献２４）。例えば、ＰＩ３Ｋδは、Ｂ細胞レセプターにより誘発される抗原依存性Ｂ細胞活性化のため、必要である。Ｂ細胞接着、生存、活性化、および増殖をブロックすることにより、ＰＩ３Ｋδ阻害は、Ｔ細胞を活性化するＢ細胞の能力を損ない得、その活性化を阻止して、自己抗体および炎症誘発性サイトカインの分泌を減少させる。それ故、Ｂ細胞活性化を阻害するその能力により、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、リツキシマブによるＢ細胞枯渇などの同様な方法により治療可能なＢ細胞介在性疾患を治療することが期待されることになる。実際、ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、関節炎などのリツキシマブによっても治療可能である様々な自己免疫性疾患の有用なマウスモデルであることが示された（非特許文献２３）。さらに、ＭＺおよびＢ−１細胞は、ｐ１１０δ遺伝子欠損マウス中に、ほとんど存在しないので、自己免疫と関係がある先天性様Ｂ細胞は、ＰＩ３Ｋδ活性に感受性がある（非特許文献２３）。ＰＩ３Ｋδ阻害剤は、自己免疫性疾患に関与する、ＭＺおよびＢ−１細胞の通行および活性化を減少させ得る。
炎症性疾患でのその潜在的役割に加えて、全ての４つのＰＩ３Ｋアイソフォームは、がんで役割を果たし得る。ｐ１１０αをコードする遺伝子は、乳がん、前立腺がん、結腸がんおよび子宮内膜がんを含む一般的ながんで、頻繁に変異する（非特許文献２５；非特許文献２６）。これらの変異の８０％は、酵素のらせんまたはキナーゼドメイン内の３つのアミノ酸置換のうちの１つにより示され、細胞培養および動物モデル中のがん化をもたらすキナーゼ活性の有意な上方制御をもたらす（非特許文献２７；非特許文献２８）。かかる変異が、悪性腫瘍の発症および進行の一因となり得る証拠があるが、それらは、他のＰＩ３Ｋアイソフォーム中に同定されなかった。ＰＩ３Ｋδの一貫性過剰発現は、急性骨髄芽球性白血病で観察され（非特許文献２９）、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は、白血病細胞の成長を阻止し得る（非特許文献３０）。ＰＩ３Ｋγの発現増加は、慢性骨髄性白血病で見られる（非特許文献３１）。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの発現の変化も、脳、結腸および膀胱のがん中で観察された（非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４）。さらに、これらのアイソフォームは、全て、細胞培養中で、発がん性になることが示された（非特許文献３５）。
Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５７３）：１６５５〜７ Ｊｉｍｅｎｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７（４４）：４１５５６〜６２ Ｂｒｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００３，１６０（１）：８９〜９９ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．，２００５，３０（４）：１９４〜２０４ Ｓａｓａｋｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５５）：１０４０〜６ Ｃｌａｙｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２００２，１９６（６）：７５３〜６３ Ｊｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００２，２２（２４）：８５８０〜９１ Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９７（５５８３）：１０３１〜４ Ｃａｍｐｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ． ２００５，１１（９）：９３６〜４３ Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００５，３５（４）：１２８３〜９１ Ｂａｒｂｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００５，１１（９）：９３３〜５ Ａｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００４，４３１（７０１１）：１００７〜１１ Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２００６，２０（３）：４５５〜６５ Ｒａｎｄｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，３８（５）：１２１５〜２４ Ｐｕｒｉ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ （２０１２），３（２５６），１〜１６ Ｗａｌｓｈ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ （２００７） ７２，６７６−６８２ Ｌｏｖｒｉｃ，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ （２００９） ２４： １７９〜１８５ Ｃａｃｏｕｂ，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２００８；６７：２８３〜２８７ Ｇａｒｖｅｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００８） １４１，１４９〜１６９ Ｇｏｄｅａｕ，Ｂｌｏｏｄ （２００８），１１２（４），９９９〜１００４ Ｍｅｄｅｏ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００８） ８１，１６５〜１６９ Ｇａｒｖｅｙ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，（２００８） １４１，１４９〜１６９ Ｐｕｒｉ，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，３（２５６）、１〜１６，１〜５頁 Ｃｌａｙｔｏｎ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２００２，１９６（６）：７５３〜６３ Ｓａｍｕｅｌｓ， ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４（５６７０）：５５４ Ｓａｍｕｅｌｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６，１８（１）：７７〜８２ Ｋａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００５，１０２（３）：８０２〜７ Ｂａｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００６，１０３（５）：１４７５〜９ Ｓｕｊｏｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（３）：１０６３〜６ Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００６，２５（５０）：６６４８〜５９ Ｈｉｃｋｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００６，２８１（５）：２４４１〜５０ Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９（４４）：５０８３〜９０ Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．２００４，１４（４）：３７２〜７ Ｋｎｏｂｂｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５，３１（５）：４８６〜９０ Ｋａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２００６
このため、炎症性疾患、自己免疫性疾患およびがんのために使用され得る新規ＰＩ３Ｋ阻害剤の開発の必要性がある。本発明は、この必要性および他に関する。
概要
本発明は、式Ｉ：
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＣｙは、下記定義される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療効果量を、患者に投与することを含む、当該患者の特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、結節外辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾臓周辺帯リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、骨髄外形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫として公知）、意味不明のモノクローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、活性Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載のいずれかの方法で使用するための本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
本発明は、本明細書に記載のいずれかの方法で使用するための医薬品の製造のため、本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の使用をさらに提供する。
実施例２６９の化合物の結晶構造を示す。 びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のファイファーヒト腫瘍異種移植モデル中、１４日間、０．３、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇで、実施例３４７の１日２回の用量の腫瘍抑制効果を示す（ｙ軸は、腫瘍体積（ｍｍ３±ＳＥＭ）であり；ｘ軸は、移植後日数である）。
本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルは、各々、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよい、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから、独立して選択され；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールは、各々、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；当該Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールは、各々、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＯＨまたはＣ１〜３アルキルにより置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルスルフィニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療効果量を、患者に投与することを含む、当該患者の特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、結節外辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾臓周辺帯リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、骨髄外形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫(無症候性骨髄腫として公知)、意味不明のモノクローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、活性Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ−ＤＬＢＣＬ）の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、または２，２−ジフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｃｙは、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され、その各々は、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、その各々は、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル環、フェニル環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、３−オキソ−モルホリン−６−イル、２−オキソ−ピロリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピラゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され、その各々は、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では：
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、当該Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよい、Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され；当該Ｃ１〜６アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態では：
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、当該Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、当該Ｃ１〜６アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態では：
Ｒ２は、メチル、エチル、または２，２−ジフルオロメチルであり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、当該Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、当該Ｃ１〜６アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態では、
Ｒ２は、メチル、エチル、または２，２−ジフルオロメチルであり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｃｙは、シクロプロピル環、フェニル環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、３−オキソ−モルホリン−６−イル、２−オキソ−ピロリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピラゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され、その各々は、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、当該Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；当該Ｃ１〜４アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである。
いくつかの実施形態では、該化合物は、式ＩＩ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、式ＩＶ：
（式中：
Ｇは、ＮＨであり、ｎは、１であり、ＶはＯである；または
Ｇは、ＮＨであり、ｎは、０であり、Ｖは、ＯまたはＣＨ２である；または
Ｇは、Ｏであり、ｎは、０であり、Ｖは、ＮＨである）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、式ＩＶａ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、式ＩＶｂ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、式ＩＶｃ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、式ＩＶｄ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ：

中の星印の炭素が、不斉炭素であり、当該化合物または当該塩は、（Ｓ）−鏡像異性体である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、２０１２年８月３１日に出願された米国特許出願第１３／６０１，３４９号（米国特許出願公開第２０１３／００５９８３５号）（その全文を参照することにより、本明細書中に組み入れられるものとする）に記載のものである。
いくつかの実施形態では、該方法は、特発性血小板減少性紫斑病（または特発性自己免疫性血小板減少性紫斑病）（ＩＴＰ）の治療方法である。いくつかの実施形態では、該ＩＴＰは、再発性ＩＴＰである。いくつかの実施形態では、該ＩＴＰは、難治性ＩＴＰである。
いくつかの実施形態では、該方法は、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）の治療方法である。
いくつかの実施形態では、該方法は、血管炎の治療方法である。いくつかの実施形態では、該血管炎は、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合性クリオグロブリン血症血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘発性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性血管炎（ＡＡＳＶ）である。いくつかの実施形態では、該方法は、腎炎の治療方法である。
いくつかの実施形態では、該非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療方法は、再発性または難治性ＮＨＬまたは反復性濾胞性ＮＨＬである。
いくつかの実施形態では、本願は、本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩のいずれかの治療量を、患者に投与することを含む、当該患者の侵攻性リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）または活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ））の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本願は、本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩のいずれかの治療量を、患者に投与することを含む、当該患者の急性骨髄性白血病の治療方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本願は、本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩のいずれかの治療量を、患者に投与することを含む、当該患者のバーキットリンパ腫の治療方法を提供する。別々の実施形態との関連で、明確にするために記載される本発明のある特定の特徴が、単一の実施形態中で、組み合わせても提供され得ることが認識される。逆に、単一の実施形態との関連で、簡潔にするために記載される本発明の様々の特徴が、別々にまたはいずれかの適切なサブコンビネーションでも提供され得る。
本明細書中の様々な場面で、二価で結合している置換基が記載される。各二価で結合している置換基は、具体的には、該結合している置換基の前方型および後方型の両方を含むものとする。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。該構造が、明確に、連結基を必要とする場合、その基について挙げられるマーカッシュ変数は、連結基であることが理解される。
ｎが整数である「ｎ員」という語は、通常、環形成原子数が、ｎである部分の環形成原子数を表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
本明細書で使用されるとき、「置換されていてもよい」という言い回しは、非置換または置換を意味する。本明細書で使用されるとき、「置換」という語は、水素原子が除かれて、置換基により置換されることを意味する。所与の原子における置換は、原子価により限定されることを理解されるべきである。
定義にわたり、「Ｃｎ〜ｍ」という語は、ｎおよびｍが整数であり、炭素数を示す端点を含む範囲を示す。例としては、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、単独または他の語と組み合わせて使用される「Ｃｎ〜ｍアルキル」という語は、ｎ〜ｍ個の炭素を有する直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級同族体が挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルケニル」という語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態では、該アルケニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。例となるアルケニル基としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキニル」という語は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、ｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を表す。例となるアルキニル基としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、該アルキニル部分は、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を含む。
本明細書で使用されるとき、単独または他の語と組み合わせて使用される「アルキレン」という語は、二価アルキル連結基を表す。アルキレン基の例としては、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用されるとき、単独または他の語と組み合わせて使用される「Ｃｎ〜ｍアルコキシ」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素を有する式−Ｏ−アルキルの基を表す。例となるアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノ」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−ＮＨ（アルキル）の基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルコキシカルボニル」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素を有する式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニル」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルカルボニルアミノ」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニルアミノ」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニル」という語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニル」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニル」という語は、各アルキル基が、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を表す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノスルホニルアミノ」という語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という語は、各アルキル基が、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を表す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独または他の語と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」という語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という語は、各アルキル基が、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を表す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルカルバミル」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「チオ」という語は、式−ＳＨの基を表す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルチオ」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｓ−アルキルの基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルスルフィニル」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍアルキルスルホニル」という語は、アルキル基が、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基を表す。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「アミノ」という語は、式−ＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用されるとき、「カルバミル」という語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を表す。
本明細書で使用されるとき、単独または他の語と組み合わせて使用される「カルボニル」という語は、式−Ｃ（Ｏ）−の基を表す。
本明細書で使用されるとき、「シアノ−Ｃ１〜３アルキル」という語は、式−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＣＮの基を表す。
本明細書で使用されるとき、「ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル」という語は、式−（Ｃ１〜３アルキレン）−ＯＨの基を表す。
本明細書で使用されるとき、「Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル」という語は、式−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）の基を表す。
本明細書で使用されるとき、「カルボキシ」という語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を表す。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）アミノ」という語は、２つのアルキル基が、各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｎ（アルキル）２の基を表す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ジ（Ｃｎ〜ｍアルキル）カルバミル」という語は、２つのアルキル基が、各々、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を表す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」という語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す。いくつかの実施形態では、該ハロ基は、ＦまたはＣｌである。
本明細書で使用されるとき、「Ｃｎ〜ｍハロアルコキシ」という語は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を表す。例となるハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、該ハロアルコキシ基は、フッ素化のみである。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独または他の語と組み合わせて使用される「Ｃｎ〜ｍハロアルキル」という語は、１つのハロゲン原子〜同じでも異なっていてもよい２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を表し、「ｓ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する該アルキル基の炭素原子数である。いくつかの実施形態では、該ハロアルキル基は、フッ素化のみ（例えば、「フルオロアルキル」基）である。いくつかの実施形態では、該アルキル基は、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む非芳香族環式炭化水素を表す。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７環形成炭素（Ｃ３〜７）を有し得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドにより置換されていてもよい。シクロアルキル基は、シクロアルキリデンも含む。例となるシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義では、１つ以上の芳香族環を、該シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を持つ）部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体も含まれる。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式芳香族複素環を表す。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素から、独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の環形成Ｎのいずれも、Ｎオキシドであり得る。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、５〜６個の環原子、および窒素、硫黄、および酸素から、独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、該ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。
５員ヘテロアリール環は、１つ以上（例えば、１、２、または３）の環原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。
６員ヘテロアリール環は、１つ以上（例えば、１、２、または３）の環原子が、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールである。例となる６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式複素環を表す。単環式４員、５員、６員、および７員ヘテロシクロアルキル基が、ヘテロシクロアルキルに含まれる。例となるヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジン−２−オン、１，３−イソオキサゾリジン−２−オン、ピラニル、テトラヒドロプラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｕｒａｎ）、オキセタニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、３−オキソ−モルホリン−６−イル、２−オキソ−ピロリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２、他）により置換されていてもよい。該ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子に結合され得る。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重結合を含む。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキル基は、０〜２つの二重結合を含む。いくつかの実施形態では、該ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から、独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含み、１つ以上の酸化された環員を有する４〜７個または４〜６個の環原子を有する。
一定の場所で、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環、他）を表す。特に指示しない限り、これらの環は、原子価を超えないという条件で、いずれもの環員と結合され得る。例えば、アゼチジン−３−イル環が、３位において結合されるが、アゼチジン環は、該環のいずれもの位置においても結合され得る。
本明細書に記載の化合物は、不斉性（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。特に指示しない限り、鏡像異性体およびジアステレオマーなど、全立体異性体が対象となる。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学的に不活性な出発物質からの、光学活性体の製造方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、当分野で公知である。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物中に含まれ得、全てのかかる安定な異性体は、本発明内で企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または別々の異性体として、単離され得る。
いくつかの実施形態では、該化合物は、（Ｒ）配置を有する。いくつかの実施形態では、該化合物は、（Ｓ）配置を有する。
化合物のラセミ混合物の分割は、当分野で公知の多数の方法のいずれかにより、実行され得る。例となる方法としては、光学活性で塩形成性有機酸であるキラル分割用酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法用の適切な分割剤としては、例えば、酒石酸のＤ体およびＬ体、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはβ−ショウノウスルホン酸などの様々な光学活性ショウノウスルホン酸である。分別再結晶法に適切な他の分割剤としては、α−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ体、またはジアステレオマー的純粋型）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶離によっても実行され得る。適切な溶離溶媒組成は、当業者により決定され得る。
本明細書に記載の化合物としては、互変異性体も挙げられる。互変異性体は、プロトンの同時移動を伴う隣接する二重結合を有する一重結合の交換の結果として生じる。互変異性体としては、同じ実験式および全電荷を有する異性体のプロトン付加状態であるプロトトロピー互変異性体が挙げられる。例となるプロトトロピー互変異性体としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンが、複素環系の２つ以上の位置を占有し得る、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、および１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールなどの環状体が挙げられる。互変異性体は、平衡状態または適当な置換により１つの型に立体的に固定され得る。
本明細書に記載の化合物としては、中間体または最終化合物として生じる原子の全同位体も挙げられる。同位体としては、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、三重水素および重水素が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「化合物」という語は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むものとする。１つの特定の互変異性型として、名称または構造により、本明細書で特定された化合物は、特に、指定しない限り、他の互変異性型を含むものとする。
全ての化合物、およびその薬剤的に許容可能な塩は、水および溶媒（例えば、水和物および溶媒和物）など、他の物質と一緒に認められ得、または単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその塩は、実質的に、単離される。「実質的に単離」は、該化合物が、生成または検出された環境から、少なくとも部分的に、または実質的に分離されることを意味する。部分的分離としては、例えば、本明細書に記載の化合物が豊富な組成物が挙げられ得る。実質的分離としては、本明細書に記載の化合物、またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含有する組成物が挙げられ得る。化合物およびその塩の単離方法は、当分野で日常的なものである。
「薬剤的に許容可能な」という言い回しは、健全な医学判断に従って、合理的リスク・ベネフィット比と釣り合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症なしで、ヒトおよび動物の組織との接触した使用に適切である化合物、物質、組成物、および／または剤形を表すために、本明細書で使用される。
本明細書で使用されるとき、「外界温度」および「室温」または「ｒｔ」という表現は、当分野で理解され、一般に、温度、例えば、およそ、反応を実行する部屋の温度であり、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を表す。
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬剤的に許容可能な塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体を表し、親化合物は、存在する酸または塩基部分をその塩形態へ転換することにより修飾される。薬剤的に許容可能な塩の例としては、アミンなど、塩基性残基の無機塩または有機酸塩；カルボン酸など、酸性残基のアルカリ塩または有機塩；および同様のものが挙げられるが、これに限定されない。本発明の薬剤的に許容可能な塩としては、例えば、無毒性無機または有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬剤的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、または該２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより、調製され得；一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）の様な非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（その各々は、その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする）で見られる。
方法
本明細書に記載の化合物は、例えば、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含む、１つ以上の様々なキナーゼの活性を調節し得る。「調節」という語は、該ＰＩ３Ｋファミリーの１つ以上のメンバーの活性を増加または減少する能力を表すことを意図される。従って、本明細書に記載の化合物は、該ＰＩ３Ｋを、本明細書に記載のいずれかの１つ以上の化合物または組成物と接触させることにより、ＰＩ３Ｋを調節する方法で使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のＰＩ３Ｋの阻害剤として作用し得る。さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の調節量の投与により、受容体の調節を必要とする個体のＰＩ３Ｋの活性を調節するため、使用され得る。いくつかの実施形態では、調節は、阻害である。
もし、がん細胞成長および生存が、複数のシグナル経路により影響を受けるならば、本発明は、薬剤耐性キナーゼ変異体により特徴付けられる病態の治療に有用である。加えて、活性を調節するキナーゼ中で、異なる選択性を示す異なるキナーゼ阻害剤は、組み合わせて使用され得る。このアプローチは、複数のシグナル経路の標的化による病態の治療に高い効果を立証し、細胞内で生じる薬剤耐性の可能性を減少させ、疾病治療の毒性を減少させるはずである。
本化合物が結合および／または調節（例えば、阻害）するキナーゼとしては、該ＰＩ３Ｋファミリーのいずれものメンバーが挙げられる。いくつかの実施形態では、該ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態では、該ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態では、該ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋγである。いくつかの実施形態では、該ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態では、該ＰＩ３Ｋは、変異体を含む。変異体は、あるアミノ酸と別のアミノ酸の置換、または１つ以上のアミノ酸の欠失であり得る。かかる実施形態では、該変異は、該ＰＩ３Ｋのキナーゼドメイン内に存在し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つより多い化合物が、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害するため、使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つより多い化合物が、少なくとも２つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ）など１つより多いキナーゼを阻害するため、使用される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の該化合物が、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害するため、別のキナーゼ阻害剤と併用して使用される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の該化合物が、少なくとも２つのキナーゼなど、１つより多いキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害するため、別のキナーゼ阻害剤と併用して使用される。
本明細書に記載の化合物は、選択的であり得る。「選択的」は、少なくとも１つの他のキナーゼと比較して、該化合物が、それぞれ、より大きな親和性または作用強度で、キナーゼと結合または阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよび／またはＰＩ３Ｋβより、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋδ（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγより）の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋγ（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδより）の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、選択性は、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍であり得る。選択性は、当分野で通例の方法により、測定され得る。いくつかの実施形態では、選択性は、各酵素のＫｍＡＴＰ濃度において、試験され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の選択性は、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性と関連する細胞アッセイにより決定され得る。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という語は、生体外系または生体内系において、指定された部分をくっつけることを表す。例えば、ＰＩ３Ｋを、本明細書に記載の化合物と「接触させること」は、本発明の化合物を、例えば、本明細書に記載の化合物を、該ＰＩ３Ｋを含む細胞製剤または精製製剤を含む試料中に導入するだけでなく、ＰＩ３Ｋを有するヒトなどの個体または患者に投与することを含む。
本明細書で使用されるとき、互換的に使用される「個体」または「患者」という語は、哺乳類、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくは、ヒトを含むいずれもの動物を表す。
本明細書で使用されるとき、「治療効果量」という言い回しは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められる生物学的または医薬応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を表す。いくつかの実施形態では、患者または個体に投与される該化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の投薬量は、約１ｍｇ〜約２ｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という語は、（１）該疾病の予防；例えば、疾病、状態または障害に罹り易いが、該疾病の症状または総体症状を、まだ経験も示しもしていない個体の該疾病、状態または障害を予防すること；（２）該疾病の阻害；例えば、該疾病、状態または障害の症状または総体症状を経験または示している個体の該疾病、状態または障害を阻害すること（すなわち、該症状および／または総体症状のさらなる進行を停止すること）；および（３）該疾病の寛解；例えば、該疾病、状態または障害の症状または総体症状を経験または示している個体の該疾病、状態または障害を、疾病の重症度を減らすなど、寛解すること（すなわち、該症状および／または総体症状を回復に向かわせること）の内の１つ以上を表す。
併用療法
例えば、ＷＯ２００６／０５６３９９に記載のものなど、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ（例えば、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２）、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦ、ＦＡＫ、Ａｋｔ ｍＴＯＲ、ＰＩＭ、およびＡＫＴ（例えば、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、またはＡＫＴ３）キナーゼ阻害剤、または治療抗体など、他の薬剤だけでなく、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド剤、免疫抑制剤など、１つ以上の追加の医薬品が、ＰＩ３Ｋ関連疾病、障害または状態の治療のため、本発明の化合物と併用して使用され得る。該１つ以上の追加の医薬品は、同時にまたは順次に、患者に投与され得る。
併用療法用途の例となる抗体としては、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商品名アバスチン、例えば、抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）およびｃ−ＭＥＴを対象とする抗体が挙げられるが、これに限定されない。
１つ以上の次の薬剤を、本発明の化合物と併用して、使用し得、限定されない一覧として示す：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトクストレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック（商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸エステル、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、エロキサチン（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７．α．エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸エステル、テストラクトン、メゲストロール酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベクザー、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、ＭＤＬ−１０１,７３１、ベンダムスチン（トレアンダ）、オファツムマブ、またはＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１としても公知）。
例となる化学療法薬としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなど、ＤＮＡ傷害剤が挙げられる。
例となるステロイド剤としては、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド剤が挙げられる。
例となるＢｃｒ−Ａｂ１阻害剤としては、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、および米国仮特許出願第６０／５７８，４９１号に記載の属および種の該化合物、およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。
例となる適切なＦｌｔ−３阻害剤としては、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、およびＷＯ０４／０４６１２０に記載の化合物、およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。
例となる適切なＲＡＦ阻害剤としては、ＷＯ００／０９４９５およびＷＯ０５／０２８４４４に記載の化合物、およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。
例となる適切なＦＡＫ阻害剤としては、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、およびＷＯ０１／０１４４０２に開示の化合物、およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。
例となる適切なｍＴＯＲ阻害剤としては、ＷＯ２０１１／０２５８８９に開示の化合物、およびその薬剤的に許容可能な塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、特に、イマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性のある患者を治療するため、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と併用して、使用され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、多発性骨髄腫など、がん治療の化学療法薬と併用して使用され得、その毒性作用の増悪なしに、該化学療法薬単独に対する応答と比較して、該治療応答を改善し得る。多発性骨髄腫の治療で使用される追加の医薬品の例としては、例えば、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）が挙げられ得るが、これに限定されない。多発性骨髄腫の治療で使用されるさらなる追加の薬品としては、Ｂｃｒ−Ａｂ１、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を追加の薬品と併用することの望ましい結果である。さらに、デキサメタゾンなどの薬品に対する多発性骨髄腫細胞の耐性は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いた治療で、可逆的であり得る。該薬品は、単一または連続的剤形で、本化合物と併用され得、または該薬品は、個別の剤形として、同時にまたは順次に投与され得る。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド剤は、該デキサメタゾンが、連続的とは対照的に、間欠的に投与される場合、本発明の化合物と併用して、患者に投与される。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明の化合物と他の治療薬との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前、間、および／または後に、患者に投与され得る。
医薬処方物および剤形
医薬品として使用されるとき、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で製剤され得、局在的または全身的治療が望ましいかどうか、および治療される範囲に依存して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所的（経皮、上皮、眼および鼻腔内、腟内および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、吸入または散剤または噴霧器を含むエアロゾル剤のガス注入；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは点滴；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、１回の大量瞬時投与量の形態であり得、または、例えば、連続的注入ポンプによるものであり得る。局所投与用医薬組成物および処方物としては、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ剤、坐剤、スプレー剤、液剤および散剤が挙げられ得る。通常の医薬用担体、水性、粉状または油状基材、増粘剤などが、必要であり得または望ましい。
本発明は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体（賦形剤）と組み合わせて、活性成分として、本明細書に記載の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物も含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、局所投与に適切である。本発明に組成物を製造するとき、該活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態で、かかる担体内に封入される。該賦形剤が、希釈剤としての役割を果たすとき、該活性成分の溶媒、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体または液媒体中として）、例えば、１０重量％までの該活性化合物を含む軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用水、および滅菌容器入り散剤の形態であり得る。
