JP7082015B2

JP7082015B2 - 計測装置

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Inventors: 浩佐藤; 信栄鷲津; 康晴今井
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Description

本発明は、ナノポアデバイスを用いた計測に関する。

電気的検知帯法（コールター原理）と呼ばれる粒度分布測定法が知られている。この測定法では、粒子を含む電界液を、ナノポアと称される細孔を通過させる。粒子が細孔を通過するとき、細孔中の電解液は粒子の体積に相当する量だけ減少し、細孔の電気抵抗を増加させる。したがって細孔の電気抵抗を測定することで、粒子より細孔の厚みの方が大きい場合には通過する粒子の体積を測定することができ、粒子より細孔の厚みの方が十分に小さい場合、通過している粒子の断面積（すなわち径）を測定することができる。

図１は、電気的検知帯法を用いた微粒子測定システム１Ｒのブロック図である。微粒子測定システム１Ｒは、ナノポアデバイス１００、計測装置２００Ｒおよびデータ処理装置３００を備える。

ナノポアデバイス１００の内部は、検出対象の粒子４を含む電解液２が満たされる。ナノポアデバイス１００の内部は、ナノポアチップ１０２によって２つの空間に隔てられており、２つの空間には電極１０６と電極１０８が設けられる。電極１０６と電極１０８の間に電位差を発生させると、電極間にイオン電流が流れ、また電気泳動によって粒子４が細孔１０４を経由して、一方の空間から他方の空間に移動する。

計測装置２００Ｒは、電極対１０６，１０８の間に電位差を発生させるとともに、電極対の間の抵抗値Ｒｐと相関を有する情報を取得する。計測装置２００Ｒは、トランスインピーダンスアンプ２１０、電圧源２２０、デジタイザ２３０を含む。電圧源２２０は電極対１０６，１０８の間に電位差Ｖｂを発生させる。この電位差Ｖｂは、電気泳動の駆動源であるとともに、抵抗値Ｒｐを測定するためのバイアス信号となる。

電極対１０６，１０８の間には、細孔１０４の抵抗に反比例する微小電流Ｉｓが流れる。
Ｉｓ＝Ｖｂ／Ｒｐ …（１）

トランスインピーダンスアンプ２１０は、微小電流Ｉｓを電圧信号Ｖｓに変換する。変換ゲインをｒとするとき、以下の式が成り立つ。
Ｖｓ＝ｒ×Ｉｓ …（２）
式（１）を式（２）に代入すると、式（３）が得られる。
Ｖｓ＝Ｖｂ×ｒ／Ｒｐ …（３）
デジタイザ２３０は、電圧信号ＶｓをデジタルデータＤｓに変換する。このように計測装置２００Ｒにより、細孔１０４の抵抗値Ｒｐに反比例する電圧信号Ｖｓを得ることができる。

図２は、計測装置２００Ｒにより測定される例示的な微小電流Ｉｓの波形図である。なお本明細書において参照する波形図やタイムチャートの縦軸および横軸は、理解を容易とするために適宜拡大、縮小したものであり、また示される各波形も、理解の容易のために簡略化され、あるいは誇張もしくは強調されている。

粒子が通過する短い期間、細孔１０４の抵抗値Ｒｐが増大する。したがって、粒子が通過するごとに電流Ｉｓはパルス状に減少する。個々のパルス電流の振幅は、粒径と相関を有する。データ処理装置３００は、デジタルデータＤｓを処理し、電解液２に含まれる粒子４の個数や粒径分布などを解析する。

特開２０１１－５１３７３９号公報特開平４－０４０３７３号公報特表平７－５０４９８９号公報特開２００４－５１０９８０号公報

従来の微粒子測定システム１Ｒでは、粒径が既知（標準粒径という）である国際標準規格粒子を利用して測定（以下、校正測定と称する）を行い、その結果得られた信号強度（パルス電流の振幅）と標準粒径との対応関係を取得する。そして、任意の粒子を測定する際には、得られた信号強度と、校正測定で得られた相対関係にもとづいて、粒子の径を推定する。

従来の粒径の推定について詳しく説明する。図３は、国際標準規格粒子を測定したときに得られる信号強度のヒストグラムの一例である。横軸の信号強度は、パルス毎のデジタルデータＤｓの変化量、言い換えればパルス電流の振幅を示し、縦軸はパルスの個数を示す。

図３のヒストグラムの中心は標準粒径φ_０に対応する基準強度Ｉ_ＲＥＦとなる。したがって任意の粒子を測定したときに得られた信号強度がＩ_ｘであったとき、その粒径φ_ｘは、Ｉ_ＲＥＦとＲ_０の関係から推定される。

このように従来の電気的検知帯法を利用した微粒子計測システム１Ｒでは、信号確度の電気的校正が実施されていない。したがって、デジタルデータＤｓが示すのは、電流量の相対値に過ぎず、デジタルデータＤｓに物理的な意味づけを与えることができない。そのため、測定器が入力信号に対して予期せぬ加工を加えている場合でも、その出力信号が正しいものと扱われてしまうおそれがある。

この懸念から、従来では、微粒子測定システム１Ｒが生成する生データの一部のみを、粒径測定や粒子数計測に用いることができ、残りのデータは、無駄になっているといえる。裏を返すと、データの一部しか用いることができないため、粒子の形状の分析や、粒子がナノポアを通過する際の通過過渡現象の分析など、発展的なアプリケーションに応用することが難しい。なおこの問題を当業者の一般的な認識と捉えてはならない。

本発明は係る状況においてなされたものであり、そのある態様の例示的な目的のひとつは、電流や電圧の絶対値を測定可能な測定装置の提供にある。

本発明のある態様は、細孔および電極対を有するナノポアデバイスのインピーダンスと相関を有する信号を測定する計測装置に関する。計測装置は、ナノポアデバイスの電極対と接続可能な出力端子対と、出力端子対の間のインピーダンスと相関を有するアナログ検出信号を生成するフロントエンド回路と、アナログ検出信号をデジタル検出信号に変換するＡ／Ｄコンバータと、を備える。出力端子対の間に、ナノポアデバイスに代えて既知の抵抗値を有する校正デバイスを接続可能であり、校正デバイスを接続した状態において、校正可能である。

本発明の別の態様は、細孔および電極対を有するナノポアデバイスのインピーダンスと相関を有する信号を測定する計測装置の校正方法に関する。計測装置は、ナノポアデバイスの電極対と接続可能な出力端子対と、出力端子対の間に直流のバイアス電圧を印加可能なバイアス電圧源と、出力端子対の間に流れる電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、トランスインピーダンスアンプの出力をデジタル値に変換するＡ／Ｄコンバータと、を備える。校正方法は、出力端子対の間に、ナノポアデバイスに代えて既知の抵抗を接続するステップと、既知の抵抗の間に、既知の直流バイアス電圧を印加し、そのときに得られるＡ／Ｄコンバータの出力を取得するステップと、Ａ／Ｄコンバータの出力にもとづいて、校正用パラメータを取得するステップと、を備える。

なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや本発明の構成要素や表現を、方法、装置などの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。

本発明のある態様によれば、電流信号や電圧信号の信号確度が保証された計測装置を提供できる。

電気的検知帯法を用いた微粒子測定システムのブロック図である。計測装置により測定される例示的な微小電流Ｉｓの波形図である。国際標準規格粒子を測定したときに得られる信号強度のヒストグラムの一例である。実施の形態に係る微粒子測定システムのブロック図である。電流校正モードにおける微粒子測定システムのブロック図である。図６（ａ）、（ｂ）は、電流測定系の校正を説明する図である。電圧校正モードにおける微粒子測定システムのブロック図である。電圧印加系の校正を説明する図である。計測装置のブロック図である。実施の形態に係る微粒子測定システムにおける校正のフローチャートである。変形例３に係る計測装置の電流測定系のブロック図である。変形例４に係る計測装置のブロック図である。変形例５に係る計測装置のブロック図である。

以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。各図面に示される同一または同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。