処方物を製剤するとき、該活性化合物は、他成分と配合する前に、適切な粒度を用意するために粉砕され得る。もし、該活性化合物が、実質的に不溶性であるならば、２００メッシュ未満の粒度に粉砕され得る。もし、該活性化合物が、実質的に水可溶性であるならば、該粒度は、該処方物中、実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するため、粉砕することにより、調節され得る。
本明細書に記載の化合物は、錠剤処方物および他の処方物タイプに適切な粒度を得るため、湿式粉砕など、公知の粉砕方法を用いて、粉砕され得る。本明細書に記載の化合物の微粉化した（ナノ微粒子）製剤は、当分野の公知の方法により製剤され得、例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。該処方物は、付加的に：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤；甘味料；および香料を含み得る。本発明の組成物は、当分野で公知の方法を使用して、患者に投与後、該活性成分の急速、持続または遅延の放出を提供するため、処方され得る。
該組成物は、単位剤形、約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常、約１００〜約５００ｍｇの該活性成分を含む各投薬量で処方され得る。「単位剤形」という語は、単位投薬量として、ヒト対象および他の哺乳類に適切な物理的に分離した単位を表し、各単位は、適切な医薬用添加剤と合わせて、所望の治療効果を生じるように算出された活性物質の所定量を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５、または約４５〜約５０ｍｇの該活性成分を含む組成物を具体的に表すことを認識するだろう。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約５０〜約５００ｍｇの該活性成分を含む。当業者は、これが、約５０〜約１００、約１００〜約１５０、約１５０〜約２００、約２００〜約２５０、約２５０〜約３００、約３５０〜約４００、または約４５０〜約５００ｍｇの該活性成分を含む組成物を具体的に表すことを認識するだろう。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約５００〜約１０００ｍｇの該活性成分を含む。当業者は、これが、約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、または約９５０〜約１０００ｍｇの該活性成分を含む組成物を具体的に表すことを認識するだろう。
同様の投薬量は、本発明の方法および使用で、本明細書に記載の化合物で使用され得る。
該活性化合物は、広範囲の投薬量にわたって、効果があり得、一般に、薬剤的に効果量で投与される。しかしながら、実際に投与される該化合物量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師により決定されるだろうことは、理解されるだろう。
錠剤など、固形組成物を製剤するため、主要な活性成分は、本発明の化合物の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を生成するため、医薬用添加剤と混合される。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶとき、該組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの有効性が同じ単位剤形中に、容易に細分化され得るように、該活性成分は、通常、該組成物の至る所に、均等に分散される。それから、この固形予備処方物は、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上記型の単位剤形中に細分化される。
本発明の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を有する剤形を提供するため、コーティングさもなければ配合され得る。例えば、該錠剤または丸剤は、内側薬用および外側薬用成分を含み得、後者は、前者の外被の形態である。該２つの成分は、胃中の分解に抵抗し、該内側成分が、十二指腸中に未変化で通過または放出を遅延されることを可能にする働きをする腸溶性層により、分離され得る。様々な物質が、かかる腸溶性層またはコーティングに使用され得、かかる物質としては、多数のポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が、経口または注射による投与のため、組み込まれ得る液剤タイプとしては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、およびエリキシルおよび同様な医薬用媒体だけでなく、綿実油、ゴマ油、ココナツ油、またはピーナッツ油など、食用油を含む風味付けされた乳剤が挙げられる。
吸入またはガス注入用組成物としては、薬剤的に許容可能な、水性または有機溶媒、もしくはその混合物中の液剤および懸濁剤、および散剤が挙げられる。該液体または固体組成物は、上記の適切な薬剤的に許容可能な賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、該組成物は、局所的または全身的効果のため、経口または鼻腔内呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により、噴霧され得る。噴霧される液剤は、噴霧デバイスから直接、吸い込まれ得、または該噴霧デバイスは、マスク、テント、または間欠陽圧式人工呼吸器と結合され得る。液剤、懸濁剤、または散剤組成物は、適切な方法で、該処方物を送達するデバイスから、経口または部腔内投与され得る。
局所用処方物は、１つ以上の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態では、軟膏剤は、水および、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体を含み得る。クリーム剤の担体組成物は、グリセロールおよび１つ以上の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレートおよびセチルステアリルアルコールと組み合わせた水系であり得る。ゲル剤は、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなど、他の成分と適切に組み合わせて、イソプロピルアルコールおよび水を用いて、処方され得る。いくつかの実施形態では、局所用処方物は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５ｗｔ％の本明細書に記載の化合物を含む。該局所用処方物は、選択された適応症、例えば、乾癬または他の皮膚状態の治療用指示書を添付されていてもよい、例えば、１００ｇのチューブ内に、適切に包装され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、予防または治療など、投与の目的、患者の状態、投与方法などに依存して異なるだろう。治療用途では、組成物は、疾病およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するために十分な量で、既に該疾病に罹っている患者に、投与され得る。効果的用量は、疾病の重症度、患者の年齢、体重および全身症状などの因子に依存して、主治臨床医の判断によるだけでなく、治療される疾病状態に依存するだろう。
患者に投与される該組成物は、上記医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により、滅菌され得、または滅菌濾過され得る。水性液剤は、そのまま、または凍結乾燥で、使用のため、包装され得、該凍結乾燥製剤は、投与前に、滅菌水性担体と配合される。該化合物製剤のｐＨは、通常、３と１１の間、より好ましくは、５〜９、最も好ましくは、７〜８であるだろう。特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用は、医薬品の塩の生成をもたらすだろうことは、理解されるだろう。
本発明の化合物の治療投薬量は、例えば、治療が行われるための特定の使用、該化合物の投与方法、患者の健康および状態、および処方医師の判断に従って、異なり得る。医薬組成物中の本明細書に記載の化合物の比率または濃度は、投薬量、化学的特徴（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多数の因子に依存して、異なり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、非経口投与のため、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）の化合物を含む水性生理緩衝溶液で提供され得る。いくつかの典型的用量範囲は、１日当たり、約１μｇ／体重ｋｇ〜約１ｇ／体重ｋｇである。いくつかの実施形態では、該用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇである。該投薬量は、疾病または障害の進行の型および程度、特定の患者の健康状態全般、選択される化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数に依存する傾向がある。効果的用量は、生体外または動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から推定され得る。
本発明の組成物は、化学療法薬、ステロイド剤、抗炎症化合物、または免疫抑制剤など、１つ以上の追加の医薬品を、さらに含み得、その例は、本明細書中に列挙されている。
キット
本発明は、例えば、がんなどのＰＩ３Ｋ関連疾病または障害の治療または予防に有用な医薬用キットも含み、本明細書に記載の化合物の治療効果量を含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含む。当業者に、容易に明白であるように、かかるキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体を含む容器、追加の容器、その他など、１つ以上の様々な従来の医薬用キット構成要素をさらに含み得る。投与される成分量、投与の指針、および／または該成分の混合の指針を示す、挿入物あるいはラベルのいずれかの指示書も、該キット内に含まれ得る。
合成
その塩を含む、本明細書に記載の化合物は、公知の有機合成技術を用いて、調製され得、多数の可能な合成経路のいずれかに従って、合成され得る。いくつかの実施形態では、該化合物は、２０１２年８月３１日に出願された米国特許出願第１３／６０１，３４９号（その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする）に記載のように合成され得る。
本明細書に記載の化合物を合成する反応は、有機合成分野の当業者により、容易に選択され得る適切な溶媒中で、実行され得る。適切な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凝固点温度〜溶媒の沸点温度の範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と、実質的に、非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で、実行され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適切な溶媒は、熟練者により選択され得る。
本明細書に記載の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、および適切な保護基の選択は、当業者により、容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）（その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする）中、見られ得る。
反応は、当分野で公知のいずれかの適切な方法に従って、モニターされ得る。例えば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析法などの分光法手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法により、モニターされ得る。化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」Ｋａｒｌ Ｆ．Ｂｌｏｍ，Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ，Ａｎｄｒｅｗ Ｐ．Ｃｏｍｂｓ Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．２００４，６（６），８７４〜８８３、その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする）および順相シリカクロマトグラフィー法を含む様々な方法によって、当業者により精製され得る。
例えば、式Ｉの化合物を、スキームＩに示すように、生成し得る。化合物（ｉ）を、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドでハロゲン化し、式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである化合物（ｉｉ）を得られる。（ｉｉ）のハロ基は、標準鈴木条件または標準Ｓｔｉｌｌｅ条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸または炭酸塩基）の存在下）、または標準根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、Ｍが、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｃｙ−Ｍは、Ｃｙ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙである）であるＣｙ−Ｍとカップリングし、式（ｉｉｉ）の誘導体を得られる。あるいは、Ｃｙ−Ｍは、環状アミン（Ｍは、Ｈであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）へのカップリングを、塩基中またはＢｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により行い、ケトン（ｉｉｉ）を得られる。テトラヒドロホウ酸ナトリウムなど、適切な試薬を用いた、ケトン（ｉｉｉ）の還元により、アルコール（ｉｖ）を供給し得、これを、脱離基（ｖ）（例えば、Ｌｇは、シアヌル酸塩化物との反応による塩化物またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に転換し得る。最終的に、化合物（ｖ）を、塩基条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（（ｖｉ））と反応させ、式Ｉ（ｖｉｉ）の化合物を得られる。
あるいは、式Ｉの化合物を、スキームＩＩに示すようにも、生成され得る。ケトン化合物（ｉ）を、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドでハロゲン化し、式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである化合物（ｉｉ）を得られる。ケトン（ｉｉ）を、テトラヒドロホウ酸ナトリウムなど、適切な試薬で還元し、アルコール（ｉｉｉ）を得て、これを、脱離基（例えば、Ｌｇは、シアヌル酸塩化物との反応による塩化物またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に転換し、それから、複素環と反応して、複素環式誘導体（ｉｖ）を得られる。化合物（ｉｖ）の鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィー法により分離し、複素環式化合物（ｖ）の単一鏡像異性体を得られる。最終的に、（ｖ）のハロ基は、標準鈴木条件または標準Ｓｔｉｌｌｅ条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸または炭酸塩基）の存在下）または標準根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、Ｍが、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｃｙ−Ｍは、Ｃｙ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙである）である、Ｃｙ−Ｍとカップリングし、式Ｉの誘導体（ｖｉ）を得られる。
式Ｉの化合物を、スキームＩＩＩに示すようにも、生成され得る。フェノール（ｉ）を、光延条件（例えば、Ｒ’ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準アルキル化条件（Ｒ’−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を用いて、アルキル化し、それぞれ、エーテル誘導体（ｉｉ）を得られる。（ｉｉ）のハロ基を、標準鈴木条件または標準Ｓｔｉｌｌｅ条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸または炭酸塩基）の存在下）または標準根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、Ｍが、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｃｙ−Ｍは、Ｃｙ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙである）である、Ｃｙ−Ｍとカップリングし、式の誘導体（ｉｉｉ）を得られる。あるいは、Ｃｙ−Ｍは、環状アミン（Ｍは、Ｈであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）へのカップリングを、塩基中またはＢｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により行い、式（ｉｉｉ）の化合物を得る。ケトン（ｉｉｉ）を、スキームＩおよびＩＩに示したものと同様の方法を用いて転位させ、式Ｉの化合物（ｉｖ）を得られる。あるいは、該ハロ−ケトン（ｉｉ）を、スキームＩおよびＩＩに示したものと同様の方法を用いて転位させ、ハロ中間体（ｖ）を得られる。スキームＩおよびＩＩに記載のものと同様な方法により、Ｃｙ−Ｍを、ハロ中間体（ｖ）と鈴木、Ｓｔｉｌｌｅ、根岸またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリングさせても、式Ｉの化合物（ｖｉ）を得られる。
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩの方法で使用され得るケトンを、下記スキームＩＶに示すように生成し得る。カルボン酸（ｉ）を、カップリング剤（例えば、ＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ）で活性化し、それから、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを得られる。フェノールを、光延条件（例えば、Ｒ２ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準アルキル化条件（Ｒ２−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を用いて、アルキル化し、それぞれ、エーテル誘導体（ｉｉ）を得られる。（ｉｉ）のハロ基（Ｘ１はハロである）を、標準鈴木条件または標準Ｓｔｉｌｌｅ条件（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸または炭酸塩基）の存在下）または標準根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、Ｍが、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｃｙ−Ｍは、Ｃｙ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙである）であるＣｙ−Ｍとカップリングし、式（ｉｉｉ）の誘導体を得られる。あるいは、Ｃｙ−Ｍは、環状アミン（Ｍは、Ｈであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）へのカップリングを、塩基中またはＢｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により行い、アミド（ｉｉｉ）を得る。化合物（ｉｉｉ）と式Ｍｅ−ＭｇＸ２（Ｘ２＝ハロ）のグリニャール試薬との反応により、ケトン（ｉｖ）を得られる。該ケトン（ｉｖ）を、スキームＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに示したのと同様な方法を用いて、転位させ、式Ｉの化合物を得られる。
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩの方法で使用され得るケトンを、下記スキームＶに示すようにも生成し得る。（ｉ）のハロ基（例えば、Ｘ１＝Ｉ）を、標準Ｋｎｏｃｈｅｌ／根岸条件下（例えば、トリ−（２−フリル）ホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および１，２−ジブロモエタンおよびクロロトリメチルシランの存在下）、亜鉛試薬Ｃｙ−Ｚｎ（例えば、亜鉛末と一緒に、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）とカップリングし、式（ｉｉ）の誘導体を得られる。アゼチジン（ｉｉ）を、脱保護し（例えば、Ｐｇ＝Ｂｏｃ、ＴＦＡを用いて）、それから、アルキル化、アシル化または還元性アミノ化（例えば、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３ＣＯＣｌ、Ｒ３−ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ３Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＲ３ＣＨＯなどＲ３Ｘおよび還元剤）条件下、反応させて、ケトン誘導体（ｉｉｉ）を得、これを、スキームＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに示すのと同様な方法により、式Ｉの化合物（ｖ）に転換し得る。あるいは、該ケトン（ｉｉ）を、適切な試薬（アルコールの主に１つの異性体を得るため、ＮａＢＨ４またはコーリーキラルＣＢＳ触媒）で還元し、得られたアルコールを、脱離基（例えば、Ｌｇは、シアヌル酸塩化物との反応による塩化物またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）に転換し、それから、塩化物またはメシレートを、適切な複素環（例えば、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに示した方法と同様）と反応させて、式（ｉｖ）の誘導体を得る。アミンの保護基を、標準条件で、除去し、それから、アルキル化、アシル化または還元性アミノ化条件下（例えば、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３ＣＯＣｌ、Ｒ３−ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ３Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＲ３ＣＨＯなどＲ３Ｘおよび還元剤）、反応させて、式Ｉの化合物（ｖ）を得られる。
式Ｉの化合物を、スキームＶＩに図示したように、酸塩化物化合物（ｉ）から合成し得る。水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、酸塩化物（ｉ）とマロノニトリルとの縮合により、ジシアノエノール中間体を得られ、これを重炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、硫酸ジメチルなどの適切な試薬でＯ−メチル化して、エノールエーテル（ｉｉ）を得られる。トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、エノールエーテル（ｉｉ）とヒドラジンジヒドロクロリドとの反応により、ピラゾール化合物（ｉｉｉ）を得られる。それから、ピラゾール化合物（ｉｉｉ）を、ホルムアミドと反応させて、ピラゾロピリミジン（ｉｖ）を得られる。最終的に、化合物（ｉｖ）を、塩基性条件下、脱離基（ｖ）を有する適切な化合物と反応させて、式（ｖｉ）の化合物を得られる。
式Ｉの化合物を、スキームＶＩＩに示すようにも生成し得る。（ｉ）のハロ基、Ｘ１は、標準Ｈｅｃｋ条件下（例えば、酢酸パラジウムなど、パラジウム（ＩＩ）触媒の存在下）、アルケン（例えば、アクリレートまたはアクリルアミド）とカップリングして、式（ｉｉ）のアルケンを得られる。ＤＢＵの存在下、アルケン（ｉｉ）とニトロメタンとの反応により、ニトロ誘導体（ｉｉｉ）を得られ、これを標準条件下（例えば、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）、還元して、環化して、ラクタム（ｉｖ）を生成する遊離アミンを得られる。該ラクタムを、標準条件下（例えば、Ｒ３−Ｘ２、式中、Ｘ２＝ハロ、ＴＥＡまたはＮａＨなどの塩基の存在下）、アルキル化して、Ｎ−アルキル−ラクタム（ｖ）を得られる。式（ｖ）の化合物、および該ラクタム（ｖ）をＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤で還元して誘導されたピロリジンを、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の条件を用いて、式Ｉの化合物に転換し得る。
式Ｉの化合物を、スキームＶＩＩＩに示すようにも、生成し得る。（ｉ）のハロ基、Ｘ１は、標準鈴木条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、アルケンボロン酸またはエステルとカップリングして、式（ｉｉ）のアルケンを得られる。アルケン（ｉｉ）とｍＣＰＢＡとのエポキシ化により、エポキシド（ｉｉｉ）を得て、これを、第二級または第一級アミン（アミン＝ＮＨ２Ｒ３）と反応させて、式（ｉｖ）のアミノ化合物を得られる。第二級または第三級アミン（ｉｖ）を、カルボニルジアミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉａｍｉｄａｚｏｌｅ）またはホスゲンとさらに反応させて、オキサゾリジノン（ｖ）を生成、またはハロゲン化アセチル（例えば、ＴＥＡなどの塩基の存在下、塩化クロロアセチル）とさらに反応させて、塩基（例えば、ＮａＨ）で処理して、モルホリノン誘導体（ｖｉ）に転換し得るＮ−アシル誘導体を得られる。式（ｉｖ、ｖ、およびｖｉ）の化合物を、標準条件（例えば、ＴＨＰ基で保護された化合物を、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸と処理し得る）を用いて、脱保護して、式Ｉの化合物を得られる。
式Ｉの化合物を、スキームＩＸに示すようにも、生成し得る。適切な条件下（ＪＡＣＳ，２００１，１２３（９），１８６２〜１８７１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０１１，７６，３５８〜３７２に記載のＡまたはＢ）、式（ｉ）のアルケンのシャープレスアミノヒドロキシル化により、アミノ−ヒドロキシ異性体（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のいずれかを得られる。化合物（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、カルボニルジアミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉａｍｉｄａｚｏｌｅ）またはホスゲンと反応させて、オキサゾリジノン（ｉｖ）を生成、またはハロゲン化アセチル（例えば、ＴＥＡなどの塩基の存在下、塩化クロロアセチル）と反応させて、塩基（例えば、ＮａＨ）で処理して、モルホリノン誘導体（ｖ）に転換し得るＮ−アシル誘導体を得られる。代わりのアミノヒドロキシ異性体（ｉｉｉ）を、スキームＸＶに示すように、オキサゾリジノンおよびモルホリノン誘導体に転換し得る。
式Ｉの化合物を、スキームＸに示すようにも、生成し得る。（ｉ）のハロ基（例えば、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、標準条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、ピナクルボロン酸エステル）、ボロン酸エステル（ｉｉ）に転換し得る。ボロン酸エステル（ｉｉ）を、鈴木条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒およびＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下）、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール（例えば、Ｒ３−Ｘ２）と反応させて、式（ｉｉｉ）を得られる。式（ｉｉｉ）を、スキームＩ、ＩＩまたはＩＩＩに記載の反応条件を用いて、式Ｉに転換し得る。
式中、Ｒ４＝ＦまたはＣＮである、式Ｉの化合物を、スキームＸＩに示すように、生成し得る。化合物（ｉ）を、適切なアシル化試薬（例えば、Ｍｅ−ＣＯＣｌ）でアシル化し、エステルを得て、これを、ルイス酸条件下（例えば、ＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）、再配列させて、ケトン（ｉｉ）を得られる。ケトン（ｉｉ）を、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドでハロゲン化し、式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであるフェノール（ｉｉｉ）を得られる。化合物（ｉｉｉ）を、アルキル化（例えば、Ｒ２−ＸおよびＮａＨまたはＮａ２ＣＯ３などの塩基；または光延条件下）して、エーテル（ｉｖ）を得られる。（ｉｖ）のフルオロ基を、置換（例えば、ＮａＣＮまたはＫＣＮを用いて）して、シアノ誘導体（ｖ）を得られる。（ｖ）のハロ基を、標準鈴木条件または標準Ｓｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸または炭酸塩基）の存在下）、または標準根岸条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）、Ｍが、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｃｙ−Ｍは、Ｃｙ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｙ−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｃｙである）であるＣｙ−Ｍとカップリングして、式（ｖｉ）の誘導体を得られる。あるいは、Ｃｙ−Ｍは、環状アミン（Ｍは、Ｈであり、およびアミン窒素と結合している）であり得、塩基中またはＢｕｃｈｗａｌｄ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）での加熱により、化合物（ｖ）とカップリングして、ケトン（ｖｉ）を得られる。テトラヒドロホウ酸ナトリウムまたはコーリーＣＢＳなどの適切な試薬を用いた、ケトン（ｖｉ）の還元により、アルコールを供給し得、これを、脱離基（例えば、Ｌｇは、シアヌル酸塩化物との反応による塩化物またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に転換し得、それから、塩基性条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンと反応させ、式Ｉ（ｖｉｉｉ）の化合物を得られる。あるいは、該ケトン（ｖ）を、還元して、アルコールを得て、これを脱離基に転換して、最初に複素環と置換し、それから、鈴木、Ｓｔｉｌｌｅ、根岸またはＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを行い、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得られるように、最後の２工程を、逆にし得る。フルオロ誘導体（ｉｖ）を、スキームＸＩのシアン化工程を省いても、式Ｉの化合物に転換し得る。
式Ｉの化合物を、スキームＸＩＩに示すようにも、生成し得る。化合物（ｉ）を、適切なアシル化試薬（例えば、Ｍｅ−ＣＯＣｌ）で、アシル化し、エステルを生成して、これを、ルイス酸条件下（例えば、ＡｌＣｌ３またはＢＦ３／ＨＯＡｃ錯体）、再配列させて、ケトン（ｉｉ）を得られる。ＮＸ１Ｓ（例えば、ＮＸ１Ｓ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミド）を用いた、ケトン（ｉｉ）のハロゲン化により、式中、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである化合物（ｉｉｉ）を得られる。このフェノールを、標準条件（例えば、Ｋ２ＣＯ３などの無機塩基およびＥｔ−Ｉなどのハロゲン化アルキル）を用いて、エーテル（ｉｖ）に転換し得る。（ｉｖ）のハロ基を、標準鈴木条件または標準Ｓｔｉｌｌｅ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸または炭酸塩基）の存在下）、Ｍが、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｒ３−Ｍが、Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４、またはＺｎ−Ｒ３、およびＲ３は、ビニルなどの置換または非置換オレフィンである）であるＲ３−Ｍとカップリングして、式（ｖ）の誘導体を得られる。それから、このアルケンを、シャープレス条件を用いて、ジヒドロキシル化して、ジオール（ｖｉ）を得られる。第二級アルコールの１つの鏡像異性体の増大を、標準シャープレス不斉ジヒドロキシル化法を用いて、達成し得る。該第二級アルコールを、６段階プロセス（例えば、第一級アルコールのシリル保護（例えば、ＴＢＳ−ＣｌおよびＤＩＥＡ）、第二級アルコールのメシル化、ＮａＮ３を用いたメシレートの置換、Ｐｈ３Ｐを用いたアジドの還元、得られた第一級アミンのＢｏｃ保護、および、それから、ＴＢＡＦを用いた、第一級アルコールのシリル保護基の脱保護）を経て、Ｎ−Ｂｏｃ保護化アミンに転換し、アミノ−アルコール（ｖｉｉ）を得られる。該アミノ−アルコール（ｖｉｉ）を、ホスゲンでの処理により、オキサゾリジノンに転換し、引き続き、テトラヒドロホウ酸ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な試薬を用いた、ケトンの還元により、アルコール（ｖｉｉｉ）を供給し得、これを、脱離基（ｉｘ）（例えば、Ｌｇは、シアヌル酸塩化物との反応による塩化物またはメタンスルホン酸無水物との反応によるメシレートである）を有する誘導体に転換し得る。最終的に、化合物（ｉｘ）を、塩基条件下（例えば、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、適切な複素環（ｘ）（例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンまたは４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン）と反応させて、式Ｉの化合物（ｘｉ）を得られる。
本発明は、具体的実施例によって、より詳細に説明されるだろう。次の実施例は、例証する目的のため提供するのであって、いかなる方法によっても、本発明を限定するものではない。当業者は、本質的に同じ結果を得るため、変更または修正され得る様々な重要でないパラメーターを、容易に認識するだろう。実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤であることが認められている。
１つ以上のキラル中心を含む以下の例となる化合物を、特に指定がない限り、ラセミ体または異性体混合物として得た。以下の生成物のいずれかの指定された塩の化学量論は、ありそうな化学量論を示すのみであり、他の化学量論の塩の可能な形成を排除すると解釈すべきでない。略語「ｈ」および「ｍｉｎ」は、それぞれ、時間および分を表す。
実施例１． １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
工程１． １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
酢酸（３００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（Ｏａｋｗｏｏｄから、５０．０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（７３．１ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、３．５時間にわたって、６０〜８０℃の間で、マントル加熱しながら、撹拌して、それから室温まで冷却し、一夜、撹拌した。水（５００ｍＬ）を、小分けして、混合物に添加して、暗色固体を生成させた。１０分間の撹拌後、該固体を、追加の水で洗浄しながら、濾過した。淡〜暗褐色固体を、真空下、４時間、乾燥して、それから、週末にわたって、風乾して、８１．３ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１０．９；実測値：３１１．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程２． １−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
炭酸カリウム（７２．４ｇ、５２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（８１．３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１９．６ｍＬ、３１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、室温で、４時間、撹拌した。水（５００ｍＬ）を、添加して、１５分間、撹拌した。暗色固体を、濾過し、真空乾燥して、４２．３ｇの所望の生成物を得た。濾液を、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた濾液を、水（２回）および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。固体を、真空乾燥して、追加の３７．２ｇの所望の生成物を得た。生成物を、さらに精製しないで、使用した。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＩＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２４．９；実測値：３２５．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程３． ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
亜鉛（１．７１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５．０ｍＬ）中に懸濁し、１，２−ジブロモエタン（２１０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で、１０分間、加熱して、室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（３３０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で、１０分間、撹拌して、室温に冷却した。それから、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｏａｋｗｏｏｄから、６．２５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を、添加し、混合物を、室温で、１時間、撹拌した。１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、トリ−（２−フリル）ホスフィン（３５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、順番に添加して、反応混合物を、７０℃まで温めて、一夜、撹拌した。混合物を、室温まで冷却して、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分配した。層を分離して、水層を、さらにＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、ヘキサン類中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルで精製して、オレンジ色固体として、３．０ｇ（５５％）の所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３７６．１；実測値：３７６．０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｓ，１Ｈ），４．３２，（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程４． ３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃で撹拌しながら、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１６７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０〜５℃で、１時間、撹拌した。反応を、水で停止して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１．３ｇ（１００％）の所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３７８．２；実測値：３７８．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｑ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程５． ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シアヌル酸塩化物（Ａｌｄｒｉｃｈから、１．２２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をフラスコ中に、計量して入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５１２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。数分の撹拌後、３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。水を添加して、それから、ジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン類中の０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルで精製して、所望の生成物（１．３６ｇ、８６％）を得た。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ−Ｃｌ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２３８．１；実測値：２３８．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｓ，１Ｈ），５．４４，（ｑ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程６． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
室温で、水素化ナトリウム（０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅから、０．５９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた混合物を、該懸濁液が、ほとんど透明溶液になる間の２５分間、室温で撹拌した。得られた混合物に、３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、実施例１、工程５から）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、５０℃で、一夜、撹拌した。冷却後、混合物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた抽出物を、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して、シリカゲルで精製して、黄色ゴム状の１．０３ｇ（５９％）の所望の生成物を得た。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流速、４ｍｇ／注入で、ヘキサン類中の１０％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ２カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に適用して、２つの鏡像異性体を得た。１番目ピークの保持時間は、８．３４分および２番目ピークの保持時間は、１０．９２分であった。ピーク１（４６３ｍｇ）、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ），６．３０，（ｑ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７〜４．００（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程７． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）（上記からのピーク１）の塩化メチレン（３．２ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩酸を添加した。得られた混合物を、室温で、７５分間、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を真空乾燥して、ビスＨＣｌ塩として、０．３０ｇの所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
工程８． １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトン（１８．５μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４．５μＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（１０８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、３時間、撹拌した。混合物を、濾過して濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、ＴＦＡ塩として、５０ｍｇ（６０％）の所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３９〜３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２． １−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
工程１． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物
ラセミ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（実施例１工程６からのラセミ中間体）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩酸を添加した。室温で、２時間、撹拌後、溶媒を蒸発させて、得られた残渣を、真空乾燥して、ＨＣｌ塩として、１３８ｍｇの所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
工程２． １−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（２０．０ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ、実施例２、工程１から）およびトリエチルアミン（３０．３μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（６．１８μＬ、０．０８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。溶媒を、蒸発させて、粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として、単離した。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｑ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２８~４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１．７１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例３． １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミントリフルオロアセテート
この化合物を、塩化アセチルの代わりに、塩化プロパノイルを用いて、実施例２と類似の方法を用いて合成した。生成物を、ラセミ混合物として、単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｑ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，２Ｈ），１．７２（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例４． １−（１−｛５−クロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
この化合物を、実施例２、工程１で得られたラセミ１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物、およびアセトンの代わりに、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈから）を用いて、実施例１と類似の方法を用いて合成した。生成物を、ラセミ混合物として、単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値：４４１．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｑ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５． １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
この化合物を、実施例２、工程１で得られたラセミ１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物、およびアセトンの代わりに、ホルムアルデヒドを用いて、実施例１と類似の方法を用いて合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。生成物をラセミ混合物として、単離した。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．２。
実施例６． １−｛１−［５−クロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
この化合物を、実施例２、工程１で得られたラセミ１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物、およびアセトンの代わりに、アセトアルデヒドを用いて、実施例１と類似の方法を用いて合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。生成物をラセミ混合物として、単離した。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．１。
実施例７． １−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
この化合物を、実施例２、工程１で得られたラセミ１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物、およびアセトンの代わりに、イソブチルアルデヒドを用いて、実施例１と類似の方法を用いて合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。生成物をラセミ混合物として、単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｑ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例８． １−｛１−［３−（１−ｓｅｃ−ブチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
この化合物を、実施例２、工程１で得られたラセミ１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物、およびアセトンの代わりに、２−ブタノンを用いて、実施例１と類似の方法を用いて合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。生成物をジアステレオマーの混合物として、単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
実施例９． １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
この化合物を、実施例２、工程１で得られたラセミ１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物、およびアセトンの代わりに、メトキシアセトアルデヒドを用いて、実施例１と類似の方法を用いて合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。生成物をラセミ混合物として、単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．２。
実施例１０． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド
この化合物を、塩化アセチルの代わりに、メチルイソシアネートを用いて、実施例２と類似の方法を用いて、合成した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、粗生成物を精製して、所望の生成物を得た。生成物をラセミ混合物として、単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４４．２；実測値：４４４．２。
実施例１１． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