本明細書において、「部材Ａが、部材Ｂと接続された状態」とは、部材Ａと部材Ｂが物理的に直接的に接続される場合のほか、部材Ａと部材Ｂが、それらの電気的な接続状態に実質的な影響を及ぼさない、あるいはそれらの結合により奏される機能や効果を損なわせない、その他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。

同様に、「部材Ｃが、部材Ａと部材Ｂの間に設けられた状態」とは、部材Ａと部材Ｃ、あるいは部材Ｂと部材Ｃが直接的に接続される場合のほか、それらの電気的な接続状態に実質的な影響を及ぼさない、あるいはそれらの結合により奏される機能や効果を損なわせない、その他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。

（基本構成）
図４は、実施の形態に係る微粒子測定システム１のブロック図である。微粒子測定システム１は、ナノポアデバイス１００、計測装置２００、データ処理装置３００を備える。

ナノポアデバイス１００については、図１を参照して説明した通りであり、細孔１０４が設けられたナノポアチップ１０２と、電極対１０６，１０８を備える。ナノポアチップ１０２の内部は、ＫＣｌ（塩化カリウム）やＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）などの電解液で満たされる。

計測装置２００は、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２、フロントエンド回路２０２、デジタイザ２３０、インタフェース２４０、キャリブレーションコントローラ２５０を備える。出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２には、ナノポアデバイス１００が着脱可能に接続される。ナノポアデバイス１００が接続された状態において、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴは、ナノポアデバイス１００のピンＰ１，Ｐ２を介して、電極対１０６、１０８と電気的に接続される。フロントエンド回路２０２は、ナノポアデバイス１００が装着された状態において、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間のインピーダンスと相関を有するアナログ検出信号Ｖｓを生成可能である。

デジタイザ２３０は、Ａ／Ｄコンバータを含み、アナログ検出信号Ｖｓをデジタル検出信号Ｄｓに変換する。

本実施の形態においてフロントエンド回路２０２は、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間にバイアス電圧Ｖｂを印加し、そのときに流れる電流Ｉｓを測定可能である。フロントエンド回路２０２は、トランスインピーダンスアンプ２１０および電圧源２２０を備える。

データ処理装置３００は、ユーザとのインタフェースであり、また微粒子測定システム１を統合的に制御し、測定結果を取得、保存、表示する機能を備える。データ処理装置３００は、汎用的なコンピュータやワークステーションであってもよいし、微粒子測定システム１専用に設計されたハードウェアであってもよい。

計測装置２００は、通常測定モードと校正モードが切り替え可能である。データ処理装置３００は、ユーザ（オペレータ）の操作に応じて、計測装置２００の動作モードを切り替える。

通常測定モードにおける動作は、図１の計測装置２００Ｒと同様である。計測装置２００の出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間には、ナノポアデバイス１００が接続される。電圧源２２０は、通常測定モードにおいて、電極対１０６，１０８の間に直流のバイアス電圧Ｖｂを印加する。たとえば電圧源２２０はＤ／Ａコンバータを含み、入力デジタルデータに応じたバイアス電圧Ｖｂを発生する。トランスインピーダンスアンプ２１０は、ナノポアデバイス１００に流れる電流Ｉｓを電圧信号Ｖｓに変換する。デジタイザ２３０は電圧信号ＶｓをデジタルデータＤｓに変換する。インタフェース２４０は、デジタルデータＤｓをデータ処理装置３００に送信する。デジタルデータＤｓの時系列データは電流波形を表す。データ処理装置３００は、通常測定モードで得られたデジタルデータＤｓを処理し、電解液２に含まれる粒子４の個数や粒径を取得する。さらには、以下で説明する校正モードにより電流信号や電圧信号の信号確度が保証されるため、電流波形にもとづいて粒子の形状をはじめとする詳細な特徴量の取得が可能となる。

続いて校正モードについて説明する。インタフェース２４０がデータ処理装置３００から所定の制御データを受信すると、計測装置２００が電流校正モードにセットされる。キャリブレーションコントローラ２５０は、電流校正モードにおいて、計測装置２００の動作を制御する。

図５は、電流校正モードにおける微粒子測定システム１Ｃのブロック図である。電流校正モードにおいて、計測装置２００の出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間には、校正デバイス４００が接続される。校正デバイス４００は、既知の抵抗値を有する標準抵抗Ｒを含む。計測装置２００は、校正デバイス４００が接続された状態で、その内部の少なくとも一部分を校正可能となっている。

計測装置２００は、デバイスホルダーを備えることができる。このデバイスホルダーには、ナノポアデバイス１００が装着可能である。図４に示すように、ナノポアデバイス１００は、電極対１０６，１０８と接続されるピンＰ１，Ｐ２を有する。デバイスホルダーからは、ナノポアデバイス１００のピンＰ１，Ｐ２とコンタクト可能な態様で、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２が露出している。この場合において、校正デバイス４００は、計測装置２００のデバイスホルダーに装着可能であり、かつデバイスホルダーに装着した状態において出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２とコンタクト可能なピンＰ１，Ｐ２を具備する。すなわち校正デバイス４００とナノポアデバイス１００は、形状やサイズにおいて互換性を有することが望ましい。これにより、ナノポアデバイス１００を用いた粒子計測のときと、校正デバイス４００を用いた校正のときとで、信号経路のインピーダンスなどを揃えることができ、キャリブレーションの精度を高めることができる。

以上が微粒子測定システム１の構成である。続いてその動作を説明する。
１．電流測定系の校正
はじめに、電流測定系、すなわちトランスインピーダンスアンプ２１０およびデジタイザ２３０の校正を説明する。この校正においては、電圧印加系、電圧源２２０は校正済みであり、バイアス電圧Ｖｂの確度は保証されているものとする。電圧源２２０の校正については後述する。

上述のように、電流校正モードでは計測装置２００に、校正デバイス４００が接続される。電流測定系の校正時に、データ処理装置３００においてキャリブレーション用のプログラムが実行される。データ処理装置３００は、計測装置２００に制御データを送信し、計測装置２００を電流校正モードにセットする。続いてデータ処理装置３００は、バイアス電圧Ｖｂの設定値Ｄｂを、複数Ｎ個の値ｘ_１，ｘ_２，…，ｘ_Ｎで切り替えながら、計測装置２００に送信する。キャリブレーションコントローラ２５０は、データ処理装置３００から受信した設定値ｘ_ｉを電圧源２２０に入力し、バイアス電圧Ｖｂ_ｉを発生させる。

フロントエンド回路２０２およびデジタイザ２３０は、バイアス電圧Ｖｂ_ｉ（ｉ＝１，２，…，Ｎ）に対応するデジタル検出信号Ｄｓ_ｉを生成する。デジタル検出信号Ｄｓ_ｉ（ｉ＝１，２，…，Ｎ）は、データ処理装置３００に送信される。

各バイアス電圧Ｖｂに対して、デジタル検出信号Ｄｓ_ｉを複数回、測定することが好ましい。この場合、複数回の測定で得られたデジタル検出信号Ｄｓ_ｉの平均値ｍ_ｉを計算する。

図６（ａ）、（ｂ）は、電流測定系の校正を説明する図である。図６（ａ）の横軸は印加したバイアス電圧Ｖｂ_ｉを、縦軸は測定したデジタル検出信号の値ｍ_ｉを表す。ここではＮ＝２とする。データ処理装置３００は、Ｖｂ＝Ｖｂ_１のときに得られた複数のデジタル検出信号Ｄｓ_１の平均値ｍ_１を計算する。またデータ処理装置３００は、Ｖｂ＝Ｖｂ_２のときに得られた複数のデジタル検出信号Ｄｓ_２の平均値ｍ_２を計算する。

標準抵抗ＲにＶｂ_ｉを与えたときに流れる電流Ｉ_ｉはＩ_ｉ＝Ｖｂ_ｉ／Ｒである。この関係を用いて横軸を電流Ｉに書き換えたものが図６（ｂ）に示される。

電流測定系の校正は、図６（ｂ）において、測定値ｍと電流Ｉを関係づける関数を決定することと等価である。ｍ_１，ｍ_２，Ｉ_１，Ｉ_２が既知であるとき、任意のｍに対応する電流Ｉは、以下の式（４）で表すことができる。
Ｉ＝（Ｉ_２－Ｉ_１）／（ｍ_２－ｍ_１）×（ｍ－ｍ_１）＋Ｉ_１ …（４）