工程１． １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄから）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．９３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で、１８時間、加熱した。外界温度に冷却後、反応混合物を、真空で濃縮して、それから、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、不溶性コハク酸イミドを濾過して除いた。濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、それから、減圧下、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃでの溶離で、シリカゲルにて精製して、所望の生成物（２．６６ｇ、３８％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７７．０；実測値：２７７．０。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７０（１Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
工程２． ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（ＰｅｐＴｅｃｈから、０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、Ｎ２でバブリングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を、１００℃で、一夜、撹拌した。反応物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４７．１；実測値：３４７．１。
工程３． ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１０６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、０℃に冷却しながら、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、１時間、撹拌し、それから、水で反応停止して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗アルコールを得た。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４９．１；実測値：３４９．１。
工程４． ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
シアヌル酸塩化物（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）に添加した。白色固体生成後（１０分）、塩化メチレン（２ｍＬ）、次いで、５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、実施例１１、工程３から）を添加した。添加後、混合物を、室温で、一夜、撹拌した。水を添加して、ジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、それから、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物（７６ｍｇ、６３％）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６７．１；実測値：３６７．０。
工程５． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、２．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で、１０分間、撹拌した。得られた混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０４０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、室温で、一夜、撹拌した。粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ビスＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物をラセミ混合物として、単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．１。
実施例１３． １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
工程１． １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−クロロ−３−フルオロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈから、２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、撹拌しながら、塩化アセチル（１４．１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、室温で、直ぐに透明溶液になり、６０℃で、２時間、加熱した。得られた混合物に、三塩化アルミニウム（２５．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、小分けして添加し、反応混合物を、１８０℃で、３０分間、加熱した。固体は、高温で、ゆっくり溶解した。それから、固体が、フラスコ内側に薄層を生成させるように、フラスコを、適切に注意深く回しながら、反応混合物を、室温まで冷却し、それから、氷浴で冷却しながら、一夜撹拌して、ゆっくり、１．０Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で反応停止した。黄色沈殿物を、水で洗浄し、真空下乾燥して、黄色固体として、所望の生成物（２３．８ｇ）を得て、これを、さらに精製しないで、次工程で、直接使用した。
工程２． １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２３．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３４．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）で処理して、７０℃で、２時間、撹拌した。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して、バブリングが止むまで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、はぎ取って、所望の生成物を得て、これを、さらに精製しないで、次工程で、直接使用した。
工程３． １−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１．３ｍＬ）に溶解した。ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を、次いで、炭酸カリウム（１１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で、１時間、加熱した。混合物を、室温まで冷却し、エーテルで希釈した。有機層を分離し、合わせて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物（１０ｇ、７０％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＩＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２８．９；実測値：３２８．９。
工程４． ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
亜鉛（０．６８２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中、１，２−ジブロモエタン（０．０５９８ｍＬ、０．６９４ｍｍｏｌ）と一緒に、懸濁した。混合物を、７０℃で、１０分間、加熱して、それから、室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０８８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、１時間、撹拌を続けた。それから、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、４０℃で、１時間加熱して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．０８１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、添加した。反応混合物を、７０℃まで温めて、一夜、撹拌した。それから、混合物を、室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜２５％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物（０．８ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３８０．１；実測値：３８０．１。
工程５． ３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、０℃に冷却しながら、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、１時間、撹拌し、それから、水で反応停止して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗アルコール（０．１９ｇ）を得た。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３８２．１；実測値：３８２．０。
工程６． ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シアヌル酸塩化物（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に添加した。白色固体生成後（約１０分）、塩化メチレン（４ｍＬ）、次いで、３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を、室温で、一夜、撹拌した。水を添加し、それから、ジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
工程７． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、混合物を、室温で、１０分間、撹拌した。混合物に、３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、３５℃で、一夜、撹拌し、それから、水で反応停止して、エーテルで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得て、直接、次工程で使用した。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９１．２；実測値：４９１．１。
工程８． １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間、ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩酸で処理し、それから、溶媒を除去して、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンＨＣｌ塩を得た。アセトニトリル（０．１ｍＬ）／メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の粗ＨＣｌ塩の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、次いで、アセトン（０．０５０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０分間、撹拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で、一夜、撹拌し、それから、反応停止し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物をラセミ混合物として、単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。
実施例１４． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
工程１． １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（１８．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）（実施例１、工程１から）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０．８ｍＬ）中に溶解した。ヨードエタン（７．３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃で、１時間、加熱した。混合物を、室温まで冷却して、エーテルで希釈した。有機層を合わせて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物（１８．９ｇ、９１．７％）を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＩＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３９．０；実測値：３３９．０。
工程２． ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（０．６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）水（３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を、Ｎ２でバブリングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２をバブリングした。反応物を、９５℃で、一夜、撹拌した。反応物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物（０．６ｇ、８２％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６１．１；実測値：３６１．０。
工程３． ５−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
５−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃に冷却しながら、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、１時間、撹拌し、それから、水で反応停止して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗アルコール（０．６ｇ）を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３６３．１；実測値：３６３．０。
工程４． ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
シアヌル酸塩化物（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）に添加した。白色固体生成後（１０分）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、次いで、５−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を、室温で、一夜、撹拌し、それから、ジクロロメタンで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物（０．５８、９０％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８１．１；実測値：３８１．０。
工程５． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１２．６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を、室温で、１０分間、撹拌した。混合物に、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１４、工程４から）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を添加した。反応物を、３５℃で、一夜、撹拌した。反応を停止して、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）に適用して、ビスＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として、単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．１。
実施例１６． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
工程１． １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（実施例１１、工程１から）（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加し、得られた反応混合物を、室温で、１時間、撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、それから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．３０ｇ、９０％）。
工程２． ４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから、０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、それから、Ｎ２で再充填した。反応物を、９５℃で、２時間、撹拌し、それから、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．２４９ｇ、７５％）。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
工程３． ４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
シアヌル酸塩化物（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１０分間、撹拌し、それから、４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を添加し、反応物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、精製しないで、直接、次工程で使用した（１２１ｍｇ、６０％）。Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２１．０；実測値：３２１．０。
工程４． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を、３０℃で、一夜、撹拌した。混合物を、冷却し、水で処理し、それから、濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．２。
工程５． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）水（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液を、エタノール（１．０ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を、９５℃で、６時間、加熱した。この時、濃ＨＣｌを添加し、ｐＨを約３に調節した。溶媒を除去し、残渣を、さらに精製しないで、次工程で使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２。
工程６． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に、室温で添加し、次いで、トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間、撹拌した。粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。
実施例１７． ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
この化合物を、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液を、２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液で置き換えて、実施例１６、工程６と類似の方法を用いて、合成した。生成物を、ラセミ混合物として、単離した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
実施例１８． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物を、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液を、エタノールアミンで置き換えて、実施例１６、工程６と類似の方法を用いて、合成した。生成物を、ラセミ混合物として、単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．２。
実施例１９． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
この化合物を、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液を、２−（メチルアミノ）エタノールで置き換えて、実施例１６、工程６と類似の方法を用いて、合成した。生成物を、ラセミ混合物として、単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例２０． ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
工程１． ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
シアヌル酸塩化物（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１０分間、撹拌し、それから、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（実施例１６、工程１から）（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３４ｍＬ）溶液を添加して、反応物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１．０１ｇ、６０％）。
工程２． １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を、３０℃で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した（１０３ｍｇ、５０％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１０．０；実測値：４１０。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流速、約１３ｍｇ／注入で、ヘキサン類中の５％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に適用して、２つの鏡像異性体を得た。
工程３． １−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ）のＴＨＦ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）溶液を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、室温で、５分間、撹拌し、それから、０℃まで冷却し、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、室温で、一夜、撹拌し、それから、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、ヘキサン類中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１７Ｈ３４ＢＮ２Ｏ３Ｓｉの計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５３．２；実測値：３５３．１。
工程４． ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２６ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）（キラル純粋、工程２の２番目ピーク）、１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０２４ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（６．１ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、それから、Ｎ２を再充填した。反応混合物を、９５℃で、２時間、撹拌し、それから、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、それから、室温で、１時間、撹拌した。粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．２。
実施例２１． ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
工程１． ３’−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
アセトニトリル（１．２ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、キラル純粋、実施例２０、工程２の１番目ピーク）、［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから、０．０４１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、真空にして、それから、Ｎ２で再充填した。反応物を、９５℃で、２時間、撹拌した。それから、溶媒を除去して、粗混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（５４ｍｇ、７５％）。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値：４８４．１。
工程２． ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）／水（０．０９ｍＬ）中の上記合成した３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を、室温で、１．５時間、撹拌し、それから、ｐＨを２に調節するため、濃ＨＣｌ（６０μＬ）で処理した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、さらに精製しないで、次工程で使用した。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７０．１；実測値：４７０．２。
工程３． ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６’−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の上記合成した３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加し、次いで、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間、撹拌して、水で反応停止した。粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）に適用して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．２。
実施例２２． ３’−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−Ｎ，６’−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
この化合物を、２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液の代わりに、２．０ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液を用いて、実施例２１、工程３と類似の方法を用いて、合成した。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値：４８３．２。
実施例２３． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミドトリフルオロアセテート
工程１． ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｆｒｏｎｔｉｅｒから、０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（５２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、それから、Ｎ２で再充填した。反応物を、９５℃で、２時間、撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、それから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１１４ｍｇ、７０％）。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．１；実測値：３０３．０。
工程２． ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
シアヌル酸塩化物（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７３μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１０分間、撹拌し、それから、５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を添加して、反応物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、それから、濾過して、濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製しないで、次工程に、直接使用した（１１０ｍｇ、５５％）。Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２１．０；実測値：３２１．０。
工程３． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応物を、３０℃で、一夜、撹拌した。混合物を、水で処理し、それから、濾過して、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．２。
工程４． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）水（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液を、エタノール（１．０ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を、９５℃で、６時間、加熱し、次いで、ｐＨを約３に調節するため、濃ＨＣｌを添加した。溶媒を除去し、得られた残渣を、さらに精製しないで、次工程に、使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２。
工程５． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミドトリフルオロアセテート
エタノールアミン（１５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加し、次いで、トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間、撹拌し、それから、水で反応停止した。粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）に適用して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値：４９６．２。
実施例２４． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
この化合物を、エタノールアミンの代わりに、２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、実施例２３と類似の方法を用いて、合成した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例４０． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
触媒の事前生成：ジメチルアセトアミド無水物（ＤＭＡ）を、使用前に、３０分間、緩やかなＮ２気流でパージした。Ｈ２ＳＯ４の５０ｍＭ溶液を、１０ｍＬのジメチルアセトアミドおよび２６．８μＬの濃Ｈ２ＳＯ４で調製し、それから、１０分間、Ｎ２でパージした。マグネチック撹拌子およびセプタムキャップを備えた８ｍＬバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．５ｍｇ、１００μｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９５．３ｍｇ、２００μｍｏｌ）を入れた。バイアルを、３回、排気とＮ２充填を行い、１０分間、緩やかなＮ２気流でパージした。Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍＬ、５０ｍＭのＤＭＡ溶液）を添加し、触媒混合物を、３０分間、油浴中、８０℃で撹拌して、均一なコーヒーブラウン色溶液を得た。
上記触媒（０．０５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１９から）（４．０ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．２２ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．９２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を脱気し、それから、反応物を、１２０℃で、１．５時間、加熱した。粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）に適用して、所望の生成物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ８Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０１．２；実測値：５０１．２。
実施例４１． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
工程１． Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール溶液を、４０分間、１５０℃でマイクロ波加熱した。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍＬ／分の流速で溶離）による精製により、所望の生成物を得た（２４０ｍｇ、４２％）。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９９．１；実測値：２９９．２。
工程２． ５−［３−クロロ−５−（１−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液で処理し、５０℃で、一夜、加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍＬ／分の流速で溶離）による精製により、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、４９％）。Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝６２９．３；実測値：６２９．１。
工程３． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
５−［３−クロロ−５−（１−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、２０℃で、３時間、および４０℃で、２０分間、撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍＬ／分の流速で溶離）による精製により、所望の生成物を得た（４４ｍｇ、４６％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値：４７９．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８（ｂｒｓ，０．５Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，０．５Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９１〜７．８６（ｍ，０．５Ｈ），７．８０〜７．７５（ｍ，０．５Ｈ），７．６８〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
工程１． １−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（例えば、実施例１３、工程１から）（２０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）および５０％硫酸水溶液（１２０ｍＬ）を、フラスコに入れた。得られた混合物を、撹拌しながら、水浴中で、６０℃まで加熱した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２１．５２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、８分間隔で、３回に分けて［７．０ｇ＋７．０ｇ＋７．５２ｇ］、添加した。反応混合物を、６０℃で、３時間、加熱した後、反応が完了した。反応混合物を、水（１６０ｍｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍｌ）で希釈し、混合物を、０．５時間、撹拌した。有機層を分離し、水層を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌｘ２）、水（１００ｍｌ）、塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、濃縮して、黄色固体として、粗生成物（２９．１ｇ）を得た。粗生成物を、ＨＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、それから、撹拌しながら、水（２００ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を、室温で、２０分間撹拌し、生成物を、濾過により集め、乾燥して、黄色がかった固体として、１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを得た（２１．８ｇ、８０．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
工程２． ４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中のシアン化カリウム（０．５８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と合わせて、油浴中、８５℃まで加熱した。１８時間加熱後、反応を、室温まで放冷して、ヨードエタン（０．９０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６５℃まで加熱して、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。３時間加熱後、反応が完了し、室温まで放冷し、それから、酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液を、濃縮して、暗色油状物の粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離して、シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体残渣として、４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリルを得た（１．１５ｇｍ、５０％）。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０１．９、３０３．９；実測値：（イオン化せず）。
工程３． ２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加した。反応物を、室温で、１時間、撹拌し、濃縮して、水とＥｔＯＡｃとで分配した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物として粗２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルを得た（０．１５ｇｍ、１００％）。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０３．９、３０５．９；実測値：３０４．０、３０５．９。
工程４． ２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル
シアヌル酸塩化物（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解した。数分間撹拌後、２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。反応物を、水とジクロロメタンとで分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。粗生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、半固体として、２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリルを得た（０．１２ｇｍ、７５％）。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌ２ＮＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２３．９、３２０．９；実測値：（イオン化不十分）。
工程５． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１０分間、撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、５０℃で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ０〜１０％で溶離して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として、４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリルを得た（０．０５ｇｍ、６０％）。Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３７．０、４３５．０；実測値：４３６．９、４３４．７。
工程６． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を、窒素をバブリングして、脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加して、Ｎ２で、さらに脱気した。反応物を、１００℃で、２時間、加熱した。粗生成物を、分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体として、所望の生成物を得た（０．００４ｇ、２０％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ３ＳのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１２．１；実測値：５１２．２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
表題の化合物を、実施例４３、工程６と類似の荘園だが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミド（Ｐｅｐｔｅｃｈ、カタログ番号ＢＥ１６２２）を使用して合成し、粗生成物を得て、分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ）で精製して、白色非晶質固体として、所望の生成物を得た（０．００５ｇ、２２％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ８Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０５．１；実測値：５０５．１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４〜８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２〜３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６５． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（キラル純粋、実施例２０、工程２の１番目のピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（ＰｅｐＴｅｃｈから）（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、それから、９５℃で、２時間、撹拌した。混合物を、濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５（６Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例６６． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（キラル純粋、実施例２０、工程２の１番目のピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、それから、９５℃で、２時間、撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）により精製して、ビスＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例６７． １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１３、工程７から）を、室温で、２時間、塩化メチレン（１７ｍＬ）中のジオキサン（８．１５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩酸で処理した。混合物を、濃縮乾固して、所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９１．１；実測値：３９１．１。
工程２． １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（０．９０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例６７、工程１）、アセトン（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、２時間、撹拌し、それから、濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（８７０ｍｇ、１００％）。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。
工程３． １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの単一鏡像異性体
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの鏡像異性体（８７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬ／分の流速および約８ｍｇ／注入のカラム投入で、ヘキサン類中１０％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラムで分離し、２つの鏡像異性体に分離した。１番目ピーク保持時間１０．９分；２番目ピーク保持時間１３．６分。１番目ピークのフラクション（１１０ｍｇ、１３％）を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、所望の生成物を得た。生成物は、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。
実施例６８． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
エタノール（０．５３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、実施例６７、工程１から）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（６．８μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で、３時間、加熱し、それから、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、所望の生成物を得た。鏡像異性体を、１８ｍＬ／分の流速で、ヘキサン類中２０％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−４カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つの鏡像異性体を得た。１番目ピーク（２．７ｍｇ、１８％）保持時間８．９分；Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４９．２；実測値：４４９．１。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）ｐｐｍ。２番目ピーク保持時間１０．０分。
実施例７１． ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
メタノール（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例６７、工程１からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（３９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、室温で、１０分間、６．０Ｍ塩酸水溶液（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、それから、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、所望の生成物を得た（２．５ｍｇ、１３％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３５．２；実測値：４３５．１。
実施例７２． １−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、実施例６７、工程１からのラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、３７％ホルムアルデヒド（１５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、所望の生成物を得た（１．２ｍｇ、６．３％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
実施例９４． １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
工程１． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
シアヌル酸塩化物（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０８３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）に添加した。白色固体生成後（約１０分）、塩化メチレン（５ｍＬ）を、次いで、３−［３−クロロ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。水を添加し、それから、ジクロロメタンで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離して）で精製して、所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、４３％）。Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２ＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２２．１；実測値：４２２．０。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中の３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．３７５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、１時間、加熱した。混合物を、エーテルで希釈して、水で洗浄した。有機層を、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン類中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離して）で精製して、所望の生成物を得た（０．２４ｇ、５０％）。Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３５．２；実測値：５３５．０。鏡像異性体を、１８ｍＬ／分の流速および約４．５ｍｇ／注入のカラム投入で、ヘキサン類中２０％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−２カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つの鏡像異性体を分離した。１番目ピーク保持時間：２１．２分；２番目ピーク保持時間：２４．６分。
工程２． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（１２ｍＬ）中で、３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、ラセミ中間体）および５％パラジウム（８０ｍｇ）を配合し、これに、０．２５Ｍ塩酸水溶液（３．２ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁物を、室温で、２時間、Ｈ２の風船圧下、水素化した。懸濁物を濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１１７ｍｇ、９２％）。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