通常測定モードにおいて、ナノポアデバイス１００を測定した結果、デジタル検出信号Ｄｓの値としてｍが得られたとき、それに対応する電流量の真値を、式（１）から計算することができる。

この好ましくは、Ｖｂ_１＝０［Ｖ］とすると、校正処理を簡素化できる。
Ｖｂ_１＝０［Ｖ］のとき、Ｉ_１＝０［Ａ］である。したがって、式（４）は式（５）に書き改めることができる。
Ｉ＝Ｉ_２／（ｍ_２－ｍ_１）×（ｍ－ｍ_１） …（５）
Ｉ_２＝Ｖｂ_２／Ｒを代入すると、式（６）を得る。
Ｉ＝Ｖｂ_２／｛Ｒ×（ｍ_２－ｍ_１）｝×（ｍ－ｍ_１） …（６）

データ処理装置３００は、測定値ｍ_１，ｍ_２を取得したのち、ゲインＧＡＩＮ＿ＣＵＲを以下の式にもとづいて計算する。また測定値ｍ_１を、オフセットＯＦＳ＿ＣＵＲとして保持する。
ＧＡＩＮ＿ＣＵＲ＝Ｖｂ_２／｛Ｒ×（ｍ_２－ｍ_１）｝
ＯＦＳ＿ＣＵＲ＝ｍ_１

そして通常測定時には、電流校正モードで取得したＧＡＩＮ＿ＣＵＲ，ＯＦＳ＿ＣＵＲにもとづいて、電流の真値を、式（７）にもとづいて計算することができる。
Ｉ＝ＧＡＩＮ＿ＣＵＲ×（ｍ－ＯＦＳ＿ＣＵＲ） …（７）

（電圧印加系の校正）
図７は、電圧校正モードにおける微粒子測定システム１Ｄのブロック図である。電圧印加系（電圧源２２０）を構成する際には、計測装置２００の出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間に、ナノポアデバイス１００に代えて、デジタルマルチメータ５００などの電圧測定器が接続される。

電圧印加系の校正時に、データ処理装置３００においてキャリブレーション用のプログラムが実行される。データ処理装置３００は、計測装置２００に制御データを送信し、計測装置２００を電圧校正モードにセットする。続いてデータ処理装置３００は、バイアス電圧Ｖｂの設定値Ｄｂを複数Ｎ個の値ｘ_１，ｘ_２，…，ｘ_Ｎで切り替えながら、計測装置２００に送信する。キャリブレーションコントローラ２５０は、データ処理装置３００から受信した設定値ｘ_ｉ（ｉ＝１，２，…，Ｎ）を電圧源２２０に入力し、バイアス電圧Ｖｂ_ｉを発生させる。

デジタルマルチメータ５００によって、バイアス電圧Ｖｂ_ｉ（ｉ＝１，２，…，Ｎ）が測定される。バイアス電圧Ｖｂ_ｉの測定値ｂ_ｉは、データ処理装置３００に入力される。

各バイアス電圧Ｖｂに対して、デジタルマルチメータ５００は、複数回の測定を行うことが好ましい。データ処理装置３００は、バイアス電圧Ｖｂ_ｉごとに、複数回の測定の平均値ｂ_ｉを計算する。

図８は、電圧印加系の校正を説明する図である。図８の横軸は、電圧源２２０に与える設定値Ｄｂを、縦軸はデジタルマルチメータ５００により測定したバイアス電圧Ｖｂの値ｂ_ｉを表す。ここではＮ＝２とする。

データ処理装置３００は、設定値ｘ_１のときに得られたバイアス電圧Ｖｂ_１の測定値ｂ_１を取得する。またデータ処理装置３００は、設定値ｘ_２のときに得られたバイアス電圧Ｖｂ_２の測定値ｂ_２を取得する。