工程３． １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンビス（トリフルオロアセテート）
アセトン（９．３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）／アセトニトリル（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．２ｍｇ、０．０２５４ｍｍｏｌ）に添加して、混合物を、室温で、１０分間、撹拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で、４時間、撹拌し、それから、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（２．３ｍｇ、２２％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏの計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４３．２；実測値：４４３．１。
実施例９５． ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノールビス（トリフルオロアセテート）
テトラヒドロフラン（０．０９ｍＬ）／アセトニトリル（０．０９ｍＬ）／メタノール（０．０９ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例９４、工程２からのラセミ中間体）の混合物に、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（１９μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１０分間、撹拌して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、４時間、撹拌し、それから、１０分間、６．０Ｍ塩酸水溶液（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（３．２ｍｇ、４０％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．１。
実施例９６． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オールビス（トリフルオロアセテート）
工程１． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
実施例９４、工程１の鏡像異性体を、１８ｍＬ／分の流速および約４．５ｍｇ／注入のカラム投入で、ヘキサン類中２０％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−２カラム（５μＭ、２１．２ｘ２５０ｍｍ）で分離して、２つの鏡像異性体を分離した。１番目ピーク保持時間：２１．２分；２番目ピーク保持時間：２４．６分。
工程２． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（前工程の１番目ピークからのキラル中間体）を、実施例９４、工程２に記載のように、５％パラジウム存在下、水素化して、所望のキラル生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
工程３． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オールビス（トリフルオロアセテート）
イソプロピルアルコール（０．０５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、工程２からのキラル中間体）およびトリエチルアミン（９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（４．５μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で、一夜、撹拌し、冷却し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（３．４ｍｇ、３４％）。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．１。
実施例９９． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オールトリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９．８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例９４、工程２からのラセミ中間体）、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾーリ−１−イル）ウロニウム（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物に、８５％（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸水溶液（３．２μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、２時間、撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）として、所望の生成物を得た（２．９ｍｇ、２９％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７３．２；実測値：４７３．１。
実施例１０２． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
イソプロピルアルコール（０．１０ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）（実施例１、工程７、ピーク１のキラル中間体）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（３．２μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で撹拌した。９０分後、追加の（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（６．４μＬ）を添加し、９０℃で、一夜、撹拌した。冷却後、混合物を、メタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、６ｍｇ（３０％）の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．２。
実施例１０４． ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（実施例１、工程７、ピーク１のキラル中間体）、｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（８．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、濾過して、濃縮した。粗生成物を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１．０Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温めた。３時間後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、８．１ｍｇ（４０％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．３。
実施例１０５． （３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル
アセトニトリル（０．７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、実施例１、工程７のピーク１のキラル中間体）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモアセトニトリル（２．７μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、２．５時間、撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。純粋なフラクションを、部分的に蒸発させて、それから、１ＮのＮａＯＨの添加により、塩基性にした。水性混合物を、ジクロロメタンで抽出した（２回）。抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。固体を、真空乾燥して、６．９ｍｇ（４６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２６．２；実測値：４２６．０。
実施例１０８． １−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、実施例１、工程７の１番目ピークのキラル中間体）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（６．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、週末にわたって、撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、４．５ｍｇ（３９％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
実施例１１０． （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
アセトニトリル（０．８ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、実施例１、工程７のピーク１のキラル中間体）、（２Ｒ）−２−ブロモプロパン酸（７．３μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一夜、撹拌した。反応が完了していなかったので、５０℃まで加熱した。４時間後、溶媒を蒸発させた。粗残渣に、塩化メチルアンモニウム（４．５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を入れたバイアルに添加し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、ＴＦＡ塩として、１．４ｍｇ（３．６％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．２。
実施例１１３． ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール
アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１、工程７のピーク１のキラル中間体）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（Ｓｙｎｑｕｅｓｔ Ｌａｂｓから、９．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）を添加し、透明溶液となり、７０℃で、一夜、撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、６．６ｍｇ（３０％）の所望の生成物を得た。生成物を、ジアステレオマーの混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
実施例１１５． （２Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
エタノール（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例１、工程７のピーク１のキラル中間体）、（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（９．４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、２５分間、マイクロ波加熱した。混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）により精製して、６．２ｍｇ（２８％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．１。
実施例１１８． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、実施例１、工程７のピーク１のキラル中間体）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（４．３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）（Ｌ−乳酸、８５％水溶液）の混合物およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、３．０ｍｇ（２０％）の所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．２。
実施例１２１． （２Ｒ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オールトリフルオロアセテート
この化合物を、（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（４．３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）の代わりに、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸を用いて、およびヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムの代わりに、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムを用いて、実施例１１８（実施例１、工程７、ピーク１のキラル物質から出発）と類似の方法を用いて、合成した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．２。
実施例１３９． １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの鏡像異性体
工程１． １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン
この化合物を、出発物質として、１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノンおよびヨードエタンを用いて、実施例１３工程３の方法に従って、合成した。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．９；実測値：３４２．９。
工程２． ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
マグネチック撹拌子およびゴム製セプタムを備えた丸底フラスコに、塩化リチウム（３．９ｇ、９１ｍｍｏｌ）を投入した。フラスコを、高真空下、１４０℃で、１０分間、加熱し、室温に冷却後、窒素で充填した。亜鉛（６．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを、高真空下、１４０℃で、１０分間、加熱し、室温に冷却後、窒素で充填した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３８ｍＬ）および、１，２−ジブロモエタン（２３３μＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加した。混合物を、６０℃で、１０分間、加熱し、それから、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（６８μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を、６０℃で、１０分間、撹拌し、それから、室温に冷却した。それから、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１７ｇ、４２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、４０℃で１時間、室温で１時間、撹拌した。別のフラスコに、１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルビフェニル−２，６−ジアミン（６６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３５ｍＬ）を投入し、高真空下、排気して、窒素で充填した。混合物を、０℃に冷却して、上記生成した亜鉛試薬を、シリンジにより、ゆっくりと添加した。添加後、反応物を、５０℃で、一夜、加熱した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とで分配した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（２回）でさらに抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。粗混合物を、シリカゲルカラムで精製して、オレンジ色油状物として、所望の生成物を得た（６．３ｇ、４５％）。Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＦＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３９４．１；実測値：３９４．１。
工程３． ３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、出発物質として、３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを用いて、実施例１３工程５の方法に従って合成した。Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＦＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３９６．１；実測値：３９６．１。
工程４． ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、出発物質として、３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ）およびシアヌル酸塩化物を用いて、実施例１３工程６の方法に従って合成した。
工程５． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１１１ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の混合物に、３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、９０℃で、３時間、撹拌した。溶媒を、真空で除去した。残渣を、酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を、酢酸エチルで、２回、抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（１００％酢酸エチルで溶離）で精製して、泡状物として所望の生成物を得た（２．１５ｇ、６３％）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
工程６． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩酸を添加した。反応溶液を、室温で、６時間、撹拌した。溶媒を、減圧下、除去して、白色固体として、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、９６％）。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
工程７． １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（０．６７ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセトン（８．２８μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４４．３μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム樹脂（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮し、それから、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍＬ／分の流速で溶離）により精製して、ラセミ生成物を得た。ＬＣＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラムＩＡ、５％エタノール／９５％ヘキサン類、１８ｍＬ／分の流速で溶離）により分離して，２つのピークを得た（異性体１：９．５ｍｇ、２１％；異性体２：９．２ｍｇ、２０％）。
異性体１（１番目に溶離、保持時間：４．４分）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，５Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．８１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４７．２。
異性体２（２番目に溶離、保持時間：１９．５分）：Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４７．２。
実施例１４０． １−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
エタノール（１ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、実施例１３９、工程６のラセミ中間体）およびトリエチルアミン（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシラン、２，２−ジメチル−（６．９８μＬ、０．０８３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１２０℃で、４５分間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応物を、メタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、白色固体として、所望の生成物を得た（３．４ｍｇ、１７％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７７．２；実測値：４７７．３。
実施例１４１． １−（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１３９、工程６のラセミ中間体）およびトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（エステル）（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。溶媒を、減圧下、蒸発させて、粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、所望の生成物を得た（３．８ｍｇ、１９％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８７．２；実測値：４８７．１。
実施例１４９． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
工程１． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの鏡像異性体
ラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラムＩＡ、５％エタノール／９５％ヘキサン類、流速１８ｍＬ／分で溶離）により、分離して、２つのピークを得た；異性体１（１番目に溶離）：保持時間：１６．８分；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２；異性体２（２番目に溶離）：保持時間：１９．５分；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０５．２；実測値：５０５．２。
工程２． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物
この化合物を、出発物質として、３−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（キラル分離の１番目のピーク）を用いて、実施例１３９工程６と類似の方法を用いて、合成した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
工程３． （２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール
イソプロピルアルコール（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（異性体１から）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１６μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で、３時間、撹拌した。冷却後、混合物を、アセトニトリルで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）により、精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、２３％）。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，６Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６３．２；実測値：４６３．２。
実施例１５６． （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール
工程１． （２Ｓ）−２−ブロモプロパン酸メチル
ＤＭＦ（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−ブロモプロパン酸（０．５５２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、添加した。反応混合物を、室温で、一夜、撹拌した。溶媒を、真空で除去した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、メタノール（１．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を、室温で、２時間、撹拌した。反応溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．５１ｇ、８５％）。
工程２． （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸メチル
１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（２０．１ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ、実施例１、工程７のキラル中間体）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−ブロモプロパン酸メチル（９．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を、室温で、４時間、撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物を得た（６．２ｍｇ、２８％）。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７３．２；実測値：４７３．３。
工程３． （２Ｒ）−２−（３−｛３−［（１Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール
（２Ｒ）−２−（３−｛３−［（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸メチル（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、３時間、１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、メタノールで反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、所望の生成物を得た（０．８ｍｇ、１４％）。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．１。
実施例１５８． １−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
この化合物を、出発物質として、１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩（実施例１、工程７のキラル中間体）およびオキシラン、２，２−ジメチル−を用いて、実施例１４０と類似の方法を用いて、調製した。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．１ １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１５９． （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
工程１． （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸
アセトニトリル（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸メチル（実施例１５６、工程２のキラル中間体）（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で、一夜、撹拌した。反応溶液を、酢酸エチルおよび１Ｍ ＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１０．２ｍｇ、８３％）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．１。
工程２． （２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン酸（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（４μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間、撹拌し、それから、メタノールで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（２．７ｍｇ、６３％）。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８６．２；実測値：４８６．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．０−２．９（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６１． ［１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル
１−［（１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、実施例１、工程７のキラル中間体）のアセトニトリル（０．１ｍＬ）溶液に、シクロブチリデンアセトニトリル（４．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一夜、撹拌した。反応混合物を、アセトニトリルで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（４．３ｍｇ、４１％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．０。
実施例１６３． １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１． ４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、出発物質として、１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノンおよび４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１３９工程２と類似の方法を用いて、合成した。Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４０４．１；実測値：４０４．１。
工程２． ４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、出発物質として、４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを用いて、実施例１３工程５の方法を用いて、合成した。Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４０６．１；実測値：４０６．１。
工程３． ４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、出発物質として、４−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ラセミ）およびシアヌル酸塩化物を用いて、実施例１３工程６の方法を用いて、合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
工程４． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、出発物質として、４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いて、実施例１３９工程５の方法を用いて、合成した。Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１５．３；実測値：５１５．２。
工程５． １−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物
この化合物を、出発物質として、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例１３９工程６の方法を用いて、合成した。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．２。
工程６． １−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
この化合物を、出発物質として、１−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物およびホルムアルデヒドを用いて、実施例１３９工程７の方法を用いて、合成した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．１。
実施例１６４． １−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
この化合物を、出発物質として、１−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩化水素化物（実施例１６３、工程５のラセミ中間体）およびオキシラン、２，２−ジメチル−を用いて、実施例１４０と類似の方法を用いて、合成した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８７．３；実測値：４８７．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），，７．２４（ｂｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１６６． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝シクロブタノールトリフルオロアセテート
工程１． １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、実施例１、工程２から）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、８０℃で、一夜、加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン類中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、所望の生成物を得た（０．６０ｇ、８２％）。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２２５．１；実測値：２２５．１。
工程２． ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）シクロブタノン
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン（５３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、銅亜鉛偶（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で加熱し、１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の塩化トリクロロアセチル（１．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間かけて、ゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を、還流下、一夜、撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で停止して、エーテルで希釈した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。酢酸（１０ｍＬ）中、残渣および亜鉛（０．３１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、室温で、２時間、撹拌し、それから、一夜、還流した。もう一部分の亜鉛を、添加して、さらに４時間、還流した。混合物を、水で希釈して、エーテルで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で連続的に洗浄し、それから、ＭｇＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中０〜３０％酢酸エチルで溶離）で精製して、所望の生成物を得た（０．１７ｇ、２７％）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６７．１；実測値：２６７．０。
工程３． ３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール
この化合物を、出発物質として、３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）シクロブタノンおよびテトラヒドロホウ酸ナトリウムを用いて、実施例１３工程５の方法に従って合成した。Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＯ３ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値：２９３．１。
工程４． ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール
３−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノール（１７０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、シアヌル酸塩化物（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌後、反応混合物を、エーテルおよび水で希釈した。水層を、酢酸エチルで、１回、抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た（３９．６ｍｇ、２２％）。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−Ｃｌ）＋：ｍ／ｚ＝２５３．１；実測値：２５３．２。
工程５． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝シクロブタノールトリフルオロアセテート
この化合物を、出発物質として、３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］シクロブタノールおよび３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを用いて、実施例１３９工程５の方法に従って合成した。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値：４０２．２。
実施例１６７． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
工程１． １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄから）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．９３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で、１８時間、加熱した。外界温度に冷却後、反応混合物を、真空で濃縮し、それから、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、不溶のコハク酸イミドを濾過で取り除いた。濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、それから、減圧下、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン類中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルで精製して、所望の生成物を得た（２．６６ｇ、３８％）。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２７７．０；実測値：２７７．０。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：ｄ７．７０（１Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
工程２． １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加し、得られた反応混合物を、室温で、１時間、撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、それから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（０．３０ｇ、９０％）。
工程３． ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
シアヌル酸塩化物（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１０分間、撹拌して、それから、塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（実施例１６、工程１から）（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１．０１ｇ、６０％）。
工程４． １−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、ＡＣＥＳ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｌｉｓｔ、アイテム番号４７０２４）、ヨウ化カリウム（９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、１時間、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１０３ｍｇ、５０％）。Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＣｌＮ５ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１０．０；実測値：４１０．２。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流速、約１３ｍｇ／注入で、ヘキサン類中５％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン粒径）に適用して、２つの鏡像異性体を得た。ピーク１、保持時間：１２．３５分；ピーク２、保持時間：１４．９８分。
工程５． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（前のキラル分離工程の１番目のピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、ＰｅｐＴｅｃｈ Ｃｏｒｐ．から、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ、アイテム番号ＢＥ１６２２−１）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、それから、９５℃で、２時間、撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ビスＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（２．９ｍｇ、６．７％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
実施例１８３． １−［１−（５−クロロ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１． １−（２−クロロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で、５時間、撹拌した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（０．４５ｇ、８８％）を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ３０％）で溶離して、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１１Ｈ１９ＢＣｌＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５７．１；実測値：２５７．０。
工程２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜、撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物を得て、次工程で使用した。Ｃ１３Ｈ２５ＢＮ３Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２６６．２；実測値：２６６．３。
工程３． １−［１−（５−クロロ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アセトニトリル（０．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、工程４のピーク１、１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エタンアミン（８．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（４．０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）の混合物を、排気し、Ｎ２で再充填して、９５℃で、２時間、撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、所望の生成物を得た（３．１ｍｇ、２８％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ８ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
実施例１８４． ２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール
工程１． １−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アセトニトリル（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、工程４のピーク１、２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、９５℃で、２時間、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ５％）で溶離して、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２７；実測値：４２７．２。
工程２． ２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール
１−ブタノール（１ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．１０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で、５時間、撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、所望の生成物を得た（１．６ｍｇ、１５％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６８．２；実測値：４６８．２。
実施例１８８． ２−（５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール
水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，２−エタンジオール（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）に添加して、混合物を、室温で、１０分間、撹拌した。この時、１−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、それから、反応物を、１１０℃で、一夜、撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、所望の生成物を得た（１．８ｍｇ、１７％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
実施例１８９． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
工程１． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
１．０Ｍ三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１．２ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例１６７、工程５（１番目のピーク）６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で添加し、それから、反応物を、室温まで温めた。この時、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を、４時間、撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３の添加により停止した。それから、混合物を、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の粗生成物（４０ｍｇ、６８％）を得て、これを、さらに精製しないで、次工程で使用した。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値：４６６．２。
工程２． ５−［３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（１５．０ｍｇ、０．０３２２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（７．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒから、アイテム番号Ｂ２２２０１）およびトリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加し、それから、反応物を、室温で、２４時間、撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ビスＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（１．６ｍｇ、６．６％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５３０．２；実測値：５３０．２。
実施例１９２． １−［１−（５−クロロ−３−シクロプロピル−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
マイクロ波バイアルに、１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、実施例１６７、工程４のピーク１から）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから、アイテム番号Ｃ１０２９８）、リン酸カリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を添加し、それから、トルエン（０．３ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、Ｎ２で、３回、脱気した。反応物を、１１０℃で、２０時間、加熱した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）を用いて精製して、所望の生成物を得た（１．１ｍｇ、８％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ５ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７２．２；実測値：３７２．２。
実施例１９５． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
工程１． １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
丸底フラスコ中に、無水ＤＭＦ（２２．８ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を入れた。それから、炭酸カリウム（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を、次いで、ヨードエタン（２．７３ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、６０℃で、２時間、撹拌した。混合物を、１００ｍＬの水に注ぎ入れ、２００ｍＬのエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、合わせて、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、６．０ｇの黄褐色油状物を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９３．０；実測値：２９３．０。
工程２． １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加し、得られた反応混合物を、室温で、１時間、撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、それから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（０．３０ｇ、９０％）。
工程３． ３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン
シアヌル酸塩化物（１．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７１０μＬ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１０分間、撹拌し、それから、塩化メチレン（３４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（１．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１．０１ｇ、６０％）。
工程４． １−（１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−ブロモ−１−クロロ−５−（１−クロロエチル）−４−エトキシ−２−メチルベンゼン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、１時間、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１０３ｍｇ、５０％）。Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＣｌＮ５ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．０。ラセミ生成物を、１８ｍＬ／分の流速、約１３ｍｇ／注入で、ヘキサン類中４％エタノールで溶離して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ１カラム（２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径）に適用して、２つの鏡像異性体を得た。ピーク１、保持時間：８．６４分；ピーク２、保持時間：１０．６４分。
工程５． ５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）（前のキラル分離工程の１番目のピーク）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（９．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、それから、９５℃で、２時間、撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して、濾液を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍＬ／分の流速で溶離）で精製して、ビスＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（２．３ｍｇ、５％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．２。
実施例２００． ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
工程１． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１６７、工程４のピーク１、３２２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（２１０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｃａｔａｌｏｇから、アイテム番号ＰＮ−０１４３）、炭酸ナトリウム（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（９９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気して、反応物を９５℃で、２時間、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物（０．２８ｇ、８５％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ６％）で溶離して、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．１。
工程２． ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピコリン酸二塩化水素化物
１．０Ｍ水酸化ナトリウム（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．０ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル（０．２５０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を、９５℃で、６時間、加熱した。この時、濃ＨＣｌを、ｐＨが約３に調節するように添加した。溶媒を除去し、残渣を、さらに精製しないで、次工程で使用した。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．２。
工程３． ４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
２．０ＭジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（３７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液中に、０℃で添加し、次いで、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間、撹拌した。粗混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）で精製して、ビスＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８０．２；実測値：４８０．２。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ ８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２０３． ２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
工程１． ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を、室温で、５時間、撹拌した。０℃に冷却後、混合物に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で、２時間、撹拌し、それから、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物（０．５ｇ、８１％）を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（最大ＥｔＯＡｃ３０％）で溶離して、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ１５Ｈ２６ＢＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０９．２；実測値：３０９．１。
工程２． （４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
アセトニトリル（３ｍＬ）／水（０．７ｍＬ）中の１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例１９５、工程４の１番目のピーク）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０．ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、それから、９５℃で、２時間、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物（６５ｍｇ、７８％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ５％）で溶離して、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５２６．２；実測値：５２６．３。
工程３． （４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ビストリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に添加した。反応物を、室温で、４時間、撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得て、次工程で使用した。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値：４７０．１。
工程４． ２−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
炭酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ビストリフルオロアセテート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加し、次いで、トリエチルアミン（８．８μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１時間、撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、所望の生成物を得た（２．５ｍｇ、２５％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．２。
実施例２０８． ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドビス（トリフルオロアセテート）
工程１． １−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１９５、工程４のピーク１）を、マイクロ波バイアル中で、酢酸カリウム（０．０３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．４４ｍＬ）溶液と、室温で混合した。これを窒素で脱気し、それから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、油浴中、１０５℃で、一夜、加熱した。これを、放冷して、それから、酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。生成物（１５ｍｇ、２０％）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（最大ＭｅＯＨ１０％）で溶離して、クロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２３Ｈ３２ＢＣｌＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７２．２；実測値：４７２．３。
工程２． ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミドビス（トリフルオロアセテート）
アセトニトリル（０．９ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（１２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（６．９ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、それから、９５℃で、一夜、撹拌した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、ＴＦＡ塩として、所望の生成物を得た（２ｍｇ、９％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．２。
実施例２０９． ５−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−メトキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
事前に生成した触媒（０．０５ｍＬ、実施例４０から）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）中の１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．５４ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、３回、窒素で脱気した。反応物を、１２０℃で、１．５時間、加熱した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）を用いて、精製して、所望の生成物を得た（２．１ｍｇ、２７％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ８ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値：４０３．２。
下記化合物の実験方法およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータを、表１に纏めた。
１一覧の化合物の実験方法に従って合成；
２単一の鏡像異性体として単離した化合物。
実施例２１２． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
工程１． １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン
所望の化合物を、出発物質として、ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを用いて、ラセミ中間体を生成するため、実施例１３、工程３の方法に従って、９０％収率で合成した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４２．９，３４４．９；実測値：３４２．９，３４４．８。
工程２． ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル
１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液を、シアン化カリウム（２．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）で処理して、４０℃で、５時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液／水（１：１）中に注いだ。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗褐色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（０％〜３０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として、所望の生成物を得た（６．１ｇ、８１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮＯ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４９．９；実測値：３４９．９。
工程３． ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
亜鉛（４．６０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および乾燥器で乾燥したセライト（８７０ｍｇ）を、フラスコに入れ、該フラスコを、５分間の高真空下の間に、ヒートガンで加熱し、それから、窒素で充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５７ｍＬ）、次いで、１，２−ジブロモエタン（４３０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、７０℃で、１０分間、加熱し、それから、室温に冷却した。反応混合物を、クロロトリメチルシラン（６３０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）の滴下で処理して、室温で、１時間、撹拌した。反応混合物を、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８ｍＬ）溶液の滴下で処理（内部温度を、水浴を用いて、４０℃より低く保った）して、４０℃で、２時間、加熱した。亜鉛−ヨード試薬（カニューレで移動）を、プラスチックフィルター（大気曝露を避けるため、適切に密閉した）により濾過して、窒素を流したきれいな乾燥したフラスコに、直接入れた。反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で、数分間、脱気した。反応混合物を、４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３０ｍＬ）溶液（窒素で脱気した）で、素早く処理して、７０℃で、２時間、加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ込み、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（４ｘ５００ｍＬ）および塩水（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗暗色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（５％〜４５％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１４ｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），４．４２〜４．２０（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２３．１；実測値：３２３．０。
工程４． ３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（９．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、１．０Ｍボラン−ＴＨＦ錯体のテトラヒドロフラン溶液（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理して、２０℃で、１５分間、撹拌した。反応混合物を、−３０℃に冷却し、３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液で、ゆっくりと処理した。出発物質のケトンの入ったフラスコを、追加のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に添加した。反応混合物を、３０分の時間をかけて、０℃に温めて、０℃で、１５分間、撹拌した。反応混合物を、０℃で、水で反応停止し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗暗色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（０％〜７０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、鏡像異性体（保持時間＝７．７３分および９．４１分；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の５％エタノール、１ｍｌ／分で溶離して）の９８：２混合物として、黄色泡状物の所望の生成物（１０．４ｇ、７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），５．１５〜５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．１７（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，１５Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値：３２５．１。
工程５． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程４の９８：２鏡像異性体混合物）（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリエチルアミン（１１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）、次いで、メタンスルホン酸無水物（７．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で、１５分間、撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗メシレートを得て、これを、さらに精製しないで使用した。粗メシレート中間体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で、１時間、加熱した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン〜７０％アセトニトリル（３％メタノール含有）／３０％ジクロロメタン）により精製して、鏡像異性体（保持時間＝４．２９分および６．００分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−１カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の１５％エタノール、１ｍｌ／分で溶離）の９５：５混合物として、黄色泡状物として、所望の生成物（８．７ｇ、２工程で６２％）を得た。この物質を、キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−１カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の１５％エタノール、１０ｍｌ／分で溶離）により分離して、７．０ｇの所望のピーク１の物質（８．２０分の保持時間）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４０〜４．１８（ｍ，５Ｈ），４．０５〜３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１２．２；実測値：５１２．３。
工程６． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（工程５のピーク１鏡像異性体）（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）の滴下で処理し、室温で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、濃縮して、油状物を得て、これを、エタノール（２ｘ）からの再濃縮で、残渣を得た。この物質を、最少量のメタノールに溶解し、氷で冷やした飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に滴下して、２：１ジクロロメタン／イソプロパノールで、数回、抽出して、所望の生成物（１．８ｇ、定量）を得て、これを、さらに精製しないで使用した。少量の該所望の生成物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７〜４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９１〜３．６１（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１２．２；実測値：４１２．１。
実施例２１３． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（実施例２１２、工程６のキラル中間体）（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（７．３ｍＬ）溶液を、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．５４ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で処理して、これを、室温で、５分間、撹拌した。反応混合物を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２時間、撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（０．１６ｇ、５０％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．２７〜６．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６〜３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８３〜３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２６．２；実測値：４２６．２。
実施例２１９． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、実施例２１２のキラル中間体）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２６０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモエタノール（６３μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の滴下で処理して、６０℃で、６時間、撹拌した。反応混合物を、追加の２−ブロモエタノール（２６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で、さらに６時間、撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（０．１５ｇ、４４％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．３６〜６．２５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９〜４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０４〜３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９１〜３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１〜３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．１。
実施例２２０． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝ベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例２１２のキラル中間体）のエタノール（１．７ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（２１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理して、１２５℃で、１５分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（２７ｍｇ、４７％）。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１５〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値：４７０．２。
実施例２３６． ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例２１２のキラル中間体）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、次いで、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で、３時間、加熱した。反応混合物を、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノール（０％〜１０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（０．４３ｇ、８３％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８〜３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６２〜３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５５４．３；実測値：５５４．３。
実施例２３７． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
工程１． ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、実施例２３６のキラル中間体）を、事前に混合したトリフルオロ酢酸（３．２ｍＬ）／水（０．０６５ｍＬ）溶液に溶解して、室温で３時間、および５０℃で３０分間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、アセトニトリル（２ｘ）から再濃縮して、ゴム状物として、所望の生成物を得た。このゴム状物を、固体が生成するまで、かき混ぜた少量のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、デカントして、残渣を濃縮して、所望の生成物（０．５１ｇ、１０９％）を得て、さらに精製しないで使用した。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．３。
工程２． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）溶液を、−２５℃に冷却し、４−メチルモルホリン（０．０７２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０８５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理して、−１５℃で、１５分間、撹拌した。反応混合物を、使い捨てフィルターカートリッジを通して濾過して、セパレート型丸底フラスコに入れた。それから、この溶液を、−２０℃まで冷却し、最少量の水中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。反応混合物を、−１５℃で、３０分間、撹拌し、水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（３．５ｍｇ、４％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０４〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６〜３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値：４８４．２。
実施例２３９． ２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ビス（トリフルオロアセテート）（０．０５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、実施例２３７、工程１のキラル中間体）および２．０Ｍアンモニアのエタノール溶液（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（０．０４６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間、撹拌した。反応混合物を、数滴の水で反応停止して、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（２５ｍｇ、７３％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３９〜３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２〜３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．３。
実施例２４７． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．０４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、実施例２１２のキラル中間体）およびプロパン酸，２−ヒドロキシ−２−メチル−（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いで、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、メタノールおよびアセトニトリルで希釈して、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（７ｍｇ、１４％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．８８〜４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９８．２；実測値：４９８．２。
実施例２６１． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
工程１． ４−アセチル−６−クロロ−２−ヨード−３−メトキシベンゾニトリル
１−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（実施例１３、工程３の中間体）（１８ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を、シアン化カリウム（５．２ｇ、８１ｍｍｏｌ）で処理して、４０℃で、６時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液／水（１：１）に注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗褐色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（０％〜３０％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として、所望の生成物を得た（１１ｇ、６１％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＩＮＯ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３５．９；実測値：３３５．９。
工程２． ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
亜鉛（５．０ｇ、７７ｍｍｏｌ）および乾燥器で乾燥したセライト（５２０ｍｇ）を、フラスコに入れ、該フラスコを、５分間の高真空下の間に、ヒートガンで加熱し、それから、窒素で充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５３ｍＬ）、次いで、１，２−ジブロモエタン（４００μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、７０℃で、１５分間、加熱し、それから、室温に冷却した。反応混合物を、クロロトリメチルシラン（５８０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）の滴下で処理して、室温で、１時間、撹拌した。反応混合物を、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６ｍＬ）溶液の滴下で処理（内部温度を、水浴を用いて、４０℃より低く保った）して、４０℃で、２時間、加熱した。亜鉛−ヨード試薬（カニューレにより移動）を、プラスチックフィルター（大気曝露を避けるため、適切に密閉した）により濾過して、窒素を流したきれいな乾燥したフラスコに、直接入れた。反応混合物を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理して、数分間、窒素で脱気した。反応混合物を、４−アセチル−６−クロロ−２−ヨード−３−メトキシベンゾニトリル（１３ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０ｍＬ）溶液（窒素で脱気した）で素早く処理して、７０℃で、２時間、加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（４ｘ５００ｍＬ）および塩水（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗暗色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（５％〜４０％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１２ｇ、８５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９〜４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程３． ３−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３ａＳ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４６ｍＬ）溶液を、１．０Ｍボラン−ＴＨＦ錯体のテトラヒドロフラン溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理して、２０℃で、１５分間、撹拌した。反応混合物を、−３０℃に冷却し、３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４９ｍＬ）溶液で、ゆっくりと処理した。出発物質のケトンの入ったフラスコを、追加のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に添加した。添加完了後、反応温度は、−２０℃であった。反応混合物を、３０分の時間をかけて、−５℃に温めた。反応混合物を、０℃で、水で反応停止し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗暗色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（０％〜１００％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９７：３鏡像異性体混合物（保持時間＝１２．１９分および１３．１８分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−２カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中８％エタノール、１ｍｌ／分で溶離）として、ベージュ色泡状物の所望の生成物を得た（５．５ｇ、９７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００〜４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４３〜４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０〜４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
工程４． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）（工程３の９７：３鏡像異性体混合物）の塩化メチレン（２２０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリエチルアミン（８．２ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）、次いで、メタンスルホン酸無水物（６．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で、１５分間、撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗メシレートを得て、これを、さらに精製しないで使用した。粗メシレート中間体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）（６０％鉱油溶液）で処理して、０℃で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、１０分の時間をかけて、３−（３−クロロ−２−シアノ−６−メトキシ−５−｛１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）溶液の滴下で処理し、０℃で、３０分間、撹拌して、５０℃で、１時間、加熱した。反応混合物を、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈して、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（４ｘ１５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％メタノール／９８％ジクロロメタン〜７％メタノール／９３％ジクロロメタン［０．５％トリエチルアミン含有ジクロロメタン］）により精製して、９：１鏡像異性体混合物として所望の生成物を得た（９．１ｇ、２工程で７７％）。この物質を、キラルＨＰＬＣ（保持時間＝５．８１分および８．９４分；Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の１０％エタノール、１８ｍｌ／分、１０ｍｇ／注入で溶離）により分離して、６．９ｇの所望のピーク１の物質を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５〜４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。
工程５． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で、２０分間、撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得て、これを、メタノール（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この水溶液を、塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／イソプロパノールの５：１混合物（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を得た（１．４ｇ、９７％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０〜４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．１。
実施例２６２． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、次いで、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（３７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、２０分間、撹拌した。反応混合物を、酢酸（１７０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）で反応停止して、メタノールで希釈して、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｍｇ、５８％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０〜３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５〜３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．０５〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１２．２；実測値：４１２．１。
実施例２６８． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（８５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で、一夜、撹拌した。反応混合物を、濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（０．１４ｇ、３１％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３８〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０９〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．２；実測値：４４２．２。
実施例２６８および２６９の化合物を、実施例２６１の同じキラル中間体から合成した。実施例２６９の結晶構造決定に従えば、エタン−１，１−ジイル基の１位の炭素の立体化学は、Ｓである。実施例２６８の化合物は、実施例２６９と同じキラル中間体から合成されたので、当業者は、実施例２６８のエタン−１，１−ジイル基の１位の炭素も、Ｓ配置であると予想するはずである。従って、実施例２６８の化合物が、（Ｓ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリルであると考えられる。
実施例２６９． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（１．１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理して、１２０℃で、２５分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を、濃縮して、残渣を得て、これを、ジクロロメタン中のメタノール（０％〜１０％；０．５％トリエチルアミン含有メタノール）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（０．７６ｇ、２６％）。生成物を、単一のジアステレオマーとして単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９８〜３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６０〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１３〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５〜１．６９（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例２６９の化合物の結晶構造決定
Ｃ２２、Ｈ２６、Ｎ７、Ｏ２、ＣＬ１＋Ｈ２Ｏ
結晶データ：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ０Ｎ７Ｏ３、ＡＣＮ／水から、無色、針状、約０．５００ｘ０．０７０ｘ０．０５０ｍｍ、単斜、Ｃ２、ａ＝２５．９４１（７）Å、ｂ＝４．９７６７（１３）Å、ｃ＝１７．７８７（５）Å、β＝１０１．９６７（４）°、Ｖｏｌ＝２２４６．３（１０）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝−１００℃、式量＝４７３．９６、密度＝１．４０１ｇ／ｃｍ３、μ（Ｍｏ）＝０．２１ｍｍ−１
データ収集：Ｂｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ−ＩＩ ＣＣＤシステム、ＭｏＫａｌｐｈａ放射光、標準焦点管、アノード出力＝５０ｋＶｘ４２ｍＡ、結晶−プレート間距離＝５．０ｃｍ、５１２ｘ５１２ピクセル／フレーム、ビーム中心＝（２５６．１３、２５３．１４）、全フレーム＝７０４、振動／フレーム＝０．５０°、露出／フレーム＝１２０．１秒／フレーム、ＳＡＩＮＴ積分、ｈｋｌ最小／最大＝（−２７、３４、−６、６、−２３、１１）、ｓｈｅｌｘへのデータ入力＝７５７８、固有データ＝５１８６、２θ範囲＝３．２０〜５６．７４°、２θに対する完全性５６．７４＝９９．７０％、Ｒ（ｉｎｔ−ｘｌ）＝０．０３３１、ＳＡＤＡＢＳ補正適用。
解析および精密化：構造を、ＸＳ（Ｓｈｅｌｘｔｌ）を用いて解析し、ｓｈｅｌｘｔｌソフトウェアパッケージを用いて精密化した、Ｆ２の完全マトリックス最小二乗法による精密化、Ｉｎｔ．Ｔａｂ．Ｖｏｌ Ｃ表４．２．６．８および６．１．１．４からの散乱因子、データ数＝５１８６、拘束数＝２、パラメーター数＝３１３、データ／パラメーター比＝１６．５７、Ｆ２適合度＝１．０２、Ｒ指数［Ｉ＞４σ（Ｉ）］Ｒ１＝０．０５２４、ｗＲ２＝０．１０３３、Ｒ指数（全データ）Ｒ１＝０．０８２６、ｗＲ２＝０．１１６２、最大差ピークおよびホール＝０．２９４および−０．２２１ｅ／Å３、精密化フラックパラメーター＝０．０５（８）、ＮＨ２および水の水素を除く、全水素原子を、ライディングモデルを用いて、理想化した。
結果：不斉単位は、５０％の確率レベルに対して描画した熱振動楕円体を用いた図１に示すように、１つの分子および１つの水分子を含む。推定構造が確認される。絶対配置が、Ｃ２１における公知のＳ配置に基づいて、決定される。Ｃ７における配置が、Ｓであると決定される。フラックパラメーターも、正確な配置であることを立証している。結晶構造に基づいて、実施例２６９の化合物は、４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリルであると考えられる。結晶構造を、図１に示す。
実施例２７２および２７３． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリルのジアステレオ異性体
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いで、アセトール（２８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸（１００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）で反応停止し、メタノールで希釈して、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、ジアステレオ異性体の混合物として、所望の生成物を得た。このジアステレオ異性体混合物を、キラルＨＰＬＣ（保持時間＝３．７０分および６．５８分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−４カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の２０％エタノール、１８ｍｌ／分、５ｍｇ／注入で溶離）により分離して、所望のピーク１の異性体（化合物２７２）（１９ｍｇ、４１％）およびピーク２の異性体（化合物２７３）（２３ｍｇ、５０％）を得た。ピーク１：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７〜３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３１〜３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７〜３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０６〜２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２１〜２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。ピーク２：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６〜３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３０〜３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．００（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２１〜２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例２８１． ２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、０℃で、トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いで、塩化アセチル（１３μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理して、２０℃で、一夜、撹拌した。反応混合物を、メタノール希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（３９ｍｇ、５９％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７〜４．３６（ｍ，３Ｈ），４．３０〜４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７８〜１．７１（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４４０．１。
実施例２８５． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシ−２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却して、塩化メタンスルホニル（９．３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で、１時間、撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、４２％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７〜４．１２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ３ＳのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７６．１；実測値：４７６．１。
実施例２８９． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸メチル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸メチル（４．７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間、撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（１２ｍｇ、５２％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３６〜４．１７（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．１。
実施例２９２． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで、２−イソシアナート−２−メチル−プロパン（７．２μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、一夜、撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、６４％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ８Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９７．２；実測値：４９７．２。