図８の２点を通る関数ｇ（ｘ）は、式（８）で表される。
ｙ＝ｇ（ｘ）＝（ｂ_２－ｂ_１）／（ｘ_２－ｘ_１）・（ｘ－ｘ_１）＋ｂ_１ …（８）

計測装置２００において、任意のバイアス電圧Ｖｂの値ｙを得るために必要な設定データＤｂの値ｘ’は、式（９）で表される。
ｘ’＝ｇ^－１（ｙ）＝（ｘ_２－ｘ_１）／（ｂ_２－ｂ_１）・（ｙ－ｂ_１）＋ｘ_１ …（９）

データ処理装置３００は、
ＧＡＩＮ＿Ｖ＝（ｘ_２－ｘ_１）／（ｂ_２－ｂ_１）
ＯＦＳ＿ｙ＝ｂ_１
ＯＦＳ＿ｘ＝ｘ_１
を計算し、それらの値を保持する。キャリブレーション完了後、通常の動作モードでは、任意のバイアス電圧ｙを生成する際には、Ｄｓの値として、
ｘ’＝ＧＡＩＮ＿Ｖ・（ｙ－ＯＦＳ＿ｙ）＋ＯＦＳ＿ｘ …（１０）
を生成する。これにより正確なバイアス電圧Ｖｂを生成することができる。

好ましくは、Ｖｂ_１＝０［Ｖ］とすると、校正処理を簡素化できる。このとき、ｘ_１＝０であるから、計算すべきゲインとオフセットは、以下の式に修正される。
ＧＡＩＮ＿Ｖ＝ｘ_２／（ｂ_２－ｂ_１）
ＯＦＳ＿ｙ＝ｂ_１
ＯＦＳ＿ｘ＝０
となる。任意のバイアス電圧ｙを生成する際には、Ｄｓの値として、
ｘ’＝ＧＡＩＮ＿Ｖ・（ｙ－ＯＦＳ＿ｙ） …（１１）
を生成すればよい。

電流測定系の式（７）や、電圧印加系の式（１１）に対応する演算は、計測装置２００の内部で行ってもよい。図９は、計測装置２００Ｄのブロック図である。

上述の電圧校正モードにより、２つのパラメータＧＡＩＮ＿ＣＵＲ、ＯＦＳ＿ＣＵＲが生成される。これらのパラメータは、計測装置２００のメモリ２５６に不揮発的に書き込まれる。

キャリブレーションコントローラ２５０Ｄは、第１演算部２５２を有する。第１演算部２５２は、通常動作モードにおいて、式（７）にしたがって、デジタルデータＤｓの値ｍを式（７）の電流値Ｉに変換する。インタフェース２４０は、変換後の正しい電流Ｉを示すデジタルデータＤｓ’を、データ処理装置３００に送信する。

また上述の電流校正モードにより、２つのパラメータＧＡＩＮ＿Ｖ、ＯＦＳ＿ｙが生成される。これらのパラメータも、計測装置２００のメモリ２５６に不揮発的に書き込まれる。キャリブレーションコントローラ２５０Ｄは、第２演算部２５４を有する。第２演算部２５４は、通常動作モードにおいて、式（１１）にしたがって、データ処理装置３００から受信した設定データＤｓの値ｘを、式（１１）の値ｘ’に変換し、電圧源２２０に供給する。

図１０は、実施の形態に係る微粒子測定システム１における校正のフローチャートである。はじめに、電圧校正モード（Ｓ１００）が実施され、電圧印加系を校正する。これにより、電圧源２２０が生成するバイアス電圧Ｖｂの確度が保証される。

続いて、電流校正モード（Ｓ１０２）が実施され、電流測定系を校正する。これにより、トランスインピーダンスアンプ２１０およデジタイザ２３０によって測定される電流信号の確度が保証される。これらの校正の完了後、通常の測定が可能となり、ナノポアデバイス１００のインピーダンスが測定される。

そして、前回の校正実施から所定期間が経過するまで（Ｓ１０４のＮ）、通常測定時に、同じ校正パラメータが使用される。所定期間が経過すると（Ｓ１０４のＹ）、再び校正が行われる（Ｓ１００，Ｓ１０２）。