実施例２９３． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキサミド
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（実施例２９２のキラル中間体）（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で、１０分間、マイクロ波加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（７ｍｇ、５０％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６２〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３４〜４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８〜３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ８Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４１．２；実測値：４４１．１。
実施例２９６． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（実施例２６１のキラル中間体）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、次いで、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理して、室温で、１時間、撹拌した。反応混合物を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得て、これを、直ぐに使用した。ｐ−ニトロフェニルカルバメート中間体のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を、トリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、次いで、１．０Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１５０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で、２時間、封管中で加熱した。反応混合物を、濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望の生成物を得た（１３ｍｇ、２８％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４〜４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２２〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値：４６９．１。
実施例２９８． １−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
工程１． １−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
塩化アセチル（１９ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）中、３，４−ジクロロフェノール［ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ］（３０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で、２時間、撹拌した。反応混合物を、２０℃に冷却し、小分けの三塩化アルミニウム（３７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）で処理して、１８０℃で、３０分間、加熱した。反応混合物を、２０℃に冷却して、溶液が、容易に粉々に砕けない固体塊に硬化した。この物質を、０℃に冷却し、小分けした１Ｍ ＨＣｌで、ゆっくりと反応停止した。物質の固体塊は、十分なＨＣｌで、ゆっくりと砕けて、この不均一な混合物を、２０℃で、一夜、撹拌して、均一にした。固体を濾過し、大量の水で洗浄し、真空乾燥して、褐色固体物として、所望の生成物を得た（３８ｇ、定量）。
工程２． １−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン
１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃で、１８時間、撹拌した。反応混合物を、追加のＮ−ヨードコハク酸イミド（８ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃で、４時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、泡立ちが止まるまで、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、褐色固体を得た。この物質を、メタノールから再結晶化して、褐色固体物として、所望の生成物を得た（９．０ｇ、４６％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ６Ｃｌ２ＩＯ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３０．９，３３２．９；実測値：３３０．８，３３２．９。
工程３． １−（４，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（１６ｇ、４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化メチル（６．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で、１時間、撹拌した。反応混合物を、水で希釈して、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗固体物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（５％〜３０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ色固体物として、所望の生成物を得た（１４ｇ、８４％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２ＩＯ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４４．９，３４６．９；実測値：３４４．８，３４６．９。
工程４． ３−（３−アセチル−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
亜鉛（４．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４ｍＬ）中、１，２−ジブロモエタン（４２０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）と懸濁した。混合物を、７０℃で、１０分間、加熱し、それから、室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（６２０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下して、撹拌を、１時間続けた。それから、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、４０℃で、１時間、加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の１−（４，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、素早く添加した。反応混合物を、室温で、一夜、撹拌した。それから、反応混合物を、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液とで分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これを、ヘキサン類中の酢酸（０％〜２５％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（１２ｇ、７７％）。Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３９６．１；実測値：３９６．０。
工程５． ３−［２，３−ジクロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−アセチル−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２４０ｍＬ）溶液を、０℃で、５分かけて、小分けのテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．９ｇ、５１ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、０℃で、酢酸（７．３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を用いて反応停止し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（約５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を、濃縮して、メタノールのほとんどを除き（約６０ｍＬまで）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）中に注ぎ入れて、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（９．６ｇ、定量）を得て、これを、さらに精製しないで使用した。Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４のＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２０．０；実測値：３２０．０。
工程６． ３−［２，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、室温で、固形シアヌル酸塩化物（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）に添加した（ＤＭＦは、該固形物に吸収される）。混合物を、１０分間、放置して、塩化メチレン（６０ｍＬ）で処理し、数分間、撹拌して、該固形物を砕いた。反応混合物を、３−［２，３−ジクロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液で処理して、３５〜４０℃で、２時間、撹拌した。反応混合物を、追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で処理し、３５〜４０℃で、４時間、撹拌した。反応は、完了するため、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の処理を要し、３５〜４０℃で、一夜、撹拌した。反応混合物を、水およびジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（５％〜４０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２．８ｇ、９０％）。Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ３ＮＯ３のＬＣＭＳ（［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３３８．０，３４０．０；実測値：３３７．９，３３９．９。
工程７． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中の３−［２，３−ジクロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理して、１００℃で、１０時間、加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した。水層を分離して、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノール（０％〜１０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（０．９７ｇ、７５％）。Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５０７．２，５０９．２；実測値：５０７．０，５０９．０。
工程８． １−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理して、２０℃で、３０分間、撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を、メタノール（約２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ約８まで）で処理した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。水層中に懸濁した油状物を、ジクロロメタン／イソプロパノールの５：１混合物中に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（０．７７ｇ、９９％）を得て、これを、さらに精製しないで、次工程で使用した。Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４０７．１，４０９．１；実測値：４０７．０，４０９．０。
工程９． １−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６ｍＬ）溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いで、アセトアルデヒド（２２μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理して、２０℃で、２０分間、撹拌した。反応混合物を、酢酸（１３０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）で反応停止し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、鏡像異性体混合物として、所望の生成物を得た。このラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（保持時間＝１８．６分および２２．０分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−４カラム、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の５％エタノール、１８ｍｌ／分、２．５ｍｇ／注入で溶離）により分離して、所望のピーク１の異性体（１１ｍｇ、２６５）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ６ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．０。
実施例３０７． ４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
工程１． ３−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
所望の化合物を、出発物質として、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに、５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［ＡＣＥＳ Ｐｈａｒｍａ］を用いて、１８％収率で、実施例２１２、工程５（キラル中間体）の方法に従って合成した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．４０〜４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２７〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０３〜３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５１１．２；実測値：５１１．２。
工程２． ４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
所望の化合物を、出発物質として、３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、３−｛３−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、９９％収率で、実施例２１２、工程６の方法に従って合成した。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１１．２；実測値：４１１．１。
工程３． ４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル
所望の化合物を、出発物質として、４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリルの代わりに、４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリルを用いて、６５％収率で、実施例２１３の方法に従って合成した。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜３．６７（ｍ，５Ｈ），３．０４〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．８Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ６ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５３．２；実測値：４５３．３。
実施例３１５． ４−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル
工程１． ４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）エタノン（８．５ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ カタログ番号Ｈ２９１２５）を、窒素で脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中で、シアン化亜鉛（８．７ｇ、７４ｍｍｏｌ）と混合して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素で、再度、脱気し、１２０℃に加熱して、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。１８時間の加熱後、反応が完了して、反応物を、室温に放冷して、酢酸エチルに溶解し、水（２回）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、暗琥珀色油状物として、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離して、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、固体物として、４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリルを得た（６．３ｇ、９８％）。Ｃ１０Ｈ１０ＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１７６．１；実測値：１７６．２。
工程２． ４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル
４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を酢酸に（８０ｍＬ）に溶解して、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１０．ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、油浴で、８０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。４時間の加熱後、反応が完了した。これを放冷し、真空で濃縮して、暗色油状物を得た。該油状物を、酢酸エチルに溶解し、水、重炭酸ナトリウム（３回、僅かに塩基性のまま）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、暗色油状物として、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離して、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、淡黄色固体物として、４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリルを得た（７．２ｇ、６２％）。Ｃ１０Ｈ９ＩＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０１．９；実測値：３０１．９。
工程３． ４−アセチル−２−ヨード−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、６０℃まで加熱して、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。２時間の加熱後、反応物が完了した。これを放冷し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して、残存する固体物を除去した。有機層を、水（３回）、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、暗色固体物として、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離して、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、淡黄色結晶固体物として、４−アセチル−３−メトキシ−２−ヨード−６−メチルベンゾニトリルを得た（５．０ｇ、９６％）。Ｃ１１Ｈ１１ＩＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１５．９；実測値：３１６．０。
工程４． ３−（３−アセチル−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
亜鉛（１．７０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびセライト（乾燥器で乾燥、５００ｍｇ）を、固体物が均一に見られるまで、フラスコ内で、粉砕して合わせて、該フラスコを、５分間高真空下の間に、ヒートガンで加熱し、それから、窒素を充填した。固体物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．２ｍＬ）中に懸濁して、１，２−ジブロモエタン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で、３０分間、加熱し、それから、室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下で添加して、室温で、２時間、撹拌を続けた。それから、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．３５ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加し、得られた混合物を、５０℃で、２時間、加熱した。亜鉛−ヨード試薬を、室温まで放冷し、シリンジに取り、ＰＴＦＥフィルター（針と一緒に適応）を通して濾過して、直接、Ｎ２の通気により事前に脱気したＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．６ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１１ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．０５６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−アセチル−２−ヨード−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、再度、窒素で脱気して、７０℃まで加熱した。３０分間の加熱後、ＬＣ／ＭＳでモニターして、反応が完了していた。これを放冷して、酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、油状物として、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン；酢酸エチル勾配で溶離して、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、透明油状物として、３−（３−アセチル−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．８ｇ、８２％）。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８９．１。
工程５． ３−［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（３−アセチル−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解して、氷浴で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、小分けして添加し、反応を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。１時間の撹拌後、反応が完了した。これを酢酸エチルおよび水で希釈した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、黄色泡状物として、粗３−［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．１ｇ、９９％）。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９１．１；実測値：２９１．１。
工程６． ３−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−３−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５９ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却して、塩化チオニル（０．５６ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。２時間の撹拌後、ＬＣ／ＭＳにより、反応の完了を認め、酢酸エチルと水とで分配した。合わせた有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、油状物として、粗３−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（２．２ｇ、１００％）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。
工程７． ３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［３−（１−クロロエチル）−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と一緒に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８ｍＬ）に溶解し、油浴で、８０℃まで加熱した。反応物を、１８時間、撹拌し、室温に放冷した。反応混合物を、酢酸エチルに溶解し、濾過し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、（ヘキサン：１０％エタノール酢酸エチル）勾配を用いて、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、半固体物として、３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．５ｇ、５０％）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．２。鏡像異性体を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラム、２１．１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ヘキサン中の１５％エタノール、１８ｍｌ／分、約５ｍｇ／注入を用いてキラルカラムＨＰＬＣにより分離して：１番目ピーク保持時間：２．１分、３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；２番目ピーク保持時間：３．９分、３−｛３−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
工程８． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−メトキシ−５−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（工程７、ピーク１）を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に、室温で、溶解した。１時間の撹拌後、ＬＣ／ＭＳにより反応の完了を認めた。反応物を、真空で濃縮して、粘性琥珀色油状物として、４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（ビス（トリフルオロアセテート）を得た（０．５０ｇ、１００％）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３７８．２；実測値：３７８．２。
工程９． ４−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）（０．０７４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４１ｍｍｍｏｌ）に溶解して、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（０．００７１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、封管で、９０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。６時間の加熱後、反応物を、後処理なしで、ｐＨ１０に緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶離して、Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体物として、表題化合物を得た（０．０１８ｇ、４０％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３６．２；実測値：４３６．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９〜３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５８〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１６． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル
工程１． ５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（１４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０００μＬ、７ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ カタログ番号Ｂ１７０４）の混合物に添加した。反応混合物を、室温で、一夜、撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより完了を認めた。反応物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（０〜３０％）勾配で溶離して、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド透明油を得た（０．５０ｇ、６０％）。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２４４．９、２４６．９；実測値：２４４．９、２４６．９。
工程２． １−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン
塩化メチルマグネシウム３．０ＭのＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、滴下で添加した。室温で、１時間の撹拌後、反応を、１Ｎ ＮＨ４Ｃｌで停止して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノンを得た（０．１５ｇ、９０％）。Ｃ７Ｈ７ＢｒＮＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１９９．９、２０１．９；実測値：１９９．９、２０１．９。
工程３． ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
塩化メチルマグネシウム３．０ＭのＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、滴下で添加した。室温で、１時間の撹拌後、反応を、１Ｎ ＮＨ４Ｃｌで停止して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを得た（０．１ｇ、１００％）。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２１５．９、２１７．９；実測値：２１５．８、２１７．８。
工程４． ［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（９０．ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、一夜、加熱した。反応は、ＬＣ／ＭＳにより完了を認め、真空で濃縮して、粗［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を得た。Ｃ８Ｈ１３ＢＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝１８２．１；実測値：１８２．１。
工程５． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
炭酸ナトリウム（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例４３、工程５のラセミ中間体）、［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（１２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、実施例３０６、工程４）の混合物に添加した。反応混合物を、Ｎ２で脱気して、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、再度、Ｎ２で脱気して、１００℃まで、１時間、加熱した。反応物を、室温に放冷し、後処理なしで、ＴＦＡで緩衝した水；アセトニトリル勾配で溶離して、Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体物として、表題の化合物を得た。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９２．１；実測値：４９２．１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０〜３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１８． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
工程１． ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル
４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリルを、実施例４３、工程１および工程２に記載と類似の方法だが、Ｎ−ヨードコハク酸イミドを用いて合成した。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４９．９；実測値：３５０．０。
工程２． ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と一緒に、ピロリジン（０．０５２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と混合し、封管中、１２０℃まで加熱した。１８時間の加熱後、反応物を放冷し、酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、暗色油状物として、粗生成物を得た。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離して、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、油状物として、４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリルを得た（０．０４５ｇ、２７％）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９３．１；実測値２９３．１。
工程３． ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．００５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。１時間の撹拌後、反応物を、酢酸エチルに溶解し、水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、透明油状物として、粗６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリルを得た（０．０４５ｇ、１００％）。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９５．１；実測値２９５．１。
工程４． ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）に溶解して、氷浴で冷却した。塩化チオニル（０．０１７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。２時間の撹拌後、反応が完了した。それから、反応物を、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、黄色油状物として、粗６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリルを得た（０．０４８ｇ、１００％）。Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１３．１；実測値３１３．１。
工程５． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル
６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル（０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ラセミ混合物）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と混合して、油浴で、８５℃まで加熱した。１８時間の撹拌後、反応が完了した。粗反応物を、後処理なしで、ｐＨ１０に緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶離して、Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体物として、表題の化合物を得た（０．０１２ｇ、１８％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２６．１；実測値４２６．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｐ，Ｊ＝１５．７，８．１，７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４９〜３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．００〜１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１９． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
工程１． ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例３１８、工程１）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ カタログ番号２０１４０）および炭酸セシウム（７０．ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２で脱気した。反応物を、８０℃で、２時間、加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応物を、室温まで放冷し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ０〜７０％）勾配で溶離して、シリカゲルでＦＣＣにより精製して、透明油状物として、４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（０．０３０ｇ、７０％）。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。
工程２． ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したメタノール（５ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で、１時間、撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。合わせた有機層を、水および飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（０．０３０ｇ、１００％）。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
工程３． ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（ラセミ混合物）を、塩化メチレン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００μＬ、１ｍｍｏｌ）に溶解した。塩化チオニル（１８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温で、滴下で添加し、反応物を、２時間、撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た（０．０３０ｇ、１００％）。Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２９．１；実測値：３２９．１。
工程４． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、反応物を、８０℃で、一夜、撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、粗生成物を濃縮した。生成物を、ｐＨ１０に緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶離して、Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体物として、表題の化合物を得た（０．００７ｇ、２０％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８〜４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３〜４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８１〜３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２０． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−メチルベンゾニトリル
工程１． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）
ヨウ化メチルの代わりに、工程３で、ヨウ化エチルを用いて、実施例３１５に記載の方法を用いて、中間体４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリルビス（トリフルオロアセテート）を調製した。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９２．２；実測値：３９２．２。
工程２． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−メチルベンゾニトリル
メタノール（５０ｍＬ）中の４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で、１時間、撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより、完了を認めた。反応を、水で停止して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、ｐＨ１０に緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶離して、Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体物として、表題の化合物を得た（０．０３０ｇ、４０％）。生成物を、ラセミ混合物として単離した。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ７ＯのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３４．２；実測値：４３４．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７〜３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９０〜３．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２１． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル］−６−メチルベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例３２０、工程１のキラル中間体）を、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびオキシラン、２，２−ジメチル−（０．０１８ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）と、室温で混合した。反応物を、９５℃まで加熱し、一夜、撹拌させた。反応物を、室温に放冷し、後処理なしで、ｐＨ１０に緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶離して、Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体物として、表題の化合物を得た（０．０３５ｇ、５０％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ７Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４６４．３；実測値：４６４．３。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．８１〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｓ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）。
実施例３２２． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−６−メチルベンゾニトリル
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−３−エトキシ−６−メチルベンゾニトリル（０．０７５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例３２０、工程１のキラル中間体）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）に溶解して、プロパン酸、２−ヒドロキシ−２−メチル−（０．０１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で、１８時間、撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより、完了を認めた。生成物を、後処理なしで、ｐＨ１０に緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶離して、Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより精製して、白色非晶質固体物として、表題の化合物を得た（０．０２５ｇ、５１％）。生成物を、単一の鏡像異性体として単離した。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値：４７８．２。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１０および３１１． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
工程１． １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノール
所望の化合物を、出発物質として、３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノンを用いて、実施例２１２、工程４（ラセミ混合物）の方法に従って、９６：４鏡像異性体混合物（保持時間＝３．５６分および４．２８分；Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の５％エタノール、１ｍｌ／分で溶離）として、９４％収率で調製した。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＩＯのＬＣＭＳ（Ｍ−（ＯＨ））＋：ｍ／ｚ＝３２３．０；実測値：３２２．９。
工程２． １−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
所望の化合物を、出発物質として、３−［３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノール（工程１の９６：４混合物）を用いて、実施例２１２、工程５の方法に従って、単一の鏡像異性体（所望のピーク１、保持時間＝３．３９分；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の３％エタノール、１８ｍｌ／分で溶離）として、３２％収率で合成した。Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＩＮ５ＯのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４７２．０；実測値：４７２．０。
工程３． メチル（２Ｅ）−３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アクリレート
封管中で、アセトニトリル（７．４ｍＬ）中の１−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（工程２からのピーク１単一異性体）（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で脱気し、トリフェニルホスフィン（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（０．４１ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理して、１００℃で、１６時間、加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過して、固体物を、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮して、残渣を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（３％メタノール含有）（０％〜１００％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（０．４０ｇ、７２％）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３０．２；実測値：４３０．２。
工程４． ３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−４−ニトロブタン酸メチルのジアステレオ異性体
メチル（２Ｅ）−３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アクリレート（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のニトロメタン（６．３ｍＬ）溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１４ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理して、９０℃で、２２時間、撹拌した。反応混合物を、濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル水溶液の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製した。ＬＣＭＳフラクションを濃縮して、アセトニトリルを除去し、固形の重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチルを濃縮して、ジアステレオ異性体の混合物として、所望の生成物を得た（０．２２ｇ、４８％）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ５のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４９１．２；実測値：４９１．２。