本実施の形態によれば、出力信号（デジタルデータＤｓ）から求められる入力信号（電流信号Ｉｓ）の値をある確度内に保証することができ、その絶対数値を、粒子の形状分析や過渡現象解析などの発展的アプリケーションに用いることができる。

また出力信号値が入力信号にもとづくものであることが保証されるため、計測機器としての信頼性を担保できる。

以上、本発明について、実施の形態をもとに説明した。この実施の形態は例示であり、それらの各構成要素や各処理プロセスの組み合わせにいろいろな変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。以下、こうした変形例について説明する。

（変形例１）
校正で得られたパラメータは、データ処理装置３００の内蔵メモリに不揮発的に保存しておき、計測装置２００の起動のたびに、パラメータを計測装置２００にロードするようにしてもよい。

（変形例２）
実施の形態では、データ処理装置３００のプログラム制御により、校正を実現したがその限りでない。たとえばＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）やマイコン、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated）などのプロセッサを計測装置２００に内蔵し、計測装置２００に、校正用のプログラムを実行させてもよい。

（変形例３）
図１１は、変形例３に係る計測装置２００Ｅの電流測定系のブロック図である。図９では、計測装置２００Ｄがデジタル信号処理によって、デジタルデータを補正した。図１１では、計測装置２００Ｅは、アナログ信号処理によって、デジタルデータを補正する。キャリブレーション用のハードウェア２７０は、加算器２７２、オフセット補正用のＤ／Ａコンバータ２７４、ゲイン補正用のＤ／Ａコンバータ２７６を含む。オフセット補正用のＤ／Ａコンバータ２７４は、上述の電流校正モードで得られたオフセット補正値ＯＦＳ＿ＣＵＲを、アナログのオフセット電圧Ｖ_ＯＦＳに変換する。加算器２７２は、トランスインピーダンスアンプ２１０の出力電圧Ｖｓに、オフセット電圧Ｖ_ＯＦＳを加算する。ゲイン補正用のＤ／Ａコンバータ２７６は、電流校正モードで得られたゲイン補正値ＧＡＩＮ＿ＣＵＲを、アナログの基準電圧Ｖ_ＲＥＦに変換し、デジタイザ２３０（Ａ／Ｄコンバータ）の基準端子に供給する。

（変形例４）
図１２は、変形例４に係る計測装置２００Ｆのブロック図である。計測装置２００Ｆには、すでに校正済みの外部電圧源５１０を接続可能となっている。そして、出力端子ＯＵＴ２から、内部の電圧源２２０の出力電圧Ｖ_ＩＮＴに変えて、外部電圧源５１０の出力電圧Ｖ_ＥＸＴを、校正デバイス４００に印加可能である。たとえば計測装置２００Ｆは、外部電源接続ピン（ＥＸＴ）と、マルチプレクサ（セレクタ）２６０を備えてもよい。電流校正モードにおいて、マルチプレクサ２６０は、外部電圧Ｖ_ＥＸＴを選択することで、電圧印加系の校正完了前に、電流測定系の校正を行うことができる。

（変形例５）
図１３は、変形例５に係る計測装置２００Ｇのブロック図である。この変形例においてフロントエンド回路２０２Ｇは、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間に電流Ｉｂを流し、そのときに出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間に生ずる電圧Ｖｓを測定可能である。フロントエンド回路２０２Ｇは、バイアス電流源２８０、アンプ２８２を含む。バイアス電流源２８０は、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間に直流のバイアス電流Ｉｂを供給する。アンプ２８２は、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２の間に発生する電圧信号Ｖｓを増幅し、デジタイザ２３０に供給する。

計測装置２００Ｇの校正は、アンプ２８２、デジタイザ２３０を含む電圧測定系と、バイアス電流源２８０を含む電流印加系に分けて実施することができる。電圧測定系の校正時には、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２に、標準抵抗を有する校正デバイス４００を接続すればよい。また、電流印加系の校正時には、出力端子対ＯＵＴ１，ＯＵＴ２に、外部の電流測定装置を接続すればよい。校正処理自体は、上述したとおりである。