工程５． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−４−ニトロブタン酸メチル（０．０８９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．３ｍＬ）溶液を、塩化ニッケル六水和物（０．０８７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理して、５分間、撹拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、４回に小分けしたテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０７３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、６０℃で、１．５時間、加熱し、室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈して、セライトを通して濾過した。セライトを、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を分液ロートに移した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗残渣を、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）により精製して、所望のピーク１ジアステレオ異性体（１６ｍｇ、２１％）およびピーク２ジアステレオ異性体（１９ｍｇ、２４％）を得た。ピーク１（化合物３１０）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８〜４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９〜３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．２。ピーク２（化合物３１１）：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８〜４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．２。
実施例３２３． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
工程１． ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ビニルベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７４０μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一夜、加熱した。混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル（０〜２０％）を用いた、シリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た、７８０ｍｇ、８７％。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２５０．１；実測値：２５０．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）。
工程２． ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
０．２Ｍ四酸化オスミウム水溶液（０．５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロベンゾイル）オキシ］カルバメート（Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｈａｒｒｉｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１１、７６、３５８〜３７２参照）、（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に添加し、１０分間、撹拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）溶液としての４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ビニルベンゾニトリル（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、該カルバメート溶液に添加し、次いで、水（２ｍＬ）を添加して、反応物を、室温で、３時間、撹拌した。反応物を、飽和１０Ｍ二亜硫酸二カリウム水溶液（１２ｍＬ）で反応停止し、５分間、撹拌した。水を添加し、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いた、シリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物を得た、６１０ｍｇ、７２％。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ５のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８３．１；実測値：３８３．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１２Ｈ）。
工程３． ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（工程２のラセミ混合物）を、１，４−ジオキサン（６．１ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸で、１５分間、処理して、混合物を、蒸発濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、７０℃で、一夜、還流した。反応混合物を、蒸発濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いた、シリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物を得た、１１０ｍｇ、４７％。Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）。
工程４． ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（工程３のラセミ混合物）の混合物に、０℃で添加し、反応混合物を、室温で、１０分間、撹拌して、蒸発濃縮した。残渣を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４つのジアステレオマーの混合物として、所望の化合物を得た、５８ｍｇ、５５％。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３１１．１；実測値：３１１．１。
工程５． ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
塩化メチレン（１ｍＬ）中の６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル（５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（工程４の４つのジアステレオマー混合物）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６μＬ）の混合物に、塩化チオニル（４０．μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で、２０分間、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４つのジアステレオマーの混合物として、所望の化合物を得た、５５ｍｇ、９１％。Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２９．０；実測値：３２９．１。
工程６． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル
炭酸セシウム（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（工程５の４つのジアステレオマー混合物）の混合物に添加し、１０分間、撹拌した。混合物に、、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、９０℃で、１時間、撹拌した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）を用いた、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）による精製により、ピーク１（２つのジアステレオマーのラセミ混合物）として、所望の化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）；ピーク２（２つのジアステレオマーのラセミ混合物）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。
ヘキサン類中の２０％エタノールを用いて、１８ｍｌ／分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径で、ピーク２（２つのジアステレオマーのラセミ混合物）のキラル精製により、ピーク３およびピーク４を得た。ピーク３、保持時間＝１２．２２分（単一鏡像異性体）：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。ピーク４、保持時間＝１６．２５分（単一鏡像異性体）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４２．１；実測値：４４２．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３２４． ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝モルホリン−３−オン
工程１． １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物。得られた混合物を、８０℃で、３時間、加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン類中の酢酸エチル（０〜２０％）を用いた、シリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た、２．０ｇ、９４％。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２２５．１；実測値：２２５．１。
工程２． ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
０．２Ｍ四酸化オスミウム水溶液（１ｍＬ）を、アセトニトリル（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロベンゾイル）オキシ］カルバメート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｈａｒｒｉｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１１、７６、３５８〜３７２参照）の溶液に添加し、１０分間、撹拌した。アセトニトリル（２２ｍＬ）の溶液として、１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタノン（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、該カルバメート溶液に添加し、次いで、水（５ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で、３時間、撹拌した。反応物を、飽和１０Ｍ二亜硫酸二カリウム水溶液（２５ｍＬ）で反応停止して、５分間、撹拌した。水を反応物に添加し、混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いた、シリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物１．２ｇ、６９％を得た。Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ５ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３８０．１；実測値：３８０．１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ヘキサン類中の８％エタノールを用いた、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、２０ｘ２５０ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、５ミクロン粒径、１８ｍｌ／分の流速のキラル精製により、ピーク１（単一鏡像異性体）（保持時間＝９．８６分）およびピーク２（単一鏡像異性体）（保持時間＝１１．４７分）を得た。
工程３． Ｎ−［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロアセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（工程２のピーク１）を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４．０Ｍ塩酸で、１５分間、処理した。溶媒を蒸発させて、塩化メチレン（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、０℃に冷却した。塩化クロロアセチル（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加して、０℃で、１０分間、撹拌した。溶媒を蒸発し乾固させた。水を添加し、混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、単一鏡像異性体として、粗残渣を得た。Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３５６．１；実測値：３５６．１。
工程４． ６−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）モルホリン−３−オン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロアセトアミド（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（工程３の単一鏡像異性体）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、１時間、撹拌した。反応物を、水で反応停止して、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、単一鏡像異性体として、粗残渣を得た、６１ｍｇ、４１％。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２９８．１；実測値：２９８．１。
工程５． ６−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン
６−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）モルホリン−３−オン（２７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）（工程４の単一の鏡像異性体）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加して、１時間、撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）による精製で、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物を得た、２０ｍｇ、７６％。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ＯＨ）＋：ｍ／ｚ＝２８２．１；実測値：２８２．１。
工程６． ６−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン
塩化チオニル（１５μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０μＬ）の混合物を、室温で、１０分間、撹拌した。６−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン（１９．０ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）（工程５の２つのジアステレオマーのラセミ混合物）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を、室温で、一夜、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物を得た、１９ｍｇ、９４％。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−Ｃｌ）＋：ｍ／ｚ＝２８２．１；実測値：２８２．１。
工程７． ６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝モルホリン−３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１９ｍＬ）中の６−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］モルホリン−３−オン（１９．０ｍｇ、０．０５９７ｍｍｏｌ）（工程６の２つのジアステレオマーのラセミ混合物）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．９９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、１時間、加熱した。混合物を、エーテルで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）を用いて、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、２．５ｍｇ、１０％のピーク１（単一鏡像異性体，保持時間１０．１５分）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．１、および２．７ｍｇ、１０％のピーク２（単一鏡像異性体，保持時間１０．７６分）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．１を得た。
実施例３２５． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
工程１． ５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（ピーク１、実施例３２４、工程２の単一の鏡像異性体）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）。反応物を、７０℃で、１０分間、還流した。反応物を、蒸発し乾固した。ヘキサン中の（０〜５０％）酢酸エチルを用いた、シリカゲルでの精製により、単一鏡像異性体として、所望の化合物を得た、７８ｍｇ、６９％。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮＯ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２８４．１；実測値：２８４．１。
工程２． ５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
５−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）（工程１の単一の鏡像異性体）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、０℃で、１時間、撹拌した。それを、メタノールで希釈し、ｐＨ１０緩衝液を用いた分取ＬＣＭＳで精製して、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物を得た、１７ｍｇ、８３％。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ＯＨ）＋：ｍ／ｚ＝２６８．１；実測値：２６８．１。
工程３． ５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
シアヌル酸塩化物（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μＬ）の混合物を、室温で、１０分間、撹拌した。５−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（工程２の２つのジアステレオマーのラセミ混合物）の塩化メチレン（０．３ｍＬ）溶液を添加し、反応物を、室温で、一夜、撹拌した。塩化チオニル（１２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間、撹拌した。混合物を、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物を得た、１７ｍｇ、１００％。Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０４．０；実測値：３０４．１。
工程４． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８ｍＬ）中の５−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−メトキシ−２−メチルフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（工程３の２つのジアステレオマーのラセミ混合物）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．９３ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、１時間、加熱した。混合物を、エーテルで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）により精製して、２つのジアステレオマーのラセミ混合物として、所望の化合物を得た、２．２ｍｇ、９％；Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４１７．１；実測値：４１７．１。
実施例３４５〜３４８． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
工程１． １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノール
トルエン（１９０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（２０．０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ；実施例２１２、工程１）および１，２−エタンジオール（６．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコに、シーブを充填したディーン・スターク・トラップを取り付けて、３時間、還流した。反応混合物を、冷却し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗オレンジ色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（０％〜２０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２２ｇ、９９％）。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦＩＯ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３８７．０；実測値：３８６．９。
工程２． エチル（２Ｅ）−３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］アクリレート
１，４−ジオキサン（２３０ｍＬ）および水（１１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（２２ｇ、５８ｍｍｏｌ）（工程１から）、エチル（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリレート（１６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２４ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で、１０分間、脱気した。反応混合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で、さらに１０分間、脱気して、８０℃で、２時間、加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（４００ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を分離し、追加の酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗褐色固体物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（０％〜３０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（２０ｇ、９６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０〜３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７〜３．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＯ５のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３５９．１；実測値：３５９．１。
工程３． ３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ニトロブタン酸エチル
エチル（２Ｅ）−３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル＼）フェニル］アクリレート（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）（工程２から）のニトロメタン（１００ｍＬ）溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理して、６０℃で、１５時間、撹拌した。反応混合物を、水（４００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗オレンジ色油状物を得た。粗物質を、ヘキサン類中の酢酸エチル（０％〜３０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、鏡像異性体の混合物として、所望の生成物を得た（１０．４ｇ、８９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１５〜３．９０（ｍ，６Ｈ），３．８９〜３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＦＮＯ７のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４２０．１；実測値：４２０．１。
工程４． 鏡像異性体４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
エタノール（１６ｍＬ）中の３−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ニトロブタン酸エチル（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）（工程３から）の懸濁液を温めて、固体物を溶解した。溶液を、外界温度まで、冷まして、窒素で脱気し、２８００ラネーニッケル水溶液（１．５ｍＬ）のスラリーで処理した。反応混合物を、再度、窒素で脱気し、水素風船を用いて、３時間、水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、中間体アミノエステルを得た（０．９３ｇ、１００％）。中間体アミノエステルを、トルエン（１２ｍＬ）に溶解し、１１０℃で、１２時間、加熱した。反応混合物を、外界温度に冷却すると、溶液から、固体物が沈殿した。この混合物を、０℃まで冷却し、３０分間、撹拌し、濾過し、冷却したトルエンで洗浄し、乾燥して、鏡像異性体の混合物として、所望の生成物を得た（０．６１ｇ、７５％）。Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＦＮＯ４のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３４４．１；実測値：３４４．１。鏡像異性体の混合物を、キラルＨＰＬＣにより分離して、ピーク１およびピーク２（それぞれ、保持時間＝５．３９分および７．０１分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−１、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の２０％エタノール、１８ｍｌ／分で溶離）として、個々の鏡像異性体を得た。
工程５． ４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンの鏡像異性体
工程４の分離した鏡像異性体を、各々、個別に、最終化合物に処理した。４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン（１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）（工程４から）のメタノール（１７ｍＬ）溶液を、６．０Ｍ塩酸水溶液（１１ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）の滴下で処理して、２０℃、３０分間、撹拌した。反応混合物を、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）に滴下で添加し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物［ピーク１から（１．５ｇ、９９％）；ピーク２から（１．５ｇ、９９％）］を得て、これをさらに精製しないで使用した。ピーク１から：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６〜３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３００．１；実測値：３００．０。ピーク２から：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３１〜３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３００．１；実測値：３００．１。
工程６． ４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
工程５の鏡像異性体を、各々、個別に、最終化合物に処理した。無水メタノール（６．７ｍＬ）中の４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．４０２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）（工程５から）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、０℃で、水で反応停止して、撹拌しながら、水（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を、外界温度まで温めて、水層を分離し、追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色泡状物を得た。粗物質を、ジクロロメタン中のアセトニトリル（７％メタノール含有）（０％〜１００％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体の混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１から（０．４０ｇ、９９％）；ピーク２から（０．４０ｇ、９９％）］。ピーク１から：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．０。ピーク２から：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．１。
工程７． ４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
工程６のジアステレオ異性体混合物を、各々、個別に、最終化合物に処理した。４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピロリジン−２−オン（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）（工程６から）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、次いで、塩化チオニル（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の滴下で処理して、２０℃で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、塩素脱離で生成する１７〜１８％のスチレンと共に、所望の生成物［ピーク１から（０．３８ｇ、８７％）；ピーク２から（０．３９ｇ、８９％）］を得た。これらの混合物を、さらに精製しないで使用した。ピーク１から：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮＯ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２０．１；実測値：３２０．０。ピーク２から：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮＯ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２０．１；実測値：３２０．０。
工程８． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
工程７のジアステレオ異性体混合物を、各々、個別に、最終化合物に処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．４ｍＬ）中の４−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］ピロリジン−２−オン（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）（工程７から）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、４．５時間、加熱した。反応混合物を、水（３０ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出して、ジアステレオ異性体（（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；および（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン）の混合物を得た。該ジアステレオ異性体混合物を、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、６０ｍｌ／分の流速で溶離）で精製して、所望の生成物［ピーク１から、ピークＡ（化合物３４５）（０．１３ｇ、５４％）およびピークＢ（化合物３４６）（０．１１ｇ、４６％）を単離した；ピーク２から、ピークＡ（化合物３４７）（０．１５ｇ、６３％）およびピークＢ（化合物３４８）（０．１４ｇ、５５％）を単離した］を得た。化合物３４６：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６３〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３８〜２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。化合物３４７：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３〜３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６１〜３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３３．２；実測値：４３３．１。
実施例３４９〜３５２． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオ異性体
工程１． ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルの鏡像異性体
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（実施例３４５、工程５から）およびシアン化ナトリウム（０．０５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、８０℃で、３時間、撹拌した。反応混合物を、水（３５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗物質を、ヘキサン類中のエーテル（１０％メタノール含有）（０％〜１００％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して鏡像異性体混合物として、所望の生成物を得た（０．１５ｇ、７１％）。Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０７．１；実測値：３０７．０。鏡像異性体混合物を、キラルＨＰＬＣにより精製して、ピーク１およびピーク２（保持時間＝５．００分および１０．４分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−２、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の６０％エタノール、１８ｍＬ／分で溶離）として個別の鏡像異性体を得た。
工程２． ６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオ異性体
工程１の鏡像異性体を、各々、個別に、最終化合物に処理した。無水メタノール（１４ｍＬ）中の４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ピーク１から：０．８３ｇ、２．７ｍｍｏｌ；ピーク２から：０．８６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．２０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で、３０分間、撹拌した。反応混合物を、０℃で、水で反応停止して、撹拌しながら、水（５０ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を、外界温度まで温めて、水層を分離し、追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジアステレオ異性体混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１から（０．８３ｇ、９９％）；ピーク２から（０．８７ｇ、９９％）］。ピーク１から：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。ピーク２から：Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。
工程３． ６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオ異性体
工程２のジアステレオ異性体混合物を、各々、個別に、最終化合物に処理した。６−クロロ−３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ピーク１から：０．８３ｇ、２．７ｍｍｏｌ；ピーク２から：０．８７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２３ｍＬ）溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化チオニル（０．４９０ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）の滴下で処理して、２０℃で、２時間、撹拌した。反応混合物を、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ジアステレオ異性体混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１から（０．８５ｇ、９７％）；ピーク２から（０．９０ｇ、９８％）］。これらの混合物を、さらに精製しないで使用した。ピーク１から：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．１。ピーク２から：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３２７．１；実測値：３２７．１。
工程４． ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルのジアステレオ異性体
工程３のジアステレオ異性体混合物を、各々、個別に、最終化合物に処理した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−４−（１−クロロエチル）−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル（ピーク１から：０．８５ｇ、２．６ｍｍｏｌ；ピーク２から：０．８９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃、３時間、加熱した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）／酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、セライトを通して濾過して、黒色固体物を除去した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色泡状物を得た。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノール（０％〜２０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオ異性体混合物として、所望の生成物を得た［ピーク１から（０．４９ｇ、４３％）；ピーク２から（０．５３ｇ、４４％）］。ピーク１のジアステレオ異性体の分析用キラルＨＰＬＣ分析から、エピマー化により所望の２つの代わりに、４つのピークの混合物であることが明らかになった。ピーク２のジアステレオ異性体の分析からも、４つのピークであることが明らかになった。混合物の両方の組を合わせて、キラルＨＰＬＣにより精製して、４つの個別のピークを得た（保持時間＝６．４１分、８．１３分、９．９３分、１４．４分；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−２、２１．２ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン粒径、ヘキサン類中の６０％エタノール、１８ｍｌ／分で溶離）。それから、ピーク１（化合物３５１）、ピーク２（化合物３４９）、ピーク３（化合物３５２）、およびピーク４（化合物３５０）の化合物を、実施例Ａ３およびＢ２のアッセイで試験した。化合物３４９：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００〜３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４４０．２。化合物３５２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２〜４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９７〜３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７〜３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．５２（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４４０．２。
実施例３５３および３５４． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジアステレオマー
工程１． １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ビニルフェニル）エタノン
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３．３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）（実施例１３９、工程１から）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、２時間、加熱した。混合物を、室温に冷却して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル（０〜３０％）を用いたシリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た、７．０ｇ、７４％。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＯ２のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝２４３．０；実測値：２４３．１。
工程２． １−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
ＡＤ−ｍｉｘ−α（５．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ 番号３９２７５８）を、１５分間、水（２１ｍＬ）と一緒に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２１ｍＬ）中で撹拌した。１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ビニルフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）（工程１から）を添加して、懸濁液を、１６時間、撹拌した。亜硫酸ナトリウム（６．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を、１５分間、撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル（０〜８０％）を用いたシリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物を得た、９００ｍｇ、８０％。５ミクロン粒径、ヘキサン類中の２０％エタノールを用いて、１８ｍｌ／分の流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−２、２１．２ｘ２５０ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でのキラル精製により、ピーク１（単一鏡像異性体）（保持時間＝７．８８分）およびピーク２（単一鏡像異性体）（保持時間＝１１分）；所望の鏡像異性体は、ピーク２であった。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＯ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ＯＨ）＋：ｍ／ｚ＝２５９．１；実測値：２５９．１。
工程３． １−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
１−［５−クロロ−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（工程２から、ピーク２）を、１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌して、１．０Ｍ塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの１，２−ジクロロエタンの溶液（７．６ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃で、３時間、加熱し、室温に冷却した。蒸発濃縮およびヘキサン類中の酢酸エチル（０〜５０％）を用いたシリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た、８００ｍｇ、８０％。Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＦＯ４ＳｉＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４１３．１；実測値：４１３．１。
工程４． メタンスルホン酸１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル
１−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（工程３から）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（６７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と一緒に、室温で、１．５時間、撹拌した。混合物を、塩水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、所望の化合物を得た、８３０ｍｇ、１００％。Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＦＯ３ＳｉのＬＣＭＳ計算値（Ｍ−ＯＭｓ）＋：ｍ／ｚ＝３７３．１；実測値：３７３．１。
工程５． １−［３−（１−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
メタンスルホン酸１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル（０．８３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）（工程４から）を、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中、撹拌して、アジ化ナトリウム（０．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃に、１時間、加熱して、室温に冷却した。混合物を、塩水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、所望の化合物を得た、７３６ｍｇ、１００％。Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳｉＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝４３８．１；実測値：４３８．１。
工程６． １−［３−（１−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン
１−［３−（１−アジド−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）（工程５から）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、水（０．３３ｍＬ）と一緒に、撹拌して、トリフェニルホスフィンを添加した。混合物を、６０℃に、２時間、加熱して、室温に冷却した。塩水を添加して、混合物を、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、所望の化合物を得た、７００ｍｇ、１００％。Ｃ１８Ｈ３０ＣｌＦＮＯ３ＳｉのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３９０．２；実測値：３９０．２。
工程７． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバメート
１−［３−（１−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロフェニル］エタノン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（工程６から）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、３０分間、撹拌した。塩水を添加して、混合物を、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル（０〜３０％）を用いたシリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た、５５０ｍｇ、６０％。Ｃ２３Ｈ３７ＣｌＦＮＯ５ＳｉＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝５１２．２；実測値：５１２．２。
工程８． ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（工程７から）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、撹拌して、１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、室温で、３０分間、撹拌して、蒸発濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル（０〜５０％）を用いた、シリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た、２３８ｍｇ、６０％。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ５ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．１。
工程９． ４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（工程８から）を、１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中に溶解して、２．０Ｍのホスゲンのトルエン（０．９３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、８０℃に、１．５時間、加熱した。蒸発濃縮およびヘキサン類中の酢酸エチル（０〜８５％）を用いたシリカゲルでの精製により、所望の化合物を得た、１７５ｍｇ、９３％。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＦＮＯ４のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝３０２．１；実測値：３０２．１。
工程１０． ４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中、０℃で撹拌して、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で、１時間、撹拌して、蒸発濃縮した。水を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、約１：１のジアステレオマー混合物を得た、１７５ｍｇ、９９％。Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦＮＯ４ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３２６．１；実測値：３２６．１。