計測装置２００Ｇは、外部電流源５２０が接続可能な接続端子（ＥＸＴピン）をさらに備えてもよい。校正時には、バイアス電流源２８０が生成するバイアス電流Ｉｂに代えて、外部電流源５２０が生成する電流Ｉ_ＥＸＴを、出力端子対に接続されるデバイスに供給可能である。計測装置２００Ｇは、電流源を切り替えるためのセレクタ２６２を含んでもよい。

（変形例６）
本明細書では微粒子計測装置について説明したが本発明の用途はそれに限定されず、ＤＮＡシーケンサをはじめとするナノポアデバイスを用いた微小電流計測を伴う計測器に広く用いることができる。

実施の形態にもとづき本発明を説明したが、実施の形態は、本発明の原理、応用を示しているにすぎず、実施の形態には、請求の範囲に規定された本発明の思想を逸脱しない範囲において、多くの変形例や配置の変更が認められる。

１微粒子測定システム
２電解液
４粒子
１００ナノポアデバイス
１０２ナノポアチップ
１０４細孔
１０６，１０８電極
１１０シールドケース
２００計測装置
２０２フロントエンド回路
２１０トランスインピーダンスアンプ
２２０電圧源
２３０デジタイザ
２４０インタフェース
２５０キャリブレーションコントローラ
２６０マルチプレクサ
２７０バイアス電流源
２７２アンプ
３００データ処理装置
４００校正デバイス
５００デジタルマルチメータ
５１０外部電圧源
５２０外部電流源

Claims

細孔および電極対を有するナノポアデバイスのインピーダンスと相関を有する信号を測定する計測装置であって、
ナノポアデバイスの電極対と接続可能な出力端子対を含み、測定時に、前記ナノポアデバイスが装着されるデバイスホルダーと、
前記出力端子対の間のインピーダンスと相関を有するアナログ検出信号を生成するフロントエンド回路と、
前記アナログ検出信号をデジタル検出信号に変換するＡ／Ｄコンバータと、
既知の抵抗値を有するとともに、ピン接続に関して前記ナノポアデバイスと互換性を有しており、校正時に、前記デバイスホルダーに装着される校正デバイスと、
を備え、
前記フロントエンド回路は、
前記出力端子対の間に直流のバイアス電圧を印加可能なバイアス電圧源と、
前記出力端子対の間に流れる電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
を含み、前記電圧信号が前記アナログ検出信号であり、
校正時に、前記校正デバイスを前記デバイスホルダーに装着した状態において、校正を実行することを特徴とする計測装置。
校正時に、前記バイアス電圧を複数の値にセットし、前記複数の値に対応して得られた複数のデジタル検出信号にもとづいて、校正されることを特徴とする請求項１に記載の計測装置。
校正時に、前記出力端子対に、前記ナノポアデバイスおよび前記校正デバイスに代えて、外部の電圧測定器を接続可能であることを特徴とする請求項１または２に記載の計測装置。
外部電圧源が接続可能な接続端子をさらに備え、
校正時に、前記バイアス電圧源が生成するバイアス電圧に代えて、前記外部電圧源が生成する電圧を、前記出力端子対に印加可能であることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の計測装置。
前記フロントエンド回路は、前記出力端子対の間に電流を流し、そのときに前記出力端子対の間に生ずる電圧を測定可能であることを特徴とする請求項１に記載の計測装置。
前記フロントエンド回路は、前記出力端子対の間に直流のバイアス電流を供給可能なバイアス電流源を含み、前記アナログ検出信号は、前記出力端子対の間に生ずる電圧に応じていることを特徴とする請求項５に記載の計測装置。
校正時に、前記バイアス電流を複数の値にセットし、前記複数の値に対応して得られた複数のデジタル検出信号にもとづいて、校正されることを特徴とする請求項６に記載の計測装置。
校正時に、前記出力端子対に、前記ナノポアデバイスおよび前記校正デバイスに代えて、外部の電流測定装置を接続可能であることを特徴とする請求項６または７に記載の計測装置。
外部電流源が接続可能な接続端子をさらに備え、
校正時に、前記バイアス電流源が生成するバイアス電流に代えて、前記外部電流源が生成する電流を、前記出力端子対に供給可能であることを特徴とする請求項６から８のいずれかに記載の計測装置。