工程１１． ４−［３−クロロ−５−（クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（工程１０から）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９６μＬ）と一緒に撹拌して、塩化チオニル（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を蒸発濃縮した。水を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮して、所望の化合物を得た、１５９ｍｇ、１００％。
工程１２． ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
４−［３−クロロ−５−（クロロエチル）−６−エトキシ−２−フルオロフェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（工程１１から）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）中、炭酸セシウム（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と一緒に撹拌して、３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に、１．５時間、加熱して、室温に冷却した。混合物を、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、０．１％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル／水の勾配、３０ｍｌ／分の流速で溶離）を用いた、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ１０）による精製により、２つのジアステレオマー（ピーク１［化合物３５３］保持時間＝４．９分およびピーク２［化合物３５４］保持時間＝５．６分）を分離し；所望の単一鏡像異性体として化合物３５４、２８ｍｇ、１３％を得た。ピーク２：Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３５５〜３５８． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンのジアステレオマー
工程１． ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバメート
０．２Ｍ四酸化オスミウム水溶液（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−クロロベンゾイル）オキシ］カルバメート（Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｈａｒｒｉｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０１１、７６、３５８〜３７２）．（１９ｇ、７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１０ｍＬ）溶液に添加して、１０分間撹拌した。アセトニトリル（２１０ｍＬ）溶液として、１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ビニルフェニル）エタノン（１１．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）（実施例３５３、工程１から）を、該カルバメート溶液に添加して、次いで、水（５０ｍＬ）を添加して、反応物を、室温で、３時間、撹拌した。反応物を、飽和１０Ｍ二亜硫酸二カリウム水溶液（２４０ｍＬ）で反応停止して、５分間、撹拌した。水を添加して、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、蒸発濃縮した。ヘキサン類中酢酸エチル（０〜１００％）を用いたシリカゲルでの精製により、ラセミ混合物として、所望の化合物を得た、１６．６ｇ、９５％）。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ５ＮａのＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｎａ）＋：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．０。
工程２． ５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
本実施例中、工程１の中間体がラセミ体であり、従って、４つのジアステレオマーの最終的分離が、工程１２で行われることを除いて、所望の単一鏡像異性体（ピーク３）を、実施例３５３（工程８〜１２）と同じ方法を用いて調製した。５ミクロン粒径、ヘキサン類中の３０％エタノールを用いて、１８ｍｌ／分の流速で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｃ−４、２１ｘ２５０ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でのキラル精製により、ピーク１：化合物３５５（単一鏡像異性体）（保持時間＝１２．７分）、ピーク２：化合物３５６（単一鏡像異性体）（保持時間＝１４．２分）、ピーク３：化合物３５７（単一鏡像異性体）（保持時間＝２０．３分）、およびピーク４：化合物３５８（単一鏡像異性体）（保持時間＝２８．９分）を得て；最も活性な鏡像異性体は、ピーク３であった。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３のＬＣＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．１。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｂｓ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例３６１〜３６３． ４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリルのジアステレオマー
実施例２６９の立体化学に基づいて、各ジアステレオマーの立体化学は、４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（実施例３６１）、４−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（実施例３６２）、および４−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル（実施例３６３）（下記構造）であると考えられる。
実施例３６１の合成：
（Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（６．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に、メタノール（７２ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液に、（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（２．０１ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、室温で添加して、混合物を、室温で、１９時間、撹拌した。追加の（Ｓ）−（−）−メチルオキシラン（０．５０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加して、さらに１時間、撹拌を続けた。反応混合物に、水（２８０ｍＬ）を添加して、濁った溶液を撹拌した。混合物を、塩化メチレン（３００ｍＬｘ４）で抽出した。有機層を合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中のＭｅＯＨ（約０．５％水酸化アンモニウム含有）で溶離して、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集めて、蒸発乾固した。この残渣を、分取ＨＰＬＣにより、さらに精製して、表題の化合物を得た。表題化合物の試料を、ＮＭＲ分光法および質量分析法により分析して、次のデータを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３８〜２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例３６２の合成：
（Ｓ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（２９３．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、メタノール（３．７ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液に、（Ｒ）−（＋）−メチルオキシラン１０３μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加して、混合物を、室温で、１９時間、撹拌した。追加の（Ｒ）−（＋）−メチルオキシラン（５１．３μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加して、さらに２．５時間、撹拌を続けた。反応混合物に、水（１４ｍＬ）を添加して、濁った溶液を撹拌した。混合物を、塩化メチレン（４ｘ１６ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中のＭｅＯＨ（約０．５％水酸化アンモニウム含有）で溶離して、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集めて、蒸発乾固した。この残渣を、分取ＨＰＬＣにより、さらに精製して、表題の化合物を得た。表題化合物の試料を、ＮＭＲ分光法および質量分析法により分析して、次のデータを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ２のＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝４５６．２；実測値：４５６．２。
実施例３６３の合成：
（Ｒ）−４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−２−（アゼチジン−３−イル）−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル（６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に、メタノール（７２ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液に、（Ｒ）−（＋）−メチルオキシラン（２．０１ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を、室温で添加して、混合物を、室温で、１８時間、撹拌した。反応混合物に、水（２８０ｍＬ）を添加して、濁った溶液を撹拌した。混合物を、塩化メチレン（３００ｍＬｘ４）で抽出した。有機層を合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中のＭｅＯＨ（約０．５％水酸化アンモニウム含有）で溶離して、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集めて、蒸発乾固した。この残渣を、分取ＨＰＬＣにより、さらに精製して、表題の化合物を得た。表題化合物の試料を、ＮＭＲ分光法および質量分析法により分析して、次のデータを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８〜３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６１〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２６９の化合物から立体異性体を分離するため、３つのＨＰＬＣ法を開発した。方法Ａは、実施例２６９から実施例３６１のジアステレオマーを分離するため開発した。実施例２６９からの実施例３６１の保持時間は、それぞれ、１５．７分および１１．５分であった。クロマトグラフィー条件を、表Ｂ１に記載する。

方法Ｂは、実施例２６９から実施例３６２のジアステレオマーを分離するため開発した。実施例２６９からの実施例３６２の保持時間は、それぞれ、２６．４分および２１．７分であった。クロマトグラフィー条件を、表Ｂ２に記載する。
方法Ｃは、実施例２６９から実施例３６１、実施例３６２および実施例３６３の３つのジアステレオマーを分離するため開発した。実施例２６９は、保持時間１４．３分で溶離するが、立体異性体の実施例３６１、実施例３６２および実施例３６３は、ブロードバンドとして保持時間１２．９分で溶離する。実施例３６３の鏡像異性体のレベルの推定を、方法Ａ、Ｂ、およびＣからのデータの組み合わせにより行い得る。クロマトグラフィー条件を、表Ｂ３に記載する。
実施例Ａ１：ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
脂質キナーゼ基質、Ｄ−ミオ−ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，３−Ｏ−リン酸結合（ＰＩＰ２）、ビオチン化Ｉ（１，３，４，５）Ｐ４、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出タンパク質を含むＰＩ３キナーゼ発光アッセイキットを、エシェロン・バイオサイエンス（ユタ州ソルトレイクシティ）から購入する。ドナーおよびアクセプタービーズを含むＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標） ＧＳＴ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔを、パーキンエルマーライフサイエンス（マサチューセッツ州ウォルサム）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）を、ミリポア（マサチューセッツ州ベッドフォード）から購入する。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳおよびＣＨＡＰＳを、シグマアルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）から購入する。
ＰＩ３ＫδについてのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイ
キナーゼ反応を、４０μＬの最終体積で、サーモフィッシャーサイエンティフィックの３８４ウェルＲＥＭＰプレートで実行する。阻害剤を、最初、ＤＭＳＯ中に連続的に希釈し、他の反応成分の添加前に、プレートウェルに入れる。アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は、２％である。ＰＩ３Ｋアッセイを、室温において、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ ０．０４％で実施する。反応を、ＡＴＰの添加により開始し、２０μＭ ＰＩＰ２、２０μＭ ＡＴＰ、１．２ｎＭ ＰＩ３Ｋδから成る最終反応混合物を、２０分間、インキュベートする。それから、反応混合物の１０μＬを、停止緩衝液中：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ツイーン−２０の５μＬの５０ｎＭビオチン化Ｉ（１，３，４，５）Ｐ４に移し、次いで、２５ｎＭ ＰＩ（３，４，５）Ｐ３検出タンパク質を含む停止緩衝液中に懸濁した１０μＬ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ドナーおよびアクセプタービーズを添加する。ドナーおよびアクセプタービーズの両方の最終濃度は、２０ｍｇ／ｍｌである。プレート密封後、プレートを、室温において、２時間、暗所でインキュベートする。生成物の活性を、Ｆｕｓｉｏｎ−αマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー）で測定する。ＩＣ５０の決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対する制御活性％の曲線の当てはめにより行う。
実施例Ａ２：ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
物質：脂質キナーゼ基質、ホスホイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）を、エシェロン・バイオサイエンス（ユタ州ソルトレイクシティ）から購入する。ＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δおよびγを、ミリポア（マサチューセッツ州ベッドフォード）から購入する。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳおよびＣＨＡＰＳを、シグマアルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）から購入する。
キナーゼ反応を、２４μＬの最終体積で、サーモフィッシャーサイエンティフィックの透明底の９６ウェルプレートで実行する。阻害剤を、最初、ＤＭＳＯ中に連続的に希釈し、他の反応成分の添加前に、プレートウェルに入れる。アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％である。ＰＩ３Ｋアッセイを、室温において、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ ０．０３％で実施する。反応混合物を、５０μＭ ＰＩＰ２、キナーゼを含み、阻害剤の濃度を変化させて調製する。反応を、１０００μＭの最終濃度まで、２．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含むＡＴＰの添加により開始する。アッセイ中のＰＩ３Ｋアイソフォームα、β、δおよびγの最終濃度は、それぞれ、１．３、９．４、２．９および１０．８ｎＭであった。反応物を、１８０分間、インキュベートして、１００μＬの１Ｍリン酸カリウムｐＨ８．０、３０ｍＭ ＥＤＴＡ停止緩衝液の添加により停止する。それから、反応溶液の１００μＬの一定分量を、９６ウェルミリポアマルチスクリーンＩＰ０．４５μｍ ＰＶＤＦフィルタープレート（フィルタープレートを、それぞれ、２００μＬの１００％エタノール、蒸留水、および１Ｍリン酸カリウムｐＨ８．０で事前に湿らす）に移す。フィルタープレートを、真空下、ミリポアマニホールドで吸引して、１Ｍリン酸カリウムｐＨ８．０および１ｍＭ ＡＴＰを含む１８ｘ２００μＬ洗浄緩衝液で洗浄する。吸引乾燥およびブロッティング後、プレートを、３７℃において、一夜、インキュベーター内で風乾する。それから、Ｐａｃｋａｒｄ トップカウントアダプター（ミリポア）を、プレートに取り付け、次いで、各ウェル中に、１２０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション混合物（パーキンエルマー）を添加する。プレートの密封後、生成物の放射活性を、トップカウント（パーキンエルマー）でシンチレーション計数により測定する。ＩＣ５０の決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対する制御活性％の曲線の当てはめにより行う。
実施例Ａ３：ＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイ
物質
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）を、パーキンエルマー（マサチューセッツ州ウォルサム）から購入した。脂質キナーゼ基質、Ｄ−ミオ−ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，３−Ｏ−リン酸結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ２０４８５８−５３−７を、エシェロン・バイオサイエンス（ユタ州ソルトレイクシティ）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）を、ミリポア（マサチューセッツ州ベッドフォード）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳおよびＣＨＡＰＳを、シグマアルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）から購入した。コムギ胚芽アグルチニン（ＷＧＡ）ＹＳｉ ＳＰＡシンチレーションビーズを、ＧＥヘルスケアライフサイエンス（ニュージャージー州ピスカタウェイ）から購入した。
キナーゼ反応を、２５μＬの最終体積で、サーモフィッシャーサイエンティフィックのポリスチレン３８４ウェルマトリックス白色プレートで実行した。阻害剤を、最初、ＤＭＳＯ中に連続的に希釈し、他の反応成分の添加前に、プレートウェルに入れた。アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であった。ＰＩ３Ｋアッセイを、室温において、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ ０．０３％で実施した。反応を、ＡＴＰの添加により開始し、最終反応混合物は、２０μＭ ＰＩＰ２、２０μＭ ＡＴＰ、０．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、４ｎＭ ＰＩ３Ｋδから成った。反応物を、２１０分間、インキュベートし、停止緩衝液：１５０ｍＭリン酸カリウムｐＨ８．０、２０％グリセロール、２５ｍＭ ＥＤＴＡ、４００μＭ ＡＴＰ中に懸濁した４０μＬのＳＰＡビーズの添加により停止した。ＳＰＡビーズの最終濃度は、１．０ｍｇ／ｍＬであった。プレートを密封後、プレートを、室温で、一夜、振とうし、１０分間、１８００ｒｐｍで遠心分離して、生成物の放射活性を、トップカウント（パーキンエルマー）でのシンチレーション計数により測定した。ＩＣ５０の決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェアを用いて、阻害剤濃度の対数に対する制御活性％の曲線の当てはめにより行った。アッセイＡ３により測定された実施例のＩＣ５０データを、表２に示す。アッセイＡ２により測定された実施例３６１および３６３のＩＣ５０データを、表３に示す。
＊カラムシンボル（表２および３について）
＋は、≦１０ｎＭを表す
＋＋は、＞１０ｎＭ〜５０ｎＭを表す
＋＋＋は、＞５０ｎＭ〜２００ｎＭを表す
＋＋＋＋は、＞２００ｎＭ〜５００ｎＭを表す
＋＋＋＋＋は、＞５００ｎＭを表す
実施例Ｂ１：Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂ細胞を得るため、ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｇｕｅ（ＧＥヘルスケア、ニュージャージー州ピスカタウェイ）で、標準的密度勾配遠心分離法により、正常な薬物を含まないドナーの末梢血から単離して、抗ＣＤ１９マイクロビーズ（ミルテニーバイオテク、カリフォルニア州オーバーン）と一緒にインキュベートする。それから、Ｂ細胞を、製造者指示書に従って、ａｕｔｏＭａｃｓ（ミルテニーバイオテク）を用いて、ポジティブ免疫選別により精製する。
精製したＢ細胞（２ｘ１０５／ウェル／２００μＬ）を、３日間、試験化合物の種々の量の存在下、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳおよびヤギＦＢＳ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｇ／ｍｌ）（インビトロジェン、カリフォルニア州カールスバッド）中、９６ウェル超低結合性プレート（コーニング、ニューヨーク州コーニング）で培養する。それから、ＰＢＳ中の［３Ｈ］チミジン（１μＣｉ／ウェル）（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ボストン）を、さらに１２時間、Ｂ細胞培養液に添加して、組み込まれた放射活性を、ＧＦ／Ｂフィルター（パッカードバイオサイエンス、コネチカット州メリデン）を通した水を用いた濾過により分離して、トップカウント（パッカードバイオサイエンス）を用いて、液体シンチレーション計数により測定する。
実施例Ｂ２：ファイファー細胞増殖アッセイ
ファイファーセルライン（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）を、ＡＴＣＣ（バージニア州マナサス）から購入し、推奨培養培地（ＲＰＭＩおよび１０％ＦＢＳ）で維持する。化合物の抗増殖活性を測定するため、試験化合物の濃度範囲の存在または非存在下、ファイファー細胞を、該培養培地（２ｘ１０３細胞／ウェル／２００μＬ）を用いて、９６ウェル超低結合性プレート（コーニング、ニューヨーク州コーニング）中に播種する。それから、３〜４日後、ＰＢＳ中の［３Ｈ］チミジン（１μＣｉ／ウェル）（パーキンエルマー、マサチューセッツ州ボストン）を、さらに１２時間、細胞培養液に添加して、組み込まれた放射活性を、ＧＦ／Ｂフィルター（パッカードバイオサイエンス、コネチカット州メリデン）を通した水を用いた濾過により分離して、トップカウント（パッカードバイオサイエンス）を用いて、液体シンチレーション計数により測定する。選択した化合物のＩＣ５０データを、表４に示す。
＊カラムシンボル
＋は、≦１０ｎＭを表す
＋＋は、＞１０ｎＭ〜５０ｎＭを表す
実施例Ｃ：Ａｋｔリン酸化アッセイ
ラモス細胞（バーキットリンパ腫からのＢリンパ球）を、ＡＴＣＣ（バージニア州マナサス）から得て、ＲＰＭＩ１６４０および１０％ＦＢＳ中で維持する。該細胞（３ｘ１０７細胞／管／３ｍＬ、ＲＰＭＩ）を、３７℃で、２時間、種々の量の試験化合物と一緒にインキュベートし、それから、３７℃の水浴中、１７分間、ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（５μｇ／ｍＬ）（インビトロジェン）で刺激する。該刺激された細胞を、遠心分離法を用いて、４℃において、遠心沈殿し、全細胞抽出物を、３００μＬ分解緩衝液（セル・シグナリング・テクノロジー、マサチューセッツ州ダンバース）を用いて調製する。得られたライセートを、超音波処理して、上澄みを集める。上澄み中のＡｋｔのリン酸化レベルを、製造者指示書に従って、ＰａｔｈＳｃａｎ ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（セル・シグナリング・テクノロジー）を用いて分析する。
実施例Ｄ：リンパ腫のファイファーモデル
方法：
雌ＳＣＩＤマウス（５〜８週齡、チャールス・リバー・ラボラトリーズ、マサチューセッツ州ウィルミントン）を、０．２ｍＬ無菌食塩水中、１ｘ１０７腫瘍細胞（ファイファー、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２６３２、バージニア州マナサス）およびマトリゲル（ＢＤバイオサイエンス番号３５４２３４）で接種した。該接種は、側腹部皮下に行った。腫瘍組織フラグメント（約３ｍｍｘ３ｍｍ）を、培養細胞の接種後３〜６週で集めて、細胞接種に代わり、皮下に移植した。組織フラグメントを、先端の丸い鉗子を用いて、固体片として移植した。担がんマウスの処置を、腫瘍サイズに依存して、腫瘍接種後１５〜２５日に開始した。各群のおよそ均等な平均腫瘍体積を得るため、動物を選別した。全群内で最小平均腫瘍体積は、処置１日目で、１５０ｍｍ３であり、群は、７匹の動物から成った。実験の治療薬、実施例３４７を、マウスに経口投与（ＰＯ）した。処置頻度は、有効性のため、最低でも１４日間、１日に２回であった。皮下腫瘍のサイズを、デジタルノギスを用いて、週に２〜３回、測定した。腫瘍体積は、腫瘍を２つの寸法で測定して、式：体積＝［長さｘ（幅２）］／２（大きい方が長さであり、小さい方が幅である）を利用して算出した。もし、複数の腫瘍が生成されたならば、最終体積は、同式：例えば、２つの腫瘍；体積＝｛［Ｌ１ｘ（Ｗ１）２］／２｝＋｛［Ｌ２ｘ（Ｗ２）２］／２｝を適用して、個々の腫瘍の合計とした。腫瘍増殖効果を、腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）として報告した。ＴＧＩパーセントは、式：（１−（Ｔｘ体積／対照体積））*１００（対照量は、所与の日の媒体または未処置腫瘍体積であり、Ｔｘ体積は、その同日のいずれかの処理群の腫瘍体積であった）で算出した。処置および媒体対照間の統計的差異を、ＡＮＯＶＡ：単一因子検定を用いて、評価した。
結果：
実施例３４７を、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＮＨＬのサブタイプのファイファーヒト腫瘍異種移植モデルで、単剤として評価した。ファイファーがん細胞は、生体外で、実施例３４７の抗増殖効果に対して感受性があることが示された。従って、腫瘍モデルは、腫瘍細胞の免疫無防備状態のＳＣＩＤマウスへの皮下接種に基づいて確立され、担がんマウスは、１４日間、０．３、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇで、媒体または実施例３４７の１日２回の経口投与を受けた。実施例３４７での処置は、用量の増加に伴って、２２％、２４％、３６％、および５８％（腫瘍増殖阻害パーセント）、腫瘍増を阻害した（図２）。
本発明は、以下のものも含む。
［発明１］
式Ｉ：
（式中：
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（＝Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルは、各々、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよい、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから、独立して選択され；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールは、各々、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールは、各々、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
またはＲｃ１およびＲｄ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、−ＯＨまたはＣ１〜３アルキルにより置換されていてもよい４員、５員、６員、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシから選択され；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、ＨＯ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１〜３アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキルスルフィニル、Ｃ１〜３アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療効果量を、患者に投与することを含む、前記患者の特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、結節外辺縁帯リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、骨髄線維症、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脾臓周辺帯リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞性白血病、骨髄外形質細胞腫、くすぶり型骨髄腫（無症候性骨髄腫として公知）、意味不明のモノクローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、活性Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療方法。
［発明２］
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３フルオロアルキルである、発明１記載の方法。
［発明３］
Ｒ２が、メチル、エチル、または２，２−ジフルオロメチルである、発明１記載の方法。
［発明４］
Ｒ２が、メチルである、発明１記載の方法。
［発明５］
Ｒ２が、エチルである、発明１記載の方法。
［発明６］
Ｒ４が、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルである、発明１〜５のいずれか１つに記載の方法。
［発明７］
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである、発明１〜５のいずれか１つに記載の方法。
［発明８］
Ｒ４が、Ｆである、発明１〜５のいずれか１つに記載の方法。
［発明９］
Ｒ４が、Ｃｌである、発明１〜５のいずれか１つに記載の方法。
［発明１０］
Ｒ４が、ＣＮである、発明１〜５のいずれか１つに記載の方法。
［発明１１］
Ｒ４が、メチルである、発明１〜５のいずれか１つに記載の方法。
［発明１２］
Ｒ５が、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルである、発明１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
［発明１３］
Ｒ５が、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである、発明１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
［発明１４］
Ｒ５が、Ｃｌである、発明１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
［発明１５］
Ｒ５が、ＣＮである、発明１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
［発明１６］
Ｒ５が、メチルである、発明１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
［発明１７］
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択される、発明１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
［発明１８］
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、４〜６員ヘテロシクロアルキルである、発明１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
［発明１９］
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、シクロプロピル環、フェニル環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、３−オキソ−モルホリン−６−イル、２−オキソ−ピロリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピラゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択される、発明１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
［発明２０］
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよい、Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである、
発明１〜１９のいずれか１つに記載の方法。
［発明２１］
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３フルオロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ５は、ハロ、ＣＮ、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである、
発明１記載の方法。
［発明２２］
Ｒ２は、メチル、エチル、または２，２−ジフルオロメチルであり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｃｙは、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよい、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよいＣ３〜７シクロアルキルであり；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルから選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；および
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである、
発明１記載の方法。
［発明２３］
Ｒ２は、メチル、エチル、または２，２−ジフルオロメチルであり；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルであり；
Ｃｙは、シクロプロピル環、フェニル環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、３−オキソ−モルホリン−６−イル、２−オキソ−ピロリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル、２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル、ピラゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され、その各々は、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ３基により置換されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｃｙ１、−（Ｃ１〜３アルキレン）−Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、およびＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ１から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｃｙ１は、独立して、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択され、その各々が、１、２、３、または４個の、独立して選択されたＲ１１基により置換されていてもよく；
各Ｒａ１、Ｒｃ１、およびＲｄ１は、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；前記Ｃ１〜４アルキルは、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよく；
各Ｒｂ１は、独立して、１、２、または３個の、独立して選択されたＲ１１基に置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
各Ｒ１１は、独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、シアノ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバミル、Ｃ１〜３アルキルカルバミル、またはジ（Ｃ１〜３アルキル）カルバミルである、
発明１記載の方法。
［発明２４］
前記化合物が、式ＩＩ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である、発明１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
［発明２５］
前記化合物が、式ＩＩＩ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である、発明１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
［発明２６］
前記化合物が、式ＩＶ：
（式中：
Ｇは、ＮＨであり、ｎは、１であり、Ｖは、Ｏであり；または
Ｇは、ＮＨであり、ｎは、０であり、Ｖは、ＯまたはＣＨ２であり；または
Ｇは、Ｏであり、ｎは、０であり、Ｖは、ＮＨである）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である、発明１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
［発明２７］
前記化合物が、式ＩＶａ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である、発明１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
［発明２８］
前記化合物が、式ＩＶｂ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である、発明１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
［発明２９］
前記化合物が、式ＩＶｃ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である、発明１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
［発明３０］
前記化合物が、式ＩＶｄ：
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩である、発明１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
［発明３１］
式Ｉ：
の星印の炭素が、不斉炭素であり、前記化合物または前記塩が、（Ｓ）−鏡像異性体である、発明１〜３０のいずれか１つに記載の方法、またはその薬剤的に許容可能な塩。
［発明３２］
前記化合物が：
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［３−（１−ｓｅｃ−ブチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン２−カルボキサミド；
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３'−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５'−クロロ−３−フルオロ−２'−メトキシ−Ｎ，Ｎ，６'−トリメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
３'−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５'−クロロ−３−フルオロ−２'−メトキシ−Ｎ，６'−ジメチルビフェニル−４−カルボキサミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−シアノ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン２−カルボキサミド；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール；
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール；
１−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１−オキセタン−３−イルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール；
（２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール；
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール；
（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル；
１−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−オール；
１−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
１−（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
（２Ｓ）−１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール；
１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
［１−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−イル）シクロブチル］アセトニトリル；
１−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝シクロブタノール；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
１−［１−（５−クロロ−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−［（５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピリジン−２−イル）アミノ］エタノール；
２−（５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−イルオキシ）エタノール；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
２−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
５−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−４−メトキシ−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
１−（１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−（１−（３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝ベンゾニトリル；
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル；
２−（３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝アゼチジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシ−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリル；
２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−メトキシ−２−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸メチル；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−メトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
１−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［１−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−［−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−ピロリジン−１−イルベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−６−メチルベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼチジン−３−イル］−６−メチルベンゾニトリル；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−３−エトキシ−２−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−６−メチルベンゾニトリル；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）ベンゾニトリル；
６−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝モルホリン−３−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
４−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−２−（１−（２−ヒドロキシプロピル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゾニトリル；
または前述のいずれかの薬剤的に許容可能な塩から選択される、発明１記載の方法。
［発明３３］
前記方法が、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、血管炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、天疱瘡、膜性腎症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、結節外辺縁帯リンパ腫、活性Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療方法である、発明１記載の方法。
［発明３４］
前記方法が、再発性ＩＴＰおよび難治性ＩＴＰから選択される特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）の治療方法である、発明１記載の方法。
［発明３５］
前記方法が、ベーチェット病、コーガン症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、高安動脈炎、バージャー病（閉塞性血栓血管炎）、中枢神経系血管炎、川崎病、結節性多発動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、混合性クリオグロブリン血症血管炎（本態性またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）誘発性）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ）、過敏性血管炎、顕微鏡的多発血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、または抗好中球細胞質抗体関連（ＡＮＣＡ）全身性血管炎（ＡＡＳＶ）から選択される血管炎の治療方法である、発明１記載の方法。
［発明３６］
前記方法が、再発性ＮＨＬ、難治性ＮＨＬ、および反復性濾胞性ＮＨＬから選択される非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療方法である、発明１記載の方法。
また、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の説明から、当業者には明らかであるだろう。かかる修正も、添付の請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。本願中で引用された全ての特許、特許出願、および出版物を含む各参考文献は、その全文を参照することにより、本明細書に組み入れられるものとする。

Claims (19)

  1. 式ＩＶ：
    （式中：
    Ｇは、ＮＨであり、ｎは、１であり、Ｖは、Ｏであるか；または
    Ｇは、ＮＨであり、ｎは、０であり、Ｖは、ＣＨ２であるか；または
    Ｇは、Ｏであり、ｎは、０であり、Ｖは、ＮＨであり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
    Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
    Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシである）
    の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を含む、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞性白血病、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、結節外辺縁帯リンパ腫、活性Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される疾患の治療用医薬。
  2. Ｒ２が、エチルである、請求項１に記載の医薬。
  3. Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである、請求項１または２に記載の医薬。
  4. Ｒ５が、Ｃｌ、ＣＮ、またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
  5. 前記化合物が：
    ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オン；
    ４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−３−エトキシ−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル；および
    ４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
    から選択されるかまたは前述のいずれかの薬剤的に許容可能な塩である、請求項１記載の医薬。
  6. 前記化合物が、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬。
  7. 前記化合物が、（Ｓ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬。
  8. 前記化合物が、（Ｒ）−４−（３−（（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬。
  9. 前記化合物が、（Ｓ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬。
  10. 前記化合物が、（Ｒ）−４−（３−（（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンまたはその薬剤的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬。
  11. 前記疾患が慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  12. 前記疾患が有毛細胞性白血病である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  13. 前記疾患がマントル細胞リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  14. 前記疾患が小リンパ球性リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  15. 前記疾患が濾胞性リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  16. 前記疾患がリンパ形質細胞性リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  17. 前記疾患が結節外辺縁帯リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  18. 前記疾患が活性Ｂ細胞様（ＡＢＣ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
  19. 前記疾患が胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
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